HU208128B - Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU208128B
HU208128B HU862626A HU262686A HU208128B HU 208128 B HU208128 B HU 208128B HU 862626 A HU862626 A HU 862626A HU 262686 A HU262686 A HU 262686A HU 208128 B HU208128 B HU 208128B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
iid
oxo
dihydro
methyl
concentrated
Prior art date
Application number
HU862626A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43051A (en
Inventor
Keiji Hirai
Kuniyoshi Masuzawa
Seigo Suzue
Takayoshi Ishizaki
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HUT43051A publication Critical patent/HUT43051A/hu
Publication of HU208128B publication Critical patent/HU208128B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik
Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok elleni hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként bakteriális eredetű fertőzések kezelésére használhatók.
A találmány tárgya eljárás piridonkarbonsav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok és hidrátjaik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy
Y és R'együtt -O-CH2-CH(CH3)~ képletű csoportot jelentenek,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és n értéke 0 vagy 1.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etilvagy izopropilcsoportot jelent.
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoportot jelent.
A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatom,
Fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportra példaként a fluor-etil-csoportot említjük.
A 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-, etoxi-, terc-butoxilkarbonil-csoportot jelent.
A 2-5 szénatomos alkanoil-karbonil-csoport (1. hátrább) például formil-, acetil-, propionilcsoport, vagy egyéb hasonló csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerek (cisz- és transz-izomer) és optikai izomerek formájában létezhetnek, a 7-es helyzetű pirrolid ingyűrű 3-as és 4-es helyzetében lévő szubsztituensek orientációjától függően. Az (I) általános képlettel az egyszerűség kedvéért mind az egyes izomereket, mind azok elegyeit jelöljük. A találmány szerinti eljárás tehát mind az egyes izomerek, mind az izomer-elegyek előállítására vonatkozik.
A nalidixsavat 1963 óta alkalmazzák Gram-negatív baktériumok okozta húgyúti fertőzések kezelésére.
Azóta is folynak a kutatások a piridonkarbonsavszármazékok továbbfejlesztésére.
Sikerült olyan származékokat is találni, amelyek nemcsak Gram-negatív, hanem Gram-pozitív baktériumok ellen is jelentős antibakteriális hatást mutatnak (például a norfloxacin). Azonban ezeknek a származékoknak Grampozitív baktériumok elleni hatása lényegesen gyengébb, mint a Gram-negatív baktériumok elleni hatás.
A közelmúltban sikerült olyan vegyületeket találni, amelyek viszonylag erős aktivitással rendelkeznek Gram-pozitív baktériumok ellen (például CI-934), ezek viszont lényegesen gyengébb Gram-negatív baktérium elleni aktivitást mutatnak, mint az ismert vegyületek, például a norfloxacin és ciprofloxacin.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy részét általánosan leírták a T/38366 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben. Azonban a fenti szabadalmi leírás példáiban csak olyan vegyületeket is20 mertetnek, amelyek 7-es helyzetű szubsztituensként 6-tagú heterociklusos gyűrűt - például piperazinilcsoportot tartalmaznak, és nincsen példa 7-es helyzetű szubsztituensként 5-tagú heterociklusos csoportra, így pirrolidinilcsoportra, vagy 2-es helyzetben szubsztituált pirrolidinil25 csoportra sem. Vizsgálataink során viszont azt tapasztaltuk, hogy a 7-es helyzetben szubsztituált pirrolidinilcsoportot tartalmazó piridonkarbonsav-származékok nagyobb antibakteriális aktivitással rendelkeznek, mint a megfelelő, 7-es helyzetben 6-tagú heterociklusos cso30 porttal szubsztituált ismert vegyületek.
Vizsgálataink során továbbá meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új piridonkarbonsav-származékok amellett, hogy igen erős aktivitást mutatnak Gram-pozitív baktériumok ellen, ugyanakkor Gram-negatív baktériumok elleni aktivitásuk sem kisebb az ismert analóg vegyületekhez képest, tehát in vitro és in vivő antibakteriális aktivitásuk mind Gram-negatív, mind Gram-pozitív baktériumok ellen felülmúlja az ismert készítmények és kísérleti stádium40 bán lévő hatóanyagok hatását.
Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló antibakteriális aktivitással rendelkeznek nemcsak aerob, hanem anaerob baktériumok ellen is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát alacsony dózisban is hatásosak mind Gram-negatív, mind Gram-pozitív baktériumok ellen, fenti hatásuk következtében a fenti baktériumok által okozott emberi, állati és növényi fertőzések kezelésére egy50 aránt alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A képletekben
R‘,Y,R2 és n jelentése a fenti, és
X jelentése halogénatom.
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagálta60 tünk. Abban az esetben, ha a (III) általános képletben
HU 208 128 B
R2 jelentése amino-védöcsoport
- például R2 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, közelebbről metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy egyéb hasonló csoport a kapott (I) általános képletű vegyületböl a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom.
A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel, hogy a reaktánsok elegyet oldószerben - például vízben, valamely alkoholban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triamidban, piridinben, pikolinban vagy egyéb hasonló oldószerben vagy anélkül melegítjük. A reakció-hőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és 20 ’C között változhat, előnyösen szobahőmérséklet és 160 °C között lehet. Közelebbről, 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1-5 mól (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk 1 órán néhány órán át, szobahőmérséklet és 160 ’C közötti hőmérsékleten valamely 2-10-szeres térfogatnyi fent említett oldószerben. A reakcióelegyhez célszerűen savmegkötőszert - például trietil-amint, diaza-biciklo-bázisokat vagy kálium-karbonátot - is adhatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport dezacilezünk,
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk, savval végzett kezeléssel. Savként szervetlen vagy szerves savakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, metánszulfonsavat, oxálsavat vagy tejsavat használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, hidrátjaikat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a szokásos módon gyógyszerkészítménnyé - például tablettává, kapszulává, porrá, kenőccsé, kúppá, injekciós készítménnyé vagy szemcseppé - formálhatjuk, amelyeket orálisan, parenterálisan, enterálisan vagy lokálisan alkalmazhatunk, A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. referenciapélda
3-Amino-metil-4-metÍl-pirrolidin előállítása g etil-3-metil-2-oxo-4-pirrolidinkarboxilát [Chem. Pharm. Bull. 24, 1362 (1976)] 100 ml metanollal készült, ammóniagázzal telített oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 3,4 g 3-metil-2-oxo-4-pirrolidinkarboxamidot kapunk, olvadáspontja 169-171 ’C.
Elemanalízis eredmények a C6H10N2O2 összegképlet alapján:
számított: C = 50,70%, H = 7,09%, N = 19,70%; talált: C = 50,83%, H = 7,23%, N = 19,53%.
2,5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához részletekben 3,23 g 3-metil-2-oxo-4-pirrolidinkarboxamidot adunk, keverés közben. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd a szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük és 3,5 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és az oldhatatlan anyagot 90 ml forró etanollal extraháljuk. A szűrletet és az extraktumot egyesítjük és koncentráljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 71-86 ’C (3741 Pa nyomáson).
2. referenciapélda
-Benzil-cisz-3-( terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin előállítása
2,30 g nátrium-hidrid 100 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 13,68 g etil-3-metil-2-oxo-4-pirrolidinkarboxilátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadunk 16,42 g benzil-bromidot, és az elegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot vákuumdesztillálással tisztítva 16,86 g etil-l-benzil-3metil-2-oxo-4-pirrolidinkarboxilátot kapunk, forráspontja 155-185 ’C (258 Pa nyomáson).
16,0 g etil-l-benzil-3-metil-2-oxo-4-pirrolidinkarboxilát, 16 ml 80%-os hidrazin-hidrát és 16 ml etanol elegyet keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A hidrazin feleslegét etanollal és benzollal végzett azeotrópos desztillálással eltávolítjuk a maradékból. 16,38 g 1-benzil3-metil-2-oxo-4-pirrolidinkarbonsav-hidrazidot kapunk színtelen, viszkózus olaj formájában.
A fenti olaj, 100 ml, 6,5 ml tömény hidrogén-kloridot tartalmazó jeges víz és 10 ml dietil-éter elegyéhez keverés közben, 5 perc alatt, 0-3 ’C-on 4,92 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, jeges vízzel és hideg, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk egymás után, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten koncentráljuk. A kapott maradékhoz 100 ml terc-butanolt adunk és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet koncentrálva 14,96 g l-benzil-4-(terc-butoxi-karbonilamino-3-metil-2-oxo-pirrolidint kapunk.
