HU220171B - Eljárás heteroaromás karbonsavak aril-amidjainak előállítására - Google Patents

Eljárás heteroaromás karbonsavak aril-amidjainak előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220171B
HU220171B HU9700616A HUP9700616A HU220171B HU 220171 B HU220171 B HU 220171B HU 9700616 A HU9700616 A HU 9700616A HU P9700616 A HUP9700616 A HU P9700616A HU 220171 B HU220171 B HU 220171B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
process according
alkyl
phenyl
ring
Prior art date
Application number
HU9700616A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Kalbermatten
Jean-Paul Roduit
Original Assignee
Lonza Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag. filed Critical Lonza Ag.
Publication of HU9700616D0 publication Critical patent/HU9700616D0/hu
Publication of HUP9700616A2 publication Critical patent/HUP9700616A2/hu
Publication of HUP9700616A3 publication Critical patent/HUP9700616A3/hu
Publication of HU220171B publication Critical patent/HU220171B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2523/00—Constitutive chemical elements of heterogeneous catalysts
    • B01J2523/80—Constitutive chemical elements of heterogeneous catalysts of Group VIII of the Periodic Table
    • B01J2523/82—Metals of the platinum group
    • B01J2523/824—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2523/00—Constitutive chemical elements of heterogeneous catalysts
    • B01J2523/80—Constitutive chemical elements of heterogeneous catalysts of Group VIII of the Periodic Table
    • B01J2523/84—Metals of the iron group
    • B01J2523/842—Iron
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/842—Iron

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás heteroaromás karbonsavak aril-amidjainak előállítására heteroaromás halogénvegyületek, szén-monoxid és aromás amin katalizátor és bázis jelenlétében végzett reagáltatása útján.
A találmány értelmében előállítható amidok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben X jelentése -CH= csoport vagy =N-,
R3 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R7 jelentése halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport.
Ide különösen a piridin- és pirazin-karbonsavak arilamidjai tartoznak.
A fenti szerkezetű vegyületek néhány képviselője, főleg az olyanok, amelyekben az R3 szubsztituens gyűrű nitrogénatomhoz szomszédos -OR képletű feniloxi-csoportot jelent, fontos herbicid hatóanyag (WO-A 94/27974, EP-A 0 053 011, EP-A 0 447 004). Ezen ismert vegyületek szintézise általában a megfelelő karbonsavakból vagy karbonsavszármazékokból (savkloridok, észterek, nitrilek) indul ki. Ezek a vegyületek azonban gyakran nehezen hozzáférhetők és emiatt drágák.
Ezért a jelen találmány feladata olyan alternatív eljárás kifejlesztése volt, amely könnyebben hozzáférhető kiindulási anyagokat használ fel.
A találmány értelmében ezt a feladatot az 1. igénypont szerinti eljárással oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű halogénvegyületek - R3 és X jelentése a fenti és Hal klór-, brómvagy jódatomot jelent - szén-monoxiddal és (III) általános képletű primer vagy szekunder aminnal - e képletben R6 és R7 jelentése a fenti - bázis jelenlétében jó, esetenként majdnem kvantitatív hozammal, közvetlenül alakulnak a kívánt (I) általános képletű termékké, ha katalizátorként palládium és valamely (IV) általános képletű difoszfin komplexét alkalmazzuk, amely képletében
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R9.. ,R12 jelentése egymástól függetlenül szekunder vagy tercier C3„6-alkilcsoport, C5_7-cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
Y jelentése CHO, NH/; vagy oxigénatom és n értéke 0 vagy 1, o értéke 1 vagy 2 és p értéke 0 vagy 1, míg
Q jelentése áthidaló szerves gyök, amely a két szomszédos szénatommal és, amennyiben van (n=l), az Y csoporttal együtt adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú, telített vagy aromás karbociklusos vagy 5tagú, heteroatomként N-atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol az aromás gyűrű adott esetben átmeneti fémmel komplexált.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoporton itt és a továbbiakban az összes egyenes vagy elágazó szénláncú, primer, szekunder vagy tercier, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értjük.
