HU198478B - Process for producing dihydropyridine derivatives - Google Patents

Process for producing dihydropyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU198478B
HU198478B HU861987A HU198787A HU198478B HU 198478 B HU198478 B HU 198478B HU 861987 A HU861987 A HU 861987A HU 198787 A HU198787 A HU 198787A HU 198478 B HU198478 B HU 198478B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dimethyl
preparation
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU861987A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44501A (en
Inventor
Robin D Clark
Moysey M Povzhitkov
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/700,439 external-priority patent/US4595690A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT44501A publication Critical patent/HUT44501A/hu
Publication of HU198478B publication Critical patent/HU198478B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (Π) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidropiridin-származékok előállítására; ebben a képletben n valamely egész szám 1-től 4-ig;
R’ jelentése (C) általános képletű csoport és ebben
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az -OR’ csoport 4helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz;
R4 jelentése nitrocsoport;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A fenti meghatározásnak megfelelő új (II) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok az ugyancsak új, értékes gyógyhatású, hipertenzió, pangásos szívzavarok, angina és más kardiovaszkuláris megbetegedések ellen hatásos (I) általános képletű
4-fenil-l,4-dihidropiridin-származékoknak - ebben a képletben v n valamely egész szám 1-től 4-ig;
Y jelentése -0-, -NH- vagy -N[(CH2)s-0H]Ri jelentése -(CfH2)ni-(CHOH)p-CH2OH vagy (CH2)q-CH[(CH2)s-OH]2; általános képletű csoport és ezekben m valamely egész szám 1-től 3-ig; p valamely egész szám O-tól 2-ig; q valamely egész szám O-tól 4-ig; s valamely egész szám 1-től 4-ig;
R4 jelentése nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport - egy előnyös csoportjának az előállítására a dioxolángyűrű felhasítása, valamint az Ra -C- Rb védőcsoport egyidejű eltávolítása útján.
Bizonyos 4-fenil-l,4-dihidropiridin-származékok már ismeretesek, például a 3 485 847 sz. és 4 044 141 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A találmány szerint előállítható új 4-fenil1.4- dihidropÍridin-származékok azonban különböznek az eddigi irodalomban ismertetett hasonló típusú vegyületektől.
Ebben a leírásban a vegyületek megnevezésére a
I.U.P.A.C. nomenklatúráját alkalmazzuk, némi módosítással. A találmány szerinti vegyületeket az 1,4-dihidro-piridin származékaiként nevezzük el. Az egyes helyzetek számozását a piridin-nitrogénatomnál kezdjük el és az óramutató járásával egyező irányban folytatjuk valamennyi képietrajzon. így például a csatolt rajz szerinti (A) képletű vegyület elnevezése:
2.5- dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-5-{2 -[4- (2,3-dihidro-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonilJ -1,4dihidro-piridin.
Az (A) képletű vegyület királis központot tartalmaz a dihidropiridn-gyűrű C4-helyzetében és így optikai izomerek alakjában létezhet. Bizonyos olyan, a találmány szerinti eljárással előállítható (H) általános képletű vegyületek, amelyekben az R’ szubsztituens valamely aszimmetrikus csoport, ily módon diasztereomer-párok alakjában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás köre kiterjed valamennyi lehetséges izomer vagy izomerelegy előállítására, valamint ilyen izomereket illetőleg izomerelegyeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az izomerek szétválasztása különféle - önmagukban ismert - módszerekkel, például szelektív kristályosítással és oszlop-kromatografiával történhet; vö. például T. Shibanuma és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 28, 28092812 (1980). Előállíthatok azonban a találmány sze2 rinti eljárás optikailag aktív termékei optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, vagy pedig az izomer -szétválasztási módszerek és királis szintézis kombinációja útján is. Az ilyen vegyületek optikai izomerjeit ( +) vagy (-) jel alkalmazásával különböztetjük meg; ezek a jelek azt az irányt jelzik, amelyben a királis központ a polarizált fény síkját forgatja. A több királis központot tartalmazó új vegyületek optikailag aktív köztitermékek kondenzációja útján állíthatók elő; ilyenkor megjelöljük az optikailag aktív köztitermékek forgatási irányát és a dihidropiridin-izomert, amelyből a vegyület kelőállítható. így az olyan vegyületeket, amelyeket a 3. reakcióvázlat szerint egy (VI) - (+) vegyülettel - vagyis (+)-2,5dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil )-5-karboxi-l,4-dihidropiridinnel való kondenzáció útján állítottunk elő, „a„ jellel jelöljük, míg azokat, amelyeket (VI)-(-) vegyülettel való kondenzáció útján állítottunk elő, „b„ jellel jelöljük.
A fenti meghatározásnak megfelelő új (Π) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy
a) valamely (Hl) általános képletű vegyületet ebben a képletben n és R’ jelentése egyezik a (Π) általános képletnél megadottal - egy (IV) általános képletű vegyülettel és egy (V) általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R4 és R5 jelentése egyezik a (II) általános képletnél megadottal - reagáltatunk; vagy
b) valamely (VI) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidropiridin-származékot egy (VII) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R’, R4 és R5 jelentése egyezik a (Π) általános képletnél megadottal
- reagáltatunk.
A (Π) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti a) vagy b) eljárással történő előállítását és az említett eljárások kiindulási vegyületeinek az előállítási módját vázlatosan az 1. illetőleg 2. reakcióvázlat szemlélteti, ahol R’, R4, R5 és n jelentése egyezik a fent megadottal, Ts pedig tozil- (p-toluolszulfonil-) csoportot jelent.
Az a) eljárást az 1. reakcióvázlaton az Ra és Rb helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület (m = 1) esetében szemléltetjük. Ebben az esetben az ly. lépésben a glicerint acetonnal reagáltatjuk és így a megfelelő HO-R’ általános képletű vegyületként a (B) képletű 2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolánt kapjuk, amely szolketál” néven is ismert, és a kereskedelmi forgalomban (pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől) optikailag aktív (+)
- és (-) -izomer alakjában is beszerezhető. A (+)illetőleg (-) -szolketál előnyösen alkalmazható kiindulási anyagként a megfelelő aktív (Π) általános képletű vegyületek előállítására.
Az 1. lépésben kapott HO-R’ általános képletű alkanolt azután az a) eljárás 2. lépésében toluolszulfonil-kloriddal vagy valamely hasonló elektrofil vegyülettel reagáltatjuk bázisos körülmények között és így egy tozilát- vagy hasonló kilépő csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk (2. lépés).
A kapott tozilátot (illetőleg hasonló védett vegyületet) azután valamely megfelelő (2) általános képletű w-fenil-alkil-karbonsav-metilészterrel reagáltatjuk bázisos katalizátor, például nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-formamidban és így a megfelelő (3) általános
HU 198478 Β képletű alkilezett ω-fenil-alkil-karboxilát-származékhoz jutunk. A (2) általános képletű vegyületek ismert anyagok és a kereskedelemben, pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől beszerezhetők. Az oly (Π) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n = 2, például metil-(4-hidroxi-fenil)-acetát alkalmazható előnyösen (2) képletű köztitermékként (3. lépés).
A (3) általános képletű karboxilát-származékot azután redukáljuk, például lítium-aluminium-hidrid redukálószerként való alkalmazásával és így a megfelelőé (4) általános képletű hidroxi-alkil-benzol-származék, például 1 -(2-hidroxi-etil)-4(2-benzil-oxi-etoxi) -benzol köztiterméket kapjuk (4. lépés).
Az így kapott (4) általános képletű hidroxi-alkilbenzol-származékhoz azután bázisos közegben diketént (3-buteno-b-laktont) - ez a vegyület például az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be - a megfelelő (5) általános képletű w-fenil-alkil-acetoacetáthoz jutunk; bázisos közegként például trietilamint alkalmazunk dimetoxi-etánban. így például az l-(2-hidroxi-etil)-4)2-benzil-oxi-etoxi)-benzol diketénnel való reagáltatása útján 2-[4-(2-benzil-oxi-etoxi) -fenil]-etil-acetoacetát keletkezik (5) általános képletű köztitermékként (5. lépés).
Az (5) általános képletű co-fenil-alkil-acetoacetátszármazékot azután valamely β-amino-krotonsav-alkilészterrel (vagy β-amíno-krotonsav-metoxi-etil-észterrel, a termékben kívánt Rs csoport szerint) és valamely benzaldehid-származékkal (a kívánt Ra csoporttól függően, például ha R4 helyén meta-nitrocsoportot tartalmazó termékhez kívánunk jutni, akkor
3- nitro-benzaldehiddel) reagáltatjuk a Hantzsch-féle dihidropiridin-szintézis szokásos reakciókörülményei között [vö. például Fox és munkatársai, J.Org. Chem., 16, 1259 (1951)] és így a megfelelő (6) általános képletű 4-fenil-2,5-dimetil-l,4- dihidropiridin-dikarboxilát-diészterhez jutunk.
A találmány szerinti b) eljárásban, amely különösen optikailag aktív (H) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható előnyösen, a megfelelően helyettesített - kívánt esetben optikailag aktív - (VI) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidropiridln-5-karbonsavat, célszerűen például foszfor-pentakloriddal való reagáltatás útján savkloriddá alakítva, egy kívánt esetben ugyancsak optikailag aktív (VII) általános képletű
4- (2,2-dialkil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etan -2ollal reagáltatjuk és így a megfelelő - optikailag aktív kiindulási vegyületek alkalmazása esetén ugyancsak optikailag aktív - (Π) általános képletű vegyülethez jutunk. Az eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek és optikai izomerjeik előállítását T.Shibanuma és munkatársai( Chem. Pharm. Bull. 28, 2809-2812 (1980)) közleménye ismerteti.
A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott köztitermékek, valamint az (II) általános képletű vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák' szemléltetik:
1. köztitermék-előállítási példa (A védett HO-R’ általános képletű alkoholok előállítása)
A( Az R’ helyén (C) általános képletű csoportot - ahol m = 1, - tartalmazó vegyületek előállítása esetén előnyös a szolketál (2,2 -dimetil-4-hidroxi-meiil-l,3-dioxolán) alkalmazása, ez a vegyület beszerezhető a kereskedelmi forgalomban, pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől.
A szolketál elő is állítható, az alábbi eljárással: 20 ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) 1,2,3-glicerint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő és Dean-Stark csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott szolketált híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres kivonatból kapott terméket sziiikagélen történő kromatográfálással tisztítjuk.
B) A fent leírthoz hasonló módon, de kiindulási vegyületként 1,2,4-butatriol (m=2) és 1,2,5-pentatriol (m=3) alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-etil)-1,3-dioxolán,
2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-propil)-l,3-dioxolán.
C) A királis HO-R’ köztitermékek szintén beszerezhetők a kereskedelmi forgalomban, de elő is állíthatók a kereskedelmi forgalomban ugyancsak beszerezhető királis aldóz-vegyületekből a következő módon:
ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) (R) -glicerinaldehidet [oc]d = +8,7° - adunk és az elegyet visszafolyató hűtő és Dean-Stark-csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott (R) -2,3-izopropilidenil-glicerinaldehidet híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot szántjuk és bepároljuk. A kapott terméket azután nátrium-bór-hidriddel etanolban redukáljuk, amikoris (S) -2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolánt kapunk; [oc]d =+11,5°.
D) A fenti C) szakaszban leírthoz hasonló módon, de (R) -glicerinaldehid helyett (S)-glicerinaldehid vagy (S) -3,4-dihidroxi-butanál alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(R) -2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-1,3-dioxolán, [a]D = -13,7°;
(S) -2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-etil)-l,3-dioxolán.
2. köztitermék-előállítási példa (Védett R’-tozilátok előállítása)
A) 38 g (0,2 mól) p-toluolszulfonil-klorid 200 ml piridinnel készített oldatához 26 g (0,2 mól) 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolánt adunk és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk és bepároljuk; ily módon 2,2-dimetil-4-(tozil-oxi-metil)-1,3-dioxolánt kapunk.
B) A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,2 -dimetil-4-hidroximetil-l,3-dioxolán helyett az l.köztitermék-előállítási példa B) - D) szakaszaiban leírt módon előállított vegyületek felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2.2- dimetil-4-(2-tozil-oxi-etil)-l,3-dioxolán,
2.2- dimetil-4-(3-tozil-oxi-propil)-1,3-dioxolán.
C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de a 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán helyett az 1. köztitermék-előállítási példa C) D) szakaszaiban leírt vegyületek alkalmazásával ál3
HU 98478 Β lítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(R) -2,2-dimetil-4-(tozií-oxi-metil)-l,3-dioxolán, (S) -2,2-dimetil-4-(tozil-oxi-metil)-l,3-dioxolán, (S)-2,2-dimetil-4-(2-tozil-oxi-etil)-l,3-dioxolán.
3. közti termék előállítási példa
A(3) általános képletű vegyületek előállítása A (16,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter
- (2) általános képletű vegyület, beszerezhető például az Aldrich Chemical Co. cégtől - 150 ml dimetilformamiddal készített oldatához 4,8 g(0,l mól) 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpenziót adunk és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 28,6 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán-tozilátot (beszerezhető pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől) adunk az oldathoz és 70 ’C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 500 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk; az éteres kivonatból 27 g nyers 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-ecetsav-metilészter - (3) általános képlet, n = 2
- kapunk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
B) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként a
2. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületeket alkalmazva, az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-[2-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)-etoxi]-fenil-ec etsav- metilészter (m=2),
4-(3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)-propil-oxi] -fenil-ecetsav-metilészter ((m=3), (R) -4-(2,2 -dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenilecetsav- metilészter, [oc]d = +8,29”, kloroformban, (S) -4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenilecetsav- metilészter, [a]D = -4,74’, kloroformban, (S) -4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -etoxi-fenilecetsav-metilészter.
C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4- hidroxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett 3-(4-hidroxi-fenil)- propionsav-metilészter illetőleg 4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav- metilészter alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3- (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil]propionsav-metilészter,
4- (4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil]vajsav-metilészter.
4. köztitermék-előállítási példa
A (4) általános képletű alkoholok előállítása A) 4,0 g litium-aluminium-hidrid 300 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, lassan hozzáadjuk 27 g (1,096 mól) 4-(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il) -metoxi-feniljecetsav-metilészter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 4 ml vízzel, ezt követően 4 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül 12 ml vízzel kezeljük a reakcióelegyet. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. íly módon 24 g 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etan-2-olt kapunk cserbarna színű szilárd termék alakjában.
B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett a 3. és 4. köztitermék-előállítási példákban leírt további (3) általános képletű vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (4) általános képletű alkoholokat:
4-(2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -etoxij-feniletan-2-ol,
4-(3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -propoxi]-feniletan-2-ol, (R) -4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -metoxi-feniletan-2-ol, [α]ϋ = +9,11’, kloroformban, (S) -4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-feniletan-2-ol, [oc]d = -8,59‘, kloroformban, (S)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-etoxi-fenil-et an-2-ol.
5. köztitermék-előállítási példa
Az (5) általános képletű acetoacetát-származékok előállítása
A) 24 g (0,95 mól) (4) általános képletű 4-(2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-etán-2-olt 50 ml dimetoxi-etán és 1 ml trietil-amin elegyében visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítünk és 8,0 ml diketént adunk cseppenként hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben; az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároijuk; a kapott maradékot közepes nyomáson végzett kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 50 % étert tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 25 g 4-(2,2-dimetil-l,3 -dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-etil-acetoacetátot - (5) általános képletű vegyület - kapunk színtelen olaj alakjában.
B) Hasonló módon, az A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-etan-2-ol helyett a 4. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (5) általános képletű vegyületeket:
4-(2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -etoxi]-feniletil-acetoacetát,
4-(3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-propoxi] -feniletil-acetoacetát,
4-(4-(2,2-dimetoxi-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil] -butil-acetoacetát,
3-(4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil] propil-acetoacetát.
A (Π) általános képletű vegyületek előállítása:
1. példa
A) 13,2 g (0,039 mól) 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etil-acetoacetát - (5) általános képletű vegyület, 4,7 g (0,41 mól)b-amino-krotonsav-metilészter és 6,2 g (0,41 mól) 3-nitro-benzaldehid elegyét 80 ml etanolban 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot közepes nyomáson végzett kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 80 % étert tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 21 g (Π) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -5-(2-(4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil] -etoxi-karbonil]-l,4-dihidropiridint kapunk narancsszínű olaj alakjában.
NMR (CDCb): δ = 1,39 (s, 3H), 1,46 (s,3H), 2,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H). 3,42 (s, 2H), 3,35-4,20 (m, 4H), 4,30 (t, 2H), 4,46 (m, IH), 6,87 (d, 2H),
HU 198478 Β
7,10 (d, 2H).
A fenti vegyületből a védőcsoport lehasítása útján kapott (I) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karboniM-(3-nitro-fenil) -5-{2-[4-(2,3-díhidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil] -1,4-dihidropiridin 117-118 °C-on olvad.
B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxifenil-etil-acetoacetát helyett az 5. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek felhasználásával állítjuk elő az alább felsorolt további (II) általános képletű vegyületeket:
2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -5{2-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -etoxi-fenil]-etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin, IR: 3600 - 3100, 1680, 1240 cm'1,
2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -5[2-{4-]3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -propoxi]-fenil) -etoxi-karbonil]-l,4-dihidropiridin,
2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -5{4-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil] butoxi-karbonil} -1,4-dihidropiridin.
2. példa
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VI) általános képletű 4-fenil-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékoknak a (VII) általános képletű védett alkoxi-fenil-0-R’ -származékokkal (ahol Rí a fent megadott jelentésű) való reagáltatása útján is. Ez az eljárás különösen előnyösen alkalmazható optikailag aktív (II) általános képletű vegyületeknek az említett kiindulási vegyületek könnyen előállítható optikailag aktív alakjaiból kiinduló előállítására (2. reakcióvázlat ):
8,0 g (VI) általános képletű (+)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -5-karboxi-l,4-dihidropiridin ([cc]d =+27,5°) diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 5,3 g foszfor-pentakloridot adunk. Ezt az elegyet azután hozzáadjuk 6,4 g (VII) általános képletű (R)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etan-2-ol ([oc]d =+9,11° kloroformban) és 3,8 ml trietil-amin diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegynek az 1. példában leírthoz hasonló módon történő feldolgozása útján (a+)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)5-{2-[4-(2,2-dimetil -l,3-dioxolan^1~il)-metoxi-fenil] etoxi-karbonil}-l,4-dihidropiridint [(6a+) képletű vegyület] kapunk, amelynek NMR-adatai egyeznek az
1. példa szerint kapott vegyületével; [oc]d =32,9°(CHCl3-ban).

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (II) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidro-piridin-származékok - ebben a képletben n valamely egész szám 1-től 4-ig;
    R'jelentése (C) általános képletű csoport és ebben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, m valamely egész szám 1-től
    4-ig, és az -OR’ csoport 4-helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz;
    R4 jelentése nitrocsoport;
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - és optikailag aktív enantiomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely racém vagy optikailag aktív (ΠΙ) általános képletű vegyületet - ebben a képletben n és R’ jelentése egyezik a (II) általános képletnél megadottal - egy (IV) általános képletű vegyülettel és egy (V) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R4 és R5 jelentése egyezik a (Π) általános képletnél megadottal - reagáltatunk; vagy
    t) valamely racém vagy optikailag aktív (VI) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidropiridin-származékot egy (VII) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R’ R4, Rs jelentése egyezik a (Π) általános képletnél megadottal - reagáltunk. (Elsőbbség: 1985. 12.12.)
  2. 2. Eljárás a (H) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidro-piridin-származékok - ebben a képletben n valamely egész szám 1-tól 4-ig;
    R’ jelentése (C) általános képletű csoport és ebben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil,csoport, m valamely egész szám 1-tól 4-ig, és az -OR’ csoport 4-helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz;
    R4 jelentés nitrocsoport;
    R5 jelentése 1-^1 szénatomos alkilcsoport- és optikailag aktív enantiomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív (Hl) általános képletű vegyületet - ebben a képletben n és R’ jelentése egyezik a (Π) általános képletnél megadottal - egy (TV) általános képletű vegyülettel és egy (V) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R4 és R5 jelentése egyezik a (II) általános képletnél megadottal - reagáltunk. (Elsőbbség: 1985.02.11.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív (Π) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a szintézis során optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985. 12.12.)
HU861987A 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives HU198478B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/700,439 US4595690A (en) 1985-02-11 1985-02-11 Antihypertensive dihydropyridine derivatives
US06/808,401 US4672071A (en) 1985-02-11 1985-12-12 Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44501A HUT44501A (en) 1988-03-28
HU198478B true HU198478B (en) 1989-10-30

Family

ID=27106619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86541A HU198019B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU861987A HU198478B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86541A HU198019B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4672071A (hu)
EP (1) EP0191448A3 (hu)
JP (1) JPS61210071A (hu)
KR (1) KR860006442A (hu)
AU (1) AU591093B2 (hu)
DK (1) DK64286A (hu)
ES (2) ES8708130A1 (hu)
FI (1) FI860584A (hu)
GR (1) GR860384B (hu)
HU (2) HU198019B (hu)
IL (1) IL77843A (hu)
NO (1) NO860458L (hu)
PH (1) PH22806A (hu)
PL (1) PL257890A1 (hu)
PT (1) PT81987B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2576843A (en) * 1944-12-30 1951-11-27 Rosenblads Patenter Ab Heat exchange apparatus
US2788065A (en) * 1950-08-14 1957-04-09 Rosenblads Patenter Ab Surface type evaporator employing channel switching for cleaning purposes
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
JPH0686429B2 (ja) * 1986-08-27 1994-11-02 株式会社ミドリ十字 ジヒドロピリジン誘導体
US4886819A (en) * 1986-08-27 1989-12-12 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
US5576439A (en) * 1994-10-28 1996-11-19 Ciba-Geigy Corporation Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
CH583702A5 (en) * 1973-02-13 1977-01-14 Science Union & Cie Anti-hypertensive dihydropyridines - 4-aryl 2,5-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic esters
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
DE2639498A1 (de) * 1976-09-02 1978-03-09 Bayer Ag Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8503426D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Pyridine derivatives
US4595690A (en) * 1985-02-11 1986-06-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Antihypertensive dihydropyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES557628A0 (es) 1988-07-01
EP0191448A3 (en) 1987-08-19
AU591093B2 (en) 1989-11-30
HUT41732A (en) 1987-05-28
HUT44501A (en) 1988-03-28
DK64286D0 (da) 1986-02-10
HU198019B (en) 1989-07-28
IL77843A (en) 1989-07-31
ES551809A0 (es) 1987-10-16
FI860584A0 (fi) 1986-02-10
PT81987A (en) 1986-03-01
AU5336386A (en) 1986-08-14
PH22806A (en) 1988-12-27
ES8802449A1 (es) 1988-07-01
PL257890A1 (en) 1988-07-21
US4672071A (en) 1987-06-09
JPS61210071A (ja) 1986-09-18
EP0191448A2 (en) 1986-08-20
PT81987B (en) 1987-08-13
KR860006442A (ko) 1986-09-11
ES8708130A1 (es) 1987-10-16
FI860584A (fi) 1986-08-12
DK64286A (da) 1986-08-12
NO860458L (no) 1986-08-12
GR860384B (en) 1986-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2618437A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
SK283422B6 (sk) Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2- chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihydro-3,5-pyridíndikarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny a medziprodukty na jej prípravu
US4578395A (en) Certain aralkylaminoalkyl esters of 1,4 dihydropyridines as antihypertensive
HU198478B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
JPS61118366A (ja) ２−メチルジヒドロピリジン誘導体の中間体
US4761420A (en) Antihypertensive dihydropyridine derivatives
SK279353B6 (sk) Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-(+/-)-2-((2-aminoet
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
KR970002233B1 (ko) 항 과콜레스테린 혈증의 테트라졸 화합물의 제조 방법 및 그것의 중간 물질
US4806544A (en) Asymmetrical ester derivatives of 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic acid
HU198467B (en) Process for producing 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
FI83308C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva dihydropyridinderivat.
EP0173126A1 (en) Process for preparing novel dihydropyridine derivatives
HU193785B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
DD252601A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinderivaten
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
US4958030A (en) Process for the preparation of 3-phenylpyrrole derivatives
KR940003298B1 (ko) 인덴류 화합물의 제조방법
US4432984A (en) Anti-hypertensive benzodioxan derivatives
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
US4818766A (en) Novel phenoxyaliphatylphenyleneoxyalkyl esters and amides
JPH0641063A (ja) ピロリジン誘導体
EP0127150A2 (en) 2,6-Disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628