3,61 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához keverés közben, -5 és 3 ’C közötti hőmérsékleten 14,46 g l-benzil-4(terc-butoxil-karbonil-amino-3-metil-2-oxo-pirrolidin 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot
HU 208 128 Β adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 4,87 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmás kristályok alakjában, olvadáspontja 134-140 ’C.
Elemanalízis a C]7H26N2O2 összegképlet alapján: számított: C = 70,31%, H = 9,03%, N = 9,64%;
talált: C = 70,61%, H = 9,08%, N = 9,89%.
NMR-spektrum (CDC13) δ:
1,08 (3H, d, J=6 Hz, -CH3), 1,43 (9H, s, -C(CH3)2),
1,87 (IH, m, (a)), 2,00 (IH, m, (b)), 2,61 (2H, d,
J=5,5 Hz, (c)), 2,96 (1 H, m, (d)), 3,55 (2H, s, (e)),
3,70 (IH, m, (f)), 4,89 (IH, széles d, -NH-COO-),
7,28 (5H, m, (g)).
3. referenciapélda cisz-3-(terc-Butoxi)-karbonil-amino-4 metil-pirrolidin előállítása
5,37 g l-benzil-cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 2,70 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátor 50 ml etanollal készült szuszpenzióját 9,8x106 Pa nyomáson hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 22 órán át rázatva hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely szobahőmérsékleten fokozatosan megszilárdul. NMR-spektrum (CDC13) δ:
1,07 (3H, d, J=7,0 Hz, -CH3), 1,45 (9H, s, -C(CH3)3),
1,68-2,15 (IH, m, (h)), 2,30 (IH, s, (i)), 2,50 (IH, dd, J=10,8, 7,5 Hz, (j)), 2,71 (IH, dd, J-11,2, 5,8 Hz, (k)), 3,18 (IH, dd, J=10,4, 7,0 Hz, (j)), 3,22 (IH, dd, J-11,4, 6,6 Hz, (k)), 3,42-3,78 (IH, m, (f)), 4,60-4,92 (IH, széles, (1)).
4. referenciapélda ]-Benzil-transz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4metil-pirrolidin-előállítása g benzil-amin 150 ml etanollal készült oldatához
240 g éti 1-metakrilátót adunk és az elegyet 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 93,3 g N-(2-etoxi-karbonil-propil)-benzil-amint kapunk, színtelen folyadék formájában, forráspontja 122 ’C (516 Pa nyomáson).
A fenti folyadék 140 ml etanollal készült oldatához
96,5 g etil-bróm-acetátot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 114,4 g N-etoxi-karbonil-metil-N-(2-etoxi-karbonil-propil)-benzil-amint kapunk sárga folyadék formájában, forráspontja 147 ’C (387 Pa nyomáson).
111,2 g fenti olaj 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát 10 ’C-on 30 perc alatt 27,5 g nátrium-etoxid 150 ml vízmentes benzollal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd 100 ml tömény sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázist 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A kapott maradékhoz 300 ml vizet adunk és pH-ját 40%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal 10-re állítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 41,8 g l-benzil-4-metil-3-pirrolidont kapunk sárga folyadék formájában, forráspontja 104107 ’C.
78,3 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid 300 ml vízzel készült oldatához 20-25 ’C-on, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 41,8 g fenti folyadék 300 ml etanollal készült oldatát Az elegyhez 63,2 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 ’C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 45,7 g l-benzil-3-hidroxi-imino-4-metilpirrolidint kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 85-94 ’C.
g fenti szilárd anyag és 12,5 g Raney-nikkel (W7) ammónia-tartalmú metanollal készült szuszpenzióját 7,84xl06 Pa nyomáson hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, 12 órán át rázatva hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 31,0 g 3-amino-l-benzil-4-metil-pirrolidint kapunk színtelen folyadék formájában, forráspontja 100104 ’C (258 Pa nyomáson).
g fenti folyadékot főzőpohárba mérünk, és szobahőmérsékleten levegővel keverjük. A kivált csapadékhoz 50 ml dietil-étert adunk, és leszűrjük. 4,1 g transz-3-amino-l-benzil-4-metil-pirrolidin-hidrogénkarbonátot kapunk, olvadáspontja 74-80 ’C.
4,0 g transz-3-amino-l-benzil-4-metil-pirrolidinhidrogén-karbonát és 3,2 g trietil-amin 50 ml 50%-os vizes dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 5,8 g terc-butoxi-karbonil-oxi-imino2-fenil-acetonitrilt (Boc-ON) adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást benzollal és kloroform-metanol-tömény vizes ammóniaoldat (10:10:1) eleggyel végezzük, gradiens-elúciót alkalmazva. 5,24 g cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket hexánból átkristályosítva 5,04 g anyagot kapunk színtelen, tűkristályok formájában, olvadáspontja 75-80 ’C.
HU 208 128 B
Elemanalízis a C17H26N2O2 összegképlet alapján: számított: C = 70,31%, H = 9,02%, N = 9,65%;
talált: C = 70,26%, H = 8,90%, N = 9,69%.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,93 (3H, d, J=6,6 Hz,
-CH3), 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 2,06-2,49 (3H, m, (m)), 2,57-2,92 (2H, m, (n)), 3,57 (2H, s, (e)), 4,13 (1 H, m, (f)), 4,75 (1H, széles, -NH-COO-), 7,27 (5H, s, (g)).
5. referenciapélda transz-3-(terc-ButoxÍ)-karbonÍl-amino-4-metil-pirrolidin előállítása
4,8 g l-benzil-transz-3-(terc-butoxil)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 1,8 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátor 40 ml etanollal készült szuszpenzióját 9,8x106 Pa nyomáson hidrogénatmoszférában 50-60 ’C-on 6,5 órán át rázatjuk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 3,09 g cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában, amely szobahőmérsékleten fokozatosan megszilárdul. NMR-spektrum (CDC13) δ:
0,97 (3H, d, J=6,6 Hz, -CH3), 1,45 (9H, s, -C(CH3)3),
2,16 (1 H, széles s, (o)), 2,22 (1H, m, (p)), 2,392,79 (2H, m, (q)), 3,06-3,34 (2H, m, (q)), 4,10 (1H, m, (r)), 4,67 (1H, széles, -NH-COO-).
1. példa
7-(3-Amino-metil-4-metil-l-pirrolidinil)-8-klór-lciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,6 g 8-klór-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,27 g 3-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,3 g 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]-7-undecén (DBU) elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 10:10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmás kristályos formában, olvadáspontja 235-238 °C.
Elemanalízis eredmények a C19H2|ClFN3O3xH2O összegképlet alapján:
számított: C = 55,41%, H = 5,63%, N = 10,20%; talált: C = 55,46%, H = 5,73%, N = 10,19%.
2. példa
7-(3-Amino-metil-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,6 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,29 g 3-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,33 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 10:10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, prizmás kristályos formában, olvadáspontja 245252,5 ’C.
Elemanalízis eredmények a Ci9H2|F2N3O3xH2O összegképlet alapján:
számított: C = 57,72%, H = 5,86%, N = 10,63%; talált: C = 57,41%, H = 5,70%, N = 10,57%.
3. példa
7-(3-Amino-metil-4-metil-I-pirrolidinil)-l-etil-6,8difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,22 g 3-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,28 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 222-224 ’C.
Elemanalízis eredmények a C18H21F2N3O3xH20 összegképlet alapján:
számított: C = 56,39%, H = 6,05%, N = 10,96%; talált: C = 56,46%, H = 5,85%, N = 11,02%.
4. példa
7-(3-Amino-metil-4-metÍl-l-pirroUdinil)-6,8-difluor-l-(2 -fluor-etil )-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g 6,7,8-trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,21 g 3-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,26 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 228-232 ’C.
Elemanalízis eredmények a C18H20F2N3O3xl/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 55,73%, H = 5,32%, N = 10,83% talált: C = 55,74%, H = 5,28%, N= 11,00%.
5. példa
7-(3-Amino-metil-4-metil-l -pirrolidinilfl-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,5 g 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 11 ml β-pikolin és 0,5 g 3-amino-metil-4metil-pirrolidin elegyét 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 100 ml tömény, vizes ammóniaoldatot adunk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz 37 ml 1:3 térfogatarányú diklór-metán-dietil-éter elegyet adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, etanol és dietil-éter 1:3 térfogatarányú elegyével mossuk és etanolból, majd kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 10:10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 245-248 ’C.