Az átmenetifémekkel komplexált aromás gyűrűkön főleg q5-ciklopentadienil-gyűrűk és q6-benzolgyűrűk szendvics- vagy félszendvicskomplexekben, például metallocénekben vagy hasonló vegyületekben, így ferrocénben vagy benzol-króm-trikarbonilben értendők.
A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű halogénvegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekhez analóg módon állíthatók elő. Számos ilyen vegyület például az US-A 4 254 125 és EP-A 0 001 187 számú szabadalmi dokumentumokban található.
A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas olyan (I) általános képletű amidok előállítására, amelyekben X jelentése =C- képletű csoport és a többi gyűrűtaggal együtt piridingyűrűt alkot.
Szintén előnyösek az olyan (I) általános képletű amidok, amelyekben X jelentése nitrogénatom, amely a gyűrű többi tagjával pirazincsoportot alkot.
Végül előnyösek az olyan amidok is, amelyekben R6 hidrogénatomot jelent és R7 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
A (II) általános képletű halogénvegyületek közül a klórvegyületeket (X=C1) részesítjük előnyben.
A (IV) általános képletű difoszfinok közül előnyösek az olyanok, amelyekben n értéke 0 és Q a két szomszédos szénatommal együtt 5-tagú gyűrűt képez, amely egy ferrocénrendszer része. Ezeket a vegyületeket a (IVa) általános képlettel írhatjuk le, mely képletben R8. ..R12 jelentése a fenti. Ezek közül különösen előnyösek az R8 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó difoszfinok. Ezek a vegyületek királisak, és (főleg ha R8*H) tiszta sztereoizomerként alkalmazták már aszimmetrikus hidrogénezésre (lásd például EP-A 0 564 406, EP-A 0 612 758). Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárásban új kiralitási elem nem keletkezik, a difoszfinokat racemátként vagy egyéb sztereoizomer-elegyként is alkalmazhatjuk. A legelőnyösebb (IVa) általános képletű difoszfinok azok, amelyekben R9=R10 és RH=R12, és e szubsztituensek az izopropil-, íerc-butil-, ciklohexil- és fenilcsoportot magában foglaló csoporthoz tartoznak.
Szintén előnyösek az olyan (IV) általános képletű difoszfinok, amelyekben n értéke 0 és Q a két szomszédos szénatommal együtt benzolgyűrűt képez. Példaként itt említhető a trikarbonil-r|6-{l-(difenil-foszfino)-2-[(l(difenil-foszfino)-etil]-benzol}-króm(0) (J. Organometall. Chem. 1995, 503, 143-148).
Előnyösek az olyan difoszfinok is, amelyekben n értéke 1 és Y jelentése metiléncsoport, és Y, Q és a két szomszédos szénatom pirrolidingyűrűt alkot. Példaként itt említhető a (2S,4S)-l-íerc-butoxi-karbonil-4difenil-foszfino-2-(difenil-foszfino-metil)-pirrolidin (BPPM) (J. Org. Chem. 1980, 45, 4680).
A katalitikusán hatékony palládium-difoszfinkomplexet előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy a finom eloszlású elemi palládiumot (például csontszenes palládiumot), vagy Pd(II)-sót (így a kloridot vagy az acetátot) vagy alkalmas Pd-komplexet (pél2
HU 220 171 Β dául dikloro-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-t a difoszfinnal reagáltatjuk. A (II) általános képletű halogénvegyületre vonatkoztatva 0,02-0,2 mól% Pd(II)-t vagy 0,5-2 mól% Pd(0)-t (Pd/C-ként) számítunk. A palládiumra vonatkoztatva a difoszfint előnyösen feleslegben alkalmazzuk, így - szintén a (II) képletű halogénvegyületre vonatkoztatva - 0,2-5 mól% mennyiségben.
Oldószerként viszonylag nempoláros oldószerek, például toluol, xilol vagy metil-ciklohexán, de poláros oldószerek, például acetonitril, tetrahidrofurán, N,Ndimetil-acetamid vagy butil-acetát is kerülhetnek alkalmazásra.
