FI85697C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolin-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolin-karboxylsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85697C
FI85697C FI862757A FI862757A FI85697C FI 85697 C FI85697 C FI 85697C FI 862757 A FI862757 A FI 862757A FI 862757 A FI862757 A FI 862757A FI 85697 C FI85697 C FI 85697C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
group
dihydro
cyclopropyl
formula
Prior art date
Application number
FI862757A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862757A0 (fi
FI862757L (fi
FI85697B (fi
Inventor
Seigo Suzue
Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Kuniyoshi Masuzawa
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of FI862757A0 publication Critical patent/FI862757A0/fi
Publication of FI862757L publication Critical patent/FI862757L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85697B publication Critical patent/FI85697B/fi
Publication of FI85697C publication Critical patent/FI85697C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)

Description

1 85697
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(1-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-kar-boksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään määrättyjen uusien farmakologisesti aktiivisten 7-(1-pyrrolidinyyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyy-lihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
0
9 F\ J
R2-N(CH2)n_ ^y^j^Y-COOR ^
H3C Y A
jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, Y on vetyatomi tai halogeeniatomi, R2 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä tai asyyliryhmä ja n on 0 tai 1, tai niiden hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additio- tai alkalisuolojen valmistamiseksi.
Sanonnalla "alempi alkyyliryhmä" tarkoitetaan tässä yhteydessä alkyyliradikaaleja, joissa on 1-3 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä ja isopropyyliä.
Sanonnalla "halogeeniatomi" tarkoitetaan tässä yhteydessä fluoria, klooria, bromia ja jodia, erityisesti fluoria, klooria ja bromia.
Sanonnalla "alkoksikarbonyyliryhmä" tarkoitetaan tässä yhteydessä alempia alkoksikarbonyyliradikaaleja, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, t-butoksikarbonyyliä ja sen tapaisia, tai aryylialkoksikarbonyyliradikaaleja, kuten bentsyylioksikarbonyyliä.
Sanonnalla "asyyliryhmä" tarkoitetaan tässä yhteydessä alempi alkyylikarbonyyliradikaaleja, joissa on 1-5 hiiliatomia tai aryylikarbonyyliradikaaleja tai aryylialkyylikarbonyyliradi-**' kaaleja, joissa on 7-12 hiiliatomia, kuten esim. formyyliä, asetyyliä, propionyyliä, bentsoyyliä ja sen tapaisia.
Kaavan (I) mukainen yhdiste sisältää geometrisiä isomeerejä (cis- ja transisomeerejä) ja niiden optisia isomeerejä, johtuen molempien substituenttien suuntautumisesta asemassa 3 ja 4 pyrrolidiinirenkaassa (7-substituentti). Kaikki isomeerit ja niiden seokset on kuitenkin yksinkertaisuuden vuoksi esitetty yhdellä ainoalla kaavalla. Näin ollen esillä oleva keksintö ei ole rajoitettu yhteen isomeeriin tai niiden seokseen.
Siitä lähtien, kun nalidiksiinihappo, jota on käytetty gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamien virtsatietulehdusten hoitoon, esiteltiin 1963, on pyridonikarboksyylihappoanalogin jatkokehittelyn eteen tehty intensiivistä työtä.
Siten on viime aikoina todettu, että määrätyillä yhdisteillä (esim. norfloksasiinilla eli l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapolla) on huomattava bakteerinvastainen vaikutus ei ainoastaan gram-nega-tiivisia bakteereja vaan myös gram-positiivisiä bakteereja vastaan. Niiden vaikutus gram-positiivisia bakteereja vastaan on kuitenkin hieman pienempi kuin gram-negatiivisia bakteereja vastaan.
Aivan viime aikoina on kehitetty lääkkeitä, joilla on suhteellisen voimakas aktiviteetti gram-positiivisia bakteereja vastaan (esim. CI — 934 ), mutta on osoittautunut, että niillä on heikompi aktiivisuus gram-negatiivisia bakteereja vastaan kuin ennestään tunnetuilla yhdisteillä (esim. norfloksasiinilla tai siprofloksasiinilla eli l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihy-dro-4-okso-7-(piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapolla).
Julkaisuista US-4 571 369, US-4 604 401, US-4 620 007 ja US-4 655 079 ja EP-A-0 106 489, EP-A-0 126 355 ja EP-A-0 167 763 sekä FI-C-77855 tunnetaan tiettyjä kinoliinikarboksyylihappo-johdannaisia. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan ole esitetty yhtään esimerkkiä yhdisteistä, joissa kinoliinirengas olisi 7-asemastaan substituoitu disubstituoidulla pyrrolidiinilla, kuten keksinnön mukaiset yhdisteet. Lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden bakteerinvastainen aktiivisuus on huomattavasti parempi kuin näistä julkaisuista tunnettujen yhdisteiden, 3 85697 erityisesti gram-negatiivisia bakteereja ja anaerobisia bakteereja vastaan.
Julkaisusta EP-A-0 235 762 tunnetaan yhdisteitä, jotka sisältävät erilaisen substituentin 1-asemassa kuin keksinnön raukaiset yhdisteet. Lisäksi tästä julkaisusta tunnettujen yhdisteiden ja keksinnön raukaisten yhdisteiden välillä on huomattava ero bakteerinvastaisen aktiivisuuden suhteen.
Tutkimusten tuloksena on nyt yllättäen havaittu, että kaavan (I) mukaisilla kinolinonikarboksyylihapon uusilla johdannaisilla on merkittävän voimakas aktiivisuus gram-positiivisia bakteereja vastaan ilman että aktiivisuus gram-negatiivisia bakteereja vastaan alenisi verrattuna mihin tahansa ennestään tunnettuun analogiin ja ovat näin ollen käyttökelpoisia kaupallisiin valmisteisiin ja tutkimuslääkkeissä in vitro ja in vivo bakteerinvastäisessä vaikutuksessa sekä gram-negatiivisia että gram-posisiLiivisiä bakteereja vastaan.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi erinomainen bakteerin vastainen vaikutus ei ainoastaan aerobisia bakteereja vastaan vaan myös anaerobisia bakteereja vastaan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet absorboituvat ja jakaantuvat hyvin kudokseen, kun niitä annetaan suun kautta eläimille.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi aktiivisia alhaisissa annoksissa sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereja vastaan ja ovat näin ollen arvokkaita aineita hoidettaessa tulehduksia ihmisissä, eläimissä ja kasveissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) 4 85697
O
F II
>i-COOR
Jiv *L jJ ' (II)
X N
' A
jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, X on halogee-niatomi ja Y on vetyatomi tai halogeeniatomi, pyrrolidiini-johdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) R2-N(CH2)n H ^^ NH (III) h3c^ ^ jossa R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, alkoksikarbo-nyyliryhmä tai asyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa, kun saadussa tuotteessa R2 on alkoksikarbonyyliryhmä tai asyyliryhmä, tämä suojaryhmä poistetaan ja kun R on alempi alkyyliryhmä saatu tuote hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi karbok-syylihapoksi.
Seuraava kaavio kuvaa tätä valmistusta.
R2-N(CH2)n 0 H \ n
.f COOR NH
xl y + x—f (m) N (II) CH3 1 >1 Y R1 0 0 F | F |
R2-N(CH2 )n \x.\ A ^COOR R2-N(CH2)n \ ACOOR
N J N (I') N 1 N
'A ^ ' A ·> 5 85697
Kaavan (I) mukaista yhdistettä syntetisoidaan antamalla kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa. Kuitenkin, siinä tapauksessa, että on suojaryhmä aminoryhmälle kaavassa (III), esim. on alkoksikarbonyyliryhmä, esim. metoksi-, etoksi-, t-butoksi-, bentsyylioksikarbonyyliryhmä ja asyyliryhmä, esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, bentsoyyli ja sen tapainen, poistetaan suojaryhmä kaavan (I') yhdisteistä tavanomaisin menetelmin keksinnön mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vetyatomi, aikaansaamiseksi. Siinä tapauksessa, että on alempi alkyyliryhmä kaavan (II) yhdisteessä hydrolysoidaan tuloksena saatu kaavan (I') yhdiste tavanomaisin menetelmin esterin muuttamiseksi karboksyylihapoksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi. Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla seosta liuottimessa, kuten vedessä, alkoholeissa, asetonitriilissä, trimetyylifor-mamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), heksametyyli-fosforitriamidissa, pyridiinissä, pikoliinissä ja sen tapaisissa tai ilman liuotinta. Reaktiolämpötila valitaan sopivasti huoneen lämpötilan ja 270°C:n väliltä, edullisesti huoneen lämpötilan ja l60°C:n väliltä. Tarkemmin sanottuna on edullista antaa kaavan (II) yhdisteiden reagoida 1-5 kertaa suuremman moolimäärän kanssa kaavan (III) yhdisteitä yhdestä useaan tuntiin huonelämpötilan ja 160°C:n välillä : edellä mainittujen liuottimien 2-10-kertaisessa tilavuudessa.
Tällöin on edullista käyttää happoa poistavia aineita, kuten trietyyliamiinia, di-atsabisykloemäksiä ja kaliumkarbonaattia. Yhdisteitä (I'), joissa R on alempi alkyyliryhmä, voidaan lisäksi hydrolysoida tavanomaisella menetelmällä. Tällainen hydrolysointi voidaan suorittaa 6 85£97 helposti alkaleilla kuten kaliumhydroksideilla tai hapoilla kuten rikkihapolla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimien ja veden, veden ja alkoholien seoksen, veden ja etikkahapon seoksen jne kiehumispisteen välillä.
Haluttaessa voidaan kaavan (I) yhdisteet lisäksi muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi ammoniumsuoloiksi tai karbok-syylihappometallisuoloiksi käsittelemällä hapolla tai alkalilla. Happo voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo kuten esim. kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, metaa-nisulfonihappo, oksaalihappo ja maitohappo. Karboksyylihappo-metallisuolat voivat olla esim. natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium-, seerium-, kromi-, koboltti-, kupari-, rauta-, sinkki-, platina- ja hopeasuoloja.
Kaavan (I) yhdistettä, sen hydraatteja ja suoloja voidaan käyttää lääkkeinä tavanomaisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka voivat olla esim. tabletteja, kapseleja, jauheita, voiteita, peräpuikkoja, ruiskeita tai silmätippoja, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, ruuansulatuskanavan sisäpuolisesta tai paikallisesti.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla. Vertailuesimerkki I
3-aminometyyli-4-metyylipyrrolidini
Liuosta jossa oli 3-metyyli-2-okso-4-pyrrolidiinikarboksy-laattia /Chem. Pharm. Bull., 2_4, 1362 ( 1976]_/ (5 g) metano-lissa (100 ml) kyllästettynä ammoniakkikaasulla, jätettiin huoneen lämpötilaan neljäksi päiväksi. Jälkeenpäin reaktioseos väkevöitiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3-metvyli-2-okso-4-pyrrolidiinikarboksamidia (3,4 g), sp 169-171°C.
Analyysi (%) yhdisteelle CgH^g^C^, laskettu (Saatu): C, 50,70 (50,83), H, 7,09 (7,23); N, 19,70 (19,53).
7 85697
Suspensioon jossa oli litiumaluminiumhydridiä (2,5 g) tet-rahydrofuraanissa (3,23 g) lisättiin asteittain 3-metyyli-2-' okso-4-pyrrolidiinikarboksamidia (3,23 g) sekoittaen. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen suspensio jäähdytettiin jää-vesihauteessa ja tähän lisättiin vettä (3,6 ml). Saatu sakka poistettiin suodattamalla ja liukenematon aines uutettiin kuumalla etanolilla (90 ml). Suodate ja uuttoliuos yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,75 g, kp 71-86 °C/29 mmHg.
Vertailuesimerkki 2 1 -bentsyyli-cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidiini
Suspensioon jossa oli natriumhycroksidia (2,30 g) absoluuttisessa dioksaanissa (100 ml) lisättiin tipoittain etyyli 3-me-tyvli-2-ckso-4-pyrrolidiinikarboksylaattia (13,63 g) sekoittaen huoneen lämpötilassa. 30 min. sekoituksen jälkeen lisättiin reaktioseokseen bentsyylibromidia (16,42 g) 20 min. aikana, sekoitettiin sitten kaksi tuntia ja annettiin seista yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jää-ve-teen (100 ml) ja uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin tyhjötislaamalla, jolloin saatiin etyyli 1 -bentsyyli-3-metyyli-2-okso-4-pyrrolidiinikarboksvlaattaa (16,86 c), kp 155-l85°C/2 mmKg.
Seosta jossa oli etyyli 1-bentsyyli-3-metyyli-2-okso-4-pyrrolidiinikarboksvlaattia (16,0 c) , 80 %:sta hydratsiini-hydraattia (16 ml) ja etanolia (16 ml) refluksoitiin 5 tuntia sekoittaen ja väkevöitiin sitten. Poistamalla hydrat-siini ylimäärä jäännöksestä etanolin ja bentsesnin atsio-tropilla, saatiin 1-bentsyyli-3-metyyli-2-okso-4-pvrroli-diinikarboksyylihapcohvdratsidiä (16,3S g) värittömänä vis-koottisena öljynä.
Tämän öljyn ja jääveden (100 ml) seokseen, jossa oli väkevää kloorivetvhappoa (6,5 ml) ja eetteriä (100 ml), lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli natr iumni.tr i ittiä 14.92 g 8 85697 vedessä (10 ml) sekoittaen 5 min. 0-3°C:ssa. 20 min. sekoituksen jälkeen erotettiin orgaaninen kerros, pestiin jää-vedellä ja sen jälkeen jäähdytetyllä kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin lämpötilassa, joka oli huoneen lämpötilan alapuolella. Saatuun jäännökseen lisättiin t-butanolia (100 ml) ja refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, jolloin saatiin 1-bentsyyli-4-t-butoksikarbo-nyyliamino-3-metvyli-2-oksopyrrolidiniä (14,96 g).
Suspensioon jossa oli litiumaluminiumhydridiä (3,61 g) absoluuttisessa eetterissä (150 ml) lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 1-bentsyyli-4-butoksikarbonyyliamino-3-metyyli-2-oksopyrrolidiniä (14,46 g) absoluuttisessa eetterissä (100 ml) sekoittaen tunnin lämpötilassa, joka oli välillä -5 ^ 3°C. Tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa reaktioseos kaadettiin jää-veteen ja lisättiin natriumhydroksi-din 50 °6:sta vesiliuosta, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,87 g) värittöminä prismoina, sp 134-140°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C-|7H26N2°2' laskettu (Saatu): C, 70,31 (.70,61); H, 9,03 (9,08); N, 9,64 (9,89).
NMR (6 CDC13:ssa): 1,08 (3H, c, J=6 HZ, -CH3), 1,43 (9H, s, H>—-c >C:- -C(CHJ ,), 1,87 (1H, m, -N I ), 2,0 (1H, Hm, -/Π'η ), 2,61 3 3 7—fCz' 1 (2H, d, J=5,5 Hz, -N ), 2,96 (1H, m, -N ), 3,55 (2H, s, -· >/ 3,70 (1H' m' -N L· )' 4,89 (1H, br, d, -NH-COO-) , 7,2c N >N; (5H, m, -yK H ) - h' h 9 85697
Vertailuesimerkki 3 cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidini
Suspensiota jossa oli 1-bentsyyli-cis-3-t-butoksikarbonyy- liamino-4-metyylipyrrolidiniä (5,37 g) ja 10 %:sta palladium- hiilellä (2,70 g) etanolissa (50 ml) ravistettiin vedyn 2 absorboimiseksi korotetussa paineessa (100 kg/crrt ) huoneen lämpötilassa 22 tuntia. Kalyvtti poistettiin suodattamalla ja suodate haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,25 g). Yhdiste tuli vähitellen kiinteäksi huoneen lämpötilassa.
NMR (6 CDC13:ssa): 1,07 (3H, d, J=7,0 Hz, -CH3), 1,45 (9H, s. -C(CH3)3). 1.68-2.15 (1H. m, /H ). 2.30 UH. s, ΗκΓ^ ), 2.50 (1H, dd, J=10.8, 7.5 Hz. ). 2.71 (1H. dd, J = 11.2, 5.8 —r*g: —·<'· j—->wc
Hz, -n ), 3.18 (1H, dd, J=10.4, 7.0 Hz, -n I ), 3.22 {1H, V-*C- -r-U: HJ-'-Ci_ dd, J=ll.4, 6.6 Hz, -n | ), 3.42-3.78 (1H, m, P ), 4.60- j-«MH- N-‘C'~ ^-Le l 4.92 (1H, br. -m | ).
Vertailuesimerkki 4 1-bentsyyli-trans-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipvrro-lidini
Liuokseen jossa oli bentsyyliaminia (75 g) etanolissa (150 ml) lisättiin etyylimetakrylaattia (240 g) ja refluksoitiin 23 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja saatu jäännös tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-(2-etoksi-karbonyylipropyyli)bentsyyliaminia (93,3 g) värittömänä nesteenä, kp 122°C/4 mmHg.
Tämän nesteen liuokseen etanolissa (140 ml) lisättiin etyyli-btomiasetaattia (96,5 g) ja refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen kaadettiin reaktioseos jää-veteen (500 ml) ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 40 %:sella vesi-liuoksella ja uutettiin bentseenillä. Orgaaninen kerros pestiin q t; < 9 7 10 b^;/ natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.
Jäännös tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-etoksikarbonyylimetyyli-N-(2-etoksikarbonyylipropyyli)-bentsyyliamiinia (114,4 g) keltaisen nesteen muodossa, kp 147°C/3 mmHg.
Tämän öljyn (111,2 g) liuosta absoluuttisessa bentseenissä (100 ml) lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli natrium-etoksidia (27,5 g) absoluuttisessa bentseenissä (150 ml) 30 minuuttia 10°C:ssa. 1,5 tunnin sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa uutettiin reaktioseos väkevällä kloorivetyhapolla (100 ml). Kloorivetyhappokerros refluksoitiin 28 tuntia ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodatin väkevöitiin. Saatuun jäännökseen lisättiin vettä (300 ml) ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 40 %:sella vesiliuoksella (pH 10), ja uutettiin vedellä. Orgaaninen kerros pestiin nat-riumkloridi.n kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1-bentsyyli-4-metyyli- 3-pyrrolidonia (41,8 g) keltaisena nesteenä, kp 104-107°C.
Liuokseen jossa oli hydroksyyliamiinihycrokloridia (73,3 g) vedessä (300 ml) lisättiin tipoittain tämän nesteen (41,8 g) liuosta etanolissa (300 ml) 20-25°C:ssa 30 minuuttia. Natriumbikarbonaattia (63,2 c) lisättiin tähän seokseen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli 5°C:ssa, sen jälkeen lisättiin 150 ml vettä seokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1-bentsyyli-3-hydroksi-imino-4~metyylipyrro-lidiniä (45,7 g) värittömänä kiintoaineena, sp 85-94°C.
Tämän kiintoaineen (40 g) ja Raney-nikkelin (W7, -12,5 g) suspensiota metanolissa sisältäen ammoniakkia ravistettiin
O
vedyn kanssa korotetussa paineessa (80 kg/cm ) huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodate haihdutettiin. Saatu jäännös tislattiin alennetussa 1 1 85 697 paineessa, jolloin saatiin 3-amino-1-bentsvyli-4-netvyli-pyrrolidiniä (31,0 g) värittömänä nesteenä, kp 100-104°C/2 mmHg.
Tätä nestettä (10 g) kaadettiin avosuiseen astiaan ja sekoitettiin ilman kanssa huoneen lämpötilassa. Saatuun sakkaan lisättiin eetteriä (50 ml) ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin trans-3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrroli-dinihydrokarbonaattia (4,1 g), sp 74-80°C.
Liuokseen jossa oli trans-3-amino-1-bentsvyli-4-metyylipvrro-lidinihvdrokarbonaattia (4,0 g) ja trietvyliaminia (3,2 g) dioksaanin 50 %:ssa vesiliuoksessa (50 ml) lisättiin t-butck-sikarbonyylioksi-imino-2-fenyyliasetonitriiliä (Boc-ON, 5,8 g) sekoittaen huoneen lämpötilassa. 3 tunnin sekoituksen jälkeen kaadettiin reaktioseos jää-veteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin natriunhydroksidin 1M vesi-liuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kylläisellä vesi-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin piigeelikolonnikromatogra-fialla eluoiden bentseenillä ja kloroformi:metanoli:ammoniakin väkevällä vesiliuoksella (10:10:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (5,24 g). Uudelleenkiteyttämällä heksaanista saatiin värittömiä neuloja (5,04 g), sp 79-30°C.
Analyysi (%) yhdisteelle laskettu (Saatu): ' 6' C, 70,31 (70,26); K, 9,02 (8,90); N, 9,65 (9,69).
NMR (<5 CDC13: ssa) : 0,9 3 (3 H, d, J = 6,6 Hz, -CH3) , 1,4 4 (9 H, s, ' ' -C(CH,),), 2.06-2 . 4 9 (3H, m, -n I ), 2.57-2.92 ( 2H, m, -M )- .··*. 4 4 \ L* V— 3.57 ( 2 H, s, -Ch^5> ). 4·13 (1H- '>' 4·75 (1H' br' _NK' COO-), 7.27 ( 5H, s, Ό"*
H* M
1 2 85697
Vertalluesimerkki 5 trans-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidini
Suspensioon jossa oli 1-bentsyyli-trans-3-t-butoksikarbo-nyyliamino-4-metyylipyrrolidiniä (4,8 g) ja 10 %:sta palladium-hiilellä (1,8 g) etanolissa (40 ml) ravistettiin vedyllä korotetussa paineessa (100 kg/cm^) 50-70°C:ssa 6,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodate haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,09 g) ruskeana öljynä.
Tämä öljy tuli vähitellen kiinteäksi huoneen lämpötilassa.
NMR (5 CDCl3:ssa): 0,97 (3H, d, J=6,6 Kz, -CH3), 1,45 (9H, s, -C( CH3 )3), 2.16 ( 1H, hr, s, _I ), 2.22^ (1H, m, .>4 |* ), 2.3 9-2.79 (2H, m, -M j ), 3.06-3.34 (2H, m, .yf j" ), 4.10 (1R, m» -N ["*'), 4*67 ( 1H., br, -NH-COO-). H< '
Esimerkki 1 7-(3-aminometyyli-4-metyyli-1-pyrrolidinvyli)-8-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo
Seosta jossa oli 8-kloori-1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyvlihappoa (0,6 g), vedetöntä asetonitriiliä (5 ml), 3-aminometyyli-4-metyylipvrro-lidiniä (0,27 g) ja 1,8-diatsabisyklo/S", 4 ,£7“7-undekeeniä (DBU; 0,3 g) refluksoitiin tunnin ajan ja sekoitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-• : metanoli-väkevöidystä ammoniakin vesiliuoksesta (10:10:1), ----- jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,26 g) värittöminä . prismoina, sp 235-238°C.
Analyysi (¾) yhdisteelle C19H21C1FN303iH20, laskettu (Saatu): C, 55,41 (55,46); H, 5,63 (5,73); N, 10,20 (10,19).
13 85697
Esimerkki 2 7-(3-aminometyyli-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyy-li-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo
Seosta, jossa oli l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (0,6 g), vedetöntä asetonitriiliä (5 ml), 3-aminometyyli-4-metyylipyrrolidii-niä (0,29 g) ja DBU:ta (0,33 g) refluksoitiin tunnin ajan ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja annettiin seistä yön yli. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin kloroformi-metano-li-väkevöidystä ammoniakkivesiliuoksesta (10:10:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,45 g) värittöminä prismoina, sp. 249-252,5°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C19H21F2H3O3.H2O, laskettu (Saatu): C, 57,72 (57,41); H, 5,86 (5,70); 10,63 (10,57).
Esimerkki 3 7- (3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)- 8- kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4- 85697 14 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,5 g), vedetöntä asetonitriiliä (5 ml), 3-t-butoksikarbonyyliami.no- 4-metyylipyrrolidin (0,5 g) ja DBU:ta (0,25 g) refluksoi-tiin tunnin. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, saatuun jäännökseen lisättiin asetonitriili-eetteriä (1:1) sen kiteyttämiseksi ja sakka otettiin talteen suodattamalla. Tämä sakka uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani-metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,4 g) vaalean keltaisena jauheena, sp 213-215°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C22H27C^^3°5' las'<ettu (Saatu): C, 57,56 (57,66); H, 5,67 (5,70); N, 8,76 (8,81).
Esimerkki 4 7-(3-amino-4-metyyli-1-pvrrolidinyyli)-8-kloori-1-syklopro-pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksvylihappc 7-(3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metvyli-1-pyrrolidinyyli)-S -kloori-1-svklopropyyli-6-fluori-1,4-dihvdro-4-ckso-3-kino-liinikarboksiilihappo (0,35 g) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (5 ml) seokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, saatu .jäännös liuotettiin etanoliin (10 ml) ja neutraloitiin ammoniakin väkevällä vesi-. .. liuoksella. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pes tiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metane1 i -ammoniakin väkevästä vesiliuoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,07 g) vaalean keltaisena jauheena, sp 231-234'WC.
Analvysi (¾) yhdisteelle C.aH.nClFb\0^, laskettu (Saatu): 1819 j 3 C, 56,92 (56,87); H, 5,04 (5,17); N, 11,06 (11,03).
Esimerkki 5 7-/3-(N-asetyvli-N-metyyliamino)-4-metyvli-1-pyrrolidinyvliT- 1-syklopropvyli-6,8-difluori-1,4-cihydro-4-okso-3-kinoliini---- karboksyvlihappo
Seosta jossa oli 1-svklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihvdro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,5 g), vedetöntä aseto- 15 85597 nitriiliä (5 ml), 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-4-metyyli-pyrrolidiniä (0,42 g) ja DBU:ta (0,27 g) refluksoitiin tunnin ajan ja annettiin seistä yön yli. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriili-eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,56 g) vaalean keltaisena jauheena.
OH
IRv^?5 cm"1: 1730 (C=0), 1660 (C=0 ), 1630 (C=0).
MAX
Esimerkki 6 1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino- 4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happohydrokloridi 7-/3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-4-metvyli-1-pyrrolidinyyli7~ syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihvdro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa (0,56 g) liuotettiin kloorivetyhapon 20 %:seen vesiliuokseen (5 ml) ja refluksoitiin 2 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, saatuun jäännökseen lisättiin etanolia (10 ml) ja kiteytettiin jäähdyttäen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja . uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaalean keltaisena jauheena, sp 242-246°C.
Analyysi (%) yhdisteelle iF2N3°3 ‘ HC1 · 2 ^0: laskettu (Saatu): C, 50,73 (50,57); H, 5,83 (5,73); N, 9,34 (9,40).
Esimerkki 7 7-(3-t-butoksikarbonvyliamino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)- 1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihvdro-4-okso-3-kinoliini-·"* karboksyylihappo
Seosta jossa oli 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,5 g), vedetöntä ase-tonitriiliä (5 ml), 3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrro-lidiniä (0,53 g) ja DBU:ta (0,27 g) refluksoitiin tunnin ajan.
ie 85697
Pakastimessa suoritetun jäähdytyksen jälkeen otettiin sakka talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä peräkkäin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,32 g) vaalean keltaisena jauheena, sp 230-231°C.
oc(ch3)3 KRf — 1 IRVMAX Cm '* 3350 (NH) ' 1700 (-c=0 )' 1630 (C=0)
Esimerkki 8 7-(3-amino-4-metvyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyvlihappo-hydrokloridi 7-(3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)- 1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa (0,27 g) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja väkevöidyn kloorivetyhapon (5 ml) seokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, saatu jäännös liuotettiin etanoliin (10 ml) ja kiteytettiin jäähdyttäen. Saatu sakka uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,14 g) vaalean keltaisena jauheena, sp 272-274°C.
·' Analyysi (%) yhdisteelle C1 gH1 9F2N303 . HC1.1 /2 H20: laskettu (Saatu): C, 52,88 (52,66); H, 5,18 (5,16); N, 10,28 (10,20).
Esimerkki 9 '' ' 8-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metvyli- aminometyyli-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliini-' karboksyylihappo
Seosta jossa oli 8-kloori-1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksvylihappoa (0,5 g), vedetöntä asetonitriiliä (5 ml), 3-metvyliaminometyyli-4-metyyli-pyrrolidiniä (0,32 g) ja DBU:ta (0,25 g) refluksoitiin tunnin **·: ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja eetterillä peräkkäin ja uudelleenkiteytettiin kloroformi- 17 85 £97 metanoli-ammoniakkiväkevästä vesiliuoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,31 g) vaalean keltaisena jauheena, sp 253-255°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C2oH23ClFN3°3* 1HjO, laskettu (Saatu): C, 58,25 (58,36); H, 5,74 (5,96); N, 10,19 (10,10).
Esimerkki 10 1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(3-metyvliamino-metyyli-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo
Seosta jossa oli 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,5 g), vedetöntä ase-tonitriiliä (5 ml), 3-metyyliaminometyyli-4-metyylipyrrolidii-niä (0,34 g) ja DBU:ta (0,27 g) refluksoitiin tunnin ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja sen jälkeen eetterillä ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanoli-ammo-niakin väkevöidystä vesiliuoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,41 g) valkoisena jauheena, sp 252-254°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C20H23F2N3°3*3/4 H20/ Las^ettu .;· (Saanto): C, 59,38 (59,14); H, 6,10 (6,09); N, 10,39 ( 10,34).
Esimerkki 1 1 8-kloori-1-syklopropyvli-7-(3-etyyliaminometyyli-4-metvyli- 1-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo ‘ ' Seosta jossa oli 8-kloori-1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksvylihappoa (0,5 g), vedetöntä asetonitriiliä (5 ml), 3-etyyliaminometyvli-4-metyyli-pyrrolidiniä (0,36 g) ja DBU:ta (0,25 g) refluksoitiin 2 tuntia ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa.
Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja sen jälkeen eetterillä ja uudelleenkiteytettiin ie 85697 kloroformi-metanoli-ammoniakin väkevöidystä vesiliuoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,56 g) vaalean keltaisena jauheena, sp 254-257°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C2-j H25C^FN3°3 ·3/4 H20, Laskettu (Saanto): C, 57,92 (57,75); H, 6,13 (6,03); N, 9,65 (9,66).
Esimerkki 1 2 1-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-4-metyyli-1-pyrro-lidinvyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo
Seosta jossa oli 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (0,5 g), vedetöntä aseto-nitriiliä (5 ml), 3-etyyliaminometyyli-4-metvylipyrrolidiniä (0,38 g) ja DBU:ta (0,27 g) refluksoitiin tunnin ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja sen jälkeen eetterillä ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanoli-ammo-niakin väkevästä vesiliuoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,47 g).vaalean keltaisena jauheena, sp 224-226°C.
• Analyysi (%) yhdisteelle C2iH25F2N3°3‘1H20, Laskettu (Saanto): C, 61,53 (61,81); H, 6,27 (6,31); N, 10,25 (10,31).
Esimerkki 13 . . 7-(cis-3-amino-4-metyvli-1-pyrrolicinyyli)-8-kloori-1-syklo- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo
Seosta jossa oli 8-kloori-1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyvlihappoa (1,8 g), vede-: töntä asetonitriiliä (IS ml), cis-3-t-butoksikarbonyyliamino- 4-metyylipvrrolidiniä (vertailuesimerkki 3; 1,81 g) ja DBU:ta (0,90 g) refluksoitiin tunnin. Saatu seos väkevöitiin alennetussa paineessa, saatu jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin sitruunahapon 10 %:sella vesiliuoksella. Kloroformiker-ros pestiin edelleen natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, 19 05697 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin (25 ml) ja, jäähdytyksen jälkeen, saatu sakka otettiin talteen suodattamallaJ Sitten tämä sakka suspen-doitiin metanoliin (18 ml), tähän liuokseen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (18 ml) tipoittain ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseos neutraloitiin ammoniakin väkevällä vesiliuoksella, jäähdytyksen jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, metanolilla ja sitten eetterillä otsikon yhditeeksi (1,67 g) joka saatiin valkoisena jauheena, sp 240-243°C (hajoaa).
Analyysi {%) yhdisteelle gH^^ClFN^O^, Laskettu (Saanto): C, 56,92 (57,13); H, 5,04 (5,06); N, 11,06 (10,73).
Esimerkki 14 7-(trans-3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-8-kloori-1- syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo
Seosta jossa oli 8-kloori-1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (2,2 g), vedetöntä asetonitriiliä (22 ml), trans-3-t-butoksikarbonyyli-amino-4-metyylipyrroliöiniä (vertailuesimerkki 5; 2,4 g) ja DBUrta (1,22 g) refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos väkevöi-tiin alennetussa paineessa, saatu jäännös liuotettiin kloro-' formiin ja pestiin sitruunahapon 10 %:sella vesiliuoksella.
. Kloroformikerros pestiin edelleen natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu jäännös liuotet-_ - tiin kuumaan metanoliin (20 ml) ja, jäähdytyksen jälkeen, saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7-(trans-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-1-pyrrolidi-nyyli)-8-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyvlihappoa (3,62 g) keltaisina neuloina, : sp 210-213°C (hajoaa).
20 8 5 597
Analyysi (%) yhdisteelle 0^3^2 7^^3^5, Laskettu (Saanto): C, 57,56 (57,33); H, 5,67 (5,61); N, 8,76 (8,76).
Sen jälkeen tämä sakka (3,55 g) suspendoitiin metanoliin (25 ml), tähän liuokseen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (25 ml) tipoittain ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti. Reaktioseos neutraloitiin ammoniakin väkevällä vesi-liuoksella jäähdytyksen jälkeen, saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, metanolilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,19 g) valkoisen keltaisena jauheena, sp 183-187°C.
Analyysi (%) yhdisteelle gH^gClFM303.1/4 H20, Laskettu (Saatu): C, 56,25 (56,47); H, 5,11 (4,95); N, 10,93 (10,97).
Esimerkki 15 7-(trans-3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinvyli)-1-syklopropyyli- 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta jossa oli 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,4 g), vedetöntä asetonitriiliä (4 ml), trans-3-t-butoksikarbonvyliamino-3-metyylipyrrolidiniä (0,43 g) ja DBU:ta (0,22 g) refluksoitiin - ' tunnin. Jäähdytyksen jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä ja sitten etanolilla, ; "·- jolloin saatiin 7-(trans-3-t-butoksikarbonvyliamino-4-metyy- V-' li-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (=,34 g) valkoisen kel-•V- täisenä jauheena, sp 237-240°C (hajoaa).
Analyysi (%) yhdisteelle C23H27F2N3°5' Laskettu (Saatu): C, 59,60 (59,31 ); H, 5,87 (5,81); N, 9,07 (9,01).
Sitten tämä sakka (0,4 1 g) suspendoitiin tr ifluorietikka-happoon (5 ml) ja sekoitettiin huoneen· lämpötilassa 2 tuntia, r Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, tähän jäännök- ....: seen lisättiin jää-vettä (10 ml) ja liuotettiin natriumhydrok- sidin 1N vesiliuokseen. Liukenemattomien aineiden poistamisen 21 6 £ £ 9 7 jälkeen suodattamalla, saatu liuos neutraloitiin etikkaha-.polla. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja uudel-leenkiteytettiin metanoli-kloroformista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,15 g) valkoisen keltaisena jauheena, sp 257-260°C.
Analyysi (%) yhdisteelle 8^19^2^^* 3/4 ^0, Laskettu (Saanto): C, 57,37 (57,26); H, 5,48 (5,47); N, 11,14 (11,06).
Esimerkki 16 7-(cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-1-pyrrolidinyy-li)-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihvdro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo
Seosta jossa oli 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,5 g), vedetöntä asetonitriiliä (6 ml), cis-3-t-butoksikarbonvyliamino-4-me-tyylipyrrolidiniä (0,53 g) ja DBU:ta (0,27 g) refluksoitiin tunnin ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,72 g) vaalean kellertävänä jauheena, sp 229-230°C.
Analyysi (%) yhdisteelle C23H27F2N3°5' Laskettu (Saatu): ;’·· c, 59,60 (59,47); N, 5,87 (5,85); N, 9,07 (9,01).
: ·.. Esimerkki 1 7 ·.! 7- (cis-3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinvyli) -1-syklopropyyli- • 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyyli- happohvdrokloridi ____: Seosta jossa oli 7-(cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyy- -· li-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-di- hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,3 g) etanolissa (5 ml) ja etanolipitoista kloorivetyä (6 ml) sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja väkevöitiin sitten.
;Jäännökseen lisättiin etanolia ja saatu sakka otettiin tal- teen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,21 g) vaalean kellertävänä jauheena, P e. * 9 7 22 ' - v ' f sp 274-275°C (hajoaa).
Analyysi (%) yhdisteelle gH1gF2N303.HC1.2/3 H20, Laskettu (Saatu): C 52,49 (52,54); H, 5,22 (5,13; N, 10,20 (10,09).
Esimerkki 18 7-(cis-3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-8-bromi-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo
Seosta jossa oli 8-bromi-1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,19 g), cis- 3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidiniä (0,14 g), DBUita (0,095 g) ja vedetöntä asetonitriiliä (5 ml) refluk-soitiin 2 tuntia ja väkevöitiin sitten. Saatu jäännös liuotettiin kloroformiin (70 ml), pestiin sitruunahapon 10 %:sella vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten. Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisättiin kuumaa metanolia sen kiteyttämiseksi ja jäähdytettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, lisättiin väkevän kloorivetyhapon-metanolin (1:1, 3 ml) seokseen ja sekoitettiin 2,5 tuntia korotetussa lämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin ammoniakin väkevällä vesiliuoksella, saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin jää-ve-dellä ja uudelleenkitevtettiin dikloorimetaani-metanoli-ammoniakin väkevästä vesiliuoksesta (10:10:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,06 g) keltaisina prismoina, sp 225-226,5°C (hajoaa).
Analyysi (%) yhdisteelle C^gH^gBrFN^O^, Laskettu (Saanto): C, 50,96 (51,05); H, 4,51 (4,71); N, 9,90 (9,98).
23 8 5 697
Esimerkki 19 7-(trans-3-amino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-8-bromi-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo
Seosta, jossa oli 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,11 g), trans-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidiiniä (0,082 g), DBUrta (0,054 g) ja vedetöntä asetonitriiliä (5 ml) refluksoitiin 1,5 tuntia ja väkevöitiin sitten.
Saatu sakka liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja pestiin sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen kerros väkevöitiin alennetussa paineessa ja öljyiseen jäännökseen lisättiin metanolia sen kiteyt-tämiseksi. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin jäähdytetyllä metanolilla ja tämä lisättiin väkevään kloorivetyhappo-metanoliin (1:1, 2 ml) ja sekoitettiin lunnin huonoon lämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin sitten väkevällä ammoniakin vesiliuoksella, väkevöitiin alennetussa paineessa ja saatu sakka puhdistettiin piigeeli-kolonnikromatografiällä (kloroformismetanoli:ammoniakin väkevä vesiliuos = 20:6:1) ja uudelleenkiteytettiin sitten dikloorimetaaniin-metanolista (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,04 g) vaalean keltaisena jauheena, sp. 186-190°C (hajoaa).
Analyysi (%) yhdisteelle CigHigBrF^Oj, laskettu (Saatu): C, 50,96 (50,91); H, 4,51 (4,60); N, 9,90 (9,72).
Esimerkki 20 7-(cis-3-amino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 24 8 5 597
Seosta, jossa oli 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (0,7 g), cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidiiniä (0,62 g), DBU:ta (0,43 g) ja vedetöntä asetonitriiliä (30 ml) refluksoitiin 52 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin jäähdytetyllä asetonitriilillä ja tämä lisättiin väkevän kloorivetyhapon ja metanolin seokseen (1:1, 5 ml) ja sekoitettiin 40 minuuttia korotetussa lämpötilassa. Reak-tioseos otettiin talteen suodattamalla, pestiin jäähdytetyllä vedellä riittävästi ja uudelleenkiteytettiin kloroformi -metanoli-ammoniakin väkevästä vesiliuoksesta (10:10:3), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,076 g) vaalean keltaisina prismoina, sp. 268-270°C (hajoaa).
Analyysi (%) yhdisteelle CigH20FN3O3.2/3 H2O, laskettu (Saatu): C, 60,59 (60,50); H, 6,02 (6,05); N, 11,76 (11,61).
Seuraavaksi arvioitiin esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden bakteerien vastaista vaikutusta siprofloksat-siinin (CPFX) vastaavaan vaikutukseen, jota pidetään kaikkein parhaimpana yhdisteenä alan kirjallisuudessa.
.' Esimerkki 1 Bakteerien vastainen kirjo
Pienimmät inhiboivat väkevyydet (MIC) määritettiin ·.: Japan Society of Chemotherapyn suosittelemalla menetel- - ·*· mällä. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
25 85 697
Taulukko' 1-1_ Bakteerinvastainen .vaikutus- in vitro (stardardlkantoja)_ MIC (yg/ml)
Organismi (106 solua/ml) Gram-—...........
_Isim. 1 Isiin. 2 Esim. 4 Esim. 8 Esim. 9
Bacillus subcilis PCI 219__+ 0.0125 O.OI25 O.OL25 0.025 0.0125
Staphylococcus aureus 209 P__+__0.0125 0.025 0.025 0.05__0.05 S. aureus Smith _.__+__0.0125 0.025 0.05 0.05__0.05 | S. aureus IIP 670 (Teraiima)__+ 0.0251 0.025 0.05 O.IC 0.0125 ! S. GPidermidis IIP 866__f 0.0125 0.025 0.05 0.10 0.05
Streptococcus pyogenes (S-8)__+__0,0125 0.05__0.10__I__0-05 S. pyogenes IIP 692_.__+__0.025 0.05__0.10__~__0·05 S. pneumoniae IIP 552__+__0.0125 0.05__0.10__0-05 E. faecalis ΓΤΡ 682__+ 1 0.05- 0.10 0.10 - 0.05
Escherichia coli NInJ JC-2__-__O.Q25 0.025 0.0063 0.0125 0.05 i E. coli ATCC 10536_ - 1 0,025 0.025 0.0125 0.025 0.05 E. coli ML 9707__-__0.025¾ 0.025 0.0125¾ 0.0125 0.025
Proteus vulgaris IFO 3167__-__0.05__0,05 0.0125 0.02$! 0.05 P. mirabilis IIP 994__ 0.05 0.05 0.025 0.05 ! 0.20 !
Morganella morzsr.ii 112 602_ 0.10 0.10 0.05 0.05 ! 0.20 j
Klebsiella oneur.oni.ac KY(C1,')6445 - 0.05 0.05 0.0125 0.025 0.05 I -------- - I- K. pneumoniae 1-220S__-_0.05 0.05 0.05 0.05 0.10
Enterobacter cloacae TIP 977__=__0.05 i 0.05 0.05 0.05 0.20 - Citrobacter freundii IIP 976__ 0,05 0.05 0.025 0.05 0.05 1 Serratia maxc&scens IIP 618__-_0.10 0.10 0.05 0.05 0.20 - Shigella sonnei IIP 969 -__0.025 0.025 0.0053 0.025 0.025
• Salsoneila enteritidis IIP 60&__-__0.05 0.05 0.025 0.05 Q. 1Q
; Pseudomonas aerucir.psa V-l__Q.loi 0.10 0.20 0.39 0.39 P. aeruginosa IFO 12689__ 0.73 0.78 0.39 0.39 1.56 P. aeruginosa IIP 1210__0.7S 0.78 0.39 0.39 1.56 .....: P- ceoacia GIPU 513_ 0.39 0,39 0.20 0.39 0.78 P. maltoohilia GIFU 2A91_ - 0.10 0.20 0.05 Q.1Q o.20 85697 26
Taulukko 1-2 Bakteerinvastainen vaikutus in vitro (standardikantoja) MIC QJg/ml)
Organismi (106 solua/ml) Gram-<----——--;-
Esim. 1 Esim. 2 Esim. 4 Esim. 8 Esim. 9
Yersinia enterocolitica IIP 981__-__0.05 0.05 0.025 0.05 0.10
Acinetobacter amitratus IIP 876__-__0.05 0.05 0.025 0.05 0.20
Alcaliaenes faecalls 01UQQ2__ 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39
Bacteroides frajU-LLs OM 7000__£0.10 0.78 0.10 0.78 0.20 B. fragilis 0558__to.05 0.39 0.05 0.39 0.10 B. fraeilis 25255__t 0.05 0.39 0.05 0.39 0.10 B. discasonis 8503__0.39 I 3.13 0.39 0.78 0.39 B. thecaiotaomicron (0661)__-__0.10__0.78 0.20__0.78 0.39 B. vulgatus KYA 29327__0.10 ! 0.78 0.10 0.39 0.20
Fusobacterium rr.orci f erum 6249__^0.05__0.39__0.20__0.39__0.20 F. necraohorun S-65__-__0.10__0.39__0.20__0.39__0,20 F. varium KYA 8501_ 0.39 0.78 0.73 1.56 0.78
Emhaccsrium lencun GAI 52^2_ f 0.20 1 0.73 0.10 0.39 1 0.20 E. li mersu m KYA 8A86_ + 0,39 t 1.56 0,20 | 0.78 0.39
Promionibaccerium acens 1 1828_f 0.20 0.39 0.78 3.13 0.78
PepfDcoccus nacnus KY .017__+ 5 0.05 0.20 0.05 0.20 0,05
Clos-crldium difficile I-E__+__-__-__-__-__Q. 20 C. per£rinzens KYA 13123__+ ύ 0.05 j 0.20 0,10 0.39 j 0.10 C. ramosum__+__0.20 ! 0.78 0.78 1.56 Q . 39 ; Peptoscreptococcus a„aarohiuS t i0.05 0.10 0.20 0.3, ..„„3 _KYA, 27227_____
Pst. micros UPI 5&64-1__+__0.39 0.39 0.10 0.39 0.39
Veillonella parvula KYA 10790__-__0.10__0.39__0.10__Q . 39 0.39
Taulukko 1-3 Bakteerinvastainen vaikutus in vitro (standardikantoja) 27 85697 g -.MIC (ug/nil)
Organismi (10° solua/ml) Gram_ ___r-~———· _____ Esim.10 Esim.11 Esim. 12 Esim. 13 {Esim. 14
Bacillus sutrrilis PCI 219__+ 0.025 0.0125 0.025 0.01251 0.0125
Staphylococcus aureus 209 P__+__0.05 O.OI25 0.05__0.05__0.025 S. aureus Smith__+ 0.05 0.0125 0.05 0.0251 O.C25 S. aureus IIP 670 (Terajima)__+ 0.05 0.0125 0.05 0.05 1 0.05 S. eoiderrridis IID 866 0.05 0.0125 0.05 0.05 0.05 ------
Streptococcus ovogenes (S-8)__+__0.10 0.05 0.10 0.10 S. pyogenes IIP 692__+__0,20__0.05__0,10__0.10__- S. pneumoniae IID 552__+__0.10 0.05 0.10 0.10__-_ E. iaecalis IID 632__♦ 0.20 0.05 0.10 0.10
Escherichia coli NIHJ JC-2__ 0.05 0.025 0.05 0.00631 0.0063
E. coli ATCC 10536__ 0.05 1 0.0251 0.05 0.0125! 0.0063 I
E. coli ML £707__ 0.05 0.05 0.05 | 0.0063 0.0063
Proteus vulgaris IF0 3167__ 0.05 0.05 0.10 0.0125 0.0125 P. nlrabilis IID 994 - 0.20 I 0.1C ! 0.L0 I 0.0251 0.025 - ' — I . -- — « I n—·' »i n—..π— ) korranella corzanii IID 602__ 0.20 0.20 0.20 0.05 I 0.C5
Klebsiella oneur.onia'e .KY(C2,')6445 - 0.05 0.05 I 0.05 0.02 5! 0.0125 — - --1 K. maunoniae 1-220S_ 0.20 0.20 0.20 0.05 0.0125
Enterobacter cloacae IIP 977__-__0.20 0.20 0.20 0.05 0.05 · Cltrobacter freunriii IID 976_ -__0.05__0.10__0.10__Q .025 0.0125 ; Serratia marcescens IID 618__-__0.20 0.20 0.20 0.05 0.05
Shigella sormei IID 969__-__0.05 1 0.025 0,05 Ο.ΟΟ63! 0.0063 ·.: Salmonella enceritidis ΙΓΡ 604__-__0.10__0.20 0.20 0.025 0.025 - Pseudomonas aeruginosa V-l__2__0.39 0.73 0.7S 0.10 0.10 • P. aeruginosa I?0 12689__-__3.13__3.13__3.13__0.39 0.39 P. aeruginosa IIP 1210_ I__1--6__3.13__3.13 0.39 0.39 P. cepacia GIFU 518__1__0· 0.73__0,73 0.39 0.20 P. maltophilia GIFU 2491__I__^1·__0-39__0.39__Q . 05 0.05 .Taulukko 1-3 Bakteerinvastäinen vaikutus in vitro (standardikantoja) 28 85 697 MIC (yg/rol)
Organismi (106 solua/ml) Gram----- _ Is im. 10 Isiin.11 Isim.12 Esim. 13 . Isim. 14
Yersinia encerocolitica IIP 98L__ 0.10 0.20 0.20 0.05 0.025
Acinetobacter anitratus IIP 876__n... 0.10, 0.10__0.10__0,025 0.025
Alcaligenes faecalis 01U0Q2 . - 0.78 0.78 0.78 0.10 .0.05
Bacceroides fragilis GM 7000_. - 0.78 0.10 0.73 0.05 , 0.05 B., fragills 0558___ 0.73 -50.05 0.39 0.05 0.05 B. fragilLs. 25285 _. - 0.73 0.05 0.39 0.05 , 0.05 B. distasonis 8503_._ 3.13 0.39 3.13 0.20 0.10 B. thetaiotaorcicron (0661)__-__3.13__0.20__1.56__0.10__0.10 B. vulgatus KYA 2932.7,_._ 1.56 £0.05 0.73 | 0.05 0.05
Fusobacteriun mortiferun 4249 ...__-__0.39 0.20 0.39 0.10 0.10 F. necrophorun S-45__-__0.39__0.10 0.39__0.05__0.05 F. varjoa KYA 8501_. . ._ 1.56 1.56 1.56 | 0.78 0.78
Eubacterium lencum GAI 5242__+__0.73 0.20 0.39 0.05 0.05 E. limosua KYA 5636_._+_1.56 0.78 1.56__-__-
Propjonibacteriun acer.s 11828__+__1.56__1.56 i 3.13 I 0.78__0.78
Peptococcus magnus KY 017_ + t0.05 50.05 10.05 0.05 0,05
Closcridiun difficile I-E__·» | 0.78__0.10 0.73__Q. 39 0.39 C. perfrtrrgens KYA 13123__+__0.20 5 0.05 1 0.10 0.05 ! 0.05 C. ranosura_[__+__0.73 0.20 0,78 0.39 0.39
Pepcostreptococcus anaerobius _ , Λ „ , „ + 0.20 ^ 0.05 0.20 0.10 0.10 KYA 27337 ' ' ......— — - ..... —— » .. » — I —
Pst. micros UPI 5&6A-1__+__0.7S 0.39 0.78 0.10 .0.05
Veillonella parvula KYA 10790__-__0.78__0.39__0.73 0.10 0,05
Taulukko 1-5 Bakteerin vastainen vaikutus in vitro (standardikantoja) 29 8 5 597 MIC (μg/ml)
Organismi (10^ solua/ml) Gram “n : T
__Esim.15 Esim.17 Esim.18 Esim.19
Bacillus subtilis PCI 219 + 0.025 0.025 0.0125 0,0125
Staphylococcus aureus 209 P__+__0.05 0.05 0.025 0,025 $. aureus Smith__+__0.05 0.05 0.025 0,025 S. aureus IIP 670 (Terajima)__+__0.20__0.05__0.05 0.05 S. epidermidis IIP 866_ + j 0.05 I 0.05 0.05 Q.Q5
Streptococcus pyogenes (S-8)_j_+__0.05 0.20 0.10 0,10 S. pyogenes IIP 692__+ 0.10 0.39 0.20 Q,2Q_ S. pneumoniae IIP 552__+__0.05__0.20 0.20 0.10- E. faecalis IIP 682_·* 0.10 0.20 0.20 Q .20
Escherichia coli NIHJ JC-2_ 0.C0S3 0.0125 0.0063 0,.0063 E, coli ATCC 10536__0.05 1 0.025¾ 0.0125 Q.Q125 E. coli ML 4707__ 0,0063 0.025 0,0125 0,0125
Proteus vulgaris IFO 3167__- | 0.01251 0.025 0.0125 0,0125 P. mirahilis IIP 904_| - | 0.02 = 1 0.05 0.015! Q,Q5
Morganella morganii IIP 602__-__0.05 1 0.05 0.05 j 0,05
Klebsiella pneumoniae KY(GN)64&5 - 0.0125) 0.0251 0.0125 0,025 K. pneumoniae 1-220S__-__0.025¾ 0.05 0.05 0,05
Enterobacter cloacae IIP 977__-__0.05 0.05 0.025 0,05
Citrobacter freundii IIP 976__ 0.0125 0.025 0.025 Q.Q25
Serratia marcescens IIP 618__-__0.05__0.05 Q.025 0.05-
Shigella sonnei IIP 969_;__ 0.0125 0.0L2-5 0.0053 ! Q ,QQ63 ; Salmonella enteritidls IIP 60A__I 0.025 0.05 0.025 0 ,05
Pseudomonas aeruginosa V-1__-_0.10 0.20 0.39 0.20 P. aeruginosa IFO 12689__-__0.39 0.39 i 0.78 Q 39 P. aeruginosa IIP 1210__-__0.73 0.73 1.56 0 78 P. cepacia GIFU 513__-__0.10 0.39 0.39 P. maItophilia GIFU 2491__-__0.05 0.39 0.05 0,05
Taulukko 1-6 _ Bakteerinvastainen vaikutus in vitro, (standardikantoja) 30 85697 MIC (yg/ral)
Organismi (10 solua/ml) Gram--___ __, _ Esim.15 Esim.17 Esim.18 Esim.19
Yersinia e-ntexocolltica IIP 931__-__0.05 0.05 0.025 0,025
Acinetobacter anitratus IIP 676__-__0.025 0,05 0.025 0,025
Alcallzenes faecalis 0114002 , - 0, 10 0.39 0.20 0,10
Bacteroides frazllls GM 7000 0.20 0.39 0.10 0J0 B. fragi Us 0553 ·__- 0.20 0.39 0.05 Q >05 B. frazilis 252 S5_' ...........- ... 0.20 0.39 0.05 0,10 B. discacoris £503_ 0.39 | 0.78 0.39 I Q ,20_ B. theraJLntaocicron (0661)__ 0.39 0.78 0.20 0.20_ B. vulgatus KZA 29327__ 0.39 0.39 0.10 0,10_
Fusohacteriur. cortiferun 4249__-__0.20__0.39 0.20 0,20 F. necrophoruc S-45__-__0.20__0.39 0.10 0,10 F. vartun «3A S501 , ,__ 1.56 1 . 56 0.78 0 ,78
Eubacterium lentue CAJ 5242_ + 0.10 0.20 0.05 Q.1Q_ E. lir.osue KYA £436__+__-__-__-__0,10
Proaionibacr°-J::- azars 1182S__+__1.56__3.13__1.56 ! 1,56_
Pepcococcus maznus KY 017__+ 1 0.05__0.20__0.05 0 ,05__
Clostridium dirficile I-E__+__1.56__1.56__0.39 0,78_ C. parf-rinze-ns KYA 13123__♦ 1 0.10 0.20 0.10 0,20 C, ranosum_ +__0.78__1.56__0.78 0,78
Pejpto streptococci! s anaerohius . + 0.2Q 0>39 0-2Q 0j20 _ KYA 27337_;__;__
Pst. mic-ros U?I 5464-1__+ 0.10 0.20 Q.1Q 0,10
Veillonella parvula KYA 10790_ - 0.10 0.20 0.10 |qjq
Taulukko 1-7 Bakteerinvastairien vaikutus in vitro (standardikantoja) 85697 31 HIC ftig/ml)
Organismi (106 solua/ml) Gram Esim.20jcpra NFLX
Bacillus subtilis PCI 219__+ 0.05 0.05 0.10
Staphylococcus aureus '209 P__+__0.05 0.39 0.78 S. aureus Smith___+__0.10 0.39 0.78 • S. aureus IIP 670 (Terajima)__+ 0.10 0.39 1.56 S. epidennidis IIP 866 __+__0.10 0.39 0.78
Streptococcus pyogenes (S-8)__+__0.78__0.39__1.56 S. pyogenes IIP 692__+__0.39 0.78 3.13 S. pneumoniae IID 552 + 0.39 1.56 3.13 ------ E. faecalis IID 682_ + 0.39 0.78 1 1.56
Escherichia coli NIKJ JC-2 - 0.05 $0.0063 0.05 E. coli ATCC 10536__ 0.05 0.0L25I 0.05 E. coli ML &707__0,05 -£0.00631 0.05
Proteus vulgaris IFQ 3167__-__0.C5 £0.0063 0.CL5 P. mlrabilis IID 994__ 0.05 0.0125 0.05
Horganella morgan-ίι IIP 602_·__—__0.05__0.05__0.05
Klebsiella oneumoniae KY(Gh’)6445 - 0.05 0.0125 0.05 '--1 i K. pneumoniae 1-220S_ - 1 0.05 0.05 j 0.10
Enterobacter cloacae IID 977__—__0.05__0.05__0.10
Citrobacter freundii IID 976__-__0.05 =0.0063 0.05
Serratia marcescens IID 618__-__0.05__0.39__0.05
Shigella sonnei IIP 969__0.05 ($0.00631 0.05
Salmonella enteritidis IID 604 0.05 0.025 0.05
Pseudomonas aeruginosa V-l__-__0·20__0.20 0.39 P. aeruginosa 1F0 12689__0-39__0.39__0.78 P. aeruginosa IID 1210__-__1 .56 0.78 3.13 P. cepacia GIFU 518__-__“__-__-_ P. maltophilia GIFU 2491__-__0 - 39 0.39 6.25
Taulukko 1-8 Bakteerinvastainen vaikutus in vitro (standardikantoja) 32 85697 MIC (pg/ml)
Organismi (106 solua/ml) Gram---
Isim.20 CPFX NFLX
Yersinia errcerocoLitica IIP 981__-__0.05 0.025 0.10
Acinetohactex anltra~tus ΓΤΡ 876__-__0.10 0.025 1.56
Alcaligenes faecalis 0114002__-__0.20__0.39__1,56
Bacteroides Fxagilis GM 7000__ 1.56 3.13 25 ' B. fragilis 0558 _ . - 1.56 1 3.13 25 B. fra gills 252Z5 . ''__ 1.56 6.25 25 B, disxajsonis 8503__- 6.25 6.25 B. thetaiotaondcron (0661)__-__6.25 25__-_ B. vulgabus KY A 29327__6.25 i _-
Fusobasr erinä norci fVrrni 4249__—__1.56__- 1 _
F. necrj^hona S—-5__-__1.56 1 1 . 56 I
F. vtrriinr. ΚΎΑ 8501_ 12.5 I 12.5 1 100
Eubacteriun le" f-n CAI 52-2__+__0.78__0.7fl__-_ E. Ilmo sun KTA 8186__+__0.20__-__-_j
Propionibactsriur: acens 11525__+ 12.5__12.5 !
Pepcococcus cajums KY 017__+__0.39__0.39__-_
Clostridiun difficile I-E__+__6.25__-__50_ C. perfringens ΚΣΑ L3177__+__0.78__0.39__-_ C. raeosua__+__6.25__6.25 50_
Peptostreptococcus anaerosius , ,, . c, + 1.56 1.56 KY A 27337_;____
Pst. micros UPI 5464-1___0.39__0.20__-_
Veillonella parvula KY A 10790__-__0.39__0.20__-_J
CPFX : siprofloksasiini, vrt. selitys s. 2 NFLX : norfloksasiini, vrt. selitys s. 2 33 «5697
Koe 2 Terapeuttinen teho systeemisiä infektioita vastaan hiirissä
Kussakin kokeessa käytettiin 5 ICR-hiirtä kussakin ryhmässä. Hiiriin ruiskutettiin vatsaontelon sisäisesti bakteerisus-pensiota ja yhdisteet annettiin suun kautta viitenä annoksena tunti infektioin jälkeen.
Eloonjääneiden lukumäärä määritettiin päivittäin 3-7 päivän ajan. 50-prosenttisesti tehokas annos (ED^q), joka suojaa 50 % eläimistä infektion aiheuttamalta kuolemalta määritettiin annosmäärän ja eloonjäämislukumäärän välisestä suhteesta.
Tulokset on esitetty taulukossa 2-4.
Esillä olevan yhdisteen suojavaikutus oli paljon suurempi kuin verokkiyhdisteillä.
Taulukko 2 E.coli ML 4707 MIC (ug/ml) ED5q (mg/kg
Esimerkki 8 0,025 1,0
Esimerkki 13 0,0125 1,0 CPFX 0,0125 1,4 Käyttöannos: 8,5 x 10^ cfu/hiiri
Taulukko 3 MR S. aureus KYB 623 MIC (ug/ml) ED50 (mg(kg
Esimerkki 13 0,025 3,7
Esimerkki H 0,0125 2,1 CPFX 0,39 37 (+Musiini) 8 . . 9 Kävttöannos: 3,1 x 10 cfu/hiiri 34 85 5 97
Taulukko 4 S. pneumoniae S-4288 MIC (ug/ml) ED5Q (mg/kg)
Esimerkki 8 0,20 20,7
Esimerkki 13 0,10 12,1 CPFX 1,56 >100 Käyttöannos: 4,8 x 10^ cfu/hiiri m * » 0 • • · m

Claims (1)

  1. 35 85697 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 7-(1-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-kar-boksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) O R2-N(CH2)n VV||- COOR H Ί \ JL iL Jl (i) J-V Y | H3C Δ jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, Y on vetyatomi tai halogeeniatomi, R2 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä tai asyyliryhmä ja n on 0 tai 1, tai sen hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai alkalisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) 0 NYi|f|)-COOR JL Jk β UD X ^ y N ' A jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, X on halogeeniatomi ja Y on vetyatomi tai halogeeniatomi, pyrrolidiini-johdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) R2-N(CH2)n \ (III) H3C-^ jossa R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä tai asyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa, kun saadussa tuotteessa R2 on alkoksikarbonyyliryhmä tai asyyliryhmä, tämä suojaryhmä poistetaan ja kun R on alempi alkyyliryhmä saatu tuote hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi. f ς '', 7 36 ' - ' ' Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt 7-(1-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-kinolin-karboxylsyraderivat med formeln (I) 0 R2-N(CH2)n H ‘'T“\ I II Ij (I) N--- H3C A väri R är en väteatom eller lägre alkylgrupp, Y är en väte-atom eller halogenatom, R2 är en väteatom, lägre alkylgrupp, alkoxikarbonylgrupp eller acylgrupp och n är 0 eller 1, eller hydrater eller farmaceutiskt acceptabla syraadditions-eller alkalisalter därav, kännetecknat av att man konden-serar en förening med formeln (II) 0 —COOR jL 1 Ij (II) X ^ tK ’ A väri R är en väteatom eller lägre alkylgrupp, X är en halogenatom och Y är en väteatom eller halogenatom, med ett pyrrolidinderivat med formeln (III) R2-N(CH2)n V\ NH (III) : «3c väri R2 är en väteatom eller lägre alkylgrupp, alkoxikar-·’ bonylgrupp eller acylgrupp, varefter, om sä önskas, dä R2 i den erhällna produkten är en alkoxikarbonylgrupp eller V acylgrupp, avlägsnas denna skyddsgrupp, och dä R är en lägre alkylgrupp, hydrolyseras den erh&llna produkten tili en karboxylsyra med formeln I.
FI862757A 1985-06-28 1986-06-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolin-karboxylsyraderivat. FI85697C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14181385 1985-06-28
JP60141813A JPH0635457B2 (ja) 1985-06-28 1985-06-28 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862757A0 FI862757A0 (fi) 1986-06-27
FI862757L FI862757L (fi) 1986-12-29
FI85697B FI85697B (fi) 1992-02-14
FI85697C true FI85697C (fi) 1992-05-25

Family

ID=15300723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862757A FI85697C (fi) 1985-06-28 1986-06-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolin-karboxylsyraderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4753953A (fi)
EP (1) EP0208210B1 (fi)
JP (1) JPH0635457B2 (fi)
KR (1) KR930005002B1 (fi)
CN (1) CN1010312B (fi)
AT (1) ATE57699T1 (fi)
AU (1) AU589427B2 (fi)
CA (1) CA1262349A (fi)
DE (1) DE3675087D1 (fi)
DK (1) DK171330B1 (fi)
ES (1) ES2000185A6 (fi)
FI (1) FI85697C (fi)
HU (1) HU208128B (fi)
MX (1) MX162950B (fi)
NO (1) NO166126C (fi)
PT (1) PT82854B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
JP2603638B2 (ja) * 1987-07-08 1997-04-23 第一製薬株式会社 光学異性体の分析法及び分取法
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
NO179912C (no) * 1990-11-28 1997-01-08 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
TW252107B (fi) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
WO1996022988A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivatives
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
US20070191356A1 (en) * 2004-02-02 2007-08-16 Makoto Takemura Pyridobenzoxazine derivative
JP4820290B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
FR2961207B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
JPS5788183A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyridobenzoxazine derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
JPH0665676B2 (ja) * 1984-04-26 1994-08-24 アボツト ラボラトリーズ キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61148179A (ja) * 1984-12-20 1986-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO166126C (no) 1991-06-05
HUT43051A (en) 1987-09-28
DE3675087D1 (de) 1990-11-29
AU5919086A (en) 1987-01-08
DK306586D0 (da) 1986-06-27
NO166126B (no) 1991-02-25
FI862757A0 (fi) 1986-06-27
KR930005002B1 (ko) 1993-06-11
JPS624284A (ja) 1987-01-10
HU208128B (en) 1993-08-30
NO862621L (no) 1986-12-29
JPH0635457B2 (ja) 1994-05-11
ES2000185A6 (es) 1988-01-01
US4753953A (en) 1988-06-28
PT82854B (pt) 1988-05-27
DK306586A (da) 1986-12-29
CN86104479A (zh) 1987-02-04
PT82854A (en) 1986-07-01
CN1010312B (zh) 1990-11-07
CA1262349A (en) 1989-10-17
NO862621D0 (no) 1986-06-27
ATE57699T1 (de) 1990-11-15
DK171330B1 (da) 1996-09-09
EP0208210A1 (en) 1987-01-14
AU589427B2 (en) 1989-10-12
FI862757L (fi) 1986-12-29
KR870000322A (ko) 1987-02-17
EP0208210B1 (en) 1990-10-24
FI85697B (fi) 1992-02-14
MX162950B (es) 1991-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85697C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolin-karboxylsyraderivat.
US4920120A (en) Antibacterial agents
EP0341493B1 (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
US5051509A (en) Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
Chu et al. Synthesis and structure-activity relationships of new arylfluoronaphthyridine antibacterial agents
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
KR100516379B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
US4771055A (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
US5498615A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
US5585491A (en) Antibacterial agents
Chu et al. Synthesis of 4, 12‐dihydro‐4‐oxoquino‐[1, 8a, 8‐a, b] quinoxaline‐5‐carboxylic acid derivatives
KR0174373B1 (ko) 7-(4-아미노메틸-4-알킬-3-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
HK1002108B (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
NZ239718A (en) 2-(substituted phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.