Elemanalízis eredmények a C18H22FN2O3x5/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 58,45%, H = 6,68%, N = 11,36%; talált: C = 58,67%, H = 6,38%, N= 11,03%.
HU 208 128 B
6. példa
7-[3-(terc-Butoxi)-karbonll-amino-4-metil-l-plrrolldinil]-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g 8-kIór-l-cikIopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,5 g 3-(tercbutoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 025 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és a kapott maradékot acetonitril és dietil-éter 1 : 1 térfogatarányú elegyének hozzáadásával kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, és diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 213-215 ’C.
Elemanalízis eredmények a C23H27C1FN3O5 öszszegképlet alapján:
számított: C = 57,56%, H = 5,67%, N = 8,76%; talált: C = 57,66%, H = 5,70%, N = 8,81%.
7. példa
7-(3-Amino-4-metil-í -pirrolidinil)-8-klór-l-clklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,35 g 7-[3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-lpirrolidinil]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsavat 5 ml metanol és 5 ml tömény sósavoldat elegyében oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat elegyéből átkristályosítjuk. 0,07 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 231-234 ’C.
Elemanalízis eredmények a C|8H,9C1FN3O3 öszszegképlet alapján:
számított: C = 56,92% H-5,04%, N = 11,06%; talált: C = 56,87%, H = 5,17%, N= 11,03%.
8. példa
7-[3-(N-Acetil-N-metil amino)-4-metll-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dlhidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,42 g 3-(N-acetil-N-metil-amino)-4-metil-pirrolidin és 0,27 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt fomaljuk, majd az elegyét egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és acetonitrildietil-éter eleggyel mossuk. 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában.
IR-spektrum v1^ (cm-1): 1730 (-C(OH)=O), 1660 (-C(CH3)=O), 1630 (-C=O).
9. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-I,4-dihidro-7-(3-metilamÍno-4-metÍl-l-pÍrrolidlnÍl)-4-oxo-3-kÍnolikarbonsav előállítása
0,56 g 7-[3-(N-acetil-N-metil-amino)-4-metil-lpirrolidinil]-1 -ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsavat 5 ml 20%-os vizes hidrogénklorid-oldatban oldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékhoz 10 ml etanolt adunk és hűtéssel kristályosítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 242-246 ’C.
Elemanalízis eredmények a C19H21F2N3O3xHC1 x 2 H2O összegképlet alapján: számított: C = 50,73%, H = 5,83%, N = 9,34%;
talált: C = 50,57%, H = 5,73%, N = 9,40%.
10. példa
7-[3-(terc-Butoxi)-karboml-amino-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,5 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,53 g
3- (terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 0,27 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűtőszekrényben lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük és acetonitrillel, majd dietiléterrel mossuk. 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 230231 ’C.
IR-spektrum vKBr (cm-1):
r max
3350 (NH), 1700 (-CO_OC(CH3)3), 1630 (C=O).
11. példa
7- (3-Amino-4-metll-l -pirrolidinil)-l-ciklopropil6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,27 g 7-[3-(terc-butoxil)-karbonil-amino-4-metil1 -pirrolidinil]-l -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsavat 5 ml metanol és 5 ml tömény sósavoldat elegyében oldunk és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és lehűtve kristályosítjuk.
A kivált csapadékot metanolból átkristályosítva 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 272-274 ’C.
Elemanalízis eredmények a Ci8H19F2N3O3xHC1 x 1/2 H2O összegképlet alapján: számított: C = 52,88%, H = 5,18%, N= 10,28%;
talált: C = 52,66%, H = 5,16%, N = 10,20%.
12. példa
8- Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-amino-metil-4-metil-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-kÍnolinkarbonsav előállítása
0,5 g 8-klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro4- oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,32 g 3-metil-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,25 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk, és kloroform, metanol és
HU 208 128 Β tömény vizes ammóniaoldat elegyéből átkristályosítjuk. 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 253-255 ’C.
Elemanalízis eredmények a
C20H23ClFN3O3xl/4 H2O összegképlet alapján: számított: C = 58,25%, H = 5,74%, N = 10,19%;
talált: C = 58,36%, H = 5,96%, N = 10,10%.
13. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(3-metilamino-metil-4-meti-]-pirrolidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,34 g 3-metil-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,27 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk, és kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat elegyéből átkristályosítjuk. 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 252-254 ’C.
Elemanalízis eredmények a C20H23F2N3O3X3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 59,38%, H = 6,10%, N= 10,39%; talált: C-59,14%, H = 6,09%, N = 10,34%.
14. példa
8-Klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-4-metil1 -pirrolidinil)-6-fluor-I,4-dihldro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,36 g 3-etil-amino-metil-4-metil-pirrolidin és 0,25 g DBU elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk, és kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat elegyéből átkristályosítjuk. 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga por formájában, olvadáspontja 254-257 ’C.
Elemanalízis eredmények a C2lH25ClFN3O3x3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 57,92%, H = 6,13%, N = 9,65%; talált: C = 57,75%, H = 6,03%, N = 9,66%.
75. példa
-Ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-4-metil-pirrolidinil)-6,8 difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,38 g 3-etil-amino-metil-4-metil-pirrolidin, és 0,27 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk és kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat elegyéből átkristályosítjuk. 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 224-226 ’C.
Elemanalízis eredmények a C21H25F2N3O3Xl/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 61,53%, H = 6,27%, N = 10,25%; talált: C = 61,81%, H = 6,31%, N= 10,31%.
16. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-1 -pirrolidinil)-8-klór-l ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,8 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4o.xo-3-kinolinkarbonsav, 18 ml vízmentes acetonitril; 1,81 g 3. referenciapélda szerint előállított cisz-3-(tercbutoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 0,90 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és 10%-os vizes citromsavoldattal mossuk. A kloroformos fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal tovább mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 25 ml meleg metanolban oldjuk, lehűtjük, és a kivált kristályokat leszűrjük. A csapadékot 18 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 18 ml tömény sósavoldatot csepegtetünk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel, metanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 1,67 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 240-243 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C18H19C1FN3O3 öszszegképlet alapján:
számított: C = 56,92%, H = 5,04%, N= 11,06%; talált: C = 57,13%, H = 5,06%, N= 10,73%.
17. példa
7-(transz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-8-klór-lciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
2,2 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 22 ml vízmentes acetonitril, 2,4 g 5. referenciapélda szerint előállított transz-3(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 1,22 g DBU elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 10%-os vizes citromsavoldattal mossuk. A kloroformos fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal tovább mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékot 20 ml forró metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 3,62 g 7-[transz3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-l-pirrolidinil]8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk sárga, tűkristályok, formájában, olvadáspontja 210-213 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C23H27C1FN3O5 öszszegképlet alapján:
számított: C = 57,56%, H = 5,67%, N = 8,76%;
talált: C = 57,33%, H = 5,61%, N = 8,76%.
3,55 g fent kapott csapadékot 25 ml metanolban
HU 208 128 B szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 25 ml tömény sósavoldatot csepegtetünk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, lehűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel, metanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 2,19 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásfehér por formájában, olvadáspontja 183-187 °C.
Elemanalízis eredmények a C|8H|9ClFN3O3xl/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 56,25%, H = 5,11%, N = 10,93%; talált: C = 56,47%, H = 4,95%, N = 10,97%.
18. példa
7-(transz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidiml)-l-ciklopropil-6,8-difluor, 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,4 g 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav, 4 ml vízmentes acetonitril, 0,43 g transz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pimolidin és 0,22 g DBU elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük, acetonitrillel, majd etanollal mossuk. 0,34 g 7[transz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk sárgásfehér por formájában, olvadáspontja 237-240 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C23H27F2N3O5 összegképlet alapján:
számított: C = 59,60%, H=5,87%, N = 9,07%; talált: C = 59,31%, H = 5,8l%, N = 9,01%.
0,41 g fenti csapadékot 5 ml trifluor-ecetsavban szuszpendálunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékhoz 10 ml jeges vizet adunk, és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és metanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásfehér por formájában, olvadáspontja 257-260 °C.
Elemanalízis eredmények a CI8H|9F2N3O3x3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 57,37%, H = 5,48%, N= 11,15%; talált: C = 57,26%, H = 5,47%, N = 11,06%.