Bázisként előnyösen viszonylag gyenge bázist alkalmazunk, és nem szükséges, hogy a mindenkori oldószerben oldódjon. Igen megfelelőek például az alábbiak: karbonátok, így nátrium-karbonát vagy káliumkarbonát, acetátok, például nátrium-acetát, továbbá szekunder vagy tercier foszfátok, így dikálium-hidrogénfoszfát vagy trikálium-foszfát. Különösen jó eredményeket nátrium-karbonáttal vagy nátrium-acetáttal értünk el.
A reakcióhőmérséklet előnyösen 80 °C és 250 °C közötti.
A szén-monoxid nyomása előnyösen 1-50χ 105 Pa közötti.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal közelebbről ismertetjük.
1. példa
2-Klór-6-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-piridin
420 ml JV,A/-dimetil-acetamidban 17,45 g (690 mmol) 95%-os nátrium-hidridet szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 15 °C-on 2 óra alatt 106,7 g (658 mmol) 3-(trifluor-metil)-fenolt csepegtettünk. Az így kapott fenolátoldatot 2,5 óra alatt 162,4 g (1,097 mól) 2,6-diklór-piridin 330 ml W-dimetil-acetamiddal készített, 90 °C-ra melegített, nitrogén védőgáz alatt lévő oldatához csepegtettük. Három óra reagálási idő után az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékhoz toluolt és 0,1 n sósavat adtunk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot (körülbelül 200 g) vákuumban desztilláltuk.
Hozam: 151,5 g (84%) színtelen olaj. Tisztaság (GC): 99,8% «$=1,5267
MS; m/z: 273/275; 238; 39
Ή-NMR (CDClj): δ= 6,84 (d, 7=7,8 Hz, 1H); 7,07 (d, 7=7,8 Hz, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,45-7,52 (m, 2H); 7,65 (t, 7=7,8 Hz, 1H).
13C-NMR(CDClj): δ=109,88 (CH); 118,16 (CH);
119.24 (CH); 121,67 (CH); 123,74 (CFj); 124,50 (CH);
130.24 (CH); 132,21 (CCF3); 141,77 (CH); 149,12 (C); 153,89 (C); 162,28 (C).
2. példa
3-Klór-2-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-piridin
7,68 g nátrium-hidrid-diszperziót (körülbelül 50 tömeg%-os, ásványolajban) nitrogén alatt pentánnal mostunk, majd 100 ml W-dimetil-formamidot adagoltunk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 30 perc alatt 21,92 g (135 mmol) 3-(trifluor-metil)-fenolt csepegtettünk. Az így kapott fenolátoldatot 2 óra alatt 20,1 g (136 mmol) 2,3-diklór-piridin 80 ml W-dimetil-formamiddal készített, 120 °C-ra melegített oldatához csepegtettük. Három óra reagálási idő után az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot toluollal és 0,1 n sósavval extraháltuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot vákuumban desztilláltuk.
Hozam: 24,75 g (67%) színtelen olaj, tisztaság (GC): 99,7%
Forráspont: 145-148 °C/1800 Pa «$=1,5282
MS; m/z: 273/275
Ή-NMR (CDClj): δ= 6,99 (m, 1H); 7,36 (d, 1H);
7,45-7,53 (m, 3H); 7,77 (d, 1H); 8,02 (d, 1H).
13C-NMR(CDClj): δ=118,66 (CH); 119,44 (C);
119,98 (CH); 121,75 (CH); 123,78 (CFj); 124,94 (CH); 130,13 (CH); 132,16 (CCF3); 139,65 (CH); 145,20 (CH); 153,88 (C); 158,51 (C).
3. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
Autoklávba szobahőmérsékleten 6,84 g (25 mmol)
2-klór-6-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-piridin (99,5%-os,
1. példa szerint előállítva), 4,17 g (37,5 mmol) 4-fluoranilin, 2,92 g (27,5 mmol) nátrium-karbonát, 17,5 mg (25 pmol) dikloro-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) és 0,31 g (0,75 mmol) (±)-l-[2-(difenil-foszfino)-ferrocenilj-etil-difenil-foszfin (IVa, R8=metilcsoport, R9= =R10=Ru=R12=fenilcsoport, előállítva A. Togni és munkatársai szerint, Inorg. Chim. Acta 1994, 222, 213-224) és 25 ml xilol elegyét készítettük be. Az autoklávot közömbös gázzal öblítettük, majd 5 χ 105 Pa szén-monoxid-nyomás alá helyeztük és 200 °C-ra felfűtöttük. A szén-monoxid nyomását 16 χ 105 Pa-ra emeltük, és a reakcióelegyet 200 °C-on 22 órán át kevertük. Miután a reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűlt, az autoklávot nyomásmentesítettük, a reakcióelegyhez 50 ml xilolt és 50 ml vizet adtunk, majd szűrtük. A vizes fázist 25 ml xilollal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel mostuk. Az oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 97,8% cím szerinti terméket (amidot) és 2,2% mellékterméket (szekunder amin, amely a Cl közvetlen anilines szubsztitúciója útján keletkezett) találtunk. Az oldószer ledesztillálása után a nyersterméket sárga, szilárd anyag alakjában kaptuk.
Nyers hozam (HPLC-elemzés, etalonnal): 89,9%
HU 220 171 Β
Tisztítás céljából a nyersterméket metil-ciklohexánból átkristályosítottuk.
Hozam: 6,3 g (67%) színtelen kristályok
Olvadáspont: 104-105 °C.
MS; m/z: 376 (M+), 238
Ή-NMR (CDClj): δ= 6,99-7,04 (m, 2H); 7,17 (d, 7=8,4 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,46-7,51 (m, 2H); 7,55-7,63 (m, 3H); 7,93 (t, 7=7,8 Hz, 1H); 8,03 (d, 7=7,8 Hz, 1H);
9,24 (széles m, 1H).
4. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 3. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy a (±)-l-[2-(difenil-foszfmo)-ferrocenil]-etil-difenil-foszfin helyett azonos moláris mennyiségű (±)-l-[2-(difenilfoszfino)-ferrocenil]-etil-di-íerc-butil-foszfint (IVa, R7 8=metilcsoport, R9=R'°=íerc-butil-csoport, R=R'2=fenilcsoport) alkalmaztunk. A CO-nyomás 19xl05 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 97,2% cím szerinti terméket és 2,8% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
5. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 3. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy a (±)-1 -[2-(difenil-foszfino)-ferrocenil]-etil-difenilfoszfin helyett azonos moláris mennyiségű (±)-l[2-(difenil-foszfino)-ferrocenil]-etil-diizopropil-foszfint (IVa, R8=metilcsoport, R9=R'°=izopropilcsoport, R=R12=fenilcsoport) alkalmaztunk. A CO-nyomás 19xl05 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 96,7% cím szerinti terméket (amidot) és 3,3% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
6. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 3. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy a (±)-1 -[2-(difenil-foszfino)-ferrocenil]-etil-difenilfoszfin helyett azonos moláris mennyiségű (±)-l-[2(diizopropil-foszfino)-fenocenil}-etil-di-/erc-butil-foszfint (IVa, R8=metilcsoport, R9=R*°=terc-butil-csoport, R=R'2=izopropilcsoport) alkalmaztunk. A CO-nyomás 19 χ 105 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 98,9% cím szerinti terméket (amidot) és 1,1% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
7. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 4. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy nátrium-karbonát helyett azonos moláris mennyiségű nátrium-acetátot alkalmaztunk bázisként. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 99,7% cím szerinti terméket (amidot), 0,2% kiindulási anyagot és <0,1% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
8. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 4. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy dikloro-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) helyett azonos moláris mennyiségű palládium(II)-kloridot alkalmaztunk. A CO-nyomás 19 χ 105 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 96,7% cím szerinti terméket (amidot), és 3,3% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
9. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 7. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy dikloro-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) helyett azonos moláris mennyiségű palládium(II)-acetátot alkalmaztunk. A CO-nyomás 19xl05 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 99,0% cím szerinti terméket (amidot), és 0,8% mellékterméket (2-[3-(trifluor-metil)-fenoxij-piridin, a klorid hidrogenolíziséből) találtunk.
10. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 3. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy a ferrocenil-foszfin helyett 0,21 g (0,75 mmol) (2S,4S)l-/erc-butoxi-karbonil-4-(difenil-foszfino)-2-(difenilfoszfino-metil)-pirrolidint (fluka) alkalmaztunk. A reakcióidő 20 óra, a CO-nyomás 17 χ 105 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg 98,7 cím szerinti terméket (amidot) és 1,1% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
11. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]piridin-2-karboxamid
A 4. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy csak 0,75 pmol (±)-l-[2-(difenil-foszfino)-ferrocenil]etil-di-íerc-butil-foszfint alkalmaztunk. A CO-nyomás 19 χ 105 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek öszszetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg. 88,8% cím szerinti terméket (amidot), 7,4% el nem reagált kiindulási anyagot és 3,3 mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
12. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]-piridin-2-karboxamid
A 4. példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy csak 27,5 (mmol) 4-fluor-anilint alkalmaztunk. A COnyomás 19 χ 105 Pa volt. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiásán határoztuk meg.
HU 220 171 Β
97,3% cím szerinti terméket (amidot) és 2,7% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
13. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[(3-(trifluor-metil))-fenoxi]piridin-2-karboxamid
Autoklávba szobahőmérsékleten 6,84 g (25 mmol) 2-klór-6-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-piridin (99,5%-os,
1. példa szerint előállítva), 3,33 g (30 mmol) 4-fluoranilin, 2,92 g (27,5 mmol) nátrium-karbonát, 2,8 mg (12,5 pmol) palládium(II)-acetát és 68 mg (125 pmol) (±)-l-[2-(difenil-foszfino)-ferrocenil]-etil-di-terc-butil-foszfm (IVa, R8=metilcsoport, R9=R10=terc-butilcsoport, Rll=R12=fenilcsoport) és 25 ml acetonitril elegyét készítettük be. Az autoklávot közömbös gázzal öblítettük, majd 5 χ 105 Pa szén-monoxid-nyomás alá helyeztük és 150 °C-ra felfűtöttük, miközben a szénmonoxid nyomása 7,6 χ 105 Pa-ra emelkedett. A reakcióelegyet 150 °C-on 4 órán át kevertük. Miután a reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűlt, az autoklávot nyomásmentesítettük, az oldószert ledesztilláltuk és a reakcióelegyhez 80 °C-on 90 ml metil-ciklohexánt adtunk.
A kapott szuszpenziót szűrtük és a szűrőlepényt 10 ml meleg metil-ciklohexánnal mostuk.
A szűrletet 5 °C-ra hűtve kristályosítjuk a terméket. Hozam: 8,11 g (86,2%) kissé drapp színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 104,5-105,2 °C.
14. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-2-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]piridin-3-karboxamid (Diflufenicam)
A 3. példa szerint eljárva 6,84 g (25 mmol) 3-klór2-(3-trifluor-metil)-fenoxi-piridin (a 2. példa szerint előállítva), 4,84 g (37,5 mmol) 2,4-difluor-anilin, 2,92 g (27,5 mmol) nátrium-karbonát, 17,5 mg (25 pmol) dikloro-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) és 0,31 g (0,75 mmol) (±)-l-[2-(difenil-foszfmo)-ferrocenil]etil-di-íerc-butil-foszfin 25 ml xilollal készített elegyét 15xl05 Pa CO-nyomás mellett 150 °C-on 19 órán át reagáltattuk. A konvertálás körülbelül 70%-os volt. A feldolgozás a 3. példa szerint történt. 6 g nyersterméket kaptunk sárga, kristályos anyag alakjában. A terméket 50 ml metil-ciklohexánból átkristályosítva tisztítjuk.
Hozam: 3,25 g (33%) fehér, szilárd anyag. Olvadáspont: 157-159 °C MS; m/z: 394 (M+), 266 (100%)
Ή-NMR(CDClj): Ö= 6,89-6,96 (m, 2H); 7,26 (m,
1H); 7,46 (m, 1H); 7,54-7,63 (m, 3H); 8,28 (dd; 1H); 8,52 (m, 1H); 8,71 (dd, 1H); 9,97 (sz. s, 1H).
15. példa
N-(4-Fluor-fenil)-6-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-pirazin-2-karboxamid
A 3. példa szerint eljárva 25 mmol 2-klór-6-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-pirazin (előállítva a 4 254 125 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 21. példája szerint), 27,5 mmol 4-fluor-anilin, 2,92 g (27,5 mmol) nátrium-karbonát, 17,5 mg (25 pmol) dikloro-bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II) és 0,31 g (0,75 mmol) (±)-l-[2-(difenil-foszfino)-ferrocenil]etil-di-Zerc-butil-foszfm 25 ml xilollal készített elegyét 17χ105 Pa CO-nyomás mellett 120 °C-on 21 órán át reagáltattuk. A xilolos fázisban oldott termékek összetételét gázkromatográfiás módszerrel határoztuk meg. 65,3% cím szerinti terméket (amidot) és 34,7% mellékterméket (szekunder amint) találtunk.
Olvadáspont: 109-1110 °C, színtelen, szilárd anyag. Ή-NMR (CDC13): Ö= 7,02-7,05 (m, 2H); 7,43 (m,
1H); 7,48-7,53 (m, 2H); 7,58-7,65 (m, 3H); 8,67 (s, 1H); 8,94 (br. s, 1H); 9,22 (s, 1H).
1. Összehasonlító példa
A 3. példa szerint jártunk el, de (±)-l-[2-(difenilfoszfino)-ferrocenil]-etil-difenil-foszfin helyett azonos moláris mennyiségű trifenil-foszfint alkalmaztunk. 15xl05 Pa CO-nyomás mellett 15,5 órán át reagáltatva, majd a xilolos fázisban oldott anyagok összetételét gázkromatográfiásán meghatározva csak 43,2% kívánt terméket, viszont 56,8% el nem reagált kiindulási anyagot találtunk.
2. Összehasonlító példa
A 3. példa szerint jártunk el, de (±)-l-[2-(difenilfoszfmo)-ferrocenil]-etil-difenil-foszfm helyett azonos moláris mennyiségű tri-n-butil-foszfint alkalmaztunk. 14 χ 105 Pa CO-nyomás mellett 15 órán át reagáltatva, majd a xilolos fázisban oldott anyagok összetételét gázkromatográfiásán meghatározva a kívánt terméket csak nyomokban találtuk (0,4%), de 96,8% volt az el nem reagált kiindulási anyag.
3. Összehasonlító példa
A 3. példa szerint jártunk el, de (±)-l-[2-(difenilfoszfino)-ferrocenil]-etil-difenil-foszfin helyett azonos moláris mennyiségű l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt alkalmaztunk. 14,7 χ IO3 Pa CO-nyomás mellett 20,2 órán át reagáltatva, majd a xilolos fázisban oldott anyagok összetételét gázkromatográfiásán meghatározva a kívánt terméket csak nyomokban találtuk (2,2%), de 97,7% volt az el nem reagált kiindulási anyag.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű amidok előállítására - az (I) általános képletben X jelentése =CH- csoport vagy =N-,
    R3 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos halogénalkil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
    HU 220 171 Β
    R7 jelentése halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogénvegyületet - e képletben X és R3 jelentése a fenti és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - szén-monoxiddal és (III) általános képletű primer vagy szekunder aminnal - e képletben R6 és R7 jelentése a fenti - bázis jelenlétében és palládium és valamely (IV) általános képletű difoszfin - e képletben
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R9.. .R12 jelentése egymástól függetlenül szekunder vagy tercier C3_6-alkilcsoport, C5 7-cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
    Y jelentése CH„, NHp vagy oxigénatom és n értéke 0 vagy 1, o értéke 1 vagy 2 és p értéke 0 vagy 1, míg
    Q jelentése áthidaló szerves gyök, amely a két szomszédos szénatommal és, amennyiben van (h=l), az Y csoporttal együtt adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú, telített vagy aromás karbociklusos vagy 5tagú, heteroatomként N-atomot tartalmazó ciklusos gyűrűt képez, ahol az aromás gyűrű adott esetben átmeneti fémmel komplexált palládium-komplexe jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése -CH= képletű csoport és egy piridingyűrű részét képezi.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése -N= és egy pirazingyűrű részét képezi.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy Hal jelentése klóratom.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű difoszfmként (IVa) általános képletű ferrocént alkalmazunk, ahol R8...R12 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy n értéke 0 és Q a két szomszédos szénatommal együtt benzolgyűrűt alkot.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy n értéke 1 és Y jelentése metiléncsoport, amely Q-val és a két szomszédos szénatommal együtt pirrolidingyűrűt képez.
HU9700616A 1996-03-21 1997-03-20 Eljárás heteroaromás karbonsavak aril-amidjainak előállítására HU220171B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH73596 1996-03-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700616D0 HU9700616D0 (en) 1997-05-28
HUP9700616A2 HUP9700616A2 (en) 1997-12-29
HUP9700616A3 HUP9700616A3 (en) 1999-05-28
HU220171B true HU220171B (hu) 2001-11-28

Family

ID=4193980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700616A HU220171B (hu) 1996-03-21 1997-03-20 Eljárás heteroaromás karbonsavak aril-amidjainak előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5922870A (hu)
EP (1) EP0798296B1 (hu)
JP (1) JP4138905B2 (hu)
KR (1) KR100508740B1 (hu)
CN (1) CN1071320C (hu)
AT (1) ATE256113T1 (hu)
CA (2) CA2199786C (hu)
CZ (1) CZ289783B6 (hu)
DE (1) DE59711086D1 (hu)
DK (1) DK0798296T3 (hu)
ES (1) ES2212005T3 (hu)
HU (1) HU220171B (hu)
NO (1) NO315465B1 (hu)
PL (1) PL191593B1 (hu)
PT (1) PT798296E (hu)
SK (1) SK284024B6 (hu)
TW (1) TW472044B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0798296B1 (de) * 1996-03-21 2003-12-10 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Arylamiden Heteroaromatischer Carbonsäuren
US7912205B2 (en) * 2004-12-17 2011-03-22 Aspect Software, Inc. Contact center business modeler

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4128554A (en) * 1974-05-10 1978-12-05 University Of Delaware Process for the preparation of carboxylic acid amides from organic halides
NZ188244A (en) * 1977-09-13 1981-04-24 Ici Australia Ltd 2-substituted pyrimidines compositions growth regulating processes
US4254125A (en) * 1980-04-07 1981-03-03 The Dow Chemical Company 2-Chloro-3-phenoxypyrazines and 2-chloro-6-phenoxypyrazines possessing antiviral activity
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides
US5159113A (en) * 1984-12-19 1992-10-27 The B. F. Goodrich Company Process for the palladium-catalyzed amidation of vinyl chloride
CH664754A5 (en) * 1985-06-25 1988-03-31 Lonza Ag 5,6-di:chloro-nicotinic acid prodn. - by reacting 6-hydroxy-nicotinic acid with acid chloride, reacting prod. with chlorine, then with acid chloride and hydrolysing prod
JPS62138472A (ja) * 1985-12-11 1987-06-22 Mitsui Toatsu Chem Inc ２，６−ビス（４−アミノフエノキシ）ピリジンおよびその製造方法
JPS62142161A (ja) * 1985-12-16 1987-06-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ２，６−ビス（３−カルボキシフエノキシ）ピリジンおよびその製造方法
JPH0819009B2 (ja) * 1987-03-12 1996-02-28 日本農薬株式会社 カルボン酸アミド類の製造法
IL91083A (en) * 1988-07-25 1993-04-04 Ciba Geigy Cyclohexanedione derivatives, their preparation and their use as herbicides
CA2245055C (en) * 1989-02-28 2003-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Amidation of pyridines
DE4020055A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von substituierten 2-chlor-pyridinen
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
EP0461401A1 (en) * 1990-06-15 1991-12-18 American Cyanamid Company Process for the preparation of dialkyl, pyridine-2,3-dicarboxylates and derivatives thereof from dialkyl dichloromaleate
GB9025828D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
DE4207604A1 (de) * 1991-03-13 1992-09-17 Ciba Geigy Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel
US5166352A (en) * 1991-09-12 1992-11-24 Dowelanco Pyridinecarboxylic acid chlorides from (trichloromethyl)pyridines
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
EP0564406B1 (de) * 1992-04-02 1999-05-06 Novartis AG Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
SG42938A1 (en) * 1993-02-26 1997-10-17 Ciba Geigy Ag Ferrocenc diphosphines as ligands for homogeneous catalysts
BR9406630A (pt) * 1993-05-27 1996-02-06 Shell Int Research Compostos herbicidas
CA2539969C (en) * 1993-06-01 2009-07-07 Lonza Ltd. Process for the preparation of carboxylic acids of nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds
SG42925A1 (en) * 1993-10-01 1997-10-17 Ciba Geigy Ag Fluoroalkyl-substituted ferrocenyl diphosphines as ligands for homogeneous catalysts
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5464106A (en) * 1994-07-06 1995-11-07 Plastipak Packaging, Inc. Multi-layer containers
EP0798296B1 (de) * 1996-03-21 2003-12-10 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Arylamiden Heteroaromatischer Carbonsäuren
PT806415E (pt) * 1996-05-09 2000-07-31 Lonza Ag Processo para a producao de amidas arilicas de acidos carboxilicos heteroaromaticos
US5900484A (en) * 1996-09-18 1999-05-04 Lonza Ag Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9700616A2 (en) 1997-12-29
PL191593B1 (pl) 2006-06-30
CA2504399A1 (en) 1997-09-21
ATE256113T1 (de) 2003-12-15
EP0798296B1 (de) 2003-12-10
PT798296E (pt) 2004-04-30
KR970065518A (ko) 1997-10-13
CA2504399C (en) 2009-09-15
JPH107655A (ja) 1998-01-13
KR100508740B1 (ko) 2006-03-23
US6175011B1 (en) 2001-01-16
CN1071320C (zh) 2001-09-19
SK32297A3 (en) 1998-01-14
TW472044B (en) 2002-01-11
NO971315L (no) 1997-09-22
CN1169990A (zh) 1998-01-14
US5922870A (en) 1999-07-13
DE59711086D1 (de) 2004-01-22
CZ289783B6 (cs) 2002-04-17
HU9700616D0 (en) 1997-05-28
CA2199786A1 (en) 1997-09-21
EP0798296A3 (de) 1999-01-13
ES2212005T3 (es) 2004-07-16
HUP9700616A3 (en) 1999-05-28
NO971315D0 (no) 1997-03-20
CZ85297A3 (en) 1997-10-15
EP0798296A2 (de) 1997-10-01
CA2199786C (en) 2005-08-09
PL319086A1 (en) 1997-09-29
DK0798296T3 (da) 2004-04-05
SK284024B6 (sk) 2004-08-03
JP4138905B2 (ja) 2008-08-27
NO315465B1 (no) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kubo et al. A mild inter-and intramolecular amination of aryl halides with a combination of CuI and CsOAc
BR112014019487A2 (pt) processo para preparar derivados de ácidos antranílico substituídos
US5917038A (en) Process of preparing substituted acrylamides
JP6794041B2 (ja) 芳香族アミンの製造方法
HU220171B (hu) Eljárás heteroaromás karbonsavak aril-amidjainak előállítására
JP4599165B2 (ja) ２−アミノメチルピリジン誘導体の新規製造方法
HU225024B1 (en) Process for producing arylamides of heteroaromatic acides
HU225239B1 (en) Process for producing 2,6-pyridin-dicarbonacid ester derivatives
CA2203592C (en) Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids
US5900484A (en) Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids
US4157445A (en) Method for the preparation of quinoline and aniline compounds
US6441233B1 (en) Process for the preparation of aromatic carboxylic acid amides
JP2000080077A (ja) ３―ピロリン誘導体およびイソインドリン誘導体ならびにそれらの製造方法
McGuire Challenging Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Enabled by Ligand Design
CA2604388A1 (en) Preparation of [2-methyl-5-phenyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)] pyrrole derivatives
JPH08143536A (ja) 置換ベンゼンカルボン酸誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees