HU217370B - Tőzegből származó, bioaktív termékek, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények, valamint eljárás e gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti, tőzegből származó, általánős imműnstabilizálóbiőaktív termék a száraz szilárd anyag tömegére vőnatkőztatvalegfeljebb 70% szervetlen sót, különösen nátriűm-klőridőt tartalmaz. Atalálmány tárgykörébe tartőzik a tőzegből származó, biőaktív,általánős imműnstiműláló termékek előállítása, amelynek sőránszervetlen sók, különösen nátriűm- klőrid tőzegből származó, biőaktívalkőtókat tartalmazó őldatát kezelik. Az eljárás sőrán a) az őldatőtlágyítőtt vízzel hígítják, b) a hígítőtt őldatból főrdítőtt őzmózisútján a szervetlen sókat a száraz szilárd anyagra vőnatkőztatvalegfeljebb 70 tömeg%-ig eltávőlítják, c) a kapőtt, csökkentettsótartalmú őldatőt betöményítik és derítik, d) és adőtt esetben abetöményített és derített őldatőt sterilizálják és/vagy pőrlasztássalszárítják. A találmány tárgykörébe tartőznak még hatóanyagkénttőzegből származó, biőaktív termékeket tartalmazó gyógyászati éskőzmetikai készítmények, valamint eljárás a készítményekelőállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya tőzegből származó, bioaktív termék, továbbá ilyen termék előállítása. A találmány vonatkozik még hatóanyagként ezen bioaktív terméket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítményekre, valamint ezek előállítási eljárására is.

Tőzeg extrahálására különféle extrahálószereket használó különböző extrakciós eljárások ismertek, és ismert az ilyen, tőzegből származó, bioaktív alkotórészeket tartalmazó kivonatok használata kozmetikai és gyógyászati célokra is.

Az ismert eljárások egyikét a 124110 számú lengyel szabadalmi leírás ismerteti [Chemical Abstracts 101 (10), 78854e]. A technika állása szerinti ezen eljárásnak megfelelően tőzegből származó, bioaktív termékeket úgy kapnak, hogy levegőn szárított nyers tőzeggel primer és szekunder lúgos hidrolízist végeznek, az így kapott hidrolizátumot megsavanyítják és elválasztják az oldhatatlan szilárd részektől, ezt követően második lúgosítást végeznek, a tiszta folyadékfázist megsavanyítják, majd a ballasztanyagokat alkohollal és éterrel végzett extrakció útján eltávolítják. Az ismertetett eljárásban a szerves extrakcióban kapott vizes fázis tőzegből származó, folyékony bioaktív termék.

A fenti lengyel szabadalmi leírásnak megfelelően kapott, ismert folyékony termék tőzegből származó hatóanyagok oldata nátrium-klorid tömény, közel telített vizes oldatában, amely hosszabb időn át tárolva nem állandó, ezenkívül nagy feleslegben tartalmaz - a készítmény biológiai aktivitását tekintve - semleges, szervetlen anyagokat. Emiatt nehezen kezelhető, tárolható és feldolgozható termék.

A találmány feladata olyan termék biztosítása, amely nem mutatja ezeket a hátrányokat, azaz stabil, könnyen formálható gyógyászati és állatgyógyászati termékekké, valamint szilárd állapotban vagy alkalmas oldat alakjában könnyen bevihető kozmetikai készítményekbe.

Tőzegből származó, bioaktív termékek gyógyászati célokra való használata, azaz gyógyászati készítmények előállítása terén különösen nagy igény mutatkozott szilárd, erre a célra jól alkalmazható termék biztosítása iránt. Minthogy a tőzegből származó, bioaktív anyagok ismert vizes oldatának betöményítésére és sótartalmának csökkentésére irányuló kísérletek kudarcot vallottak - mert bár a hatóanyagok kristályosodó szilárd fázisba kerültek, ez azonban csökkentette a készítmény biológiai aktivitását - nagy nehézségekbe ütközött olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé tette volna a folyékony készítmény por alakúvá alakítását.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy kedvező eredményt érhetünk el, ha a betöményítés előtt a folyékony készítményt előbb térfogatának többszörösére, azaz a készítmény térfogatának többszörösét kitevő térfogatú vízzel hígítjuk. A találmány ezen a felismerésen alapszik.

A találmány eljárás tőzegből származó, bioaktív, általános immunstimuláló termékek előállítására, amelynek során szervetlen sók, különösen nátrium-klorid tőzegből származó, bioaktív alkotókat tartalmazó oldatát kezeljük.

Az eljárás során

a) az oldatot lágyított vízzel előnyösen (1:5)-(1:8) térfogatarányban hígítjuk,

b) a hígított oldatból fordított ozmózis útján a szervetlen sókat a száraz szilárd anyagra vonatkoztatva legfeljebb 70 tömeg%-ig, előnyösen legfeljebb 60 tömeg%-ig eltávolítjuk,

c) a kapott, csökkentett sótartalmú oldatot betöményítjük és derítjük,

d) és adott esetben a betöményített és derített oldatot sterilizáljuk és/vagy porlasztással szárítjuk.

A 124 110 számú lengyel szabadalmi leírásnak megfelelően kapott termék feldolgozására használt, találmány szerinti eljárás abban áll, hogy az extrakció utáni vizes fázisból a szerves oldószerek maradékát kihajtjuk, a maradékul kapott oldatot szinterezett kerámiaszűrőn csökkentett nyomáson szűrjük, az így kapott tiszta szűrletet a hígítandó oldat térfogata többszörösének, előnyösen 5-8-szorosának megfelelő térfogatú lágyított, így desztillált vízzel hígítjuk, majd a hígított oldatból fordított ozmózis útján a szervetlen sókat legfeljebb 70 tömeg%-ig eltávolítjuk, a kapott, csökkentett sótartalmú oldatot betöményítjük és derítjük, és adott esetben sterilizáljuk és/vagy porlasztással szárítjuk. A derítést végezhetjük centrifugálással. A derített oldatot sterilizálhatjuk membránszűrőn, így Millipore típusú szűrőn végzett szűrés útján. A sterilizált (folyékony vagy szilárd) terméket kozmetikai, gyógyászati vagy állatgyógyászati készítménnyé formálhatjuk. Adott esetben a betöményített és derített oldatot sterilizálás és porlasztásos szárítás nélkül bármilyen alkalmas hígításban számos kozmetikai készítmény komponenseként használhatjuk.

Az oldat porlasztásos szárítását előnyösen 180 °C betáplálási és 90 °C ürítési hőmérsékleten folytatjuk le.

Bár a találmány szerinti eljárást az előzőekben a 124110 számú lengyel szabadalmi leírás szerinti eljárással kapcsolatban ismertettük, találmányunk nem korlátozódik ilyen kombinációra, hanem általánosan használható tőzegből származó, bioaktív termékek előállítására szervetlen sók, különösen nátrium-klorid tömény, tőzegből származó, bioaktív alkotókat tartalmazó oldatából.

A találmány továbbá tőzegből származó általános immunstimuláló bioaktív termék, amely legfeljebb 70%, előnyösen legfeljebb 60% szervetlen sót, különösen nátrium-kloridot tartalmaz a száraz szilárd anyag tömegére vonatkoztatva. Minthogy optimális termékhez, különösen gyógyászati alkalmazásokhoz és nagyobb koncentrációkat igénylő kozmetikai alkalmazásokhoz, így arcápoláshoz a lehető legkisebb nátriumklorid-koncentráció kívánatos, a legelőnyösebbek a csekély, így 55 tömeg%-os vagy még kisebb nátriumklorid-koncentrációk, különösen ha azokat a hígítás és fordított ozmózis műveleteivel biztosíthatjuk.

Ha az eljárást a betöményítés és derítés műveleteivel fejezzük be, termékként betöményített (vagy besűrített) oldatot kapunk. A leírásban használt „betöményített tőzegkivonat” kifejezés sötétbarna, 1,02-1,09 g/ml sűrűségű folyadékra vonatkozik, amelynek szárazanyag-tartalma legalább 5 tömeg%. A megszárított szilárd anya2

HU 217 370 Β gok kloridion-tartalma nátrium-kloridra számítva legfeljebb 70 tömeg%, előnyösen legfeljebb 60 tömeg%, és az 1 tömeg%-os vizes oldat pH-ja 5,0-6,5, általában 6,0. A további sterilizálási művelet elhagyása bizonyos esetekben, így a betöményített tőzegkivonat bizonyos kozmetikai alkalmazásai esetén nem káros.

A sterilizálási művelet elvégzése viszont kötelező, ha a terméket gyógyászati készítmények előállítására szánjuk. Ilyen esetben legelőnyösebb - de inkább kötelező - további művelet a porlasztásos szárítás. A porlasztásos szárítás után kapott termék por alakjában van, és így különösen alkalmas bizonyos gyógyászati készítmények előállítására. Az ilyen típusú legelőnyösebb termék a TOLPA kereskedelmi nevű tőzegkészítmény (gyártó cég: Torf Corporation, Wroclaw, Lengyelország). A leírásban ezen termék jelölésére a TTP rövidítést használjuk.

A találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az előzőekben ismertetett, tőzegből származó, bioaktív termékeket, különösen a száraz szilárd anyagok tömegére vonatkoztatva legfeljebb 70 tömeg%, előnyösen legfeljebb 60 tömeg% szervetlen sót, különösen nátrium-kloridot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett. Az ilyen gyógyászati készítményekben lévő, tőzegből származó, bioaktív termék előnyösen a fent meghatározott TTP. A gyógyászati készítmények a tőzegből származó, bioaktív terméket és a gyógyászatilag elfogadható hordozót előnyösen (1:5)-(1:25), legelőnyösebben (1:9)-(1:19) tömegarányban tartalmazzák.

A találmány ezenkívül eljárás hatóanyagként tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlen só-, különösen NaCl-tartalmú, általános immunstimuláló bioaktív terméket tartalmazó, gél alakú gyógyászati készítmény előállítására. Az eljárás során steril, alkoholos gyógynövénykivonatot egyesítünk a fent említett, előzetesen porított, tőzegből származó hatóanyag steril vizes oldatával, illatosítóanyagok, előnyösen mentol, timol, citromolaj, illatos menta és/vagy eukaliptuszeszencia steril oldatával, és a folyékony kompozíciót gélképző kompozícióval, így steril glicerin és kolloid szilikagél elegyével gélesítve sebgyógyító, különösen lábszárfekély elleni gyógyászati készítménnyé alakítjuk, ahol a folyékony elegy szilikagélhez viszonyított tömegaránya előnyösen (90:10)-(94:6).

Porított vagy tömény, tőzegből származó, bioaktív termékként előnyösen TTP-t használunk.

A találmány továbbá eljárás hatóanyagként tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlen só-, különösen NaCl-tartalmú, általános immunstimuláló bioaktív terméket tartalmazó, kenőcs alakú gyógyászati készítmény előállítására. Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy steril, alkoholos gyógynövénykivonatot fokozatosan egyesítünk fent említett, tőzegből származó, porított hatóanyag steril oldatával, a kapott elegyet gélképző szer, így kolloid szilikagél hozzáadásával gélesítjük, és a kapott gélt zsíros komponensek, így eucerin és vazelin előzetesen sterilizált elegyével eldörzsölve sebgyógyító, különösen lábszárfekély elleni, kenőcs alakú gyógyászati készítménnyé alakítjuk, ahol a folyékony komponensek szilikagélhez viszonyított tömegaránya 30:2, és a gél zsírkompozícióhoz viszonyított tömegaránya (32:68)-(34:66).

Porított vagy betöményített, tőzegből származó, bioaktív termékként ebben az esetben is előnyösen TTP-t használunk.

A találmány ezenkívül bőr-, haj- és fogápoló kozmetikai készítmények, amelyek hatóanyagként 0,01 -10 tömeg%, előnyösen 0,05-1,00 tömeg%, legelőnyösebben 0,05-0,10 tömeg% mennyiségben tartalmaznak tőzegből származó, bioaktív termékeket kozmetikai használatra engedélyezett gyógynövénykivonatok, valamint egyéb, kozmetikai készítményekben szokásos adalék- és segédanyagok, dúsítókomponensek, illatosító- és hordozóanyagok mellett.

Hordozóanyagok lehetnek alkoholok vizes oldatai, valamennyi emulziótípus, gélek, habosított készítmények és zsír típusú hordozóanyagok. Az említett anyagok közül választott sajátos hordozóanyag használata a találmány értelmében különböző típusú kozmetikai készítmények formálását teszi lehetővé, így a tőzegből származó, bioaktív termékek hozzáadásával előállítható arcvíz, krém, balzsam, tisztítótej és hasonló a mindennapos testápoláshoz, valamint sampon, hajbalzsam és habfürdőkészítmény.

Eredeti nyers tőzegből származó, bioaktív termékek (rövidített elnevezéssel tőzegkivonatok), egyebek mellett gyógyászati iszapok ásványi és szerves vegyületek jól kiegyensúlyozott mennyiségét tartalmazzák, így a következő elemek ásványi sóit: B, Si, Al, Fe, Mg, Mn, Cu, Sn, Ni, Ca, Ag és Na; szerves vegyületeket, így szabad alakban és sók alakjában lévő aminosavakat; a hidrolízis folyamán részlegesen - dezoxiszacharidokká és/vagy aminoszacharidokká - lebontott/reagált poliszacharidokat. A tőzeget, különösen a gyógyászati iszapot biológiai, növényi és mikroorganizmus eredetű anyagnak ismerik és tekintik; a benne lévő tápláló- és stimulálóvegyületek révén jótékony hatást gyakorol emberekre és emlősökre. A tőzegből származó, bioaktív készítmények a fent említett anyagokat az élő szervezetekre jellemző arányban tartalmazzák; ez tekinthető a tőzegből származó aktív termékeket és kompozíciókat tartalmazó kozmetikai és gyógyászati készítmények kedvező hatása magyarázatának. Az új kozmetikai készítmények különösen kedvező hatásait figyeltük meg, ha a készítményben gyógynövénykivonatok is vannak. Az alkalmas gyógynövénykivonatokat az ilyen kivonatok ismert, jellemző kozmetikai alkalmazásának, a készítmények aktivitása módosításának alapján választjuk ki, így lehetővé tesszük azt, hogy a kozmetikai készítmények tartalma megegyezzen a kezelendő személyek igényeivel és szükségleteivel.

A találmányt a következőkben példákkal szemléltetjük. Egyes készítményekben az alábbi kereskedelmi nevű termékeket használjuk:

NIPAGINA A (baktériumölő szer, gyártó cég: MERCK, NSZK);

GAMAL SBS-11 és GAMAL NO-3 (felületaktív anyag, gyártó cég: Gdanskié Zaklady Chemii Gospodarczej POLLENA, Gdansk, Lengyelország;

HU 217 370 Β

BRONOPOL (konzerválószer, gyártó cég: BOOTS Company Ltd, Nagy-Britannia);

AEROSIL (kolloid szilikagél, gyártó cég: DEGUSSA, Frankfört/Main, NSZK).

A példákban egyes kifejezéseket a következő értelemben használunk.

Gyógynövénykivonaton növényi anyagok szokásos módon, etanol/víz eleggyel lefolytatott macerálása vagy áztatása útján előállított kivonatát értjük. A 2-19. példákban szabványosított gyógynövénykivonatokat alkalmazunk, amelyeket azok sűrűségével jellemzőnk (a zsályalevél-kivonat kivételével, amelynek szárazanyag-tartalma legfeljebb 40 tömeg%). A gyógynövénykivonatok előállítására használt oldószerek és a kivonatokat jellemző sűrűségtartományok az alábbiak.

Gyógynövény	Oldószer víz/ctanol (térfogat%)	Sűrűség (g/ml)
Kamilla, zsurló, csalánlevél, calendula, szalvialevél, vadgesztenye, tagetes, kakukkfű, aloé	45:55	0,916 0,9503
Saponaria officinalis	30:70	0,963-0,981

A fenti felsorolás nem kizárólagos jellegű, ezért a találmány szerinti készítményekhez egyéb, kozmetikai és gyógyászati készítményekben szokásos gyógynövénykivonatok is felhasználhatók. így az ismertetett módon - többek között - bojtoijángyökérből és nyírfából készített kivonatot is alkalmazhatunk.

Bizonyos esetekben, különösen szilárd halmazállapotú termékekben gyógynövénykivonatok helyett magát a növényi alapanyagot is alkalmazhatjuk elsősorban szárított és porított formában.

Az extrakció után visszamaradó tőzeg azt a vízzel mosott és semlegesített szilárd frakciót jelöli, amelyek a folyékony hidrolizátum elválasztása után kapunk. Ez a találmány szerinti TTP tőzegkivonat mellékterméke, amely a természetes tőzeg lúgos hidrolízise után finomra aprított, hidratált massza alakjában marad vissza. A nyers tőzeghez képest az albuminok és szénhidrátok jelentős részét az extrakció során leadta, azonban a semlegesített visszamaradó tőzeg nagy szorpcióképessége miatt még tartalmaz hatóanyagokat.

A természetes terápiái iszap (vagy tőzeg) ismert anyag, amely növények mérsékelt vagy hideg égövi mocsarakban anaerob fermentáció útján lejátszódó elszenesedésének első terméke. Szerves anyag részleges biológiai és kémiai bomlásának termékeiből áll, általában főleg (30-40 tömeg%) viaszt, gyantát és bitument, (3-5 tömeg%) cellulózt és (legfeljebb 22 tömeg%) vízben oldhatatlan anyagot, valamint szervetlen üledéket és kis mennyiségű antibiotikumot, ösztrogént és növekedésszabályzó anyagokat tartalmaz. Összetétele az előfordulás földrajzi helyétől, a kiindulási növényi anyag típusától és lebomlási fokától függően változik.

A huminsavak szárított állapotban általában barna színű, lúgos kémhatású vizes oldatokban oldódó port alkotnak, amelynek komponensei növényi anyagokból humuszképződés során keletkeznek. A huminsavakat policiklusos magok és azokhoz karboxil- vagy karbonilcsoporttal kötött poliszacharidok, proteinek, fenolok és komplex fémionok alkotják [O.-A. Neumüller (szerk.): Römpp vegyészeti lexikon, Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1982]. A találmány szerinti, tőzegből származó, bioaktív termék előállítása során a természetes tőzegből huminsavffakciót nyerünk ki.

1. példa

1000 kg levegőn szárított nyers tőzegből kiindulva és a 124 110 számú lengyel szabadalmi leírás szerinti, ismert eljárást követve tőzegből származó, bioaktív alkotók 10 1 térfogatú oldatát kaptuk nátrium-klorid telített vizes oldatában. Az oldatot sótartalmának csökkentése előtti derítése céljából szinterezett kerámiaszűrőn keresztül csökkentett nyomáson szűrtük. Az így kapott tiszta oldatban lévő száraz szilárd anyag 95%-át NaCl alkotta. A száraz szilárd anyag az oldat tömegének 32%-át teszi ki. A tiszta oldat térfogata 71.

A tiszta oldatot 5-8-szoros mennyiségű desztillált vízzel hígítottuk, és a hígított oldat sótartalmát fordított ozmózis útján csökkentettük DDS típusú berendezést használva. A sótartalmat 3 -4 órán át csökkentettük, ezáltal az ásványi sók - főleg NaCl - feleslegét permeátum alakjában választottuk el. A csökkentett sótartalmú készítmény a szilárd anyagra számítva 65-70 tömeg% nátrium-kloridot tartalmazott. Az így kapott, 6-7 1 térfogatú oldatot 4-5 alkalommal Büchi típusú rotációs bepárlóban betöményítettük, így 20 tömeg% szárazanyagot tartalmazó tömény oldatot kaptunk. A kapott tömény oldatot Biofuga-Heraeus típusú, centrifugális elven működő berendezés (folyamatos üzemű szeparátor) használatával derítettük, majd Millipore típusú szűrőn keresztül szűrve sterilizáltuk.

A kapott, mikrobiológiailag tiszta oldatot Anhydro típusú szárítóberendezésben porlasztással szárítottuk, ennek során az ürítési hőmérsékletet 90 °C-ra, a betáplálást hőmérsékletet 180 °C-ra állítottuk be. 200 g száraz port termeltünk ki (a továbbiakban erre a termékre a TTP megjelölést használjuk).

2. példa

Az 1. példában kapott terméket olyan gél, illetve kenőcs alakú gyógyászati készítményekké dolgoztuk fel, amelyek bizonyos betegségek esetén a gyógyhatást szinergetikusan fokozó gyógynövénykivonatokat is tartalmaztak. Visszeres lábszárfekély elleni gélt és kenőcsöt például, a következő módon készítettünk: a fentiek szerint előállított etanolos 20 g /nppocasían-extraktumot és 10 g calendula-kwonsAot, 60 g glicerint, 0, 1 g, az 1. példában leírtak szerint kapott por alakú TTP-t, 0,1 g szalicilsavat, 1,0 g desztillált vizet és 8,8 g Aerosilt (kolloid szilikagélt) használtunk gél alakú készítmény előállítására.

A folyékony (nem illékony) alkotórészeket felhasználás előtt sterilizáltuk, ehhez visszafolyó hűtő alatt 2 óráig forraltuk azokat. A gyógynövénykivonatokat glicerinnel és a TTP vizes oldatával, továbbá mentollal

HU 217 370 Β elegyítettük el, és a kapott elegyhez állandó keverés mellett fokozatosan adtuk hozzá a szilikagélt.

Kenőcs alakú készítmény előállítása céljából hasonló módon jártunk el, ehhez a következő alkotókat használtuk: fentiek szerinti, etanoios 20 g hippocastankivonat, 10 g calendula-kivonat, 0,1 g szalicilsav, 0,1 g, az 1. példában leírt módon kapott, porított TTP és 2,0 g Aerosil.

Zsíros komponensekként a következő anyagok elegyét használtuk: 22 g eucerin és 45,8 g vazelin. A gyógynövénykivonatokat visszafolyó hűtő alatt 2 óra időtartamig forralva sterilizáltuk. Az eucerint és a vazelint hasonló módon sterilizáltuk. A folyékony alkotókat óvatosan elegyítettük el a szilikagéllel, így gélt kaptunk, amelyet viszont eldörzsöltünk a sterilizált és szobahőmérsékletre lehűtött zsíros komponensekkel. Ily módon stabil kenőcsöt kaptunk, amely tárolás során homogén maradt.

Az előzőek szerint kapott gélt és kenőcsöt egyidejűleg használtuk visszeres lábszárfekély kezelésére. A fekélyeket a gél alakú készítménnyel kezeltük, míg az azokat környező, még nem károsodott bőrt a kenőccsel. Ismereteink szerint a kolloid szilikagél adagolása a szárítást, míg a gyógynövényekből és a tőzegből származó alkotók a készítmény gyógyítóhatását szolgálják. A zsíros komponensek segítenek a heg és a bőr rugalmas állapotának fenntartásában.

A vizsgálatokat olyan betegekkel folytattuk le, akik több hónap vagy év óta szenvedtek visszeres lábszárfekélyben. A kiválasztott betegeket előzőleg észrevehető javulás nélkül kezelték hagyományos módon, azaz fertőtlenítőhatású készítményekkel (beleértve az antibiotikumokat is), gennyesedésgátló porokkal és kenőcsökkel. E betegeket két csoportra osztva a kontrollcsoportot hagyományos módon kezeltük tovább, míg a vizsgálati csoportba tartozó betegeket a találmány szerinti géllel és/vagy kenőccsel kezeltük. Az utóbbi kezelés kezdetétől számított néhány héten belül észrevehető javulás vagy akár teljes gyógyulás következett be.

3. példa

Az 1. példában leírtak szerint kapott termékeket használtuk hatóanyagként tabletta alakú gyógyászati készítmények vagy kapszulába helyezendő granulátumok előállítására.

A tőzegből származó, steril, por alakú bioaktív készítményt 1:9 tömegarányban elegyítettük a hordozóval. Hordozóként MYVATEX TL kereskedelmi nevű terméket (gyártó cég: Eastman-Kodak) használtunk, amely laktóz és kenőanyagok 44:1 tömegarányú elegye. 0,33 mm szitanyílásnak megfelelő szemcseméretű laktózt és MYVATEX TL-t finomra őröltünk úgy, hogy az őrlemény tömegének 70%-a átmenjen a 0,149 mm nyílású szitán. A hatóanyag és a hordozó kapott elegyének egy részét 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká formáltuk. 1-1 tabletta teljes tömege 50 mg volt. A hatóanyag és a hordozó ugyanazon elegyének másik részét szükséges mennyiségű (40 térfogat%) etanollal granuláltuk. A granulátumot szitáltuk és szükség esetén őröltük, majd olyan mennyiségben töltöttük kapszulákba, hogy 1-1 kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmazzon, ehhez a hordozó és a TTP 19:1 tömegarányú elegyét használtuk.

A fent ismertetett módon kapott tablettákat megvizsgáltuk a szétesésükhöz szükséges időtartam megállapítására, ehhez 37 °C±2 °C hőmérsékletű mesterséges gyomorsavat és Erweka típusú berendezést használtunk. A mesterséges gyomorsavat a következő módon készítettük: 2,0 g nátrium-kloridot és 3,2 g pepszint feloldottunk 7 ml sósavban, és az oldatot desztillált vízzel 1000 ml térfogatra töltöttük fel. A kapott oldat pH-ja 1,2 volt. Az 5,1 mm átmérőjű és 0,0498 g teljes tömegű tabletta szétesésének időtartama 6 perc volt.

További példákat ismertetünk számos, a találmány szerinti különböző alakú és rendeltetésű kozmetikai készítményre vonatkozóan, amely készítmények tőzegből származó, bioaktív alkotórészek kedvező hatású adalékát tartalmazzák. Egyebek között ismertetünk arcvíz-, balzsam-, krém-, tej-, sampon- és habfurdőkészítményeket.

4. példa

Keverővei ellátott reakcióedénybe 150 g, kamillavirágból etanol és víz 1:1 térfogatarányú oldatával kapott fenti kamillakivonatot, valamint 1 g TTP-t vittünk be. A kapott elegyhez 50 g glicerint adtunk. A három anyagot addig kevertük, amíg egységes elegyet kaptunk. Ezt követően ugyanezen reakcióedénybe bevittünk egy előzetesen formált második elegyet. Utóbbi 340 g 95:5 térfogatarányú etanol-víz oldatot, 1 g szalicilsavat és 0,5 g mentolt tartalmazott. A két elegyet keverés közben homogén oldattá egyesítettük. Ezt követően 3 g TILIANA H4308 típusú illatanyagot (gyártó cég: Fabryka Syntetykow Zapachowych Pollena-Aroma, Varsó, Lengyelország) adtunk az oldathoz. Ezt az oldatot 454,5 g desztillált víz hozzáadásával 1000 ml össztérfogatra egészítettük ki; a keverést addig folytattuk, amíg homogén elegyet kaptunk.

Az előzőekben ismertetett eljárásban a lengyel gyógyszerkönyv FPIV előírásainak megfelelő 86%-os glicerint, mentolt és vizet, valamint a BN-75/6193-01 számú lengyel ipari szabványnak megfelelő, 95%-os etanolt használtunk.

A használt betöményitett tőzegkivonat 1,020-1,090 g/ml sűrűségű, sötétbarna folyadék volt, amely legalább 5 tömeg% szárazanyagot tartalmazott; 1 tömeg%-os vizes oldatának pH-ja 5,0-6,5 volt. A kamillakivonat 0,9160-0,9503 g/ml sűrűségű, 52-56 térfogat% etanoltartalmú, vörösbama folyadék volt.

Az előzőek szerint kapott arcvízkészitmény minden típusú bőr számára alkalmas. A készítmény szilárd anyagot nem tartalmazó tiszta folyadék. Színe sárga. A készítmény pH-ja 4,28, etanoltartalma 45,92 térfogat%. A szalicilsavra számított teljes savtartalom legalább 0,1 tömeg%, nevezetesen 0,23 tömeg% volt. A 12 hónapon keresztül tárolt készítmény a fenti jellemzők mindegyikét megtartotta.

5. példa

A 4. példában leírt eljárást ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy kamillakivonat és a TILIANA H4308 tí5

HU 217 370 Β pusú illatosítókészítmény helyett tagetes virágkivonatot és FINUS H4625 kereskedelmi nevű készítményt (gyártó cég: Fabryka Syntetykow Zapachowych PollenaAroma, Varsó, Lengyelország) használtunk azonos módon, továbbá azonos moláris, illetve térfogatarányban. A kapott arcvízkészítmény száraz és könnyen repedező bőrre alkalmas. Ez a készítmény is szilárd részecskéktől mentes, tiszta folyadék. A pH értéke 4,30, a teljes etanoltartalom 45,82 térfogat%, a teljes savtartalom pedig 0,27 tömeg% volt. A 4. példának megfelelően előállított készítményhez hasonlóan 12 hónap időtartamú tárolás után a készítmény nem mutatott változást.

6. példa

A 4. példában leírt eljárást ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy kamillakivonat helyett zsályalevél-kivonatot, és TILIANA H4308 helyett LELIA 90 368 kereskedelmi nevű illatanyagot (gyártó cég: Fabryka Syntetykow Zapachowych Pollena-Aroma, Varsó, Lengyelország) használtunk. A zsályalevél-kivonatot szárított zsályalevelek etanollal 50 °C hőmérsékleten végzett extrahálása útján kaptuk. A kivonatnak barnás színe, jellegzetes zsályaillata és 0,9160-0,9503 g/ml sűrűsége volt, a kivonat 52-56 térfogat% etanolt tartalmazott. A kapott arcápoló szer különösen alkalmas zsíros bőrre. A készítmény bamássárga színű, tiszta és homogén folyadék; pH-érteke, etanoltartalma és savassága a 4. példa szerinti készítmény adataihoz hasonló.

7. példa

Fogíny sorvadás megelőzésére vagy kezelésére különösen hatékony gélnek bizonyult a 100 g gélre vonatkoztatva a következő alkotórészeket tartalmazó készítmény:

24,0 g kamillakivonat 3,0 g zsályalevél-kivonat 0,3 g szalicilsav 0,2 g mentol 0,1 gTTP

Szokásos hordozóanyagként a gél 60,7 tömeg% glicerint és 8,8 tömeg% szilikagélt (Aerosil) tartalmaz.

8. példa

Egy 2000 ml térfogatú, mechanikus keverővei felszerelt reakcióedénybe a következő, gondosan megmért tömegű komponenseket vittük be:

- 270 g kamillakivonat, amelyet kamillavirág 50 térfogat%-os etanollal végzett extrahálásával kaptunk. A kivonat vörösesbarna színű, 0,9160-0,9503 g/ml sűrűségű folyadék volt, amelynek etanoltartalma 55 térfogat% volt,

- 50 g 86%-os glicerin, a lengyel gyógyszerkönyv FP IV előírásainak megfelelően,

- 30 g saponaria officinalis-kivonat, amelyet saponaria officinalis gyökereinek 70 térfogat%-os etanollal végzett extrahálásával kaptunk. A kivonat vörösesbarna színű, 0,9630-0,9810 g/ml sűrűségű folyadék volt, amely 75 tömeg% etanolt tartalmazott,

- 1,0 g találmány szerinti, betöményített tőzegkivonat, amely sötétbarna színű, 1,02-1,09 g/ml sűrűségű folyadék, amely nátrium-kloridra számítva legfeljebb 2 tömeg% kloridiont tartalmazott, szárazanyag-tartalma legalább 5 tömeg%, 1 tömeg%-os vizes oldatának pH-ja pedig 6,0 volt.

Az előzőekben felsorolt alkotórészeket alaposan összekevertük. Hozzáadtuk 1 g szalicilsav 260 g 95 térfogat%-os etanolban előzetesen elkészített oldatát. Az egyesített oldathoz 383 g desztillált vizet és 5 g TILIANA H3408 kereskedelmi nevű illatanyagot adtunk, és addig kevertük, amíg homogén oldatot kaptunk. A készítményt megelemeztük, és 200 ml térfogatú, a kiskereskedelemben szokásos méretű palackokban tároltuk. A kapott készítmény szőke hajhoz alkalmas hajápoló szemek. A készítmény tiszta, enyhén opálos folyadék, amely 45 térfogat% etanolt tartalmaz, pH-ja 4,5, szalicilsavként számított teljes savtartalma legalább 0,1 tömeg% volt. 12 hónap időtartamú tárolás során a készítmény jellemző tulajdonságai nem változtak.

9. példa

A 8. példában leírt eljárást ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy kamillakivonat és TILIANA H4308 készítmény helyett azonos sorrendben és arányban lófarok-gyógynövénykivonatot és FINUS H4625 kereskedelmi nevű illatanyagot használtunk. A lófarok-gyógynövénykivonat zöldesbama színű, 0,9160-0,9503 g/ml sűrűségű folyadék volt, amely 55 térfogat% etanolt tartalmazott.

A kapott készítmény világosbarna színű, szilárd részecskéktől mentes, tiszta és transzparens folyadék volt, amely mindegyik típusú haj ápolására alkalmas volt. A készítmény pH-értéke, etanoltartalma, teljes savtartalma, valamint 12 hónap időtartamú tárolás után tapasztalt stabilitása megegyezett a 6. példában leírt termékével.

10. példa

A 8. példában leírt eljárást ismételtük meg összehasonlítható eredménnyel. Az egyetlen eltérés az volt, hogy kamillakivonat és TILIANA H4308 készítmény helyett csalánlevél-kivonatot és LELIA 90 368 kereskedelmi nevű illatanyagot (gyártó cég: Fabryka Syntetykow Zapachowych Pollena-Aroma, Varsó, Lengyelország) használtunk azonos sorrendben és arányban. A használt gyógynövénykivonat olivzöld színű, 0,9160-0,9503 g/ml sűrűségű és 55 térfogat% etanoltartalmú folyadék volt. A készítmény valamennyi típusú haj ápolására alkalmas volt.

11. példa

A kozmetikában használatos tej általában zsírszerű anyagok diszperziója, amely mind kémiai, mind mechanikai úton hat a bőrre. Az alkalmazás kényelmes módja, valamint a folyadék és a bőr közötti jobb kölcsönhatás következtében ténylegesen nagyon kedvező folyadékok, közelebbről emulziós krémek használata. A bőr mélyebb rétegeibe könnyen behatolnak, és így meggátolják a bőr öregedés következtében beálló változásait. Kozmetikai tejet főleg száraz és repedezésre hajlamos bőr tisztítására használnak. Ennek megfele6

HU 217 370 Β lően nem szabad tartalmazniuk agresszív illóolajakat, gyakran tartalmaznak viszont alkalmas gyógynövénykivonatokat, így kamillakivonatot vagy búzacsíra-kivonatot. tőzegből származó, bioaktív termékek hozzáadása ilyen kozmetikai tejhez tovább javítja annak pozitív hatásait. Az új recept a következőket tartalmazza :

TTP 0,05 g aloékivonat 20,00 g glicerin 3,00 g eucerin 2,00 g fehér paraffinolaj 1,00 g trietil-amin 1,00 g

Aerosil (kolloid szilikagél) 4,00 g

12. példa

Megnövekedett regenerálóhatást figyeltünk meg, ha hagyományos tápláló és regeneráló krémkészítményben TTP-t és gondosan kiválasztott zsíros hordozóanyagokat használtunk. 0,01-1,00 tömeg% TTP-t használtunk legalább 0,05-1,00 tömeg% mennyiségű (a krémmel kezelendő bőr típusának megfelelően kiválasztott) gyógynövénykivonattal, 0,05-1,00 tömeg% baktériumölő készítménnyel, 0,01-0,05 tömeg% szintetikus illatanyaggal és vizes emulzió alakjában lévő zsíros hordozóval együtt, utóbbi az egész készítmény 97,0-99,50 tömeg%-át alkotta. A zsíros kompozícióval szemben követelmény, hogy jó hordozó legyen az aktív alkotók számára, és a bőr jól felvegye. Előnyös a következő (tömeg%-ban megadott) alkotórészekből álló emulzió: 35-45% eucerin, 8-14% vazelin, 2,5-4% olívaolaj, 6-10% glicerin és 35-40% víz. Előnyös gyógynövénykivonatok többek között a tagetes virágából, kamillából, kakukkfűből készülő kivonatok. Előnyösen alkalmazhatók a következő receptúrák (a komponensek tömegrészben értendők):

eucerin	39,00
vazelin	11,50
olívaolaj	3,13
glicerin	7,80
VÍZ	38,00
NIPAGINA A (baktériumölő szer)	0,40
TTP	0,05
tagetes-kivonat	0,10
szintetikus illatanyag	0,02
Összesen:	100,00
eucerin	42,00
vazelin	8,50
olívaolaj	3,08
glicerin	7,90
VÍZ	38,00
NIPAGINA A (baktériumölő szer)	0,40
TTP	0,05
kamillakivonat	0,02
szintetikus illatanyag	0,05
Összesen:	100,00
13. példa
Borotválkozás utáni arcszesz tőzegextraktumként
,01-1 tömeg% TTP-t, 1 -30 tömeg% gyógynövényki-

vonatot, 1-8 tömeg% glicerint, valamint szalicilsavat és mentolt tartalmaz vizes-alkoholos oldatban. Előnyös, kedvező hatású gyógynövénykivonatok a következők: kamilla-, tagetes-, kakukkfű-, aloékivonat. Glicerin hozzáadása is kedvező a bőr rugalmasságára gyakorolt hatása következtében. Utóbbi meggyorsítja a készítmény szétteijedését az arcon, valamint behatolását a bőr mélyebb rétegeibe, így fokozza az aktív tőzegkészítmény és a gyógynövénykivonatok kedvező hatását. Előnyös recept a következő (az alkotórészek mennyi-

sége tömegrészben értendő):
TTP	0,10
kamillakivonat	15,00
glicerin	5,00
mentol	0,10
szalicilsav	0,10
etanol (95 térfogat%-os)	10,00
illatanyag	0,30
desztillált víz	100,00 tömegrészre kiegészítve
14. példa
Samponkészítményt állítottunk elő a következő receptúra szerint:
(a 4-13. példák bármelyikében alkalmazott)
gyógynövénykivonat	15,00 g
csalánlevél-kivonat	20,00 g
GAMAL SBS-11 (detergens)	30,00 g
GAMAL NO-3 (detergens)	20,00 g
Aseptina	0,40 g
etanol	1,60 g
BRONOPOL (konzerválószer)	0,04 g
nátrium-klorid	6,00 g
VÍZ	106,96 g
Összesen	: 200,00 g
A fenti samponkészítmény 92 tömegrészéhez 8 tő-
megrósz TTP-t adtunk 100 tömegrész találmány szerinti sampon előállítása céljából.
75. példa
A következő samponkészítményt állítottuk elő:
vadgesztenye-kivonat	13,00g
tagetes-kivonat	22,00 g
GAMAL SBS-11	30,00 g
GAMAL NO-3	20,00 g
Aseptina	0,40 g
etanol	1,60 g
BRONOPOL	0,04 g
nátrium-klorid	6,00 g
VÍZ	106,96 g
Összesen	: 200,00 g

tömegrész fenti készítményhez 5 tömegrész TTP-t adtunk 100 tömegrész találmány szerinti sampon előállítása céljából.

16. példa

Fogpaszta betöményített tőzegkivonatként 0,01-0,10 tömeg% TTP-t, 1-10 tömeg% illóolajokat vagy elegyüket, vagy egyéb gyümölcseszenciákat,

HU 217 370 Β

5-10 tömeg% glicerint, 0,10-10 tömeg% gyógynövénykivonatot és 20-35 tömeg% tisztitóhatású anyagokat tartalmaz 45-60 tömeg% mennyiségű vízben diszpergálva, továbbá színezékeket és fehérítőkomponenseket 1-2 tömeg% mennyiségben.

Fehérítőkomponensként alkalmazhatunk titán-dioxidot; a TTP maga alkalmazható baktériumölő szerként; kedvező hatású, előnyös gyógynövénykivonatként alkalmazhatunk zsályalevél-, kamilla- vagy tagetes-vúágkivonatot. A javasolt recepttára a következő:

kicsapatott kalcium-karbonát 150,00 g magnézium-karbonát 60,00 g glicerin 70,00 g fenti gyógynövénykivonat 5,00 g

TTP 0,50 g titán-dioxid 10,00 g illóolajok (vagy illatos menta-, citromeszencia) 5,00 g víz 400,00 g színezék nyomokban

17. példa

Fürdősókészítmény

A találmány szerinti, tőzegből származó, bioaktív termék előállítási eljárása során, különösen amikor folyadékot porított alakra hozunk, az 1. példában ismertetett módon fordított ozmózis útján csökkentjük a hígított oldat sótartalmát. Ennek során melléktermékként túlnyomó részben nátrium-kloridot választunk el. Ezen melléktermék 95 tömeg% nátrium-klorid mellett tartalmaz egyéb ásványi sókat, így kalciumsókat, magnéziumsókat, főleg kloridokat és szulfátokat. Ezek a só jellegű termékek a szervetlen sók kristályszerkezetébe zárva tartalmaznak bizonyos szerves, kis molekulatömegű, tőzegből származó vegyületeket is. Ezek a szerves vegyületek a TTP komponensei, amelyek - egyebek között - poliszacharidok, aminosavak, fulvinsavak és hasonlók. Ezen komponensek jelenléte a só jellegű melléktermékekben kedvező hatású, ha a sót fürdősóként alkalmazzuk, minthogy további kedvező hatást fejthetnek ki a fürdősók szokásos aktivitásán túl. Ennek megfelelően ezt a mellékterméket kémiai és fizikai tulajdonságai szempontjából a Balneológiái Intézetben (Poznan, Lengyelország) megvizsgálták annak tisztázására, hogy alkalmazható e kozmetikai fürdőkben. Minthogy az intézet a sóban nem kívánt alkotókat nem talált, kozmetikai alkalmazásra jóváhagyták.

Az előnyös recepttára a következő: a fenti melléktermék (nyomokban zárványként TTP-t tartalmazó) só (NaCl) 97,00 g fenyőből származó illóolaj vagy illóolajok elegye 3,00 g

18. példa

Egy új hajbalzsam 0,01-1 tömeg% TTP-t, 0,01-10 tömeg%, a 14. vagy 15. példában alkalmazott gyógynövénykivonatot, 3-4 tömeg% antielektrosztatikus komponenst, 2 tömeg% mennyiségű, a haj és bőr túlságos kiszáradását meggátló komponenseket, 1-5 tömeg% glicerint, 0,05-0,50 tömeg% konzerváló- és stabilizálóhatású anyagokat és 100 tömeg%-ra való kiegészítéséhez szükséges mennyiségű vizet tartalmaz.

A fenti balzsam antielektrosztatikus komponensként állati eredetű zsíraminokból kapott trimetil-amin és ammónium-klorid alkoholos oldatát, stabilizálószerként is ható, viszkozitásnövelő szerként kozmetikai alkoholt; a haj és bőr túlságos kiszáradását meggátló anyagként egyidejűleg társ-emulgeálószerként is ható növényi olajokat; a balzsam könnyű széttetjedése és behatolása céljából glicerint, hatóanyagként pedig TTP-t és fenti gyógynövénykivonatokat tartalmaz. Minthogy a savas környezet a baktériumok szaporodását gátolja, a találmány szerinti balzsam 0,1 tömeg% citromsavat vagy fumársavat, valamint BRONOPOL-ként ismert konzerválószert és illatanyagokat tartalmaz.

Előnyös receptúra a következő (az alkotórészek mennyisége tömeg%-ban értendő):

trimetil-amin és ammónium-klorid alkoholos oldata 3-4% kozmetikai alkoholok (etil-alkohol és izopropil-alkohol) 3-4%

TTP 0,01-10% fenti, sűrített gyógynövénykivonatok 0,01-10% glicerin 1,5% növényi olajok <2% citromsav vagy fumársav 0,1%

BRONOPOL 0,1% illatanyag 0,3% desztillált víz a 100%-hoz szükséges mennyiségben

19. példa

A kozmetikai maszkok számos különféle célt szolgáló, jól ismert kozmetikai készítmények. Minthogy a terápiái iszapok ismeretesen kedvező hatást gyakorolnak a bőrre és a testre, úgy véltük, hogy a tőzegből származó, bioaktív készítmények elválasztási eljárásában az extrakció után visszamaradó tőzeg is alkalmazható kozmetikai célokra. Az extrakció után visszamaradó tőzeg aktív anyagok oldatát tartalmazza, amelyek a lúgos hidrolízis eljárása folyamán váltak szabaddá annak következtében, hogy a tőzeg semlegesítés után rendkívül kifejezett szorpciós tulajdonságokat mutat; ezért kozmetikai maszkok értékes komponenseként ismertük fel. Az extrakció után visszamaradó tőzeg több értékes komponenssel való feldúsítása céljából természetes terápiái iszapot és huminsavfrakciókat adtunk hozzá, amelyek jelen vannak a természetes tőzegben, és amelyeket a lúgos hidrolizátumtól a tőzegből származó, bioaktív termékek előállítási eljárása során elválasztunk. Egy ilyen készítményt a Balneológiái Intézet megvizsgált és kozmetikai használatra alkalmasnak talált.

Előnyös a következő receptúra: extrakció után visszamaradó tőzeg 100,0 g természetes terápiái iszap 20,0 g huminsavfrakció 10,0 g magnézium-karbonát 10,0 g

HU 217 370 Β cink-oxid 5,0 g citromsav 0,1 g fenti gyógynövénykivonat (vagy porított növényi anyag) 5,0 g desztillált víz szükség szerint

A következő megállapítások és magyarázatok a találmány szerinti termék biológiai szempontjaira, azaz ezen termékek bioaktív jellemzőire és összeférhetőségére vonatkoznak, különösen gyógyászati készítményként való hasznosságuk szempontjából. A következőkben megadjuk a leírás további részében használt rövidítések magyarázatát.

TTP: a találmány szerinti, TOLPA® kereskedelmi nevű tőzegkészítmény (gyártó cég: Torf Corporation, Wroclaw, Lengyelország)

IFN: Interferon mindenütt jelen lévő citokinanyagként (szövethormonként) létezik. Az IFN-gének valamennyi sejtben jelen vannak. Főleg proteinek vagy glükoproteinek indukálják az IFN-t. Az IFN-géneket IFN termelésére serkentő anyagokat induktoroknak nevezzük. Az IFN indukálásának folyamata magas szinten szabályozott, bonyolult biokémiai folyamat; felismertek IFN-termelést mind negatív, mind pozitív értelemben szabályzó géneket. IFN kis mennyiségei termelődhetnek spontán módon, kimutatható induktorok nélkül. Ilyen IFN-eket olykor „fiziológiai IFN” néven említenek. A természetben IFN három fő molekuláris alakban létezik:

IFN-α (vagy leukocita IFN),

IFN-β (fibroblaszt IFN) és

IFN-γ (immun IFN).

Az IFN-α és IFN-β I típusú IFN, míg az IFN-γ II típusú IFN. Az IFN fő biológiai aktivitása vírusellenes, burjánzásgátló (rákellenes) és immunszabályzó jellegű.

IFN-t különböző alakban gyártanak ipari méretekben természetes és rekombináns eljárásokkal, és daganatos, vírusos, valamint számos egyéb betegség kezelésére használatos gyógyszerként alkalmazzák.

CTL: sejttoxikus T limfocita.

NK sejtek: természetes ölősejtek.

IL-1, IL-2: a T-sejtek és egyéb limfoid sejtek, beleértve a D-sejtek burjánzását stimuláló ismert interleukinok;

RPMI 1640: emberi és egyéb leukociták tenyésztésére szolgáló szövettápközeg (a Roswell Park Memóriái Institute, Buffalo névből eredő rövidítés);

FCS: boíjúembrió-szérum (leukocitákkal végzett vizsgálatok esetén előzetes vizsgálatnak kell alávetni, minthogy az interleukinok hatását szimuláló mitogénanyagokat tartalmazhat);

EMCV: encephalomyocarditis vírus, egér-RNS-t tartalmazó vírus, amely emberekre nézve nem kóros, amelyet gyakran használnak az IFN biológiai tesztjeiben kísérővírusként;

A- 549: humán adenocarcinoma-sejtvonal - amelyet IFN-α, -β és -γ iránti nagy érzékenysége folytán az IFN biológiai tesztjeiben használnak. A WHO IFNszabványosítással foglalkozó szakemberei ilyen alkalmazásra ezt a vonalat ajánlják;

MTT: 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazólium-bromid. A sejtpusztulás vagy sejtnövekedés mérésére használt reagens számos biológiai tesztben, amely az ELISA típusú pásztázóberendezést alkalmazza [Hansen és munkatársai: J. Immunoi. Meth., 119, 203-210 (1989)];

L929: egérsejtvonal, amely általános egér eredetű IFN és humán vagy egér eredetű TNF vizsgálatára;

TNF: tumorelhalás-faktor citokin (viszonylag kis méretű, a proteolitikus enzimekre nagyon érzékeny protein), amelyet monociták és makrofágok termelnek (a TNF-α az emberekben és állatokban leromlást előidéző leromlási faktorként is ismert); LPS (lipopoliszacharidok), vírusok, baktériumok és számos egyéb ágens útján kiváltott stimulálás után keletkezik nagyon mérgező hatású számos vírus által megfertőzött és daganatos sejtre nézve; fibroblasztok számára növekedési faktorként is hatásos lehet. Összefüggésben van gyulladásos reakciókkal. A rokon TNF-β (limfotoxin) alakot főleg T-sejtek és néhány egyéb sejt termeli.

PBL: perifériális vérleukociták, egészséges vérdonortól származó normál humán leukociták, amelyek a vörösvértestek és a plazma között lévő közbülső fázistól el vannak választva. Úgy tűnik, hogy az egyes donoroktól származó PBL különböző citokininduktorokra adott válasza függ a donorok genetikai felépítésétől. A válaszadás szempontjából azonosítottak nagy érzékenységű és érzéketlen egyedeket. Ez vonatkozik a PBL TTP-re adott válaszára is.

Az IFN vagy TNF induktorokra adott egyedi válaszeltérései jobban láthatók, ha gyenge induktorokat használunk, szemben azzal az esettel, ha nagyon erős induktorokat, így vírusokat használnánk. Ez annak a ténynek a következménye, hogy a gyenge induktorokra adott reakció „mind vagy egy sem” típusú, míg vírusok majdnem mindig érzékelhető mennyiségű citokint váltanak ki.

Induktorral szembeni tolerancia: csekély reaktivitású állapotnak is nevezik. Azt követően fordul elő, ha egy induktomak egyetlen dózist adnak be, például PBL egy induktorra (például vírusra) 20 órán át kifejtett hatása után a sejtekben megszűnik az IFN termelése. A csekély reaktivitású állapot általában 7 napig tart, jellege lehet teljes vagy részleges. Az ilyen reaktivitás erős induktorok terápiás alkalmazását megnehezítheti és/vagy csekély hatékonyságúvá teszi. Gyenge IFN-induktorok vagy nem váltják ki a csekély reaktivitású állapotot, vagy a tolerancia mértéke csekély.

Számos természetes hatóanyag, amelyet gyógynövényekből extrahálnak, immunszabályzó tulajdonságokat mutat. Úgy tűnik, hogy a TTP is ezekhez tartozik. A TTP számos különböző immunfunkciót megváltoztat in vitro és in vivő. Kiegyensúlyozott immunstimulálást vált ki, ennek során valamennyi idegvégszerv pályáját egységesen aktiválja (CD4 serkentő, gyenge CD8 gátló, DTL, NK sejt és aktivált mikrofág) anélkül, hogy normál szövetek számára sejtméreg jellegű lenne.

A TTP erősítő hatást gyakorol a sebgyógyulás normál folyamatára. A TTP csekély dózisai enyhén stimu9

HU 217 370 Β lálják az IL-1 és IL-2 termelését. Nagy dózisok gátolhatják a citokin szintézisét.

A TTP-vel végzett összehasonlító vizsgálatokat a következő eljárásokkal folytattuk le.

Egészséges vérdonorokból származó PBL-t ammónium-kloriddal végzett kezelés útján tisztítottuk. A tápközeg RPMI 1640+10% FCS volt. 1 ml-enként 8xl0⁶ sejtet tenyésztettünk 20 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten és 5% CO₂-tartalom mellett. Az interferon vírusellenes aktivitását EMCV citopatikus hatásának gátlása útján vizsgáltuk humán A549 sejtekben. A sejtpusztulás mérésére használtuk az MTT-eljárást is.

TNF aktivitását L929 sejtekben határoztuk meg. Az IFN típusának meghatározására az egyes IFN-mintákat 1 óra időtartamig különböző anti-IFN-szérumokkal kezeltük. Vírusellenes aktivitásukat kezeletlen készítményekkel hasonlítottuk össze.

A vizsgálatok azt jelzik, hogy a TTP stimulálja az endogén interferonok (IFNs) és a tumorelhalási faktor (TNF) termelését. Az adott válasz a dózis nagyságától függ.

TTP hét megvizsgált ipari adagja összehasonlítható biológiai aktivitást mutatott immunstimuláló anyagként és citokininduktorként.

Jelentős eltéréseket figyeltünk meg az egyedi vérdonorok leukocitáinak TTP-re adott válaszát illetően. Számos donor PBL-je válasz nélkül maradt. Ez utalhat genetikai háttérre.

Erős poliklonális antiszérumokat, így anti-IFN-a (Cantell), anti-IFN-α Ly (Namalwa, K. Fantes) és antiIFN-γ (Cantell) antiszérumokat használtunk a PBL TTP-vel 20 órán keresztül kezelt felülúszója antivirális aktivitásának semlegesítésére.

Azt állapítottuk meg, hogy a semlegesítési vizsgálatok eredményei emlékeztetnek az egyedi vérdonorok ujjlenyomataira. Más szavakkal az egyes egyedek által termelt IFN-típusok aránya jelentősen változott. A PBL elválasztása függő és független frakciókra befolyásolhatja az indukált citokinszintézist.

Az IFN indukálásával kapcsolatosan NDV által kiváltott csekély reaktivitás (tolerancia) PBL kezdeti, TTP-vel végzett stimulálását követő 20 óra múlva megfigyelve minimális volt vagy teljesen hiányzott.

A TTP hét adagjából mindegyiket megvizsgáltuk IFN- és TNF-induktorként humán PBL-ben, és megállapítottuk, hogy IFN és/vagy TNF indukálása terén aktívak. TTP optimális koncentrációja az IFN-indukálás szempontjából 30-300 pg/ml, a TNF-indukálás szempontjából 100-200 pg/ml volt. A 200 pg/ml dózis PBL számára szubtoxikus lehet, azonban a TNF szintézise sokkal gyorsabban megy végbe, mint az IFN szintézise, és gyorsabban, mint mérsékelt citotoxicitás kialakulása.

Az előzőekből az a tapasztalat vonható le, hogy TTP-tartalmú gyógyászati készítményekben a hatóanyag szerves, elsődlegesen kötött cukrokat, aminosavakat, uronsavakat, huminsavas anyagokat és mikroelemeket is tartalmazó ásványi sókat tartalmazó tőzegből származó extraktum immunaktív frakciója.

LD_5o értéke szájon keresztül, állatokkal meghatározva 2400 mg/kg.

TTP-re vonatkozó mutagén, genotoxikus, embriotoxikus, teratogén vagy karcinogén aktivitást nem állapítottunk meg. Allergiát kiváltó tulajdonságokat és helyi irritálást okozó aktivitást a TTP nem mutat.

A terápiás indikációk magukban foglalják a krónikus és visszatérő légúti gyulladásokat és visszeres lábszárfekélyeket, továbbá a hüvelyerózió és a keringési betegségek kezelését. Bizonyos klinikai megfigyelések azt sugallják, hogy a TTP hasznos lehet immunszabályzóként számos daganatos betegség kezelésének kiegészítése tekintetében. TTP orálisan (5 mg-os; tabletták) vagy helyi kezelésként alkalmazható. Különösen fontos és jelentős az a tény, hogy 37 °C hőmérsékleten 20 óra időtartamig TTP-vel kezelt PBL nem kerül a csekély reaktivitású állapotba, hanem megtartja IFNtermelő képességét NDV-vel (Newcastle Disease Vírus), egy nagyon hatásos IFN-induktorral történő indukálás után.

A csatolt 1-24. táblázatok különféle biológiai, így például toxikológiai, hematológiai és immunológiai vizsgálatokra vonatkoznak. Ezek a táblázatok önmagukat magyarázzák, és a biológust kellő adatokkal látják el a TTP összeférhetőségére és biológiai aktivitására vonatkozóan.

Érdemes megjegyezni, hogy a gyógyászati termékek 11. igénypontban feltüntetett hatóanyag-tartalma nagyobb lehet, mint a kozmetikai készítményekben (amely a 12. igénypontban van megadva); ennek a következő okai vannak.

A gyógyászati készítmények egységadagokban készülnek, amelynek során a hatóanyag-tartalmat szigorúan ellenőrzik; a tablettákban például a koncentrációt a hatóanyag hatékony napi dózisát (vagy annak egy részét) tartalmazó tabletta méretétől teszik függővé.

A hatóanyag, így a TTP koncentrációja kapszulák töltésére használt granulátumokban előnyösen csak 5 tömeg% annak érdekében, hogy megfelelő tablettamérethez jussunk, és a kapszulázógép megfelelően működhessen.

Egy másik ok az, hogy a legtöbb gyógyszert szájon keresztül adják be, és a hatóanyag az egész testben eloszlik. Még ha nagyon csekély koncentrációban jut is el a bőrsejtekhez, a terápiás hatás észrevehető.

Ezenkívül a kozmetikai készítményeket - ellentétben a gyógyszerekkel - inkább szabályozatlan mennyiségben, lokálisan használják, ahol a különböző sejtekbe a behatolás sebessége eltérő.

Egyes készítmények, így a samponok, amelyeket majdnem azonnal kimosnak, rövid ideig érintkeznek a testtel vagy a hajjal, és a kedvező hatású komponensből viszonylag többet tartalmazhatnak; másokat naponta többször használnak, és ezért a hatóanyagot kisebb mennyiségben kell tartalmazniuk.

Végül, mint a fogkrém esetén, amely érintkezik a száj nyálkahártyájával, a hatóanyag sokkal könnyebben behatol, mint a bőrön keresztül, ezért a hatóanyag koncentrációja kisebb lehet.

HU 217 370 Β

1. táblázat

Akut toxikusság. Orálisan beadott TTP hatása nyulak vérének biokémiai paramétereire

Nem	Dózis TTP (g/kg)	A vizsgálat napja	Vizsgált paraméterek
Krcatinin (mg%)	Összes protein (g/1)	Globuíin (g%)
Nőstény	0,0	0 7	l,09±0,03 1,03 ±0,02	65,0±3,49 62,O±O,33	0,53±0,00 0,56±0,01
0,2	0 7	l,06±0,01 l,14±0,38	58,0± 1,46 57,8± 1,54	0,50±0,02 0,54±0,01
5,0	0 7	0,96±0,12 0,94±0,13	70,3±3,52 60,0±2,34	0,55±0,00 0,57 ±0,00
Hím	0,0	0 7	0,80±0,l 1 0,82±0,13	73,8±3,23 75,5±2,34	0,72±0,06 0,79±0,03
2,0	0 7	0,88±0,05 l,24±0,34	64,6±2,86 64,6±2,03	0,62 ±0,10 0,67±0,07
5,0	0 7	0,85±0,03 l,04±0,12	58,5±3,19 57,6±5,68	0,57±0,02 0,56±0,01

2. táblázat

Akut toxikusság. Orálisan beadott TTP hatása nyulak vérében lévő transzaminázok aktivitására

Nem	Dózis TTP (g/kg)	A vizsgálat napja	Vizsgált paraméterek
Alanin-aminotranszferáz 1U	Aszparaginaminotranszferáz IU
Nőstény	0,0	0 7	8,67±l,20 9,67±0,33	22,33±2,60 28,67±3,75
2,0	0 7	10,33±l,76 12,33±3,52	18,33±4,09 20,00±5,03
5,0	0 7	11,33±1,66 11,00±3,05	22,33±3,52 20,67±4,66
Hím	0,0	0 7	1O,33± 1,76 12,00±2,64	23,OO±3,O5 25,67±4,17
2,0	0 7	9,00±l,00 9,00±0,57	18,00±1,52 20,66±3,52
5,0	0 7	8,00±l,00 11,33±1,66	18,00±l,00 23,00±l,99

3. táblázat

Akut toxikusság. Orálisan beadott TTP hatása nyulak hematológiai paramétereire

Nem	TTP-dózis (g/kg)	A vizsgálat napja	Vizsgált paraméterek
Hemoglobin (mg%)	Hcmatokrit (%)	Leukociták χ 10-'	Eritrocitákx 10 6
	0,0	0	12,4 ±0,44	38,3±1,85	7,32 ±0,43	5,21 ±0,20
		7	1l,8±0,63	37,7±l,20	6,30±0,66	5,1 l±0,l 1
Nőstény	2,0	0	11,5 ±0,31	36,7±0,88	5,69±0,58	5,86±0,55
	7	12,3 ±0,48	38,3±0,66	5,74±0,76	5,69±0,l 1
	5,0	0	12,3±0,14	40,7±2,6	7,35±0,99	5,42±0,20
		7	11,6±0,23	37,3±0,33	8,55±1,79	5,08±0,19
	0,0	0	12,0±0,85	37,3± 1,20	11,10±0,63	4,53±0,26
		7	11,9±0,61	35,7±1,85	10,80±0,94	4,54±0,19
Hím	2,0	0	12,8±0,26	43,7±4,80	9,94±2,00	4,46±0,65
	7	1 l,8±O,39	34,7±2,02	1 l,06±l,08	5,37±0,56
	5,0	0	12,7±0,63	38,7±2,40	9,52 ±1,36	4,59±0,16
		7	10,6 ±0,04	4,0±2,08	8,87±1,73	5,72±0,66

HU 217 370 Β

4. táblázat

Krónikus toxikusság. Orálisan beadott TTP hatása nyulak szerveinek tömegére

Nem	TTP-dózis (mg/kg)
0,0	50	150	0,0	50	150
	Nőstény	Hím
Szerv			A szerv tömege a	testtömeg %-ában
Tüdő	0,72±0,08	0,61 ±0,17	0,67±0,0?	0,56±0,05	0,54±0,09	0,71±0,14
Szív	0,23±0,01	0,22±0,02	0,25±0,03	0,24±0,02	0,23±0,01	0,23 ±0,02
Lép	0,057±0,01	0,51 ±0,00	0,079±0,02	0,05±0,01	0,06±0,01	0,04 ±0,01
Máj	2,85±0,15	3,02±0,08	3,22±0,37	2,82±0,09	2,77±0,28	3,12±0,06
Vese	0,59±0,03	0,52±0,02	0,50±0,01	0,48±0,03	0,55±0,01	0,49±0,03
Mellékvese	0,016±0,01	0,015±0,01	0,20±0,01	0,013±0,01	0,013 ±0,02	0,012±0,00
Petefészek + méh	0,58±0,04	0,39±0,02	0,60 ±0,04	-	-	-
Hím nemi mirigy	-	-	-	0,30±0,01	0,32±0,03	0,36±0,02

5. táblázat

Krónikus toxikusság. Orálisan beadott TTP hatása nyulak hematológiai paramétereire

Nem	TTP-dózis (g/kg)	A vizsgálat hete	Vizsgált paraméterek
Hemoglobin (mg%)	Hematokrit (%)	Leukociták xl0-3	Eritrociták xlO6
		0	12,2±0,05	38,2±1,71	9,33±0,79	5,10±0,56
Hím	0,0	7	12,3±0,15	40,7±0,33	9,39± 1,18	6,34±0,23
6	3,O±O,35	41,7±l,30	9,58±1,12	7,32±0,70
		12	13,5±0,19	40,7±0,67	11,23± 1,10	6,30±0,46
		0	12,9±0,55	35,7± 1,82	7,52±0,78	5,14±0,47
Hím	50	3	-	-	-	-
6	13,3±O,35	41,0±2,10	6,08±l,17	6,38±0,l 1
		12	13,7±0,l 1	39,3±0,94	9,36±l,01	6,19±0,19
		0	14,20±0,21	36,7±1,81	8,19±0,16	5,34±0,16
Hím	150	3	11,05 ±0,26	38,5± 1,53	8,83±0,78	5,68±0,40
6	12,40±0,63	3 7,3 ±1,45	8,18±0,06	6,84±0,10
		12	13,70±0,32	39,0±0,68	8,24±0,04	6,54±0,54
		0	12,6±0,27	40,2±0,83	7,07± 1,16	5,63±0,17
Nőstény	0,0	3	12,01 ±0,23	39,8±0,72	8,16± 1,01	5,74±0,12
6	12,4±0,86	42,3 ±1,20	9,78± 1,69	5,86±0,24
		12	12,5±0,87	37,7±2,18	10,90±2,l 6	4,60±0,29
		0	13,2±l,20	35,0± 1,70	7,44 ±0,98	5,47±0,60
Nőstény	50	3 6	13,0±0,55	39,3 ±1,20	7,25±0,96	7,08±0,94
		12	12,8±0,21	37,7±4,33	9,31 ±0,35	6,02±0,32

HU 217 370 Β

6. táblázat

TTP hatása a neutrofilek fagocitaaktivitására nyulak perifériális vérében

Csoport

n

neutrofilek (1000/1 mm3)

NBT+(%) neutrofilek

Fagocitaaktivitás

L. H

L. W

0

3

6

0

3

6

0

3

6

0

3

6

Ellenőrző 1 ml PBS i. V.

6

1,9 ±0,9

2,3 ±1,1

2,4 ±0,4

14,3 ±4,6

15,1 ±4,6

17,6 ±3,0

54,5 ±9,4

60,0 ±4,8

59,8 ±6,8

7,53 ±0,77

7,53 ±0,86

7,61 ±0,4

TTP 1. vizsgálat 5 mg/kg i. V.

15

2,0 ±0,9

*0 1,2 ±1,1

1,7 ±0,4

18,4 ±4,6

*0 26,8 ±4,6

*0 27,2 ±3,0

59,2 ±9,4

* 69,3 ±4,8

* 74,9 ±6,8

8,75 ±0,77

* 10,3 ±0,86

9,88 ±0,4

TTP 2. vizsgálat 5 mg/kg i.v.

8

2,8 ±0,8

*0 1,6 ±0,6

0* 1,6 ±1,0

15,5 ±4,9

*0 22,1 ±7,0

*0 26,5 ±9,1

63,0 ±7,0

69,5 ±7,1

*0 76,5 ±8,9

7,76 ±0,83

8,52 ±1,04

8,56 ±1,0

n a vizsgált állatok száma

PBS foszfátpuffcroldat

TTP beadása előtt

TTP beadása után 3 nappal

TTP beadása után 6 nappal * statisztikusan szignifikáns eltérés a TTP beadása előtti értékhez képest (p<0,05 szintre vonatkozóan) 0 statisztikusan szignifikáns eltérés az ellenőrző csoporthoz képest (p<0,05 szintre vonatkozóan) i. v. intravénásán

L. H Hamburger-fele szám (az aktív kórokozó sejtek száma)

L. W Whrit-féle szám (a fagocitózis során elpusztult baktériumok száma)

7. táblázat

TTP hatása nyulak perifériális vérében a limfociták számára, valamint a T-limfociták (E-rozetták) és a B-limfociták (EAC-rozetták) részarányára

Csoport	Π	Limfociták χ 10 /W	E-rozetták (%)	EAC-rozetták (%)
0	6	0	6	0	6
ellenőrző 1 ml PBS i. v.	6	6,6 ±2,0	6,0 ±1,9	19,0 ±5,7	20,1 ±5,5	42,1 ±6,3	42,3 ±2,05
TTP 1. vizsgálat 5 mg/kg i. V.	15	6,6 ±1,5	5,4 ±1,4	19,2 ±4,1	*0 27,1 ±3,2	43,7 ±2,6	47,7 ±4,9
TTP 2. vizsgálat 5 mg/kg i. v.	8	6,0 ±1,0	6,8 ±0,6	17,0 ±1,9	*0 24,8 ±2,9	41,6 ±1,3	41,0 ±2,1

n a vizsgált állatok száma

PBS foszfátpuffcroldat

TTP beadása előtt

TTP beadása után 6 nappal * statisztikusan szignifikáns eltérés a TTP beadása előtti értékhez képest (p<0,05 szintre vonatkozóan) 0 statisztikusan szignifikáns eltérés az ellenőrző csoporthoz képest (p<0,05 szintre vonatkozóan) i. v. intravénásán

HU 217 370 Β

8. táblázat

A szplenociták száma TTP-vel végzett tartós terápia után

TTP-dózisok időtartama (hét)	Ellenőrző csoport	TTP 10 mg/kg χ nap n=10	TTP 50 mg/kg χ nap n=10
PFC/106 szplenocita
4. nap	7. nap	4. nap	7. nap	4. nap	7. nap
3	367±157	156±41	1120±328*	336±40*	772±236*	151 ±57
5	572±134	138±47	1528±346*	292 ±62*	1239±280*	232±90
7	518±45	133±40	699±136*	159±44	822±258*	141 ±63
9	466± 185	175±75	395±94	132±36	412± 138	167±62
12	287±18	153±30	287±131	156±39	376±130	167±69

* statisztikusan szignifikáns cltcrcs a TTP beadása előtti értékhez képest (p<0,05 szintre vonatkozóan)

9. táblázat

Az anti-SRBC (19S+7S) antitestek koncentrációja TTP-vel végzett tartós terápia során

TTP-dózisok időtartama (hét)	Ellenőrző csoport	TTP 10 mg/kg χ nap n=10	TTP 50 mg/kg χ nap n= 10
Hcmagglutinin, a titer -log2 értéke
4. nap	7. nap	4. nap	7. nap	4. nap	7. nap
3	3,75 ±1,78	7,12±1,36	8,80±0,97*	9,20±l,46*	8,20±0,40*	6,90±l,37
5	5,82 ±1,40	6,50±l,00	7,70±0,84*	9,10±2,02*	7,70±0,64*	9,33±2,90*
7	3,60±0,48	5,20±0,74	4,40±l,ll*	4,10±0,83*	3,50±0,83*	3,55±1,21
9	3,20±l,40	4,66±1,24	3,50±l,28	4,00±0,81	2,90±l,22	6,33 ±1,52
12	4,80±0,74	4,40 ±1,01	5,11 ± 1,09	5,50± 1,51	5,11±1,19	6,10±7,74

* statisztikusan szignifikáns eltérés a TTP beadása előtti értékhez képest (p<0.05 szintre vonatkozóan)

10. táblázat

Az anti-SRBC (7S) antitestek koncentrációja TTP-vel végzett tartós terápia során

TTP-dózisok időtartama (hét)	Ellenőrző csoport	TTP 10 mg/kg n=10	TTP 50 mg/kg n=10
Hcmagglutinin, a titer -lógj értéke
4. nap	7. nap	4. nap	7. nap	4. nap	7. nap
3	l,75±0,60	6,37±O,85	3,20±0,87*	5,90±l,70	3,80±0,87	4,90±0,74*
5	2,50±0,70	6,12±1,16	2,20±0,97	5,70±l,l0	2,20±l,41	5,33±0,74*
7	l,00±0,89	3,80±l,09	0,60±0,80	2,50± 1,11*	0,55 ±0,83	2,55±0,68*
9	0,40 ±0,48	3,66±1,24	0,30±0,64	3,25±0,96	0,00	4,3 3 ±1,24
12	0,80±0,97	3,80±0,76	1,11 ±0,99	4,40± 1,35	1,55± 1,49	4,30±l,26

* statisztikusan szignifikáns eltérés a TTP beadása előtti értékhez képest (p<0,05 szintre vonatkozóan)

HU 217 370 Β

11. táblázat

TTP immunmoduláló hatása (±SD)

TTP dózis mg/kg	n	nPFC/106 szplenociták 4. nap	E-rozetták (%) 4. nap	Hemagglutinin* 19S+7S típus 4. nap	Hemagglutinin* 7S típus 4. nap
Ellenőrző	30	469 ±111	13,6 ±3,2	5,4 ±1,1	8,2 ±1,8
0,5	10	997’	15,6	6,8’	8,4
±139	±1,4	±1,0	±1,1
2,5	10	839*	20,3’	6,9’	9,7’
±177	±4,1	±1,0	±1,4
5,0	10	746*	23,2’	7,2’	9,8’
±129	±4,7	±0,6	±1,4
10,0	10	795’ ±129	18,4’ ±4,0	8,3’ ±1,8	10,4’ ±1,1
25,0	10	560	16,3’	6,1	9,3’
±145	±2,5	±1,1	±1,1
50,0	10	400	14,7	5,3	6,7
±57	±4,0	±1,0	±1,9
100,0	10	375’	11,3’	5,1	5,7’
±67	±2,2	±0,8	±1,6
250,0	10	305’	9,5’	4,8	5,3’
±67	±2,0	±1,1	±1,7

* statisztikusan szignifikáns cltcrcs teljes összehasonlításnál p=0,05 szintre vonatkozóan (Student t-vizsgálat) * a titer -log₂ értéke

12. táblázat

Napi 3 dózisban beadott TTP

TTP-dózis	n	SRBC-vcl végzett immunizálás utáni
4. napon	10. napon
E-rozetták (%)	PFC/106 szplenociták	Hemagglutinin a titer -lóg, értéke	Hemagglutinin a titer -lóg, érteke
19S±7S	7S	19S±7S	7S
I. ellenőrző csoport 1 x0,3 ml	15	13,7 ±3,0	469 ±125	5,7 ±1,3	0,8 ±1,0	9,8 ±1,3	8,4 ±1,6
11. ellenőrző csoport 3 χΟ,Ι ml	15	15,3 ±4,0	579 ±143	6,1 ±1,1	0,6 ±0,9	9„0 ±1,7	8,6 ±1,8
2,5 mg/kg 1 χθ,3 ml	15	19,4’ ±3,8	864’ ±190	7,4’ ±1,1	1,1 ±1,1	10,4’ ±1,6	9,6’ ±1,2
2,5 mg/kg 3 χΟ, 1 ml	15	19,0’ ±5,0	769’ ±132	7,1’ ±0,8	0,5 ±0,8	9,5 ±1,0	9,0 ±2,0
10 mg/kg 1 χ 0,3 ml	15	19,3’ ±4,1	795’ ±102	7,0’ ±0,7	0,8 ±1,0	10,4’ ±1,6	9,4’ ±1,0
10 mg/kg 3x0,1 ml	15	17,5 ±3,7	656 ±128	7,3’ ±1,4	1,3 ±1,2	8,9 ±1,8	8,8 ±1,5

HU 217 370 Β

13. táblázat héten keresztül orálisan beadott TTP hatása SRBC-vel immunizált egerek immunválaszára

Hét	PFC/106 hemagglutinin utáni
4. napon	10. napon
E-rozctták (%)	Szplenocita	A titer -log2 értéke	E-rozetták (%)	Szplenocita	A titer -log2 értéke
19±7S	7S	19±7S	7S
3	15,2 ±3,8 23,7* ±7,8	565 ±56 1035* ±177	6,0 ±0,9 7,5* ±0,5	1,6 ±1,3 2,9* ±0,2	14,7 ±3,4 23,5* ±3,7	256 ±67 406* ±88	8,7 ±1,0 10,4* ±1,2	7,9 ±1,0 9,7* ±1,0
5	13,8 ±2,4 23,0* ±6,1	422 ±63 933* ±248	5,1 ±0,9 7,6* ±1,5	0 0 2,7* ±1,5	12,7 ±2,1 20,5* ±2,7	209 ±41 430* ±86	7,1 ±1,4 11,0* ±1,2	6,7 ±1,6 11,0* ±1,0
7	12,8 ±2,9 20,5* ±5,3	495 ±85 1120* ±214	4,6 ±1,1 7,9* ±0,6	0,5 ±0,9 2,1* ±1,5	14,0 ±5,1 26,9* ±7,7	245 ±48 437* ±117	8,8 ±1,6 11,3* ±1,0	7,9 ±1,6 10,3* ±0,4
9	15,0 ±2,1 18,6* ±2,8	531 ±67 1049* ±184	6,2 ±0,8 7,7* ±0,7	0,5 ±0,9 1,9 ±1,2	14,1 ±2,8 18,2* ±3,3	294 ±58 515* ±530	8,7 ±1,5 11,9* ±0,8	8,4 ±1,5 10,5* ±1,0
12	15,0 ±2,6 14,1* ±2,7	573 ±143 770* ±132	7,2 ±1,0 7,2 ±1,4	1,4 ±1,2 1,7 ±1,7	16,5 ±2,6 19,0 ±4,1	266 ±58 294 ±65	7,5 ±1,1 11,8* ±0,4	7,1 ±0,8 10,6* ±1,0

* statisztikusan szignifikáns eltérés az ellenőrző csoporthoz hasonlítva p=0,05 szintre vonatkozóan. Mindegyik csoportban 40 állat volt.

14. táblázat

A tárolási körülmények hatása a TTP aktivitására az E-rozetták képződése tekintetében

Dózis	n	E-rozctták (%)
Kezdeti aktivitás	2 hónapos tárolás után
Hőmérséklet	Szobahőmérsékleten
±4 °C	Fényben	Sötétben
Ellenőrző csoport	8	13,6 ±2,4	12,8±2,3	12,8±2,3	12,8±2,3
0,1 mg/kg	8	12,8±1,7	16,1 ±3,04	15,1 ±2,9	16,0±5,5
1 mg/kg	8	18,0±0,8*	19,8±4,1*	15,3 ±2,8	19,8±2,7*
10 mg/kg	8	20,4±4,2*	18,0±4,5*	16,8±2,4*	16,9±3,5*

* statisztikusan szignifikáns eltérés az ellenőrző csoporthoz hasonlítva a=0,5 értéknél

HU 217 370 Β

75. táblázat

A tárolási körülmények hatása a TTP aktivitására 19S típusú antitesteket termelő sejtek száma tekintetében

Dózis	n	PFC 106 szplenocita
Kezdeti aktivitás	2 hónapos tárolás után
Hőmérséklet	Szobahőmérsékleten
±4 °C	Fényben	Sötétben
Ellenőrző csoport	8	571 ±69	514± 128	514±128	514±128
0,1 mg/kg	8	747±144	1039±326*	718± 135	1002±210*
1 mg/kg	8	1204±155*	1026±314*	793 ±186*	1046±331*
10 mg/kg	8	1075±232*	1070±249*	869±160*	848±137*

* statisztikusan szignifikáns cltcrcs az ellenőrző csoporthoz hasonlítva a=0,5 értéknél

16. táblázat

A tárolási körülmények hatása a TTP aktivitására az anti-SRBC 19S+7S típusú antitestek képződésének befolyásolása tekintetében

Dózis	n	Kezdeti aktivitás	2 hónapos tárolás után
Hőmérséklet	Szobahőmérsékleten
±4	°C	Fényben	Sötétben
4. nap	10. nap	4. nap	10. nap	4. nap	10. nap	4. nap	10. nap
Ellenőrző csoport	8	5,6 ±0,9	9,8 ±0,6	5,0 ±1,1	9,5 ±2,1	5,0 ±1,1	9,5 ±2,1	5,0 ±1,1	9,6 ±2,1
0,1 mg/kg	8	7,4 ±0,4*	11,4 ±1,3*	7,8 ±1,0*	10,5 ±1,7*	5,4 ±0,8	10,8 ±0,7*	6,5 ±0,7*	12,6 ±2,2*
1 mg/kg	8	6,8 ±6,3*	12,2 ±1,1*	6,7 ±0,4*	13,8 ±2,1*	6,2 ±0,3*	13,2 ±0,4*	6,5 ±1,3*	13,1 ±1,3*
10 mg/kg	8	6,4 ±1,2	11,0 ±1,4*	6,2 ±0,6	12,0 ±2,3*	4,8 ±1,3	10,6 ±2,4*	6,0 ±0,5	13,6 ±1,3*

* statisztikusan szignifikáns eltérés az ellenőrző csoporthoz hasonlítva a=0,5 értéknél

17. táblázat

A tárolási körülmények hatása a TTP aktivitására az anti-SRBC 7S típusú antitestek képződésének befolyásolása tekintetében

Dózis	n	Kezdeti aktivitás	2 hónapos tárolás után
Hőmérséklet	Szobahőmérsékleten
±4°C	Fényben	Sötétben
4. nap	10. nap	4. nap	10. nap	4. nap	10. nap	4. nap	10. nap
Ellenőrző csoport	8	0,4	9,2	0,3	8,1	0,3	8,1	0,3	8,1
±0,8	±0,7	±0,7	±1,4	±0,7	±1,4	±0,7	±1,4
0,1 mg/kg	8	0	10,8 ±1,0*	0,7 ±0,9	9,8 ±0,9*	0,8 ±0,9	10,0 ±0,6*	0,7 ±0,9	11,3 ±1,4*
1 mg/kg	8	0,8	10,6	0,3	11,5	0,7	10,3	0,7	11,0
±0,9	±0,4*	±0,7	±1,8*	±0,9	±0,7*	±0,9	±1,0*
10 mg/kg	8	0	10,2 ±1,3*	0,3 ±0,7	9,8 ±1,0	0,3 ±0,7	10,7 ±2,0*	0,7 ±0,9	10,3 ±0,9*

* statisztikusan szignifikáns eltérés az ellenőrző csoporthoz hasonlítva ct=0,5 értéknél

HU 217 370 Β

18. táblázat

Egészséges önkéntes vizsgálati alanyok hematológiai paraméterei kezelés előtt, valamint 1 mg/nap dózisú TTP 2 hét időtartamú beadása után

Paraméter	Placcbo n=5	TTPn=5
0	14 nap	0	14 nap
Eritrocitákx 106/μ1	4,44±0,46	4,32±0,45	4,32±0,32	4,18±0,32
Hemoglobin, g/dl	12,4±2,5	11,9±2,8	12,8±0,8	1l,8±0,6
Hematokrit (%)	38,14±6,7	38±6,9	38,7±2,1	38,1 ± 1,6
Leukociták χ 103/μ1	5,25±0,59	5,27±0,8	5,23±0,6	4,86 ±0,6
Neutrofilek (%)	52,6± 12	57,6± 11	54,2±2,5	55±3,6
Limfociták (%)	26±7,5	30,4±8,3	34±4,1	32,4±5,3
Trombocitákx 103/μ1	220±40,4	214±35,8	221±38	214±39,6
Vér ülepedése, mm/lh	7,6±9	5,6±1,9	7,8±2,7	6,8±3,1

19. táblázat

Egészséges önkéntes vizsgálati alanyok biokémiai paraméterei kezelés előtt, valamint 1 mg/nap dózisú TTP 2 hét időtartamú beadása után

Paraméter	Placebo n=5	TTPn=5
0	14 nap	0	14 nap
Összes protein, g/1	7,28±1,76	68,42 ±3,2	73,8± 1,92	70±5,5
Albumin (%)	63,2±2,5	63,8±2,3	63,6±1,8	64,4±2,1
al globulin (%)	3,1 ±0,4	3±0,5	2,8±0,5	2,8±0,45
a2 globulin (%)	5,95± 1,9	6,8±1,5	6,93±0,9	6,9±0,9
β globulin (%)	14,4±2,2	14,2±1,5	13,3±1,9	13,2±1,3
Globulin (%)	12,2± 1,5	12,1± 1,3	13,7±0,9	12,3± 1
IgG, g/1	10,3± 1,1	10,2±l	11,7± 1,6	11,1±1,4
IgA, g/1	l,8±0,6	l,9±0,5	l,8±0,5	l,9±0,5
IgM, g/1	l,4±0,3	1,4 ±0,2	1,1 ±0,2	1,1 ±0,4
C3 komplementer, g/1	l,l±0,l	1,1 ±0,1	l,l±0,2	0,2±0,2
C4 komplementer, g/1	0,2±0,5	9,3 ±0,04	0,2 ±0,0	0,2±0,03
Alanin, U/l	34,2±0,05	0,3 ±0,04	30,2±8,2	31,2±3,2
Aszparagin, U/l	32,8±4,4	40,2 ±6,6	30,4±7,l	39,6±6,6

20. táblázat

Légzőúti akut fertőzések gyakoriságának összehasonlítása 1989 és 1990 utolsó negyedévében betegek két csoportja között, amelyeket 1990 októberében TTP-vel, illetve placebóval kezeltek

	1990. IV. negyedévében alkalmazott TTP
n	A fertőzések átlagos száma betegenként 1989. IV. negyedévében (TTP nélkül)	A fertőzések átlagos száma betegenként 1990. IV. negyedévében (TTP-vel)	Statisztikai szignifikancia (p)
Megfázás	20	4,0±l,3	l,0±0,5	<0,01
Torokfájás	20	3,3±1,3	0,8±0,6	<0,01
Herpes labiális	20	2,1 ±2,2	0,3 ±0,4	<0,01
Köhögés	20	1,4±1,1	0,3 ±0,6	<0,01
Hörghurut	20	0,3 ±0,5	0
Tüdőgyulladás	20	0,2±0,9	0

HU 217 370 Β

20. táblázat (folytatás)

	1990. IV. negyedévében alkalmazott placebo
n	A fertőzések átlagos száma betegenként 1989. IV. negyedévében (TTP nélkül)	A fertőzések átlagos száma betegenként 1990. IV.negyedévében (TTP-vel)	Statisztikai szignifikancia (p)
Megfázás	20	3,9±1,4	3,1 ±1,5	>0,05
Torokfájás	20	2,3 ±2,0	2,6±1,7	>0,05
Herpes labiális	20	2,3±1,8	1,7±2,1	>0,05
Köhögés	20	1,5±1,5	l,9±2,0	>0,05
Hörghurut	20	0,1 ±0,3	0,1 ±0,3
Tüdőgyulladás	20	0,1 ±0,3	0,1 ±0,3

21. táblázat

TTP-vel kezelt betegekben bakteriális antigének vagy PHA (fitohemagglutinin) intradermális befecskendezésének hatása

Sorszám	Beteg nevének kezdő- betűi	Tubcrculin	Strcptolicin 0	Staphylococcus anatoxin	PHA	NaCl, 0,9%
prc	3	prc	3	pre	3	pre	3	prc	3
1.	BT.	+	+	±	±	-		-	-	-	-
2.	P. E.	-	+	+	+		-	-	-	-	-
3.	Μ. H.	+	+	+	+	±	±	-	-	-	-
4.	W. H.	-	-	-	+	-	-	-	-	-	-
5.	W. H.	-	±	-	-	±	-	-	-	-	-
6.	Z.N.	+	+	-	-	-	+	-	-	-	-
7.	P. J.	-	+		+		+	-	-	-	-
8.	S. M.	+	+	+	-	±	+	-	-	-	-

prc előkezelés 3 3 hét múlva

22. táblázat

Kezeletlen betegekben (placebo) bakteriális antigének vagy PHA intradermális befecskendezésének hatása

Sorszám	Beteg nevének kezdő- betűi	Tubcrculin	Strcptolicin 0	Staphylococcus anatoxin	PHA	NaCl, 0,9%
prc	3	prc	3	pre	3	prc	3	prc	3
1.	Μ. M.	-	-	+	+	±	-	-	-	-	-
2.	O. T.	+	+	-	-	±	±	-	-	-	-
3.	Ο. H.	+	+ + +	+	+	±	-	-	-	-	-
4.	W. J.	-	-	-		-	-	-	-	-	-
5.	K. C.	-	±	+	+	±	+	-	-	-	-
6.	M. J.	+	+	4-	+	-	+	-	-	-	-
7.	B. W.	-	-	+		-	+	-	-	-	-
8.	K. T.	-	-	+	±	+	+	-	-	-	-

prc előkezelés 3 3 hét múlva

HU 217 370 Β

23. táblázat

Immunglobulin ulcus cruris-ban szenvedő, TTP-vel kezelt betegek szérumában

n	Vizsgált csoport	Immunglobulin (mg%)
Kezelés előtt	Kezelés után
8	A	1 2 3	IgG IgA IgM	1732,87±207,52 304,25 ±47,50 202,87±71,12	7 8 9	IgG IgA IgM	1732,87±207,52 283,87±44,10 189,75±75,15
		4	IgG	1924,37±246,25	10	IgG	1972,00±239,33
8	B	5	IgA	296,50±59,84	11	IgA	285,50±56,76
		6	IgM	242,12±56,95	12	IgM	232,87±65,45
			1 vs 7 p>0,05		4 vs 10 p>0,05
			2 vs 8 p>0,05		5 vs 11 p>0,05
A különbség statiszti-		3 vs 9 p>0,05		6 vs 12 p>0,05
kai kiértékelése		1 vs4p>0,05		7 vs 10 p>0,05
			2 vs 5 p>0,05		8 vs 11 p>0,05
			3 vs 6 p>0,05		9 vs 12 p>0,05

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Tőzegből származó, általános immunstimuláló bioaktív termék, azzal jellemezve, hogy a száraz szilárd anyag tömegére vonatkoztatva legfeljebb 70%, előnyösen legfeljebb 60% szervetlen sót, különösen nátriumkloridot tartalmaz.

   (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti termék, azzal jellemezve, hogy szervetlen sók, különösen nátrium-klorid tőzegből származó, bioaktív alkotókat tartalmazó vizes oldata lágyított vizes hígításának, fordított ozmózissal végzett, a szervetlen sók eltávolítását eredményező kezelésének, a kapott oldat betöményítésének és derítésének, valamint adott esetben legalább egy további műveletben végzett sterilizálásának és/vagy porlasztásos szárításának termékét tartalmazza.

   (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti termék, azzal jellemezve, hogy nátrium-klorid tőzegből származó, bioaktív alkotókat tartalmazó, levegőn szárított, nyers tőzeg primer és szekunder lúgos hidrolízisével, a hidrolizátum ezt követő megsavanyításával, az oldhatatlan részek elválasztásával, a ballasztanyagok szerves oldószeres extrakciójával végzett eltávolításával és az extrakció utáni vizes fázisból a szerves oldószerek maradékának eltávolításával kapott vizes oldata szinterezett kerámiaszűrőn csökkentett nyomáson végzett szűrése útján kapott tiszta szűrlet lágyított vizes hígításának, fordított ozmózissal végzett, a szervetlen sók eltávolítását eredményező kezelésének, a kapott oldat betöményítésének és derítésének, valamint adott esetben sterilizálásának és/vagy porlasztásos szárításának termékét tartalmazza.

   (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
4. 4. Eljárás tőzegből származó, bioaktív, általános immunstimuláló termékek előállítására, amelynek során szervetlen sók, különösen nátrium-klorid tőzegből származó, bioaktív alkotókat tartalmazó oldatát kezeljük, azzal jellemezve, hogy

   a) az oldatot lágyított vízzel előnyösen (1:5)-(1:8) térfogatarányban hígítjuk,

   b) a hígított oldatból fordított ozmózis útján a szer25 vetlen sókat a száraz szilárd anyagra vonatkoztatva legfeljebb 70 tömeg%-ig, előnyösen legfeljebb 60 tömeg%-ig eltávolítjuk,

   c) a kapott, csökkentett sótartalmú oldatot betöményítjük és derítjük,

   30 d) és adott esetben a betöményített és derített oldatot sterilizáljuk és/vagy porlasztással szárítjuk.

   (Elsőbbsége: 1991. 07. 15.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol továbbá

   i) levegőn szárított nyers tőzeggel primer és szekun35 dér lúgos hidrolízist folytatunk le, ii) a kapott hidrolizátumot megsavanyítjuk, és iii) az oldhatatlan részeket elválasztjuk, majd a ballasztanyagokat szerves oldószeres extrakcióval eltávolítjuk, azzal jellemezve, hogy az extrakció utáni vizes

   40 fázist tovább tisztítjuk, ehhez iv) a szerves oldószerek maradékát kihajtjuk, és

   v) a visszamaradó vizes fázist szinterezett kerámiaszűrőn csökkentett nyomáson szűrjük, ahol az így kapott, a tőzegből származó, bioaktív 45 alkotókat tartalmazó, szervetlen sók oldatának tiszta szűrletét az a)-d) eljárási lépésekben kezeljük.

   (Elsőbbsége: 1991. 07. 15.)
6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betöményített és derített oldat sterilizá50 lását membránszűrővel, így Millipore típusú membránszűrővel végzett szűrés útján folytatjuk le.

   (Elsőbbsége: 1991.07. 15.)
7. 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat porlasztásos szárítását

   55 180 °C-os betáplálási és 90 °C-os ürítési hőmérsékleten folytatjuk le.

   (Elsőbbsége: 1991.07. 15.)
8. 8. Eljárás hatóanyagként legfeljebb 70 tömeg% szervetlen só-, különösen NaCl-tartalmú, tőzegből származó, általános immunstimuláló bioaktív terméket tar20

   HU 217 370 Β talmazó, gél alakú gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy steril, alkoholos gyógynövénykivonatot egyesítünk az 1. igénypont szerinti, előzetesen porított, tőzegből származó hatóanyag steril vizes oldatával, illatosítóanyagok, előnyösen mentol, timol, citromolaj, illatos menta- és/vagy eukaliptuszeszencia steril oldatával, és a folyékony kompozíciót gélképző kompozícióval, így steril glicerin és kolloid szilikagél elegyével gélesítve sebgyógyító, különösen lábszárfekély elleni gyógyászati készítménnyé alakítjuk, ahol a folyékony elegy szilikagélhez viszonyított tömegaránya előnyösen (90:10)-(94:6).

   (Elsőbbsége: 1991.07. 15.)
9. 9. Eljárás hatóanyagként legfeljebb 70 tömeg% szervetlen só-, különösen NaCl-tartalmú, tőzegből származó, általános immunstimuláló bioaktív terméket tartalmazó, kenőcs alakú gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy steril, alkoholos gyógynövénykivonatot fokozatosan egyesítünk az 1. igénypont szerinti, tőzegből származó, porított hatóanyag steril oldatával, a kapott elegyet gélképző szer, így kolloid szilikagél hozzáadásával gélesítjük, és a kapott gélt zsíros komponensek, így eucerin és vazelin előzetesen sterilizált elegyével eldörzsölve sebgyógyító, különösen lábszárfekély elleni, kenőcs alakú gyógyászati készítménnyé alakítjuk, ahol a folyékony komponensek szilikagélhez viszonyított tömegaránya 30:2, és a gél zsírkompozícióhoz viszonyított tömegaránya (32:68)-(34:66).

   (Elsőbbsége: 1991.07. 15.)
10. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tőzegből származó hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti terméket használjuk.

    (Elsőbbsége: 1991.07. 15.)
11. 11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, tőzegből származó, bioaktív terméket tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett, előnyösen (1:5)-(1:25) tömegarányban, még előnyösebben (1:9)-(1:19), tömegarányban.

    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
12. 12. Bőr-, haj- és fogápoló kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,01-10 tömeg% mennyiségben extrahált tőzegnek a 3. igénypont szerinti vagy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított, betöményített és derített oldatát tartalmazza bioaktív termékként kozmetikai készítményekben szokásos hordozók és/vagy egyéb adalékanyagok mellett.

    (Elsőbbsége: 1991.07. 15.)
13. 13. Bőrápoló kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,01-10 tömeg% mennyiségben tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlensó-tartalmú bioaktiv terméket tartalmaz kozmetikai készítményekben szokásos hordozók és/vagy egyéb adalékanyagok mellett.

    (Elsőbbsége: 1991.06.17.)
14. 14. Bőr-, haj- és fogápoló kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,01-10 tömeg%, előnyösen 0,05-1 tömeg%, még előnyösebben 0,05-0,1 tömeg% mennyiségben tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlensó-tartalmú, bioaktív terméket tartalmaz kozmetikai készítményekben szokásos hordozók és/vagy egyéb adalékanyagok mellett. (Elsőbbsége: 1991.06. 10.)
15. 15. Hajápoló kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,01-10 tömeg% mennyiségben tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlensó-tartalmú bioaktív terméket tartalmaz kozmetikai készítményekben szokásos hordozók és/vagy egyéb adalékanyagok mellett.

    (Elsőbbsége: 1991.06.03.)
16. 16. Bőr-, haj- és fogápoló kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,1-10 tömeg% mennyiségben tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlensó-tartalmú, bioaktív terméket és legalább egy alkoholos gyógynövénykivonatot, és/vagy legalább egy illatanyagot is tartalmaz kozmetikai készítményekben szokásos hordozók és/vagy egyéb adalékanyagok mellett.

    (Elsőbbsége: 1991.05. 17.)
17. 17. Bőr-, haj- és fogápoló kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,05-1,0 tömeg% mennyiségben tőzegből származó, legfeljebb 70 tömeg% szervetlensó-tartalmú, bioaktív terméket és legalább egy alkoholos gyógynövénykivonatot, és/vagy legalább egy illatanyagot is tartalmaz kozmetikai készítményekben szokásos hordozók és/vagy egyéb adalékanyagok mellett.