19. példa
7-[cisz-3-terc-Butoxi)-karbonil-amino 4-metil-lpirrolidinil]-!-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,5 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 6 ml vízmentes acetonitril, 0,53 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 0,27 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a kivált csapadékot leszűrjük. 0,72 g cím szerinti vegyületet kapunkhalványsárga por formájában, olvadáspontja 229-230 °C.
Elemanalízis eredmények a C23H27F2N3O5 összegképlet alapján:
számított: C = 59,60%, H = 5,87%, N = 9,07%;
talált: C = 59,47%, H = 5,85%, N = 9,01%.
20. példa
7-(cisz-3-Armno-4-metil-l -pirrolidinil)-]-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrogén-klorid előállítása
0,3 g 7-[cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil- 1-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav 5 ml etanollal és 6 ml etanolos hidrogén-klorid-oldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A maradékhoz etanolt adunk és a kivált csapadékot leszűrjük, és etanollal mossuk. 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 274-275 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C]8Hi9F2N3O3xHC1 x 2/3 H2O összegképlet alapján: számított: C = 52,49%, H = 5,22%, N= 10,20%;
talált: C = 52,54%, H = 5,13%, N = 10,09%.
21. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-J-pirrolidinil)-8-bróm-Jciklopropil-6-fluor-l ,4-dlhidro-4 -oxo-3-kinolikarbonsav előállítása
0,19 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,14 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin, 0,095 g DBU és 5 ml vízmentes acetonitril elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot 70 ml kloroformban oldjuk, 10%-os vizes citromsavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajos maradékot forró metanolban oldjuk és lehűtve kristályosítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, 3 ml 1: 1 térfogatarányú tömény sósavoldat-metanol elegyhez adjuk, és 2,5 órán át 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet tömény vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot leszűrjük, jeges vízzel mossuk és diklór-metán, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 10:10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 225-226,5 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C^H^BrF^Oj öszszegképlet alapján:
számított: C = 50,96%, H = 4,51%, N = 9,90%; talált: C = 51,05%, H = 4,71%, N = 9,98%.
22. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-etil-6,8difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,0 g l-etiI-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,89 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin, 0,62 g DBU és 30 ml vízmentes acetonitril elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk, A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, 10%-os vizes citromsavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot forró metanollal kristályosítjuk, majd hűtjük. A kapott csapadékot leszűrjük, 8 ml 1:1 térfogatarányú tömény sósav-metanol
HU 208 128 B elegyhez adjuk és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, A kivált csapadékot leszűrjük, jeges vízzel mossuk, és diklór-metán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 232-234 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a Ci7H19F2N3O3xl/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 56,66%, H = 5,59%, N = 11,56%; talált: C = 56,99%, H = 5,45%, N = 11,76%.
23. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-pirrolidinil)-8-klór-l -etil6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,25 g 8-klór-l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav, 0,21 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pimolidin, 0,15 g DBU és 4 ml vízmentes acetonitril elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután a 22. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunkfehér por formájában, olvadáspontja 222-224 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C17H19ClFN3O3xl/3 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 54,62%, H = 5,30%, N = 11,24%; talált: C = 54,58%, H = 5,12%, N = 11,26%.
24. példa
7- [cisz-3-(terc-Butoxi)-karbonil-amino-4-metil-lpirrolidlnil]-6,8-difluor-]-(2-fluor-etil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,5 g 6,7,8-trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 0,5 g cisz-3-(terc-butoxi)-karboniI-amino-4-metil-pirrolidin és 0,27 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 10%-os vizes citromsavoldattal mossuk. A kloroformos fázist koncentráljuk, a kapott csapadékot vízzel eldörzsöljük, leszűrjük, és vízzel, metanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 217-219 °C.
Elemanalízis eredmények a C22H26F3N3O5 összegképlet alapján:
számított: C = 56,29%, H = 5,58%, N = 8,95%; talált: C = 56,16%, H = 5,56%, N = 8,93%.
25. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-l-pirroHdinil)-6,8-difluor1 -(2-fluor-etil)-] ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,45 g 7-[cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4metil-l-pirrolidinil]-6,8-difluor-1 -(2-fluor-etil)- 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 5 ml metanollal és 5 ml tömény sósavoldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel, metanollal majd dietil-éterrel mossuk. 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 240-243 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C17H18F3N3O3x3/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 51,52%, H = 5,34%, N = 10,60%; talált: C = 51,84%, H = 5,19%, N= 10,60%.
26. példa
7-[cisz-3-(terc-Butoxi )-karbonil-amino-4-metil-lpirrolidinil]-8-klór-6-fluor-(2-fluor-etil)-I,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,15 g 8-klór-6,7-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 2 ml vízmentes acetonitril, 0,15 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 0,08 g DBU elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet koncentráljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 10%-os vizes citromsavoldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott csapadékot metanollal eldörzsöljük, leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 229-231 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C22H26C1F2N3O5 öszszegképlet alapján:
számított: C = 54,38%, H = 5,39%, N = 8,65%; talált: G = 54,54%, H = 5,41%, N = 8,62%.
27. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-8-klór-6fluor-J-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,13 g 7-[cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4metil-l-pirrolidinil]-8-klór-6-fluor- l-(2-fluor-etil)-l ,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1,5 ml metanollal és
1,5 ml tömény sósavoldattal készült elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük és lehűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük és vízzel, metanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 234-236 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a Ci7H18ClF2N3O3xl/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 51,72%, H = 4,85%, N = 10,64%; talált: C = 51,43%, H = 5,02%, N = 10,69%.
28. példa
I0-[cisz-3-(terc-Butoxi)-karbonil-amino-4-metil-lpirrolidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7Hpirido[ 1,2,3,-de][l ,4)benzoxazin-6-karbonsav előállítása
0,5 g 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7Hpirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav, 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxid, és 0,54 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin elegyét 2 órán át 90-100 °C-on keverjük, majd koncentráljuk. A maradékhoz metanolt adunk és a kapott csapadékot leszűrjük, majd hideg metanollal mossuk. 0,58 g cím
HU 208 128 B szerinti vegyületet kapunk sárgás por formájában, olvadáspontja 219-220 °C.
Elemanalízis eredmények a C23H28FN3O6xH2O összegképlet alapján:
számított: C = 57,61%, H = 6,31%, N = 8,65%; talált: C = 57,79%, H = 6,ll%, N = 8,68%.
29. példa
10-(cisz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-9-fluor2,3 -dihidro -3-me til- 7-oxo-7H-pirido[l ,2,3de][l ,4]-benzoxazin-6-karbonsav-hidrogéri-klorid előállítása
0,55 g 10-[cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino-4metil-l-pirrolidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo7H-pirido[l,2,3-de][l,4]-benzoxazin-6-karbonsav 8 ml etanollal és 10 ml etanolos hidrogén-klorid-oldattal készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd koncentráljuk. A kapott maradékhoz etanolt adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, és meleg etanollal mossuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás por formájában, olvadáspontja 298 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C|8H20FN3O4xHCl összegképlet alapján:
számított: C = 54,34%, H = 5,32%, N = 10,56%; talált: C = 54,06%, H = 5,43%, N = 10,41%.
30. példa (3S)-10-[cisz-3-(terc-Butoxi)-karbonil-amino-4metil-l-pirrolidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7oxo-7H-pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbotisav előállítása
0,5 g (3S)-9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav, ml vízmentes dimetil-szulfoxid és 0,54 g cisz-3(terc-butoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin elegyét 90-100 °C-on 2 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 10%-os vizes citromsavoldattal, majd vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott csapadékot metanollal eldörzsöljük és szűrjük. 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás por formájában, olvadáspontja 206 -207 °C.
Elemanalízis eredmények a C23H28FN3O6x3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 58,15%, H = 6,26%, N = 8,85%; talált: C = 57,85%, H = 6,25%, N = 8,75%.
31. példa (3S)-10-(cisz-3-Amino-4-metil-Tpirrolidinil)-9-fliior-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l ,2,3-de][1,4Jbenzoxazin-6-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása
0,6 g (3S)-10-[cisz-3-(terc-butoxi)-karbonil-amino4-metil-l-pirrolidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]-benzoxazin-6-karbonsav, 8 ml etanol és 10 ml etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A maradékhoz etanolt adunk és a kapott csapadékot leszűrjük. 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás por formájában, olvadáspontja 285 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C18H20FN3O4xHC1x 5 /4 H2O összegképlet alapján: számított: C = 51,43%, H = 5,64%, N = 10,00%;
talált: C = 51,55%, H = 5,51%, N= 10,02%.
32. példa
7-( transz-3 -Amino-4-metil-1 -pirrolidinil )-8-bróm1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,11 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,082 g transz-3-(tercbutoxi)-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin, 0,054 g DBU és 5 ml vízmentes acetonitril elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, és 10%-os vizes citromsavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson koncentráljuk és az olajos maradékot metanol hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, hideg metanollal mossuk, majd hozzáadjuk 2 ml 1:1 térfogatarányú tömény sósav-metanol elegyhez, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 20:6:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az anyagot diklór-metán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 0,04 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 186-190 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C18H19BrFN3O3 öszszegképlet alapján:
számított: C = 50,96%, H = 4,51%, N = 9,90%; talált: C = 50,91%, H = 4,60%, N = 9,72%
33. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-l -pirrolidinil )-l- ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,62 g cisz-3-(terc-butoxi)karbonil-amino-4-metil-pirrolidin, 0,43 g DBU és 30 ml vízmentes acetonitril elegyét 52 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk és 5 ml 1:1 térfogatarányú tömény sósavoldat-metanol elegyhez adjuk, majd 40 percen át melegítés közben keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, hideg vízzel mossuk és kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 10:10:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,076 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga prizmás kristályos formában, olvadáspontja 268270 °C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C18H20FN3O3x2/3 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 60,49%, H = 6,02%, N = 11,76%;
talált: C = 60,50%, H = 6,05%, N = 11,61%.
HU 208 128 B
34. példa
7-(cisz-3-Amino-4-metil-J -pirrolidinil)-] -etil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 1,0 g 7-klór-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,89 g cisz-3-(terc-butoxi)-karbonilamino-4-metil-pirrolidin, 0,62 g DBU és 30 ml vízmentes acetonitril elegyét 27 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután a 33. példában leírtak szerint kezeljük, és a kapott anyagot kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 20:20:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,008 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 300 °C (bomlás közben).
Tömegspektrum (m/e): 333(M+), 334(M++1).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatását a ciprofloxacinnal összehasonlítva vizsgáljuk, amelyet a legjobb ismert, hasonló szerkezetű vegyületnek tartunk. További összehasonlító anyag a norfloxacin.
1. kísérlet
Antibakteriális spektrum.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 10 minimális gátló koncentráció (MIC) értékeit a Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy 22, 1126 (1974)] által javasolt módszerrel határozzuk meg. Az eredményeket az I. táblázatban ismertetjük.
/. táblázat
In vitro antibakteriális hatás (standard törzsek)
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (gg/ml)
1. példa 2. példa 7. példa 11. példa 12. példa
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,0125 0,0125 0,0125 0,025 0,0125
Staphylococcus aureus 209 P + 0,0125 0,025 0,025 0,05 0,05
S. aureus Smith + 0,0125 0,025 0,05 0,05 0,05
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,025 0,025 0,05 0,10 0,0125
S, epidermidis IID 866 + 0,0125 0,025 0,05 0,10 0,05
Streptococcus pyogenes (S8) + 0,0125 0,05 0,10 - 0,05
S. pyogenes IID 692 + 0,025 0,05 0,10 - 0,05
S. pneumoniae IID 552 + 0,0125 0,05 0,10 - 0,05
S. faecalis IID 682 + 0,05 0,10 0,10 - 0,05
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,025 0,025 0,0063 0,0125 0,05
E. coli ATCC 10536 - 0,025 0,025 0,0125 0,025 0,05
E. coli MZ 4707 - 0,025 0,025 0,0125 0,0125 0,025
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,05 0,05 0,0125 0,025 0,05
Proteus mirabilis IID 994 - 0,05 0,05 0,025 0,05 0,20
Morganella morganii IID 602 - 0,10 0,10 0,05 0,05 0,20
Klebsiel la pneumoniae KY (GN) 6445 - 0,05 0,05 0,0125 0,025 0,05
K. pneumoniae I-22OS - 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,05 0,05 0,05 0,05 0,20
Citrobacter freundii II D 976 - 0,05 0,05 0,025 0,05 0,05
Serratia marcescens IID 618 - 0,10 0,10 0,05 0,05 0,20
Shigella sonnei IID 969 - 0,025 0,025 0,0063 0,025 0,025
Salmonella enteritidis IID 604 - 0,05 0,05 0,025 0,05 0,10
Pseud omonas aeruginosa V-l - 0,10 0,10 0,20 0,39 0,39
P. aerugin osa IFO 12689 - 0,78 0,78 0,39 0,39 1,56
P. aeruginosa IID 1210 - 0,78 0,78 0,39 0,39 1,56
P. cepacia GIFU 518 - 0,039 0,039 0,20 0,39 0,78
P. maltophilia GIFU 2491 - 0,10 0,20 0,05 0,10 0,20
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,05 0,05 0,025 0,05 0,10
HU 208 128 B
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
1. példa 2. példa 7. példa 11. példa 12. példa
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,05 0,05 0,025 0,05 0,20
Alcaligenes faecalis 0114002 - 0,20 0,20 0,10 0,20 0,39
Bacteroides fragilis GM 7000 - <0,10 0,78 0,10 0,78 0,20
B. fragilis 0558 - <0,05 0,39 0,05 0,39 0,10
B. fragilis 25285 - <0,05 0,39 0,05 0,39 0,10
B. distasonis 8503 - 0,39 3,13 0,39 0,78 0,39
B. thetaiotaomicron (0661) - 0,10 0,78 0,20 0,78 0,39
B. vulgatus KYA29327 - 0,10 0,78 0,10 0,39 0,20
Fusobacterium mortiferum 4249 - <0,05 0,39 0,20 0,39 0,20
F. necrophorum S-45 - 0,10 0,39 0,20 0,39 0,20
E varium KYA8501 - 0,39 0,78 0,78 1,56 0,78
Eubacterium lentum GA1 5242 + 0,20 0,78 0,10 0,39 0,20
E. limosum KYA 8486 + 0,39 1,56 0,20 0,78 0,39
Propionibacterium acens 11828 + 0,20 0,39 0,78 3,13 0,78
Peptococcus magnus KY 017 + <0,05 0,20 0,05 0,20 0,05
Clostridium difficile I-E + - - - - 0,20
C. perfringens KYA 13 123 4- <0,05 0,20 0,10 0,39 0,10
C. ramosum + 0,20 0,78 0,78 1,56 0,39
Peptostreptococcus anaerobius KYA 27 337 + <0,05 0,10 0,20 0,39 0,05
Pst. micros UPI 5464-1 + 0,39 0,39 0,10 0,39 0,39
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,10 0,39 0,10 0,39 0,39
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
13. példa 14. példa 15. példa 16. példa 17. példa
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,025 0,0125 0,025 0,0125 0,0125
Staphylococcus aureus 209 P + 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,025
S. aureus Smith + 0,05 0,0125 0,05 0,025 0,025
S. aureus 1ID 670 (Terajima) + 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,05
S, epidermidis IID 866 + 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,05
Streptococcus pyogenes (S-8) + 0,10 0,05 0,10 0,10 -
S. pyogenes IID 692 + 0,20 0,05 0,10 0,10 -
S. pneumoniae IID 552 + 0,10 0,50 0,10 0,10 -
S. faecalis IID 682 + 0,20 0,05 0,10 0,10 -
Escherichia coli N1HJ JC-2 - 0,05 0,025 0,05 0,0063 0,0063
E. coli ATCC 10536 - 0,05 0,025 0,05 0,0125 0,0063
E. coli ML 4707 - 0,05 0,05 0,05 0,0063 0,0063
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,05 0,05 0,10 0,0125 0,0125
Proteus mirabilis IID 994 - 0,20 0,10 0,10 0,025 0,025
HU 208 128 Β
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
13. példa 14. példa 15. példa 16. példa 17. példa
Morganella morganii IID 602 - 0,20 0,20 0,20 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae KY(GN) 6445 - 0,05 0,05 0,05 0,025 0,0125
K. pneumoniae I-220S - 0,20 0,20 0,20 0,05 0,0125
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,20 0,20 0,20 0,05 0,05
Citrobacter freundü IID 976 - 0,05 0,10 0,10 0,025 0,0125
Serratia marcescens IID 618 - 0,20 0,20 0,20 0,05 0,05
Shigella sonnei IID 969 - 0,05 0,025 0,05 0,0063 0,0063
Salmonella enteritidis IID 604 - 0,10 0,20 0,20 0,025 0,025
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,39 0,78 0,78 0,10 0,10
P. aeruginosa IFO 12689 - 3,13 3,13 3,13 0,39 0,39
P. aeruginosa IID 1210 - 1,56 3,13 3,13 0,39 0,39
P. cepacia GIFU 518 - 0,78 0,78 0,78 0,39 0,20
P. maltophilia GIFU 2491 - 0,39 0,39 0,39 0,05 0,05
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,10 0,20 0,20 0,05 0,025
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,10 0,10 0,10 0,025 0,025
Alcaligenes faecalis 0114002 - 0,78 0,78 0,78 0,10 0,05
Bacteroides fragilis GM 7000 - 0,78 0,10 0,78 0,05 0,05
B. fragilis 0558 - 0,78 <0,05 0,39 0,05 0,05
B. fragilis 25285 - 0,78 0,05 0,39 0,05 0,05
B. distasonis 8503 - 3,13 0,39 3,13 0,20 0,10
B. thetaiotaomicron (0661) - 3,13 0,20 1,56 0,10 0,10
B, vulgatus KYA 29 327 - 1,56 <0,05 0,78 0,05 0,05
Fusobacterium mortiferum 4249 - 0,39 0,20 0,39 0,10 0,10
F. necrophorum S-45 - 0,39 0,10 0,39 0,05 0,05
F. varium KYA 8501 - 1,56 1,56 1,56 0,78 0,78
Eubacterium lentum GAI 5242 + 0,78 0,20 0,39 0,05 0,05
E. limosum KYA 8486 + 1,56 0,78 1,56 - -
Propionibacterium acens 11828 + 1,56 1,56 3,13 0,78 0,78
Peptococcus magnus KY 017 + <0,05 <0,05 <0,05 0,05 0,05
Clostridium difficile I-E + 0,78 0,10 0,78 0,39 0,39
C. perfringens KYA 13 123 + 0,20 <0,05 0,10 0,05 0,05
C. ramosum + 0,78 0,20 0,78 0,39 0,39
Peptostreptococcus anaerobius KYA 27 337 + 0,20 <0,05 0,20 0,10 0,10
Pst. micros UPI 5464-1 + 0,78 0,39 0,78 0,10 0,05
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,78 0,39 0,78 0,10 0,05
HU 208 128 B
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (gg/ml)
18. példa 20. példa 21. példa 22. példa 23. példa
Bacillus subtilis PCI 215 + 0,025 0,025 0,0125 0,05 0,05
Staphylococcus aureus 209 P + 0,05 0,05 0,025 0,10 0,10
S. auerus Smith + 0,05 0,05 0,025 0,20 0,20
S, aureus IID 670 (Terajima) + 0,20 0,05 0,05 0,20 0,20
S. epidermidis IID 866 + 0,05 0,05 0,05 0,20 0,20
Streptococcus pyogenes (S-8) 4- 0,05 0,20 0,10 0,78 0,78
S. pyogenes IID 692 + 0,10 0,39 0,20 0,78 0,78
S. pneumoniae IID 552 + 0,05 0,20 0,20 0,78 0,78
S. faecalis IID 682 + 0,10 0,20 0,20 0,78 0,78
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,0063 0,0125 0,0063 0,05 0,025
E. coli ATCC 10536 - 0,05 0,025 0,0125 0,05 0,05
E. coli ML 4707 - 0,0063 0,025 0,0125 0,05 0,05
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,0125 0,025 0,0125 0,05 0,05
Proteus mirabilis IID 994 - 0,025 0,05 0,025 0,10 0,05
Morganella morganii IID 602 - 0,05 0,05 0,05 0,20 0,10
Klebsiella pneumoniae KY(GN) 6445 - 0,0125 0,025 0,0125 0,05 0,05
K. pneumoniae I-22OS - 0,025 0,05 0,05 0,10 0,10
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,05 0,05 0,025 0,10 0,10
Citrobacter freundii IID 976 - 0,0125 0,025 0,025 0,05 0,05
Serratia marcescens IID 618 - 0,05 0,05 0,025 0,10 0,05
Shigella sonnei IID 969 - 0,0125 0,0125 0,0063 0,10 0,05
Salmonella enteritidis IID 604 - 0,025 0,05 0,025 0,10 0,10
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,10 0,20 0,39 0,39 0,39
P. aeruginosa IFO 12689 - 0,39 0,39 0,78 1,56 1,56
P. aeruginosa IID 1210 - 0,78 0,78 1,56 6,25 6,25
P. cepaciaGIFU 518 - 0,10 0,39 0,39 0,78 0,78
P. maltophilia GIFU 2491 - 0,05 0,39 0,05 0,78 0,39
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,05 0,05 0,025 0,10 0,05
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,025 0,05 0,025 0,39 0,39
Alcaligenes faecalis 0114002 - 0,10 0,39 0,20 1,56 1,56
Bacteroides fragilis GM 7000 - 0,20 0,39 0,10 3,13 0,78
B. fragilis 0558 - 0,20 0,39 0,05 1,56 0,78
B. fragilis 25285 - 0,20 0,39 0,05 1,56 0,78
B. distasonis 8503 - 0,39 0,78 0,39 3,13 3,13
B. thetaiotaomicron (0661) - 0,39 0,78 0,20 3,13 1,56
B. vulgatus KYA 29 327 - 0,39 0,39 0,10 3,13 1,56
Fusobacterium mortíferum 4249 - 0,20 0,39 0,20 1,56 1,56
HU 208 128 B
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC(gg/ml)
18. példa 20. példa 21. példa 22. példa 23. példa
E necrophorum S-45 - 0,20 0,39 0,10 3,13 1,56
E varium KYA8501 - 1,56 1,56 0,78 6,25 6,25
Eubacterium lentum GA1 5242 + 0,10 0,20 0,05 1,56 1,56
E. limosum KYA 8486 + - - - 6,25 6,25
Propionibacterium acens 11828 + 1,56 3,13 1,56 25 12,5
Peptococcus magnus KY 017 + 0,05 0,20 0,05 1,56 0,78
Clostridium difficile I-E + 1,56 1,56 0,39 6,25 6,25
C. perfringens KYA 13 123 + 0,10 0,20 0,10 0,78 0,78
C. ramosum + 0,78 1,56 0,78 6,25 6,25
Peptostreptococcus anaerobius KYA 27 337 + 0,20 0,39 0,20 3,13 1,56
Pst. micros UPI 5464-1 + 0,10 0,20 0,10 0,78 0,78
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,10 0,20 0,10 0,78 0,78
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
25. példa 27. példa 29. példa 31. példa 32. példa
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,10 0,10 0,05 0,05 0,0125
Staphylococcus aureus 209 P + 0,20 0,20 0,20 0,20 0,025
S. aureus Smith + 0,39 0,20 0,20 0,20 0,025
S. aureus IID 670 (Terajima + 0,39 0,39 0,39 0,20 0,05
S. epidermidis IID 866 + 0,39 0,20 0,20 0,20 0,05
Streptococcus pyogenes (S-8) + 0,78 0,78 0,39 0,20 0,10
S. pyogenes IID 692 + 0,78 0,78 0,39 0,20 0,20
S. pneumoniae IID 552 + 0,78 0,78 0,39 0,20 0,10
S. faecalis IID 682 + 0,78 0,78 0,39 0,20 0,20
Escherichia coli N1HJ JC-2 - 0,05 0,05 0,025 0,025 0,0063
E. coli ATCC 10536 - 0,05 0,05 0,05 0,025 0,0125
E. coli ML 4707 - 0,05 0,05 0,05 0,025 0,0125
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,05 0,05 0,05 0,10 0,0125
Proteus mirabilis IID 994 - 0,10 0,10 0,10 0,10 0,05
Morganella morganii IID 602 - 0,10 0,10 0,20 0,20 0,05
Klebsiella pneumoniae KY (GN) 6446 - 0,10 0,10 0,05 0,05 0,025
K. pneumoniae I-22OS - 0,20 0,20 0,20 0,10 0,05
Enterobactercloacae IID 977 - 0,10 0,10 0,20 0,10 0,05
Citrobacter freundii IID 976 - 0,10 0,10 0,10 0,05 0,025
Serratia marcescens IID 618 - 0,10 0,10 0,10 0,10 0,05
Shigella sonnei IID 969 - 0,78 0,78 0,05 0,05 0,0063
Salmonella enteritidis IID 604 - 0,10 0,10 0,10 0,10 0,05
HU 208 128 B
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (gg/ml)
25. példa 27. példa 29. példa 31. példa 32. példa
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,78 0,39 0,39 0,39 0,20
P. aeruginosa IFO 12689 - 1,56 3,13 1,56 0,78 0,39
P. aeruginosa IID 1210 - 6,25 6,25 6,25 3,13 0,78
P. cepacia GIFU 518 - 1,56 0,78 1,56 1,56 -
P. maltophilia GIFU 2491 - 1,56 1,56 1,56 0,78 0,05
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,10 0,10 0,20 1,10 0,025
Acinetobacter anitratus IID 876 - 1,56 1,56 1,56 1,56 0,025
Alcaligenes faecalis 0114002 - 0,78 0,78 1,56 0,39 0,10
Bacteroides fragilis GM 7000 - 6,25 1,56 3,13 1,56 0,10
B. fragilis 0558 - 3,13 1,56 1,56 0,78 0,05
B. fragilis 25285 - 3,13 1,56 1,56 0,78 0,10
B. distasonis 8503 - 6,25 6,25 - - 0,20
B. thetaiotaomicron (0661) - 6,25 3,13 6,25 3,13 0,20
B. vulgatus KYA 29 327 - 6,25 3,13 6,25 3,13 0,10
Fusobacterium mortiferum 4249 - 3,13 1,56 0,78 0,39 0,20
F. necrophorum S-45 - 3,13 1,56 0,78 0,39 0,10
F. varium KYA 8501 - 6,25 6,25 6,25 3,13 0,78
Eubacterium lentum GAI 5242 + 1,56 0,78 0,78 0,39 0,10
E. limosum KYA 8486 + 6,25 6,25 6,25 3,13 0,10
Propionibacterium acens 11828 + 25 12,5 12,5 6,25 1,56
Peptococcus magnus KY 017 + 1,56 0,78 0,78 0,20 0,05
Clostridium difficile 1-E + 6,25 6,25 6,25 3,13 0,78
C. perfringens KYA 13 123 + 0,78 0,39 0,39 0,20 0,20
C. ramosum + 25 25 12,5 6,25 0,78
Peptostreptococcus anaerobius KYA 27 337 + 3,13 1,56 1,56 0,39 0,20
Pst. micros UPI 5464-1 + 0,78 0,39 0,39 0,20 0,10
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,78 0,39 0,39 0,20 0,10
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
33. példa Ciprifloxacin Norfloxacin
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,05 0,05 0,10
Staphylococcus aureus 209 P + 0,05 0,39 0,78
S. aureus Smith + 0,10 0,39 0,78
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,10 0,39 1,56
S. epidermidis IID 866 + 0,10 0,39 0,78
HU 208 128 Β
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
33. példa Ciprifloxacin Norfloxacin
Streptococcus pyogenes (S—8) + 0,78 0,39 1,56
S. pyogenes IID 692 + 0,39 0,78 3,13
S. pneumoniae IID 552 + 0,39 1,56 3,13
S. faecalis IID 682 + 0,39 0,78 1,56
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,05 <0,0063 0,05
E.coli ATCC 10536 - 0,05 0,0125 0,05
E. coli ML 4707 - 0,05 <0,0063 0,05,,
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,05 <0,0063 0,05
Proteus mirabilis IID 994 - 0,05 0,0125 0,05
Morganella morganii IID 602 - 0,05 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae KY(GN) 6445 - 0,05 0,0125 0,05
K. pneumoniae I-22OS - 0,05 0,05 0,10
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,05 0,05 0,10
Citrobacter freundii IID 976 - 0,05 <0,0063 0,05
Serratia marcescens IID 618 - 0,05 0,39 0,05
Shigella sonnei IID 969 - 0,05 <0,0063 0,05
Salmonella enteritidis IID 604 - 0,05 0,025 0,05
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,20 0,20 0,39
P. aeruginosa IFO 12689 - 0,39 0,39 0,78
P. aeruginosa IID 1210 - 1,56 0,78 3,13
P. cepacia GIFU 518 - - - -
P. maltophilia GIFU 2491 - 0,39 0,39 6,25
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,05 0,025 0,10
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,10 0,025 1,56
Alcaligenes faecalis 0114002 - 0,20 0,39 1,56
Bacteroides fragilis GM 7000 - 1,56 3,13 25
B. fragilis 0558 - 1,56 3,13 25
B. fragilis 25285 - 1,56 6,25 25
B. distasonis 8503 - 6,25 6,25 -
B. thetaiotaomicron (0661) - 6,25 25 -
B. vulgatus KYA 29 327 - 6,25 - -
Fusobacterium mortiferum 4249 - 1,56 - -
E necrophorum S-45 - 1,56 1,56 -
F. varium KYA 8501 - 12,5 12,5 100
Eubacterium lentum GAI 5242 + 0,78 0,78 -
E. limosum KYA 8486 + 20 - -
Propionibacterium acens 11 828 + 12,5 12,5 -
Peptococcus magnus KY 017 + 0,39 0,39 -
Clostridium difficile I-E + 6,25 - 50
C. perfringens KYA 13 123 + 0,78 0,39 -
HU 208 128 Β
Mikroorganizmus (106 sejl/ml) Gram MIC (pg/ml)
33. példa Ciprifloxacin Norfloxacin
C. ramosum + 6,25 6,25 50
Peptostreptococcus anaerobius ΚΎΑ 27 337 + 1,56 1,56 -
Pst. micros LJPI 5464-1 + 0,39 0,20 -
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,39 0,20 -
2. kísérlet
Terápiás hatékonyság szisztémás fertőzés ellen egéren
Csoportonként 5 egeret vizsgáltunk, minden egyes 15 kísérletben. Az egereket intraperitoneálisan fertőzzük a baktérium-szuszpenzióval, és a fertőzés után 1 órával az állatokat orálisan kezeljük a vizsgálandó vegyülettel, a vegyületeket 5 dózisban adagolva.
A túlélő állatok számát naponta meghatározzuk, a 20 3-7. napon. Az 50 %-os hatásos dózist (ED50), amelynek alkalmazásakor az állatok 50%-a túléli a fertőzést, a túlélő állatok aránya és a dózis közötti összefüggés alapján határozzuk meg.
Az eredményeket a II—IV, táblázatban ismertetjük. 25 Az eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek védőhatása nagyobb, mint az ismert ciprofloxaciné.
IV. táblázat
Védőhatás S. pneumoniae S-4288 ellen (fertőző dózis: 4,8xl06 telepképző egység) (egér)
MIC (mg/ml) EDS0 (mg/kg)
11. példa vegyülete 0,20 20,7
16. példa vegyülete 0,10 12,1
Ciprofloxacin 1,56 100
//. táblázat
Védőhatás E. coli ML 4707 fertőzés ellen (fertőző dózis: 8,5xl06 telepképző egység/egér)
MIC (pg/ml) ED5„ (mg/kg)
11. példa vegyülete 0,025 1,0
16. példa vegyülete 0,0125 1,0
Ciprofloxacin 0,0125 1,4
III. táblázat 40
Védőhatás multirezisztens S. aureus KYB 623 ellen (fertőző dózis: 3,lxlO8 telepképző egység/ml, mucinnal)
MIC (pg/ml) ED5U (mg/kg)
16. példa vegyülete 0,025 3,7
17. példa vegyülete 0,0125 2,1
Ciprofloxacin 0,39 37
3. kísérlet
A találmány szerinti eljárással előállított, 7-es helyzetben 5-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmazó vegyületek és az ismert, 7-es helyzetben 6-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmazó vegyületek antibakteriális hatását in vitro az V-a és V-b táblázatokban hasonlítjuk össze.
A vizsgált vegyületek az alábbiak:
1. referenciavegyület: 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav (EP-A-0 167763,21. példa);
2. referenciavegyület: 1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4oxo-7-(1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav (EP-A-0 126355, 1. példa);
17. példa vegyülete: 7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-8-klór- l-ciklopropil-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
18. példa vegyülete: 7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidin i 1)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
A kísérleti adatokból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Gram-pozitív és anaerob baktériumok elleni hatékonysága felülmúlja az ismert vegyületekét.
V-a táblázat
Aerob baktériumok elleni aktivitás in vitro
Mikroorganizmus(106 sejt/ml) Gram MIC(pg/ml)
17. példa 18. példa 1. referencíavegyülel 2. referenciavegyület
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,0125 0,0125 - 0,05
Staphylococcus aureus 209 P + 0,0125 0,025 0,10 0,20
S. aureus Smith + 0,125 0,025 0,10 0,20
HU 208 128 Β
Mikroorganizmus(106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
17. példa 18. példa 1. referenciavegyület 2. referenciavegyület
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,025 0,025 0,10 0,20
S. epidermidis IID 866 + 0,025 0,05 0,10 0,20
Enterococcus faecalis IID 682 + 0,10 0,10 0,78 0,78
Streptococcus pneumoniae IID 552 + 0,10 0,20 0,78 0,78
S. pyogenes S-8 + 0,05 0,10 0,39 0,78
S. pyogenes IID 692 + 0,10 0,20 0,78 1,56
S. pneumoniae S-4288 0,10 0,20 0,78 1,56
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,0063 0,0032 0,0125 0,0063
E. coli ATCC 10536 - 0,0063 0,0032 0,025 0,0125
E. coli ML 4707 - 0,0063 0,0032 0,0125 0,0125
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
P. mirabilis IID 994 - 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
Morganella morganii IID 602 - 0,025 0,025 0,05 0,025
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,0125 0,0125 0,025 0,025
Citrobacter freundii IID 976 - 0,0125 0,0063 0,025 0,0125
Klebsiella pneumoniae KY/GN/6445 - 0,0125 0,0063 0,025 0,0125
K. pneumoniae 1-22OS - 0,025 0,025 0,05 0,05
Salmonella enteritidis IID 604 - 0,0125 0,0125 0,025 0,0125
Shigella sonnei IID 969 - 0,0063 0,0063 0,05 0,0063
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,025 0,025 0,05 0,025
Serratia marcescens IID 618 - 0,05 0,025 0,05 0,05
S. marcescens GN 7577 - 0,78 0,78 0,78 0,39
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,20 0,10 0,10 0,20
P. aeruginosa IFO 12689 - 0,39 0,39 0,78 0,39
P. aeruginosa IID 1210 - 0,78 0,78 0,39 0,39
P. cepacia GIFU 518 - 0,20 0,20 0,78 0,78
P. maltophilia GIFU 2491 - 0,05 0,05 0,20 0,20
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,025 0,025 0,05 -
Alcaligenes faecalis 0 104 002 - 0,10 0,05 0,78 0,39
Bacteroides fragilis GM 7000 - 0,05 0,20 0,39 1,56
B. fragilis 0558 - 0,05 0,10 0,39 0,78
B. fragilis 25285 - 0,05 0,10 0,39 0,78
B. fragilis 8503 - 0,20 0,39 0,78 1,56
B. thetaiotaomicron (0661) - 0,10 0,39 1,56 3,13
B. bivius - 0,20 0,39 0,78 -
Fusobacterium mortiferum 4249 - 0,10 0,39 0,39 0,78
F. varium KYA (ATCC) 8501 - 0,39 0,78 3,13 3,13
F. nucleatum - 0,39 0,78 3,13 3,13
Eubacterium limosum KYA (ATCC) 8486 + 0,20 0,39 0,78 0,78
E. lentum GAI 5242 + 0,05 0,10 0,20 0,39
HU 208 128 Β
Mikroorganizmus(106 sejt/ml) Gram MIC (ag/ml)
17. példa 18. példa 1. rcferenciavcgyüJet 2. referenciavegyület
Propionibacterium acens 11 828 + 1,56 6,25 6,25 3,13
Peptococcus magnus KY 017 + 0,025 0,05 0,20 0,10
Clostridium diffícile I-E + 0,39 1,56 1,56 3,13
C. perfringens KYA 13 123 + 0,10 0,10 0,39 0,20
C. ramosum 0,39 0,78 3,13 3,13
Peptostreptococcus anaerobius KYA 27 337 + 0,20 0,39 1,56 0,78
Pst. microns UPI 5464-1 + 0,05 0,10 0,20 0,39
Veillonella parvula KYA 10790 - 0,05 0,10 0,20 0,10
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy YésR1 együtt -O-CH2-CH(CH3)- képletű csoportot jelentenek,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és n értéke 0 vagy 1 optikai és geometriai izomerjeik, hidrátjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, és X jelentése halogénatom egy (III) általános képletű pirrolidin szánnazékkal - a képletben
R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R2'jelentése 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport dezacilezünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1, igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R, R1, R2, Y és n jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak hidrátját vagy egy gyógyászatdag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU862626A 1985-06-28 1986-06-23 Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU208128B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60141813A JPH0635457B2 (ja) 1985-06-28 1985-06-28 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43051A HUT43051A (en) 1987-09-28
HU208128B true HU208128B (en) 1993-08-30

Family

ID=15300723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862626A HU208128B (en) 1985-06-28 1986-06-23 Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4753953A (hu)
EP (1) EP0208210B1 (hu)
JP (1) JPH0635457B2 (hu)
KR (1) KR930005002B1 (hu)
CN (1) CN1010312B (hu)
AT (1) ATE57699T1 (hu)
AU (1) AU589427B2 (hu)
CA (1) CA1262349A (hu)
DE (1) DE3675087D1 (hu)
DK (1) DK171330B1 (hu)
ES (1) ES2000185A6 (hu)
FI (1) FI85697C (hu)
HU (1) HU208128B (hu)
MX (1) MX162950B (hu)
NO (1) NO166126C (hu)
PT (1) PT82854B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
JP2603638B2 (ja) * 1987-07-08 1997-04-23 第一製薬株式会社 光学異性体の分析法及び分取法
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
NO179912C (no) * 1990-11-28 1997-01-08 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
TW252107B (hu) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
EP0806421A4 (en) * 1995-01-24 1998-04-15 Hokuriku Pharmaceutical DERIVATIVES OF CHINOLINE CARBONIC ACID
AU2004272414B2 (en) 2003-09-10 2009-05-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
EP1712554A1 (en) * 2004-02-02 2006-10-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridobenzoxazine derivative
JP4820290B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
FR2961207B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
JPS5788183A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyridobenzoxazine derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
CA1267413A (en) * 1984-04-26 1990-04-03 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61148179A (ja) * 1984-12-20 1986-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI85697B (fi) 1992-02-14
CN1010312B (zh) 1990-11-07
NO862621D0 (no) 1986-06-27
AU5919086A (en) 1987-01-08
ATE57699T1 (de) 1990-11-15
CN86104479A (zh) 1987-02-04
EP0208210B1 (en) 1990-10-24
EP0208210A1 (en) 1987-01-14
DK306586D0 (da) 1986-06-27
MX162950B (es) 1991-07-22
FI862757A0 (fi) 1986-06-27
DE3675087D1 (de) 1990-11-29
JPH0635457B2 (ja) 1994-05-11
JPS624284A (ja) 1987-01-10
ES2000185A6 (es) 1988-01-01
KR870000322A (ko) 1987-02-17
US4753953A (en) 1988-06-28
NO166126C (no) 1991-06-05
CA1262349A (en) 1989-10-17
HUT43051A (en) 1987-09-28
DK306586A (da) 1986-12-29
PT82854A (en) 1986-07-01
AU589427B2 (en) 1989-10-12
FI862757A (fi) 1986-12-29
NO166126B (no) 1991-02-25
NO862621L (no) 1986-12-29
FI85697C (fi) 1992-05-25
KR930005002B1 (ko) 1993-06-11
DK171330B1 (da) 1996-09-09
PT82854B (pt) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208128B (en) Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0237955B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
US4880806A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
HU203339B (en) Process for producing new 8-alkoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives
PT89352B (pt) Processo para a preparacao de derivados dos acidos 7-(1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
DK173185B1 (da) 1-Cyclopropyl-7-[3-(substitueret amino)methyl-1-pyrrolidinyl]-6-flour-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater, fr
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
KR100516379B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
CA2071677A1 (en) 7-isoindolinyl-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US4552882A (en) 7-(1-Pyrrolyl) derivatives of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids and 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their use as antimicrobial agents
US4727080A (en) 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, their preparation and their application as drugs
US5393758A (en) Substituted azetidinylpyridone naphthyridine carboxylic acid derivatives and their application as medical products
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
JPH04502317A (ja) 抗菌性キノロン化合物
JPH07138262A (ja) ピリドベンゾオキサジアジン誘導体
HU196785B (en) Process for production of quinoline-carbonic acid derivatives and medical compositions containing them
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
JP2989871B2 (ja) 三環式化合物
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
JPH037260A (ja) 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
KR100261939B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법
JP2523092B2 (ja) ベンゼン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee