NO860458L - Antihypertensive dihydropyridinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 4-fenyl-1,4-dihydropyridinderivater og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav som kan anvendes i behand-

ling av hypertensjon, kongestivt hjertesvikt, angina eller andre kretsløpsykdommer som påvirkes ved behandling med kalsiuminngangsblokkeringsmidler såsom migrene eller vasospastiske forstyrrelser. Forbindelsene kan anvendes i en farmasøytisk akseptabel blanding som inneholder en effektiv mengde av minst én av forbindelsene i kombinasjon med en egnet eksipient, idet forbindelsen er anvendelig for behandling av kardiovaskulære sykdommer såsom hypertensjon, kongestivt hjertesvikt, angina, migrene eller vasospastiske forstyrrelser hos pattedyr. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser, hvilke kan anvendes i farmasøytiske blandinger som er anvendelige for behandling av kardiovaskulære sykdommer såsom hypertensjon, kongestivt hjertesvikt, angina, migrene eller vasospastiske fortyrrelser hos pattedyr.

Visse 4-fenyl-1,4-dihydropyridinderivater er kjente.

Se f.eks. U.S. patent nr. 3.485.847 og 4.044.141. En ny

klasse 4-fenyl-1,4-dihydropyridinderivater er nå fremstilt.

I foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav brukes med mindre det motsatte er angitt de følgende uttrykk i de følgende betydninger: Uttrykket "lavere alkyl" betyr en rettkjedet eller for-grenet enverdig substituentkjede som bare består av karbon og hydrogen og ikke har noen umettet binding og fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er metyl,

etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butyl.

Uttrykket "halogen" brukes her i betydningen klor,

brom og jod.

Uttrykket "beskyttelsesgruppe" betyr en gruppe som

brukes for å hindre at hydroksy-eller karbonylgrupper reagerer for tidlig under fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelsene. Eksempler på beskyttelsesgrupper er benzyletere, ketaler (innbefattet både acykliske ketaler og cykliske ketaler såsom acetonider), og estere. Beskyttelsesgrupper er ideelt

sett lette å anbringe og fjerne under betingelser som er forskjellige fra reaksjonsbetingelsene som brukes i fremstillingene. F.eks. er benzyletere stabile under sure og basiske betingelser som brukes ved fremstilling av forbindelser med formel 1, men er lette å fjerne ved bruk av H2over Pd/C. Forbindelser med flere hydroksygrupper i 1,2-eller 1,3-stil-lingene kan beskyttes ved kondensasjon med et keton, f.eks. aceton, og danne cykliske ketalpolyetere. F.eks. kan 1,2-hydroksygruppene i 1-(2,3-dihydroksyprop-l-yloksy)-4-(2-hyd-roksyetyl)benzen beskyttes ved kondensasjon med aceton og danne 1-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy]-4-(2-hydroksyetyl)benzen, og derved muliggjøre reaksjon ved hydroksyetylgruppen uten at dihydroksypropoksygruppen be-røres .

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" betyr salter av de foreliggende forbindelser som har den ønskede farmakologiske aktivitet og som hverken er biologisk eller på annen måte uheldige. Disse salter dannes med uor-ganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre; eller organiske salter såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, malinsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.

Uttrykket "behandling" slik det her brukes dekker all behandling av en sykdom hos et pattedyr, spesielt et men-neske og omfatter:

(i) forhindre at sykdommen opptrer hos en pasient

som kan være predisponert for sykdommen, men hvor den ennå ikke er fastslått ved diagnose; (ii) inhibering av sykdommen, dvs. stoppe dens utvik-ling; eller (iii) lindre sykdommen, f.eks. bevirke tilbakegang av sykdommen.

Nomenklaturen som her brukes baserer seg på en modifi-sert form av I.U.P.A.C. Forbindelsene fremstilt i oppfinnelsen navngis som derivater av 1,4-dihydropyridin. Posi-sjonene i forbindelsene er nummerert med begynnelse på pyridin- nitrogenet og forløper i urviserens retning i alle struktur-tegningene. F.eks. kalles den følgende forbindelse 2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihy-droksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin:

Forbindelser med formel 1_ har etchiralt senter ved C4

i dihydropyridinringen og kan således foreligge som optiske isomerer. Visse forbindelser hvori R-^ eller R_ er asymmetriske, vil således foreligge som diastereomerer. I forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan enhver isomer eller blanding av isomerer brukes. Isomerene kan skilles ved forskjellige metoder, f.eks. selektiv krystallisasjon og kolonne-kromatografi. Se f.eks. T. Shibanuma, et al., Chem. Pharm. Bull., 28, 2809-2812 (1980). Alternativt kan forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å anvende optisk aktive reaktanter, eller ved en kombinasjon av separasjon og chiral syntese. Oppfinnelsen omfatter alle optiske isomerer av alle asymmetriske forbindelser med formel 1, samt blandinger derav. Optiske isomerer av forbindelser som er angitt (+) eller (-), som indikerer retningen det chirale senter dreier et plan av polarisert lys. De fremstilte forbindelser som har multiple chirale sentere fremstilles ved kondensasjon av optisk aktive mellomprodukter og er spesifisert ved å vise rotasjonstegnet for de optiske aktive mellomprodukter og hvilken dihydropyri-dinisomer forbindelsen fremstilles fra. Forbindelser fremstilt ved kondensasjon med 15- ( + ) (dvs., (+)-2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksy-l,4-dihydropyridin) er angitt "a," og forbindelser fremstilt ved kondensasjon

med _L5-(-) er betegnet "b.". F.eks. ville således forbindelsen fremstilt fra (-)-2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksy-l,4-dihydropyridin ( 15b) og (+)-4-(2-hydroksyetyl)-1-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksy]-benzen (4_-(+)) kalles (a+)-2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)-fenyl]-etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ( lb+). Det må bemerkes at den optiske dreining av den ferdige forbindelse behøver ikke være den samme retning eller størrelse som den optiske dreining av noen av mellomproduktene. F.eks. kan (+)-2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksyl-l,4-dihydropyridin og (+)-4-(2-hydroksyetyl)-1-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyJbenzen kondenseres og gi (a+)-2,5-di-mety 1-3-metoksy karbonyl- 4- (3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-di-hydroksypropoksy) fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, ( la +) som har en optisk dreining (otp) på -33,5°.

Optiske aktive mellomprodukter og forbindelser med formel 1_ er også her noen ganger angitt ved bruk av IUPAC R-S-konvensjonen, noen ganger kalt "sekvensregelen". En beskrivelse av R-S-konvensjonen kan f.eks. finnes i "Introduction to Organic Chemistry" for A. Streitwieser, Jr. og C. Heathcock, (Macmillan Pub. Co., New York, 1976), sidene 110-114.F.eks. har forbindelsen som er angitt nedenfor (+)-2,2-dimetyl-4-hydroksymety1-1,3-dioksolan (acetonidet av glyserol, også kjent ved trivialnavnet "solketal" som er anvendelig for fremstilling av optiske aktive forbindelser i oppfinnelsen, hvori m=l og p=l) har en S absolutt konfigurasjon.

Det første aspekt av foreliggende oppfinnelse er gruppen av forbindelser med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori n er et heltall fra 0 til 8; Y er -0-, -NH-, -NR2~, -S-, -S(0)-, -S(0) 2~ eller en binding; R^og R2er hver uavhengig Ax, A2,<A>3eller A4hvor A1er -(CH2)m(CHOH) CH20H;

A2er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)sOH]r;

A3er -(CH2)qCH(3_r)[ (CH2)pCOOR3]r; og

A. er -(CH0) C00R-,; hvor m er et heltall fra 1 til 8; p er

4 2 m 3c

et heltall fra 0 til 4; q er et heltall fra 0 til 8; r er 2 eller 3; s er et heltall fra 1 til 4; og R3er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; R^er -N02,~CF3eller halogen; og R^ er lavere alkyl eller -CH2CH2OCH3.

De fremstilte forbindelser kan anvendes i en blanding som er anvendelig for behandling av kongestivt hjertesvikt, angina, hypertensjon eller andre kardiovaskulære sykdommer som kan påvirkes ved behandling med kalsiuminngangsblokkere, såsom migrene eller vasospastiske forstyrrelser hos pattedyr, hvilke blanding omfatter en virksom mengde av en forbindelse med formel _1 ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og en farmasøytisk egnet eksipient.

Forbindelsene kan anvendes i en fremgangsmåte ved behandling av kongestivt hjertesvikt, angina, hypertensjon eller andre kardiovaskulære forstyrrelser som reagerer på behandling med kalsiuminngangsblokkere såsom migrene eller vasospastiske forstyrrelser hos pattedyr,iidet man administrerer en virksom mengde av en foribndelse med formel 1.

Et annet aspekt av oppfinnelsen er et mellomprodukt som er anvendelig ved fremstillingen av forbindelser med formel 1.

Med en forbindelse med formel JL kan man således danne en farmasøytisk blanding for behandling av kongestivt hjertesvikt, angina, hypertensjon eller andre kardiovaskulære sykdommer som reagerer på behandling med kalsiuminngangsblokkere såsom migrene eller vasospastiske forstyrrelser hos pattedyr.

Det bredeste aspekt av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er gruppen av forbindelser med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori

n er et heltall fra 0 til 8;

Y er -0-, -NH-,~NR2~, -S-, -S(0)-, -S(0)2- eller

en binding;

R, og R2er hver uavhengig A-L, A2, A^eller A^hvorA1er -(CH2)m(CH0H) CH20H;

A2 er -(CH2)qCH(3_r^[(CH2)sOH]r;

A3er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)pCOOR3]r;

og

A, er -(CH„) C00Ro; hvor

4 2' m 3

m er et heltall fra 1 til 8;

p er et heltall fra 0 til 4;

q er et heltall fra 0 til 8;

r er 2 eller 3;

s er et heltall fra 1 til 4; og

R3er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer;

R4er~N02, -CF^, eller halogen; og

R5er lavere alkyl eller -CH2CH2OCH3-

En foretrukket undergruppe av forbindelser med formel

1 er den hvori R^er meta~N02, spesielt hvor R^ er metyl,

og særlig hvor Y er para -0-. En spesielt foretrukket forbindelse er den hvori R^er A^, m og p begge er 1, og n er 2. Spesielt foretrukket er forbindelsene (b+)-2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)f enyl] etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (ocD = +29,2°

i CHC13) og (b-)-2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (otD= +34,0° i CHC13) . Videre foretrukket er blandingen av disse to diastereomerer, og en rasemisk

blanding av de fire mulige diastereomerer (a+, a-, b+ og b-). En annen foretrukket forbindelse er forbindelsen hvori n er 1.

En annen foretrukket undergruppe av forbindelser med formel 1 er den hvori R^er meta -N02, R^er metyl, Y er para -0-, R^ er A2og n er 2. En foretrukket forbindelse er den hvori q er 1, r er 2 og s er 1.

En annen foretrukket undergruppe av forbindelser med formel 1 er den hvori R4er meta -N02, R5er metyl, Y er para -NH-, R-j^er A^, og n er 2. En foretrukket forbindelse er den hvori m er 2 og p er 0.

En annen foretrukket undergruppe av forbindelser med formel 1 er den hvori R4er meta -N02, Rj- er metyl, Y er para -0-, R1er A4og n er 2. En foretrukket forbindelse

er den hvori m er 2.

Et annet aspekt av oppfinnelsen er et mellomprodukt

med formel 6_ som kan anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel _1:

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor

n er et heltall fra 0 til 8;

Y er -0-, -NH-, -NR2~, -S-, -S(0)-, -S(0)2~, eller en binding;

R, og R2er hver uavhengig A^, A2, A^eller A^hvor Ax er -(CH2)m(CHOG1)pCH2OG2;

A2er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)sOG;L]r;

A3er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)pCOOR3]r;

og

A. er -(CH„). C00Ro; hvor

4 2 m 3

m er et heltall fra 1 til 8;

p er et heltall fra 0 til 4;

q er et heltall fra 0 til 8;

r er 2 eller 3;

s er et heltall fra 1 til 4;

R^er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og G, og G- er hver -H eller -CH0C,HC eller G,

1^ 2 2 6 5 1

og en tilstøtende G^danner sammen -C(Ra) (I^,)-

eller G^og G2danner sammen -C(Ra)(R^)- hvor Ra°^R, uavnen9i9er lavere alkyl, hvor minst

én av G^eller G2ikke er -H;

R^er~N02, - CF^ i eller halogen;

R5er lavere alkyl eller -CH2CH2OCH3-

Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav, hvor

n er et heltall fra 0 til 8;

Y er -0-, -NH-, -NR2-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- eller en binding;

Rlog R2er hver uavhengig A1, A2, A^ eller A4hvor

An er -(CH~) (CHOH) CHo0H;

1 2 m p 2

A2er"(CH2)qCH(3-r)[(CH2)s°H]r;

A3er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)pCOOR3]r;

og

A. er -(CH„) C00R-; hvor

4 2 m 3

m er et heltall fra 1 til 8;

p er et heltall fra 0 til 4;

q er et heltall fra 0 til 8;

r er 2 eller 3;

s er et heltall fra 1 til 4; og R^er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer;

R4er -N02, -CF3eller halogen; og

R5er lavere alkyl eller -CH2CH2OCH3karakterisert vedat man

(a) avbeskytter en forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk syreaddisjonssalt derav, hvori n er et heltall fra 0 til 8;

Y er -0-, -NH-, -NR2~, -S-, -S(0)-, -S(0)2~eller en binding;

og R2er hver uavhengig A^, A2, A3eller A^

hvor

A±er -(CH2)m(CHOG1)pCH2OG2;

A2er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)sOGl]r;

A3er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)pCOOR3]r;

og

A. er -(CH„) COOR-,; hvor

4 2 m 3

m er et heltall fra 1 til 8;

p er et heltall fra 0 til 4;

q er et heltall fra 0 til 8;

r er 2 eller 3;

s er et heltall fra 1 til 4;

R3 er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og G, og G„ er hver -H eller -CH„C,H,. eller G,

1 2 2 6 5 1

og en tilstøtende G^danner tilsammen -C(R )(R^)-, eller G^og G2danner tilsammen -C(Ra)(R^)- hvor Ra°^^b uavhen9:'-9 er lavere alkyl, hvor minst én

av G^ eller G2ikke er -H;

R^er -NC>2,~CF3eller halogen;

R5er lavere alkyl eller -Cr^Cr^OCt^,

(b) hvoretter man eventuelt alkylerer en forbindelse med formel 1 hvori Y er -NH- under dannelse av en forbindelse med formel 1 hvori Y er -NR2~; (c) eventuelt oksyderer en forbindelse med formel 1 hvor Y er -S- eller -S(0)- under dannelse av en forbindelse med formel 1 hvori Y er -S(0)- eller -S(0)2~; (d) eventuelt oksyderer en forbindelse med formel 1 hvor R^er A eller A2under dannelse av en forbindelse med formel 1 hvor R^er A3 eller A^, eventuelt etterfulgt av forestring av den resulterende forbindelse;

(e) eventuelt overfører en forbindelse med formel 1

i sitt farmasøytisk akseptable salt;

(f) eventuelt overfører et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel 1 i en fri forbindelse

med formel 1;

(g) eventuelt overfører en forbindelse med formel 1

i en ester av en forbindelse med formel 1; og

(h) eventuelt overfører en ester av en forbindelse med

formel 1 i en fri forbindelse med formel 1.

Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel:

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor

n er et heltall fra 0 til 8;

Y er -0-, -NH-, -NR^-, -S-, -S(0)-, -S(0) - eller en binding;

R^ og R2er hver uavhengig av , A2, A^ eller A^hvor

A, er -(CH-) (CHOG, ) CH„0G„;

1 2 m 1 pÅ A

A, er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)sOG;L]r;

A3 er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)pCOOR3]r;

og

A. er -(CH„) C00Ro; hvor

42m 3

m er et heltall fra 1 til 8;

p er et heltall fra 0 til 4;

q er et heltall fra 0 til 8;

r er 2 eller 3;

s er et heltall fra 1 til 4;

R3er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og

G, og Gner hver -H eller -CH0C,HC eller G,

1 3 2 2 6 5 1 og en tilstøtende G^danner tilsammen -C(Ra)(R^)-, eller G1og G2danner tilsammen -C(Ra)(R^)- hvor Ra 0<^ ^b uavhen(3i<? er lavere alkyl, hvor minst én av G-^ eller G2ikke er -H;

R4 er _N02,~CF3, ellerhalogen;

R5 er lavere alkyl eller -CH2CH2OCH3,

erkarakterisert vedat man

(a) omsetter en forbindelse med formelen:

hvori Y er -0-, -NH-, -NR2~, -S-, -S(0)-, -S(0)2-eller en binding;

R1 er A-j^, A2, A^ eller A4hvor

A±er -(CH2)m(CHOH)pCH2OH;

A2er -(CH2)qCH(3_r)[(CH2)s<O>H]r;

A3er -(CH2)qCH{3_r)[(CH2)pCOOR3]r;

og

A. er - (CH.J COOR-,; hvor

4 2 m 3

m er et heltall fra 1 til 8;

p er et heltall fra 0 til 4;

q er et heltall fra 0 til 8;

r er 2 eller 3;

s er et heltall fra 1 til 4; og R-. er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og er en beskyttelsesgruppe,

med en forbindelse med formelen

hvor R4er -N02, ~CF3 eller halogen; og en forbindelse med formelen:

hvor R5 er lavere alkyl eller -CH2CH2OCH3.

Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes til å fremstille farmasøytiske blandinger som er anvendelige i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer såsom hypertensjon, kongestivt hjertesvikt, angina, migrene og vasospastiske forstyrrelser, spesielt i behandlingen av kongestivt hjertesvikt hos en pattedyrspasient, omfattende en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,

i blanding med en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk bærer. En terapeutisk virksom mengde er den mengde som, når gitt

til et pattedyr med behov for denne, er tilstrekkelig til å bevirke behandling som definert ovenfor. Således kan mengden av legemidlet i formuleringen variere fra ca. 5 vekt-% til ca. 95 vekt-% av medikamentet basert på formuleringen og ca. 5 vekt-% til 95 vekt-% eksipient. Fortrinnsvis forelig-ger legemidlet i en mengde på ca. 10 vekt-% til ca. 70 vekt-%.

Anvendelige farmasøytiske bærere for fremstillingen av

de farmasøytiske blandinger herfor kan være faste stoffer eller væsker. Således kan blandingene ha form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, formuleringer med vedvarende avgi-velse, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler o.1.. Bærere kan velges fra de forskjellige oljer, innbefattende sådanne av olje, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opp-rinnelse, f.eks. peanut-olje, soyaolje, mineralolje, sesam-olje o.l.. Vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler er foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare løs-ninger. Egnede farmasøytiske eksipienter er stivelse, cel-lulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, kiselgel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyserolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk, glyserol, propylenglykol, vann, etanol o.l.. Andre egnede far-masøytiske bærere og deres formuleringer er beskrevet i " Remington' s Pharmaceutical Sciences" av E. W. Martin.

Med medikamentene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man behandle kongestivt hjertesvikt, angina, hypertensjon eller andre kardiovaskulære forstyrrelser som reagerer.på behandling med kalsiuminngangsblokkeringsmidler, såsom migrene eller vasospastiske forstyrrelser hos et pattedyr,(spesielt et menneske)/hvilken metode består i at man gir en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel 1 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.derav til et

pattedyr med behov for dette.

Under utførelsen av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gis en terapeutisk virksom mengde av forbindelsen med formel 1 eller en farmasøytisk blanding inneholdende denne gjennom enhver vanlig og aksepterbar kjent metode, enten enkeltvis eller i kombinasjon med en annen forbindelse eller forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller andre farmasøytiske midler. Disse forbindelser eller blandinger kan således gis oralt, systemisk (f.eks., transdermalt, intranasalt eller ved suppositorier) eller parenteralt (f.eks., intramuskulært, subkutant og intravenøst), og kan gis enkeltvis i form av faste eller flytende doser innbefattende tabletter, løsninger, suspensjoner, aerosoler o.l., som omtalt i nærmere detalj ovenfor. Forbindelser med formel 1 er oralt aktive over lang tid. Det foretrekkes å gi forbindelser med formel 1^oralt.

Formuleringen kan gis i en eneste enhetsdoseringsform for kontinuerlig behandling eller i en enkeldoseringsform ad libitum når lettelse av symptomer er spesielt nødvendig.

Måling med spontant hypertensiv rotte (SHR) er en akseptert prøve for å bestemme antihypertensiv aktivitet.

Se f.eks. J. Roba, et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 200,

182 (1972). Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen

viser antihypertensiv aktivitet i SHR-prøven.

Andre aksepterte prøver på kardiovaskulær aktivitet

er ultralyd to-dimensjonal ekkokardiografi og måling med bedøvet hund. Se f.eks. P. Gueret, M.D., et al., Circulation, £2(6), 1308 (1980), og M. Tripp, American J. of Physiology, 232(2), H173 (1977), henholdsvis. De fremstilte forbindelser viser positiv aktivitet også i disse målinger.

I lys av det foregående, samt i betraktning av styrke-graden til tilstanden som behandles, pasientens alder osv., alle faktorer som kan bestemmes ved rutinemessige eksperi-menter av en fagmann på området, kan den effektive dose variere i overensstemmelse med dette over et stort område. Generelt går en terapeutisk virksom mengde fra ca. 1,0 til 1000 ug/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis f.eks. for antihypertensiv bruk fra ca. 30 til ca. 500 ug/kg kroppsvekt pr. dag. Alternativt uttrykt ville en gjennomsnittlig 70 kg voksen human pasient trenge en terapeutisk virksom mengde fortrinnsvis fra ca. 70 ug til ca. 7000 ug pr. dag pr. individ, og fortrinnsvis fra ca. 2100 ug til 3500 ug pr. dag pr. individ.

Forbindelser med formel 1 fremstilles gjennom den nedenfor viste reaksjonsrekke.

I de ovenf ornevnte skjemaer er R^, R,,, R^, R^, R^og Y som beskrevet ovenfor under oppfinnelsens bredeste omfang.

I tillegg er R lavere alkyl, Ts er tosyl (p-toluen-sulfonyl), X er klor eller brom, Bz er benzyl og<*>angir en beskyttelsesgruppe.

Forbindelser hvori Y er -0-, -NH-, -NR,,-, -S- eller -S(0)^ 2~ ol? Ri er Ai eller A2fremstilles ifølge skjema 1.

En egnet alkanol velges som danner den ønskede R^. Alkanolen kan ha to eller flere -OH-grupper. For forbindelser hvori R^ er er sukkeret en grei kilde for optisk rene alkanoler. De tilsvarende -OH-grupper beskyttes ved kjente midler, spesielt ved å danne acetonider og benzyletere. I skjemaene er beskyttede R^og Y rester vist med stjerner, f.eks. R^<*>, Y<*>. Hvis en spesiell optisk isomer er ønsket, kan den tilsvarende beskyttede chirale alkohol anvendes. F.eks. kan (+)-solketal og (-)-solketal kjøpes,

og er egnet for fremstilling av forbindelser hvor ~YR^ er (+)-OCH2CH(OH)CH2OHeller (-)-OCH2CH(OH)CH2OH (Trinn 1).

Den beskyttede alkanol omsettes så med tosylklorid

eller en lignende elektrofil under basiske betingelser og gir et tosylat eller et lignende molekyl med en fordelaktig avgangsgruppe (Trinn 2).

Tosylatet omsettes med et tilsvarende metyl u>-fenylalkylkarboksylatderivat ( 2) under basisk katalyse, f.eks.

ved bruk av natriumhydrid i dimetylformamid (DMF) under dannelse av et alkylert aJ-fenylalkylkarboksylatderivat ( 3). Forbindelser med formel 2 hvor Y er -0-, -NH- eller -S- er kjente og kan f.eks. kjøpes fra Aldrich Chemical Co.. F.eks. brukes metyl (4-hydroksyfenyl)acetat når forbindelser med formel 1 hvori n = 2, Y = para -OR^er ønsket (Trinn 3).

Karboksylatforbindelsen _3 reduseres så, f .eks. med litiumaluminiumhydrid (LAH), til et hydroksyalkylbenzen-derivat ( 4), f.eks. 1-(2-hydroksyetyl)-4-(2-benzyloksyetoksy)-benzen (Trinn 4).

Diketen (3-buteno-j3-lakton, som f .eks. kan kjøpes fra Aldrich Chemical Co.) tilsettes så hydroksyalkylbenzenderi-vatet 4_ under basiske betingelser, f .eks. ved å bruke trietylamin i dimetoksyetan (DME) å danne et co-fenylalkylacetoacetat- derivat ( 5). F. eks. omsettes 1-(2-hydroksyetyl)-4-(2-benzyloksyetoksy)benzen med diketen og gir 2-[4-(2-benzyl-oksyetoksy) f enyl]etylacetoacetat (5_) (Trinn 5).

W -fenylalkylacetoacetatderivatet (5_) omsettes så med

et alkyl [3-aminokrotonat (eller metoksyetyl (3-aminokroto-

nat avhengig av denønskede Rj.) og et benzaldehydderivat (avhengig av den ønskede R^ , f.eks. for forbindelser, hvori R^er meta-NC^, brukes 3-nitrobenzaldehyd) under Hantzsch Dihydropyridinsyntesebetingelser (se f.eks. Fox, et al.,

J. Org. Chem., 16, 1259 (1951)) under dannelse av en 4-fenyl-2,5-dimetyl-l,4-dihydropyridindikarboksylatdiester

(6_) . F.eks. omsettes 2-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]etyl-acetoacetat (5_) med metyl (3-aminokrotonat og 3-nitrobenzaldehyd og gir 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (Trinn 6).

Dihydropyridinderivatet ( 6) kan så overføres til en forbindelse med formel 1 ved å fjerne beskyttelsesgruppene. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er beskyttet ved ketaldannelse er aktive uten avbeskyttelse. Hvis hyd-roksyrestene ble beskyttet ved ketaldannelse, kan avbeskyttelse utføres ved å bruke en fortynnet sterk syre. F.eks. kan acetonider fjernes ved behandling med 5% HC1 i et protisk løsningsmiddel, fortrinnsvis vann, i et temperaturområde fra 0 til 120°C, fortrinnsvis ca. 100°C. Hvis benzyletere er blitt anvendt, kan avbeskyttelse oppnås ved katalytisk reduksjon, f.eks. ved å bruke H2og Pd/C ved trykk mellom 0,68 og 13,6 atm.. F.eks. kan 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin reduseres med over 10% Pd/C ved 3,4 atm. til 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]etoksykarbonyl) -1 ,4-dihydropyridin { 1) (Trinn 7).

Når forbindelser hvori Y er -NR2~ønskes, kan en forbindelse med formel 1_ (Y = -NH-) , f.eks. fremstilt i Skjema 1, alkyleres direkte med f.eks. 2-brometanol og gi en dialkyl-aminoforbindelse med formel 1 .f.eks. kan 2-brometanol om settes med 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ( 1, Y = -NH-) og gi 2,6-dimetyl-3-metoksykar-bonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-N,N-(2-hydroksyetyl)amino]-fenyletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (1) (Skjema 2). Forbindelser med formel 1_ hvori Y er -S(0)- eller -S(0)2kan fremstilles fra forbindelser med formel 1 hvori Y er -S- ved oksydasjon. F.eks. kan 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetyltio)fenyl]-etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (1, Y = -S-) omsettes med hydrogenperoksyd i aceton og gi 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylsulfinyl)-fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylsulfinyl)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (1, Y = -S(0)-). På lignende måte kan 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hyd-roksyetylsulf inyl) fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ( 1, Y = -S(0)-) behandles med peroksyeddiksyre i aceton og gi 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylsulfonyl)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (1, Y = -S(0) 2~).

Forbindelser med formel 1 hvori R^er A^eller A^kan overføres i forbindelser hvori R^ er A^" eller A^ved oksydasjon av hydroksygruppene til karboksylsyregrupper etterfulgt av forestring om ønsket (Skjema 2).

Forbindelser med formel _1 kan også fremstilles ved fremgangsmåten i skjema 3, som adskiller seg fra skjema 1 ved at dihydropyridinkjernen dannes først, etterfulgt av avbeskyttelse og alkylering av Y med R^<*>etterfulgt av avbeskyttelse av R-j.<*>-

Forbindelser med formel 1_ kan også fremstilles ved variasjonen som er vist i Skjema 4, spesielt når Y er en binding. En halogenalkylfenylalkanoleter med formel 1_3

kan alkyleres, f.eks. med dietylmalonat ved bruk av natrium-etoksyd i etanol. Den resulterende alkylfenylalkanoleter (14) kan så overføres i en forbindelse med formel 4_ ved å fjerne alkyleterresten R. Syntesen av en forbindelse med

formel 1 fullføres så ifølge Skjema 1.

Forbindelser med formel 1. kan også fremstilles ved variasjonen som er vist i Skjema 5, spesielt når optisk aktive forbindelser ønskes. Et hensiktsmessig dihydropyridin-derivat med formel 1_5 fremstilles, og de optiske isomerer skilles ifølge fremgangsmåten som er angitt av T. Shibanuma, et al., Chem. Pharm. Bull., 28, 2809-2812 (1980). F.eks. fremstilles 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksy-l,4-dihydropyridin og oppløses så med et optisk aktivt amin, f.eks., cinkonin, og gir (+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksy-l,4-dihydropyridin ( 15a) og (-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-5-(karboksy-1,4-dihydropyridin ( 15b). Det oppløste dihydropyridinderivatet med formel L5 behandles så med PC1,.

i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, og gir et dihydropyridinsyreklorid, som deretter kondenseres med et mellomprodukt med formel 4_. F.eks. omsettes ( + )-2 ,6-dimetyl-3- metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-hydroksykarbonyl-l,4-dihydropyridin ( 15a) med PCl^og gir 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-klorkarbonyl-l,4-dihydropyridin, som deretter omsettes med (+)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4- yl)metoksyfenyletan-2-ol H-(+)) i Ct^Cl,, med trietylamin og danner (a+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5- (2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyl]etoksykarbonyl ) -1 , 4-dihydropyridin (6a+). På lignende måte ved å erstatte (+)-isomerene med (-)-isomerene, kan de andre tre diastereomerer fremstilles. De optiske aktive mellomproduktene med formel 6_ kan overføres i forbindelser ved å følge skjemaene som er angitt ovenfor.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel 1_ fremstilles ved å omsette en fri base med formel 1 med en tilsvarende syre. Frie baser med formel 1 fremstilles ved å omsette et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel 1 med en tilsvarende base.

Totalt sett fremstilles forbindelser med formel 1 ved den følgende metode: Forbindelser med formel 1 hvori R, eller R^er A^eller A2fremstilles ved å avbeskytte en forbindelse med formel 6_. For; forbindelser beskyttet ved ketaldannelse utføres avbeskyttelse ved å omsette en forbindelse med formel £ med en fortynnet syre i et protisk løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler som gir en ubeskyttet forbindelse med formel 1_. Disse reaksjoner utføres ved atmosfæretrykk ved temperaturer mellom frysepunktene og kokepunktene for de anvendte løsingsmidler, fortrinnsvis mellom 0° og 120°C, og helst ved ca. 100°C. Forbindelser som er beskyttet ved benzyleter-dannelse avbeskyttes ved katalytisk reduksjon ved bruk av hydrogen. Disse reaksjoner utføres ved trykk på 0,68 til 13,6 atm., fortrinnsvis ved ca. 3,4 atm. ved å bruke edel-metallkatalysatorer, fortrinnsvis 10% palladium på karbon.

Forbindelser med formel 1 hvori R, er A0eller A. frem-— 13 4 stilles også ved å avbeskytte en forbindelse med formel §_. For forbindelser med formel 1 hvori R^ er -H, kan avbeskyttelse utføres ved å behandle en forbindelse med formel 6_

med en katalytisk mengde av en sterk syre i et støkiometrisk overskudd av vann. For forbindelser med formel 1_ hvori R^

er alkyl, behandles en forbindelse med formel 6_ med en katalytisk mengde av en sterk syre i et støkiometrisk overskudd av en alkohol med formel R^OH. Alkoholen med formel R3OH

kan også tjene som løsningsmiddel. Disse reaksjoner utføres gjerne ved normaltrykk, ved temperaturer mellom kokepunktene og frysepunktene for løsningsmidlet, fortrinnsvis mellom 25° og 100°C.

Den følgende spesifikke beskrivelse er gitt for å gjøre en fagmann i stand til å klarere forstå og utøve oppfinnelsen. Den skal ikke anses som en begrensning av omfanget til oppfinnelsen, men bare som illustrerende og representativ for denne.

FREMSTILLING 1

(Fremstilling av utgangsmaterialer; HO-R^*)

(A) For forbindelser hvori R^har formelen A^med m=l, p=l, er det hensiktsmessig å anvende solketal (2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan), som kan kjøpes (f.eks., Aldrich Chemical Co.).

Solketal kan også fremstilles ved den følgende fremgangsmåte : 1,2,3-glyserol (18 g, 0,2 mol) settes til 20 ml aceton, 40 ml benzen og 1 ml H2S04og oppvarmes ved tilbakeløp i 2 timer ved bruk av en Dean-Stark felle. Det resulterende solketal settes til fortynnet vandig NaOH, ekstraheres med eter og renses ved kiselgelkromatografi. (B) Ved på lignende å gå frem som i del A ovenfor, men anvende 1,2,4-butatriol (m=2, p=l), 1,2,5-pentatriol (m=3, p=l) eller 1,2,3,4-butatetrol (m=l, p=2) i stedet for 1,2,3-propyltriol, fremstilles de følgende forbindelser: 2,2-dimetyl-4- (2-hydroksyetyl)-1,3-dioksolan;

2,2-dimetyl-4-(3-hydroksypropyl)-1,3-dioksolan;

2,2-dimetyl-4,5-di(hydroksymetyl)-1,3-dioksolan.

(C) Alternativt kan benzyletere brukes til å beskytte -OH-grupper. F.eks. oppvarmes 2,2-dimetyl-4,5-di(hydroksy--etyl)-1,3-dioksolan (8 g, 0,2 mol) ved tilbakeløp med benzylklorid (25 g, 0,2 mol) og K 2CO- (25 g, 0,2 mol) i 100 ml etanol. Produktet settes til vandig NaOH, ekstraheres med eter og renses ved kiselgelkromatografi, hvilket gir 2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan.

(D) Ved på lignende måte å gå frem som i del C ovenfor,

men anvende etylenglykol eller 1,3-propyldiol i stedet for

2,2-dimetyl-4,5-di(hydroksymetyl)-1,3-dioksolan, kan de følgende forbindelser fremstilles: 2- benzyloksyetanol;

3- benzyloksypropan-l-ol.

(E) Chirale mellomprodukter av formen HO-R^<*>er å få kjøpt eller kan fremstilles fra chirale aldoser som kan kjøpes.

(R)-glyseraldehyd (aD = +8,7°, 18 g, 0,2 mol) settes til 20 ml aceton, 40 ml benzen og 1 ml H2S04og oppvarmes ved tilbakeløp i 2 timer ved bruk av en Dean-Stark-felle. Det

resulterende (R)-2,3-isopropylidenylglyseraldehyd settes til fortynnet vandig NaOH, ekstraheres med eter og tørkes. Glyseraldehyd reduseres deretter ved bruk av NaBH^i etanol og gir (S)-2,2-dimetyl-4-(2-hydroksymetyl)-1,3-dioksolan (otp = +11,5°) . (F) På lignende måte ved å gå frem som i del (E) ovenfor, men anvende (S)-glyseraldehyd eller (S)-3,4-dihydroksy-butanal i stedet for (R)-glyseraldehyd fremstilles de føl-gende forbindelser:

(R)-2,2-dimetyl-4-(2-hydroksymetyl)-1,3-dioksolan

(ccD= -13,7°) ; og

(S)-2,2-dimetyl-4-(2-hydroksymetyl)-1,3-dioksolan.

FREMSTILLING 2

(Fremstilling av R^<*>tosylater)

(A) 2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan (26 g, 0,2 mol) settes til 38 g p-toluensulfonylklorid (0,2 mol)

i 200 ml pyridin og får stå ved 0°C i 24 timer. Vann tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etyl-acetatekstraktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over Na2S0^ og inndampes, hvilket gir 2,2-dimetyl-4-tosyloksy-metyl-1,3-dioksolan.

(B) Ved på lignende måte å gå frem som i del A ovenfor, men å erstatte forbindelsene som er fremstilt i fremstilling 1 (B-D), med 1,3-dibenzyloksypropan-2-ol eller 5-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan i stedet for 2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan, fremstilles de føl-gende forbindelser: 2,2-dimetyl-4-(2-tosyloksyetyl)-1,3-dioksolan; 2,2-dimetyl-4-(3-tosyloksypropyl)-1,3-dioksolan; 2.2- dimetyl-4-tosyloksymetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan; 1-benzyloksy-2-tosyloksyetan; l-benzyloksy-3-tosyloksypropan;

1.3- dibenzyloksy-2-tosyloksypropan;

5-tosyloksymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan.

(C) Ved på lignende måte å gå frem som i del A ovenfor, men anvende forbindelsene som er fremstilt i fremstilling

1 (E-F) i stedet for 2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-l,3-diokso-lan, ble de følgende forbindelser fremstilt: (R)-2,2-dimetyl-4-(2-tosyloksymetyl)-1,3-dioksolan;

(S)-2,2-dimetyl-4-(2-tosyloksymetyl)-1,3-dioksolan;

og

(S)-2,2-dimetyl-4-(2-tosyloksymetyl)-1,3-dioksolan.

FREMSTILLING 3

(Forbindelser med formel 3_)

(A) Natriumhydrid (4,8 g 50% mineralolje-dispersjon, 0,1 mol) ble satt til en løsning av 16,6 g (0,1 mol) metyl

4-hydroksyfenylacetat ( 2) (kjøpes f.eks. fra Aldrich Chemical Co.) i 150 ml DMF og blandingen rørt i 15 min.. Solketaltosylat (28,6 g, 0,1 mol, som også kan kjøpes f.eks. fra Aldrich Chemical Co.) ble tilsatt og løsningen rørt ved

70°C i 12 timer. Blandingen ble satt til 500 ml vann og ekstrahert med eter som ga 27 g rått metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenylacetat ( 3) (Y=-0-, n=2) som en olje som ble brukt i etterfølgende trinn uten rensing.

(B) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra

del (A) ovenfor, men anvende forbindelsene som er fremstilt

i fremstilling 2 i stedet for solketaltosylat, ble de følgende forbindelser (Y=-0-) fremstilt: metyl 4-[ 2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy]fenyl-acetat (m=2, p=l);

metyl 4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propyloksy]-fenylacetat (m=3, p=l) ;

metyl 4-(2,2-dimétyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenylacetat (m=l, p=2);

metyl 4-(2-benzyloksyetoksy)fenylacetat (m=l, p=0);

metyl 4-(3-benzyloksypropoksy)fenylaceatat (m=2, p=0);

metyl 4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-oksy)fenylacetat;

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)oksymetyl-fenylacetat;

metyl (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy-fenylacetat (ocD= +8,29° i CHCl3) ;

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy-fenylacetat (aD = -4,74° i CHCl^); og

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy-fenylacetat.

(C) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra delene (A) og (B) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i fremstilling 2 i stedet for solketaltosylat og anvende metyl 4-aminofenylacetat i stedet for metyl 4-hydroksyfenylacetat, fremstilles de følgende forbindelser

(Y=-NH-):

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-aminofenylacetat (n=2) ;

metyl 4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylamino]-fenylacetat (m=2, p=l);

metyl 4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propylamino]-fenylacetat (m=3, p=l) ;

metyl 4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylaminofenylacetat (m=l, p=2);

metyl 4-(2-benzyloksyetylamino)fenylacetat (m=l, p=0);

metyl 4-(3-benzyloksypropylamino)fenylacetat (m=2, P=0) ;

metyl 4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-amino)fenylacetat;

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metylamino-fenylacetat;

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-aminofenylacetat;

metyl (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-aminof enylacetat ; og

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etyl-aminofenylacetat.

(D) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra delene (A) og (B) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i fremstilling 2 i stedet for solketaltosylat og anvende metyl 4-merkaptofenylacetat i stedet for metyl 4-hydroksyfenylacetat, fremstilles de følgende forbindelser

(Y=-S-):

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-tiofenylacetat (n=2);

metyl 4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-etyltio]fe - nylacetat (m=2, p=l);

metyl 4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propyltio]fe-nylacetat (m=3/p=l);

metyl 4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenylacetat (m=l, p=2);

metyl 4-(2-benzyloksyetyltio)fenylacetat (m=l, p=0);

metyl 4-(3-benzyloksypropyltio)fenylacetat (m=2, p=0);

metyl 4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-tio)fenylacetat;

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metyltio-fenylacetat;

metyl (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-tiofenylacetat;

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-tiofenylacetat; og

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etyl-tiofenylacetat.

(E) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra

del (A) ovenfor, men anvende metyl 3-(4-hydroksyfenyl)-propionat og metyl 4-(4-hydroksyfenyl)butanoat i stedet for metyl 4-hydroksyfenylacetat, fremstilles de følgende forbindelser : metyl 3-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy-f enyl]propionat;

metyl 4-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksy-fenylJbutanoat.

FREMSTILLING 4

(Forbindelser med formel 3_ hvori Y er -S (0) , „-)

(A) Forbindelser med formel 3_ hvori Y er -S(0)- kan fremstilles fra forbindelser med formel 3 hvori Y er -S-.

En løsning av 1,0 g metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenylacetat ( 3, Y=-S-) og en ekvimolar mengde av 30% hydrogenperoksyd i 12 ml aceton får stå 12 timer ved 25°C. Produktet metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-di-oksolan-4-yl)metylsulfinylfenylacetat (3_, Y=-S(0)-) renses ved kiselgelkromatografi.

(B) Ved på lignende måte å gå frem som i del A ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i fremstilling 3(D)

i stedet for metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltio-

fenylacetat, fremstilles de følgende forbindelser:

metyl 4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylsul-finyljfenylacetat (m=2, p=l);

metyl 4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propyl-sulfinyl]fenylacetat (m=3, p=l);

metyl 4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-diokso-lan-4-yl)metylsulfinylfenylacetat (m=l, p=2);

metyl 4-(2-benzyloksyetylsulfinyl)fenylacetat (m=l, P=0) ;

metyl 4-(3-benzyloksypropylsulfinyl)fenylacetat

(m=2, p=0) ;

metyl 4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-sulfiny1)fenyl-acetat ;

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metylsulfinyl-fenylacetat;

metyl (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-sulf inylf enylacetat ;

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-sulf inylf enylacetat ; og

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etyl-sulfinylfenylacetat. (C) Forbindelser med formel 3^hvori Y er -S(0)2~kan fremstilles fra forbindelser med formel 3_ hvori Y er -S(0)-.

En løsning av 1,0 g metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl) metylsulf inylf enylacetat (_3, Y = -S-) og en ekvimolar mengde av 30% hydrogenperoksyd i 12 ml 50% eddiksyre får stå i 12 timer ved 25°C. Produktet metyl 4-(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl) metylsulf onylf enylacetat (3_, Y = -S(0)2~) renses ved kiselgelkromatografi. (D) Ved på lignende måte å gå frem som i del (C) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i del (B) ovenfor i stedet for metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-sulf inylf enylacetat , fremstilles de følgende forbindelser: metyl 4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylsulfonyl]-fenylacetat (m=2, p=l);

metyl 4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propyl-sulfonyl]fenylacetat (m=3, p=l);

metyl 4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfonylfenylacetat (m=l, p=2)j

metyl 4-(2-benzyloksyetylsulfonyl)fenylacetat (m=l, P=0) ;

metyl 4-(3-benzyloksypropylsulfonyl)fenylacetat (m=2, P=0) ;

metyl 4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-sulfonyl)fenylacetat; og

metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metylsulfonyl-fenylacetat;

metyl (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-sulf onylfenylacetat;

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl-sulf onylf enylacetat ; og

metyl (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etyl-sulfonylfenylacetat.

FREMSTILLING 5

(Fremstilling av alkoholer, 4_)

(A) En løsning av 27 g (.096 mol) metyl 4-(2,2-dimetyl-1, 3-dioksolan-4-yl) metoksyf enylacetat (_3) i 200 ml tetrahydro-furan (THF) ble satt langsomt til en omrørt suspensjon av 4,0 g LAH i 300 ml THF. Blandingen ble rørt 2 timer ved romtemperatur og deretter i rekkefølge behandlet med 4 ml vann, 4 ml 15% NaOH-løsning og 12 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til en rest som ble gnidd med heksan og ga 24 g 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyletan-2-ol (4) som et brunt faststoff.

(B) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra

del (A) ovenfor, men å anvende forbindelser fremstilt i

fremstillingene 3-4 i stedet for metyl 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenylacetat, ble de følgende forbindelser fremstilt: 4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy]fenyletan-2-ol;

4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propyloksy]fenyl-etan-2-ol;

4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-

metoksyfenyletan-2-ol;

4-(2-benzyloksyetoksy)fenyletan-2-ol;

4-(3-benzyloksypropoksy)fenyletan-2-ol;

4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-oksy)fenyletan-2-ol;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ylmetoksy)fenyletan-2-ol;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylaminofenyl-etan-2-ol;

4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylamino]-fenyletan-2-ol;

4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propylamino]-fenyletan-2-ol;

4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymety1-1,3-dioksolan-4-yl)-metylaminofenyletan-2-ol;

4-(2-benzyloksyetylamino)fenyletan-2-ol;

4-(3-benzyloksypropylamino)fenyletan-2-ol; 4 -(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenyletan-2-ol;

4-[2 - (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etyltio]fenyletan-2-ol;

4-(2-benzyloksyetyltio)fenyletan-2-ol;

3- [4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]-propan-l-ol;

4- [4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]-butan-l-ol;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulf inylfenyl-etan-2-ol;

4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylsulfinyl]-fenyletan-2-ol (m=2, p=l);

4-(2-benzyloksyetylsulfinyl)fenyletan-2-ol (m=l, P=0) ;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfonylfenyl-etan-2-ol;

4-(2-benzyloksyetylsulfonyl)fenyletan-2-ol (m=l, P=0) ;

(R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyletan-2-ol (aD=+9,ll° i CHC13);

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyletan-2-ol (aD=-8,59° i CHC13);

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksyfenyletan-2-ol;

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylamino-fenyletan-2-ol;

(R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylamino-fenyletan-2-ol;

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylaminofenyl-etan-2-ol;

(R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenyl-etan-2-ol;

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenyl-etan-2-ol;

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etyltiofenyl-etan-2-ol;

(R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfinyl-fenyletan-2-ol;

(S)-4 - (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfinyl-fenyletan-2-ol;

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylsulfinyl-fenyletan-2-ol;

(R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfonyl-fenyletan-2-ol;

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfonyl-fenyletan-2-ol; og

(S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylsulfonyl-fenyletan-2-ol.

FREMSTILLING 6

(Forbindelser med formel 4_ hvori Y er en binding: Skjema 4)

(A) En løsning av 1,0 g 4-(2-brometyl)benzosyre (som f.eks. kan kjøpes fra Trans World Chemicals, Inc., eller

fremstilles ved kjente metoder) og 0,055 g natriumborhydrid i 15 ml etanol røres i 4 timer. Løsningen settes til 20 ml vann, filtreres og destilleres og gir l-(2-brometyl)-4-hydrok-symetylbenzen.

1-(2-brometyl)-4-hydroksymetylbenzenet (0,5 g) settes

så til en løsning av 0,44 g metylbenzensulfonat og 0,32 g K^CO^ i 10 ml metanol og får reagere i 4 timer. Løsningen

nøytraliseres med metanolisk HCl og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes over Na2S04, filtreres og løsningsmid-let fjernes under vakuum og gir 1-(metoksymetyl)-4-(2-brome-tyl)benzen (13).

Dietylmalonat (0,32 g) settes til en løsning av 0,05 g natrium i 10 ml metanol. 1-(metoksymetyl)-4-(2-brometyl)-benzenet (13_) (0,5 g) tilsettes deretter og får reagere i 8 timer. Løsningen nøytraliseres med metanolisk HCl og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes over Na2S04og inndampes og gir 1-[3,3-di(etoksykarbonyl)propyl]-4-metoksy-metylbenzen (14_) • Metylgruppen fjernes ved behandling med vandig HBr i eddiksyre etterfulgt av nøytralisering med vandig NaOH og ekstraksjon med eter. Eterekstraktet tørkes over Na2S04og inndampes og gir 1-[3,3-di(etoksykarbonyl)-propyl]-4-hydroksymetylbenzen (4_) . (B) Ved å på lignende måte gå frem som i del A ovenfor, men anvende 4-(2-brommetyl)benzosyre, 4-(2-brommetyl)fenyl-eddiksyre eller 4-(2-brometyl)fenyleddiksyre i stedet for 4-(2-brometyl)benzosyre, fremstilles de følgende forbindelser: 1-[3,3-di(etoksykarbonyl)etyl]-4-hydroksymetylbenzen; l-[3,3-di(etoksykarbonyl)etyl]-4-(2-hydroksyetyl)-benzen; l-[3,3-di(etoksykarbonyl)propyl]-4-(2-hydroksyetyl)-benzen. (C) Ved på lignende måte å gå frem som i del A ovenfor, men anvende dietyl (3-etoksykarbonyl)malonat i stedet for dietylmalonat, fremstilles den følgende forbindelse (R1=A3, r=3): 1-[3,3,3-tri(etoksykarbonyl)propyl]-4-hydroksymetyl-benzen .

Dietyl (3-etoksykarbonyl)malonat kan fremstilles som følger: 23,9 g dietylbrommalonat (kan kjøpes fra f.eks. Aldrich Chemical Co.) omsettes med 2,4 g tørre magnesiumspon i

300 ml tørr eter under nitrogen ved -10°C. Tørt C02bobles så gjennom løsningen inntil ikke mer absorberes. Løsningen nøytraliseres med 25% vandig H2S04, ekstraheres med eter og tørkes over Na2S04. Eteren fjernes under vakuum og resten

forestres med 1 ml H^ SO^ og 100 ml etanol. Løsningen nøy-traliseres, ekstraheres med eter, tørkes over Na2S02og løs-ningsmidlet fjernes under redusert trykk, hvilket gir dietyl (3-etoksykarbonyl)malonat.

FREMSTILLING 7

(Kj edeforiengelse)

(A) Det kan være hensiktsmessig å fremstille forbindelser med formel 14_, hvori R^er A^og p er > 0 fra

forbindelser med formel 14_, hvori R^er A^og p er 0 ved den følgende metode: En løsning av 29,6 g (,096 mol) 1-[3,3-di(etoksykarbonyl ) propyl ] -1-metoksymetylbenzen (1_4, p=0) i 200 ml THF settes langsomt til en omrørt oppslemming av 4,0 g LAH

i 300 ml THF. Blandingen røres 2 timer ved romtemperatur og behandles så i rekkefølge med 4 ml vann, 4 ml 15% NaOH-løs-ning og 12 ml vann. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til en rest som gnis med heksan og gir 1-[3,3-di(hyd-roksymetyl )propyl]-1-metoksymetylbenzen.

Produktet omsettes deretter med 17,5 g PBr^i 100 ml eter ved 0°C i 4 timer. Løsningen filtreres, vaskes med vann og etersjiktet tørkes over Na,,S04. Eteren fjernes i vakuum og gir 1-[3,3-di(brommetyl)propyl]-1-metoksymetyl-benzen .

Resten omsettes deretter med 2,4 g tørr magnesiumspon

i 300 ml tørr eter under nitrogen ved -10°C. Tørt C02bobles deretter gjennom løsningen inntil det ikke absorberes mer. Løsningen nøytraliseres med 25% vandig E^ S0^ f ekstraheres med eter og tørkes over Na-^SO^. Eteren fjernes under vakuum og resten forestres med 1 ml I^SO^ og 100 ml etanol. Løsningen nøytraliseres, ekstraheres med eter, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk, hvilket gir 1-[3,3-di(karboksymetyl)propyl]-1-metoksymetylbenzen

(P=D •

FREMSTILLING 8

(Fremstilling av acetoacetatderivater, 5_)

(A) En løsning av 24 g (0,95 mol) 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyletan-2-ol (4_) i 50 ml dimetoksyetan og 1 ml trietylamin ble oppvarmet til tilbakeløpstem-peratur, og 8,0 ml diketen ble tilsatt dråpevis. Etter at omsetningen var ferdig, ble løsningen oppvarmet ved tilbake-løp i 2 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten fordelt mellom vann og eter. Eteren ble tørket over Na2S04 og inndampet til en rest som ble renset ved middels trykkkromatografi på kiselgel (50% eter-heksan) og ga 25 g 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyletylacetoacetat (5_) som en fargeløs olje. (B) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra del (A) ovenfor, men anvende forbindelsene som fremstilles i

Fremstillingene 5 og 6 i stedet for 4-(2,2-dimetyl-l,3-diok-solan-4-yl)metoksyfenyletan-2-ol, fremstilles de følgende forbindelser: 4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksy]fenyl-etylacetoacetat;

4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propyloksy]fenyl-ety lacetoacetat;

4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyletylacetoacetat;

4-(2-benzyloksyetoksy)fenyletylacetoacetat;

4-(3-benzyloksypropoksy)fenyletylacetoacetat;

4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-oksy)fenyletylacetoacetat;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ylmetoksy)fenyletyl-acetoacetat ;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylaminofenyl-etylacetoacetat ;

4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylamino]-fenyletylacetoacetat;

4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propylamino]-fenyletylacetoacetat;

4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metylaminofenyletylacetoacetat;

4-(2-benzyloksyetylamino)fenyletylacetoacetat;

4-(3-benzyloksypropylamino)fenyletylacetoacetat;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenyl-etylacetoacetat ;

4-(2-benzyloksyetyltio)fenyletylacetoacetat;

3- [4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]-propylacetoacetat;

4- [4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]-butylacetoacetat;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfinyl-fenyletylacetoacetat;

4-(2-benzyloksyetylsulfinyl)fenyletylacetoacetat;

4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfonyl-fenyletylacetoacetat;

4- (2-benzyloksyetylsulfonyl)fenyletylacetoacetat;

4-[3,3-di(etoksykarbonyl)propyl]benzylacetoacetat;

4-[3,3-di(etoksykarbonyl)etyl]benzylacetoacetat;

4-[3,3-di(etoksykarbonyl)etyl]fenyletylacetoacetat;

4-[3,3-di(etoksykarbonyl)propyl]fenyletylacetoacetat;

4-[3,3,3-tri(etoksykarbonyl)propyl]fenyletylacetoacetat.

FREMSTILLING 9

(Fremstilling av forbindelser med formel 6)

(A) En løsning av 13,2 g (,039 mol) 4-(2,2-dimety1-1, 3-dioksolan-4-yl) metoksyf enyletylacetoacetat (5_) , 4,7 g

(o,41 mol) metyl (3-aminokrotonat og 6,2 g (0,41 mol) 3-nitrobenzaldehyd i 80 ml etanol ble oppvarmet ved tilbake-

løp i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten renset ved middels trykk-kromatografi på kiselgel

(80% eter-heksan) som ga 21 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ( 6) som

en orange olje.

(B) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra

del (A) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i

Fremstilling 8 i stedet for 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyletylacetoacetat, ble de følgende forbindelser fremstilt: 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksyfenyl]etoksykarbonyl )-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propoksy]fenyl)-etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4- (3-benzyloksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(1,3-dibenzyloksypropyl-2-oksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-ylmetyl)fenyl]etoksykarbonyl )-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylaminofenyl]-etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-[2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etylamino]fenyl)-etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-[3-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)propylamino]fenyl)-etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-5-benzyloksymetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metylaminofenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(2-benzyloksyetylamino)fenyl]etoksykarbony1-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(3-benzyloksypropylamino)fenyl]etoksykarbonyl-1,4-dihydro-

pyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyltiofenyl]etoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(2-benzyloksyetyltio)fenyl]etoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin ;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]propoksy-karbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]butoksy-karbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)oksymetylfenyl]etoksykarbonyl ) -1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfinylfenyl]-etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4- (2-benzyloksyetylsulfinyl)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metylsulfonylfenyl]-etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-benzyloksyetylsulfonyl)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-[3,3-di(etoksykarbonyl)propyl]fenyl)metoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-[3,3-di(etoksykarbonyl)etyl]fenyl)metoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-[3,3-di(etoksykarbonyl)etyl]fenyletyl)etoksykarbonyl ]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-[3,3-di(etoksykarbonyl)propyl]fenyletyl)etoksykarbonyl ]-1,4-dihydropyridin; og

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-[3,3,3-tri(etoksykarbonyl)propyl]fenyletyl)etoksykarbonyl] -1,4-dihydropyridin.

FREMSTILLING 10

(Fremstilling av 1_ ; Skjema 3)

(A) Benzyletere kan godt brukes til å beskytte -YH-grupper. F.eks. oppvarmes metyl 4-hydroksyfenylacetat (0,2

mol) ved tilbakeløp med 25 g benzylklorid (0,2 mol) og 25 g K2C03 (0,2 mol) i 100 ml etanol. Produktet settes til fortynnet vandig HCl, ekstraheres med eter og renses ved kiselgelkromatografi, hvilket gir metyl 4-benzyloksyfenylacetat ( 1) .

(B) Ved på lignende måte å gå frem som i del A ovenfor, men anvende metyl 4-hydroksybenzoat, metyl 4-merkaptofenylacetat og metyl 3-(4-hydroksyfenyl)propionat i stedet for metyl 4-hydroksyfenylacetat, fremstilles de følgende forbindelser: metyl 4-benzyloksybenzoat;

metyl 3-(4-benzyloksy)propionat;

metyl 4-benzyltiofenylacetat.

FREMSTILLING 11

(Fremstilling av 8)

(A) En løsning av 14,0 g metyl 4-benzyloksyfenylacetat (2) i THF ble satt langsomt under røring til en løsning av

2,0 g LAH i 500 ml THF. Blandingen ble oppvarmet ved til-bakeløp 1 time, avkjølt med is, deretter i rekkefølge behandlet med 2 ml vann, 2 ml 15% NaOH og 4 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet og ga 10 g krystallinsk l-benzyloksy-4-(2-hydroksyetyl)benzen ( 8), smp. 84 - 85°C.

(B) Ved å gå frem på lignende måte som i del A ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i Fremstilling 10(B)

i stedet for metyl 4-benzyloksyfenylacetat, ble de følgende

forbindelser fremstilt:

1-benzyloksy-4-hydroksymetylbenzen; l-benzyloksy-4-(3-hydroksypropyl)benzen;

1- benzyltio-4-(2-hydroksyetyl)benzen.

(C) Alternativt kan man for forbindelser hvor Y er

-NH- eller -NR,,- begynne med et hydroksyalkylanilin, idet

man beskytter aminogruppen ved omsetning med di-t-butyldikarbonat. F.eks. ble 25 g 4-(2-hydroksyetyl)anilin og 39,6 g di-t-butyldikarbonat oppvarmet i 250 ml THF ved til-bakeløp i 30 min.. Løsningsmidlet ble fordampet og resten oppløst i eter. Løsningen ble vasket med 5% HCl, vann og saltvann, og tørket over Na2S0^. Inndampning og omkrystalli-sering fra etylacetat-heksan ga 25 g N-(t-butoksykarbonyl)-4-(2-hydroksyetyl)anilin (8), smp. 104 - 105°C.

FREMSTILLING 12

(Fremstilling av forbindelser med formel 9)

(A) En løsning av 4,9 g l-benzyloksy-4-(2-hydroksyetyl)-benzen ( 8) i 100 ml dimetoksyetan (DMF) og 5 dråper trietylamin ble oppvarmet til tilbakeløp og 1,8 ml diketen tilsatt langsomt. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 6,4 g 2-(benzyloksyf enyl) ety lacetoacetat ( 9) r smp. 54 - 56°C. (B) Ved å gå frem på lignende måte som i del A ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i Fremstilling 11 (B-C) ovenfor i stedet for l-benzyloksy-4-(2-hydroksyetyl)-benzen, fremstilles de følgende forbindelser: (4-benzyloksy)benzylacetoacetat;

3- (4-benzyloksyfenyl)propylacetoacetat;

2- (4-benzyltiofenyl)etylacetoacetat;

2-[4-(t-butoksykarbonylamino)fenyl]etylacetoacetat.

FREMSTILLING 13

(Fremstilling av forbindelser med formel 10; avbeskyttelse)

(A) En løsning av 6,2 g 2-(4-benzyloksyfenyl)-etylacet-oacetate i 100 ml etanol med 0,5 g 10% palladium på karbon ble

hydrogenert ved 3,4 atmosfærer i 18 timer. Blandingen ble

filtrert og filtratet inndampet og ga 4,3 g 2-(4-hydroksyfenyl) - etylacetoacetat.

(B) Ved å gå frem på lignende måte som i del (A) ovenfor, men anvende benzyloksy og benzyltioforbindelser fremstilt i

Fremstilling 12(B) istedenfor 2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl-acetoacetat, fremstilles de følgende forbindelser: 4-hydroksybenzylacetoacetat;

3-(4-hydroksyfenyl)propylacetoacetat;

2-(4-merkaptofenyl)etylacetoacetat.

FREMSTILLING 14

(Fremstilling av forbindelser med formel 11)

(A) En blanding av 4,3 g 2-(4-hydroksyfenyl)-etylaceto-acetat ( 10), 2,3 g metyl p-amino-krotonat, 2,9 g 3-nitrobenzaldehyd og 70 ml metanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kiselgelkromatografi ved bruk av 50:50 etylacetat-heksan, hvilket ga 5,9 g 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]

-1,4-dihydropyridin (1_1) som et amorft fast stoff. Beregnet

for C^,H.,No0t1,5Ho0:

24 24 2 7 2 C-60,12, H-5,68, N-5,84. Funnet: C-60,55, H-5,33, N-6,03. (B) Ved å gå frem på lignende måte som i del (A) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i Fremstilling 13(B) istedenfor 2-(4-hydroksyfenyl)etylacetoacetat, fremstilles de følgende forbindelser: 1,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-hydroksy)benzyloksykarbonyl-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-(3-nitrofenyl)-5-[3-(4-hydrofenyl)propyloksykarbonyl]-l,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-merkaptofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin.

(C) På lignende måte ble 30 g 2-[4-(t-butoksykarbonyl-amino) f enyl) etylacetat (.9), 11,5 g metyl p-aminokrotonat og

15,1 g 3-nitrobenzaldehyd i 200 ml etanol oppvarmet ved til-bakeløp i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten av rått 1,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-t-butoksykarbonylaminofenyl)etoksy-

karbonyl]-1,4-dihydropyridin oppløst i 100 ml diklormetan og 100 ml maursyre. Blandingen ble varmet på et dampbad i 20 min. etterfulgt av løsningsmiddelfjerning under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom 5% vandig HCl og etylacetat, og

det vandige sjikt gjort basisk med NaOH og ekstrahert med eter. Eteren ble tørket og inndampet, resten krystallisert fra etylacetat-heksan og ga 20,4 g 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-aminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin (JL1) , smeltepunkt 107-109°C. Beregnet for<C>24H25<N>3°6<:>c<->63'84'H-5,59, N-9,31. Funnet:

C-63,99, H-5,69, N-9,13. (D) Ved å gå frem på lignende måte som i del (A) ovenfor, men erstatte med 3-trifluormetylbenzaldehyd, fremstilles de følgende forbindelser: 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-klorfenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin. (E) Ved å gå frem som i del (A) ovenfor, men å anvende propyl p-aminokrotonat eller metoksyetyl (3-aminokrotonal istedenfor metyl (S-aminokrotonat, fremstilles de følgende forbindelser: 2,6-dimetyl-3-propyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksyetoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin.

FREMSTILLING 15

(Mellomprodukter med formel 6^etter skjema 5)

(A) Optisk aktive mellomprodukter med formel L5 fremstilles som beskrevet av T.Shibanuma, og al., Chem. Pharm.

Bull., 28, 2809-2812 (1980). En løsning av (+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksy-l,4-dihydropyridin ( 15a, aD= +27,5°, 8,0 g) i CH2C12ved 0°C ble behandlet med PCI,. (5,3 g) . Denne blanding ble tilsatt en løsning av (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyletan-2-ol (6,4 g, aD = +9,11° i CHC13) og trietylamin (3,8 ml) i CH2C12hvilket ga (a+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrof enyl)--5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyl]-etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (6a+). (B) Ved å gå frem på lignende måte som i del (A) ovenfor, men anvende (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksy-fenyletan-2-ol eller (S)-4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-etoksyfenyletan-2-ol istedenfor (R)-4-(2,2-dimetyl-l,3-di-oksolan-4-yl)metoksyfenyletan-2-ol, fremstilles de følgende forbindelser: (a-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]-etoksykarbonyl) -1 , 4-dihydropyridin (6a-); og (a-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksyfenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (6a-). (C) Ved å gå frem på lignende måte som i delene (A-B) ovenfor, men anvende (-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-karboksy-l,4-dihydropyridin ( 15b, aD = -18,1°) istedenfor ( + )- 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl) - 5-karboksy-l,4-dihydropyridin ( 15a), fremstilles de følgende forbindelser: (b+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]etoksykarbonyl) -1 , 4-dihydropyridin (6b+);

(b-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (6b-); og

(b-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)etoksyfenyl]etoksykarbonyl )-1,4-dihydropyridin (6b-).

EKSEMPEL 1

(Fremstilling av forbindelser med formel 1 etter skjema 1)

(A) En løsning av 21 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksyfenyljetoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (_6) i 150 ml aceton og 50 ml vann ble behandlet med 10 ml saltsyre og

blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 6 timer. Vann (500 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Etersjiktet ble tørket over Na-jSO^ og inndampet til en olje som ble renset ved middelstrykk kromatografi på kiselgel (90% etylacetat-heksan) som ga 12 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl) -5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (1)som en tykk olje som krystalliserte etter gnidning med etylacetat, sm.p. 117-118°C. Beregnet for<C>27<H>30<N>2°9<:>c<->61'59'H-5,74, N-5,32. Funnet: C-61,42, H-5,76, N-5,31.

(B) Ved på lignende måte å følge fremgangsmåten fra del

(A) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i Fremstilling 9 og Fremstilling 15 istedenfor 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metoksyfenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (6_), fremstilles de følgende forbindelser: 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(3,4-dihydroksybutoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-([4-(3,4-dihydroksypropoksy)fenyl]metoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, I.R.3600-3100, 1680, 1240 cm"<1>; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(4,5-dihydroksypentyloksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(3,4-dihydroksybutylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(4,5-dihydroksypentylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin ; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(4-benzyloksy-2,3-dihydroksybutylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropyltio)fenyl]etoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]propoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, sm.p. 121-124°C; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]butoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(l,3-dihydroksypropoksy)fenyl]metoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, sm.p. 58-60°C; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(1,3-dihydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin , sm. p . 56-58°C; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksymetyl-3-hydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, NMR (CDC13) 2,30 (s.3H), 2,34 (s. 3H), 2,85 (m.2H), 2,65 (s.3H), 3,92 (d,4H), 4,10 (d,2H), 4,25 (t,2H), 5,04 (s.lH), 6,80 (d,2H), 7,05 (d,2H), 7,35 (t,lH), 7,50 (dt,lH), 7,95-8,05 (m,2H); 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropylsulfinyl)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropylsulfonyl)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksyprop-2-ylsulfonyl))fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; (a+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (la+, aD = -33,5°); (a-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (la-, aD = -28,o°); (b+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (lb+, aD - +29,2°); og (b-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (lb-, aD = +34,0°). (C) Forbindelser med formel j> som er beskyttet med benzyletere kan avbeskyttes som følger: En løsning av 6,2 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin i 100 ml etanol med 0,5 g 10% palladium på karbon hydrogeneres ved 3,4 atmosfærer i 18 timer. Blandingen filtreres og filtratet inndampes, hvilket gir 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, sm.p. 133-135°C. (D) Ved å gå frem på lignende måte som i del (C) ovenfor, men anvende benzyloksyforbindelsene fremstilt i Fremstilling 9 og del (B) ovenfor istedenfor 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl1etoksykarbonyl) -1,4-dihydropyridin, fremstilles de følgende forbindelser : 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3,4-trihydroksybutoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(3-hydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl) - 5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin. sm.p.102-104°C;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-di-(2-hydroksyetyl)aminofenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, sm.p. 90-92°C;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(3-hydroksypropylamino)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetyltio)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3,4-trihydroksybutylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylsulfinyl)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylsulfonyl)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin .

EKSEMPEL 2

(Fremstilling av etere med formel _1 etter skjema 3)

(A) En blanding av 1,0 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl1-1,4-dihydropyridin (_11) , 0,5 g K^O^, og 0,5 g etylenkarbonat i 2 0 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet og ga 1,0 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksy-etoksy ) f enyl ] etoksykarbonyl) -1 , 4-dihydropyridin { 1, R. = A^,

m = 2, p = 0) som et amorft fast stoff.

Beregnet for C26H28<N>2°8<:>c<->62'89/H-5,68, N-5,64.

Funnet: C-62,73, H-5,73, N-5,59.

(B) Ved å gå frem på lignende måte som i del (A) ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i Fremstilling 14 (B-E)

oppnås de følgende forbindelser:

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(2-hydroksyetoksy)benzyl]oksykarbonyl-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenyl1etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, NMR (CDC13) 2,15 (s,3H), 2,30 (s,3H), 2,85 (t,2H), 3,46 (t,2H), 3,60 (s,3H), 3,96 (t,2H), 4,20 (t,2H), 5,50 (s,lH), 7,10 (d,2H), 7,40-7,60 (m,6H); 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, NMR (CDC13) 2,30 (s,3H), 2,31 (s,3H), 2,80 (m,2H), 3,56 (s,3H), 3,75 (m,2H), 3,96 (m,2H), 4,05 (m,lH), 4,20 (m,2H), 5,72 (S,1H), 6,65 (d,2H), 6,90 (d,2H) 7,10-7,60 (m,4H); 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-klorfenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-propyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[ 4-(2-hydroksyetoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin; 2,6-dimetyl-3-metoksyetoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin . (C) På lignende måte ble en løsning av 4,5 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-aminofenyl)-etoksykarbonyl 1-1,4-dihydropyridin (11), 1,8 ml 2-brometanol, 2 ml trietylamin og 20 ml DMF rørt ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble satt til vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over Na2S04, inndampet til en rest og renset ved kiselgelkromatografi med 75% etylacetat-heksan hvilket ga 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin (jL) som en fri base. Denne ble oppløst i metanolisk HCl og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 2,6 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin hydroklorid som et amorft fast stoff, sm.p. 102-104°C. Beregnet for C26H3QC1N307: C-58,70, H-5,68, N-7,90.

Funnet: C-58,50, H-5,72, N-7,80.

(D) Ved å gå frem på lignende måte som i del (C) ovenfor, men anvende 3 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl) -5-[2-(4-aminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin (11) istedenfor 4,5 g, 2 ml 2-brometanol istedenfor 1,8 ml, og røre ved 90°C i 48 timer istedenfor 80°C i 3 timer, får man 2 g av saltet 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[ 4-di(2-hydroksyetyl)aminofenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin hydroklorid ( 1) sm. p. 90-92°C. Beregnet for

C28H34<C>1N3°8: c_58'38'H-5,95, N-7,29, Funnet: C-58,36, H-5,91, N-7,03.

EKSEMPEL 3

(Fremstilling av estere med formel 1 etter skjema 3)

(A) En blanding av 2 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin ( 11), 1,3 g K2C03og 1 ml metylbromacetat i 100 ml aceton ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i en olje. Oljen ble gnidd med heksan og ga 2,6-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl) - etoksykarbonyl]-l,4-dihydropyridin (1) som et amorft fast stoff. Beregnet for C27H28N2°9 :<c>~60'93'H-5,51, N-5,47. Funnet: C-61,06, H-5,52, N-5,42, I.R. 3400, 1760, 1690, 1350, 1220 cm"<1>. (B) Ved å gå frem på lignende måte som i del A ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i Fremstilling 14 (B, D, E) istedenfor 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin, fremstilles de følgende forbindelser: 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-metoksykarbonylmetoksy)benzylkarbonyl-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[3-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)propoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetyltiofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl) - 5-[2-(4-metoksykarbonylmetylaminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-klorfenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-propyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin .

EKSEMPEL 4

(Overføring av estere i syrer)

(A) En løsning av 0,5 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)etoksykarbonyl ] -1 , 4-dihydropyridin , 0,5 ml 10% vandig NaOH og 20 ml metanol ble oppvarmet på et dampbad i 20 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann, surgjort med HCl og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble tørket og inndampet og ga 0,40 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-karboksymetoksyf enyl) etoksykarbonyl ]-1, 4-dihydropyridin (_1) . Beregnet for<C>26<H>26<N>2°9"<0>'<5>H20: C-59,17, H-5,36, N-5,52. Funnet: C-59,41, H-5,42, N-5,31. (B) Ved å gå frem på lignende måte som i del A ovenfor, men anvende forbindelsene fremstilt i eksempel 3(B), fremstilles de følgende forbindelser: 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(karboksymetoksy)benzyloksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[3-(4-karboksymetoksyfenyl)propoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-karboksymetyltiofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-karboksymetylaminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-trifluormetylfenyl) - etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-klorfenyl)-5-2-(4-karboksymetoksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-propyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin;

2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin.

EKSEMPEL 5

(Fremstilling av salter fra fri baser)

8,0 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetylaminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin oppløses i metanol og surgjøres med metanolisk HCl. Fellingen vaskes med Et20, hvilket gir 7,0 g av hydro-kloridsaltet av2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetylaminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin.

På lignende måte kan alle forbindelser med formel 1_ i baseform fremstilt ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, overføres i sine farmasøytiske akseptable syre-addis jonssalter ved behandling med tilsvarende syre, for eksempel hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, malinsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansylfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

EKSEMPEL 6

(Fremstilling av fri baser fra salter)

En løsning av 3,5 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetylaminofenyl)etoksykarbonyl ] -1 , 4-dihydropyridin hydrokloridsalt i vann (50 ml) justeres til pH 12 med NH^OH løsning og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridet inndampes så og gir 3 g 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(4-metoksykarbonylmetylaminofenyl)etoksykarbonyl]-1,4-dihydropyridin som den fri base.

På lignende måte kan alle syreaddisjonssalter av forbindelser med formel _1 fremstilt ifølge fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor overføres i sin fri baseform.

EKSEMPEL 7

(Formuleringer)

Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en aktiv forbindelse med formel _1, for eksempel 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy) fenylletoksykarbonyl) -1, 4-dihydropyridin (_1) .

Den aktive forbindelse oppløses i propylenglykol, poly-etylenglykol 400 og Tween 80. En tilstrekkelig mengde av 0,9% saltløsning tilsettes så under røring, hvilket gir 100 ml av I.V.løsningen som filtreres gjennom et 0,2 u membran-filter og pakkes under sterile betingelser.

De ovenstående bestanddeler slås sammen og granuleres ved bruk av metanol som løsningsmiddel. Formuleringen tørkes deretter og formes til tabletter (som inneholder 2 mg aktiv forbindelse) med en tilsvarende tabletteringsmaskin.

EKSEMPEL 8

(Spontan hypertensiv rottemåling)

24 forut øvede voksne spontane hypertensive hannrotter ble fordelt i 6 grupper (4 dyr pr. gruppe) med ca. likt midlede systolisk blodtrykk. De 6 grupper ble så studert samtidig i et to-dagers utprøvningsforløp.

Forsøksforbindelsene ble gitt statistisk til hver gruppe. Fem grupper fikk potensielle antihypertensive midler og en kontrollgruppe fikk bare bærer (vann og Tween).

Ca. 17 timer før den første doseringsdag ble maten fjernet fra rotteburene. På morgenen den første dag fikk en gruppe på 4 rotter oralt 12,5 mg/kg eller 25 mg/kg av en forbindelse med formel _1 oppløst/oppslemmet i vann (ved bruk av 2-3 dråper Tween 80) med en homogenisator i konsentrasjoner slik at

0,1 ml løsning ble gitt pr. 10 g kroppsvekt. 4.1/2 timer etter dosering ble f3r lagt tilbake i burene, og rottene fikk spise i 2.1/2 time, hvoretter foret igjen ble fjernet. På morgenen den 2.dag fikk rottene orale doser som beskrevet ovenfor. Umiddelbart etter dosering ble rottene båndlagt og plassert i et oppvarmet kammer (30+ 1,0°C) i fire timer. Normal foring ble gjenopptatt på slutten av studiet 2.dag.

Systolisk blodtrykk (d.v.s. trykk ved tilsynekomst av den første puls) ble registrert ved bruk av fotoelektriske trans-dusere. De coccygeale arterier hos tre rotter (i en horisontal gruppe) ble samtidig okkludert med pumpeoppblåste halemuffer som ble automatisk oppblåst til 300 mmHg og deretter sluppet ut. En trykk-kurve og halepulser ble samtidig registrert på en MFE registrering. Fire etterfølgende (ved 30 sekunders intervaller) spor ble registrert for hver rotte i en gitt horisontal gruppe 1, 2, 3 og 4 timer etter forbindelses-administrering. Etterfølgende horisontale grupper ble automatisk undersøkt på samme måte.

Det midlere systoliske blodtrykk (SBP) for hver rotte ved hvertobservasjontidspunkt ble beregnet. SBP for dyrene i hver dosegruppe ble sammenlignet med SBP for dyrene i kontroll-gruppen (bare bærer) ved hver observasjonstid ved bruk av en enveisanalyse av variansprøven. En forbindelse som viste p< 0,05 på noe observasjonstidspunkt ble ansett å vise signifikant antihypertensiv aktivitet. Forbindelser som signifikant nedsatte blodtrykket 20 mmHg eller mer fra kontrollverdier ved alle fire observasjonstidspunkter ble ansett verdig videre undersøkelse. I disse tilfeller ble hjertemålinger foretatt og undersøkt med hensyn til signifikant forandring fra kontrollhjerteverdier ved bruk av den tohalede undersøkelse. Trykkene ble avlest 1, 2, 3 og 4 timer etter tap på dagene 1 og 2. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen prøvet i denne måling viste antihypertensiv aktivitet som vist i den følgende tabell.

EKSEMPEL 9

(Hunde ekkokardiografimåling)

En gruppe bastardhunder, 18 til 25 kg, ble valgt ut fra den bildeklarhet som kunne oppnås fra dem gjennom ultralyd to-dimensjonal ekkokardiografi (2DE). Dyr fra denne gruppen ble brukt i to forskjellige modeller ved anvendelse av 2DE.

I den første modell ble hundene bedøvet; i den andre var de bevisste og ikke-dempet ved medikament-administrering.

I begge modeller ble en liten gren av lårarterien kannulert gjennom et arterielt innsnitt med en lengde av vannfylt rør forbundet med en trykktransduser. I den bevisste modell var lårinnsnittspunktet bedøvet med en lokal subkutan injeksjon av 2% Lidocain. Denne transduser ga et middel til å styre blodtrykket. Blodtrykket og ECG ble registrert på en to-kanals diagramregistreringsmaskin.

En ultralyd reelltid scanner forbundet med en 3 MgHz endeglødet transduser, plassert i en høyre parasternal tilgang til det fjerde eller femte interkostale rom, ga 2DE bildene. Bildene var langs den venstre ventrikkel avgrenset som samtidig bildedannelse av toppen, mitralventilen og et rundt venstre atrium. I tillegg fikk man bilde langs den korte akse ved den høye papillare muskels nivå. Alle bilder ble registrert på videobånd for senere analyse. Analysen ble utført ved bruk av et komputerisert grafikkprogram forbundet med videoregistre-ringen og en bitpute.

I den første modell ble hundene bedøvet med natriumpento-barbital. De ble plassert på høyre side på et underlag som ga tilgang gjennom en utskjæring til det høyre parasternale område. Doser på 50, 100, 200 og 500 ug/kg av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble gitt intrevenøst i løpet av eksperimentdagen. Forbindelsen var oppløst i 2:1 destillert vann-dimetylacetamid. Kontrollverdier oppnådd for hver dose

og videre målinger ble tatt 3, 5, 10, 15 og 30 minutter etter administrering av hver dose.

I den andre modell ble hunder trenet til å stå rolig i flere timer i en slynge. Det høyre parasternale område ble gjort tilgjengelig gjennom et nedknappet panel i slyngen. Doser på 200 og 250 ug/kg av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble gitt intravenøst, oppløst i 7:1 destillert vann-etanol, samt doser på 150 og 100 ug/kg av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen oppløst i 3:1 destillert vann-dimetylacetamid. I tillegg ble doser på 5, 2, 1 og 0,75 mg/kg av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen gitt oralt med forbindelsen i en gelatinkapsel. Kontrollverdier ble oppnådd før hver dose. Under de intravenøse studier fikk man ytterligere målinger ved tidsrom på 5, 10, 15, 30, 45 og 60 minutter etter administreringen av hver dose. Under de orale studier fikk man ytterligere målinger ved tidsrom på 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 og 180 minutter etter administreringen av hver dose. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viserpositiv aktivitet i denne måling.

EKSEMPEL 10

(Bedøvet hundemåling)

Bastardhunder med vekt fra 14 til 21 kg ble bedøvet med pentobarbital-natrium (35 mg/kg intravenøst), intubert og brystet åpnet ved det venstre femte interkostale rom. Dyrene fikk påsatt instrumenter for å måle følgende parametere: systolisk, diastolisk og midlere blodtrykk, hjertevirkning, venstre ventrikulære trykk,

venstre ventrikulære dp/dt maks., pulmonært kapillært kile-trykk, sentralt venetrykk, kardialt resultat, systemisk vaskulær motstand, sammentrekningskraft og koronær blodstrøm.

Venstre ventrikulære trykk ble målt ved bruk av et Millar mikrotype kateter. Elektronisk differensiering av dette signal ga dp/dt maksimum. Systolisk, diastolisk og midlere blodtrykk og sentralt venetrykk ble målt ved bruk av væskefylt Statham trykktransdusere. Kardial ytelse og pulmonært kapillært kile-trykk ble målt ved bruk av et Swan-Ganz kateter forbundet med en Statham vannfylt trykktransducer og en Gould Kardial Indeks Komputer. Sammentrekningskraft ble målt gjennom en Walton-Brodie spenningsmåler buesydd til den venstre ventrikkel. Systemisk vaskulær motstand ble beregnet ved bruk av kardial ytelse og blodtrykksmålinger. Epikardial koronar blodstrøm ble målt med en elektromagnetisk strømningssonde (Carolina Medical Electronics, Co.) Myokardial blodstrøm ble målt ved bruk av radioaktivt merkede mikrokuler (5:<85>Sr,<141>Ce,<51>Cr,<113>Sn, 46

Sc). Disse data ble talt med en Packard modell 3500 gamma teller og en Canberra Modell Multikanal Analysator, og analysert ved hjelp av Syntex-utviklet software kjørt på en HP1000 komputer.

En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble preparert for administrering i en bærer av dimetylacetamid og saltvann (for intravenøst bruk) eller dimetylacetamid og vann (for intraduodenalt bruk). De riktige kontroller ble også under-søkt.

En gruppe av dyr ble gitt en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen intravenøst i de følgende doser: 25, 50, 100,

200 og 500 ug/kg. De ovennevnte parametere ble målt i minst 30 minutter etter hver dose.

Den andre gruppe dyr fikk en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen intraduodenalt i en dose på 5 mg/kg. De ovenfor nevnte parametere ble målt 3 til 4 timer etter medikament-administrering.

En tredje gruppe dyr fikk en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen intrakoronært for å måle de direkte lokale virk-ningene til forbindelsen. Alle de ovennevnte parametere ble målt 10 - 15 minutter etter medikamentadministrering unntatt myokardialt blodtrykk (mikrokulemetode). De gitte doser var

1, 2, 5, 10 og 20 ug/kg.

I en fjerde gruppe dyr ble det gitt en forbindelse ifølge oppfinnelsen intravenøst etter forbehandling med d-, 1-, eller dl-propranolol (0,5 mg/kg. i.v.). Alle parametere ble målt en time etter medikamentadministrering.

Dataene er sammenfattet med midlere verdier + standard avvik fra midlet. Når det er angitt, ble statistiske bestemmelser foretatt med parrede eller uparrede Student's t-test. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser aktivitet som vist i den følgende tabell.

Alle doser er intravenøse

<*>C0 = kardialytelse

<**>dp/dt = et mål for kontraktilitet eller trykkforandring i den venstre ventrikkel med tiden

Denne forbindelse ble undersøkt i området 5 til 20 mg/kg, gitt intraduodenalt til hunder, og ingen giftvirkninger kunne sees.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori n er et heltall fra 0 til 8; Y er -0-, -NH-, -NR2~ , -S-, -S(0)-, -S(0)2~ , eller en binding; R^ og R2 er hver uavhengig A^ , A2 , A^ eller A^ hvor A, er -(CH0 ) (CHOH) CH-OH; I 2 m p 2 A2 er -(CH2 )qCH(3 _r) [( <CH>2 )s <O> H]r; A3 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )pCOOR3 ]r ; og A. er -(CH„) C00R-.; hvor 4 2 m 3 m er et heltall fra 0 til 8; p er et heltall fra 0 til 4; q er et heltall fra 0 til 8; r er 2 eller 3; s er et heltall fra 1 til 4; og R3 er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; R^ er -N02 , -CF3 , eller halogen; og R5 er lavere-alkyl eller -CH2 CH2 OCH3 , karakterisert ved at man (a) avbeskytter en forbindelse med formel:

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori n er et heltall fra 0 til 8; Y er -0-, -NH-, -NR2~ , -S-, -S(0)-, -S(0)2~ , eller en binding; og R2 er hver uavhengig A^, A2 , A^ eller A^ , hvor A, er -(CH~) (CHOG,) CHo0Go;

1 2 m 1 p l 2 . A2 er -(CH2 )qCH(3 _r) [/CH2 )s <0G> 1 <]> r; A3 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )pCOOR3 ]r ; og A. er -(CH„) COOR-,; hvor

4 2 m 3 m er et heltall fra 1 til 8; p er et heltall fra 0 til 4; q er et heltall fra 0 til 8; r er 2 eller 3; s er et heltall fra 1 til 4; R3 er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og G^ og G2 er hver -H eller -CH^^ H,-, eller G^ og en til-støtende G^ danner tilsammen -C(Ra) (R^)-* eller G, og Gn danner tilsammen -C(R ) (R, )- hvor 1 ^ 2 ab R& og R^ uavhengig er lavere-alkyl, hvor minst en G1 eller G2 ikke er -H; R4 er -N02 , ~ CF^, eller halogen; R5 er lavere-alkyl eller -CH2 CH2 OCH3 ; (b) eventuelt deretter alkylerer en forbindelse med formel 1, hvor Y er -NH- under dannelse av en forbindelse med formel 1, hvor Y er -NR2~ ; (c) eventuelt deretter oksyderer en forbindelse med formel 1, hvor Y er -S- eller -S(0)- under dannelse av en forbindelse med formel 1, hvor Y er -S(0)- eller -S(0)2~ ; (d) eventuelt deretter oksyderer en forbindelse med formel 1, hvor er A, eller A2 under dannelse av en forbindelse med formel 1, hvori R^ er A^ eller A^ , og eventuelt deretter forestrer den resulterende forbindelse; (e) eventuelt deretter overfører en forbindelse med formel 1 i sitt farmasøytiske akseptable salt; (f) eventuelt deretter overfører et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel 1 i en fri forbindelse med formel 1; (g) eventuelt deretter overfører en forbindelse med formel 1 i en ester av en forbindelse med formel 1; og (h) eventuelt deretter overfører en ester av en forbindelse med formel 1 i en fri forbindelse med formel 1.;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel 1, hvori R^ er meta nitro, R,, er metyl, Y er para -0-, R.^ er A^ , m er 1, p er 1, og n er 2, d.v.s. forbindelsen 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av rasemisk 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (b+)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydro pyridin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (b-)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsen 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]metoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]propoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin .;8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelse med formel 1, hvor n er 2, Y er para -0- og R-^ er <A>2' karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 ved fremstilling av forbindelse med formel 1, hvori q er 1, r er 2 og s er 1, d.v.s. forbindelsen 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(1,3-dihydroksyprop-2-oksy)fenylletoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel 1, hvor n er 2, Y er para -NH- og R, er Al' karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelse med formel 1, hvor m er 2 og p er 0, d.v.s. forbindelsen 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2-hydroksyetylamino)fenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin-hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelse med formel 1, hvori n er 2, Y er para -NR2 , og R^ og R2 er A^ , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;13. Fremgangsmåte ifølge krav 12 ved fremstilling av forbindelse med formel 1, hvori m er 2 og p er 0, d.v.s. forbindelsen 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-N,N-(2-hydroksyetyl)aminofenyl]etoksykarbonyl)-1,4-dihydropyridin-hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;14. Forbindelse med formelen ;eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at n er et heltall fra 0 til 8; Y er -0-, -NH-, -NR2~ , -S-, -S(0)-, -S(0)2 -, eller en binding; og R2 er hver uavhengig , A2 , A^ eller A^ , hvor A, er -(CH„) (CHOG,) CH„0Go;;1 2 m 1 p 2 2 A2 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )s OGl]r ; A3 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )pCOOR3 ]r ; og A. er -(CH0) COOR-,; hvor;4 2 m 3 m er et heltall fra 1 til 8; p er et heltall fra 0 til 4; q er et heltall fra 0 til 8; r er 2 eller 3; s er et heltall fra 1 til 4; R3 er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og Gl° g G2 er ^ver~ H eiier~ CH2 C6 H5' eller G^ °9 en tilstøtende G, danner sammen -C(R ) (R, )-, eller G, og G0 danner sammer -CfR^ )(R^ )-/ hvor R& og R^ uavhengig er lavere alkyl, hvor minst en av G^ eller G2 ikke er -H; R4 er -N02 , -CF3 , eller halogen; R5 er lavere-alkyl eller -CH2 CH2 OCH3 .;15. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel ;eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori, n er et heltall fra 0 til 8; Y er -0-, -NH-, -NR2~ , -S-, -S(O)-, -S(0)2 -, eller en binding; R1 og R2 er hver uavhengig A1 , A2, A^ eller A^ , hvor An er -(CH„) (CHOG, ) CH„0G.,;;1 2 m 1 p 2 2 A2 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )s OGl ]r ; A3 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )pCOOR3]r ; og A. er -(CH„) COOR-,; hvor;4 2 m 3 m er et heltall fra 1 til 8; p er et heltall fra 0 til 4; q er et heltall fra 0 til 8; r er 2 eller 3; s er et heltall fra 1 til 4; R3 er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og G1 og G2 er hver -H eller -CH2C6H5 eller og en til-støtende G^ danner sammen -C(Ra> (R^)-, eller G^ og G2 danner tilsammen -C(Ra )(R^ )-, hvor Ra og R^ uavhengig er lavere-alkyl, hvor minst en G^ eller G2 ikke er -H;R^ er~ N02 , -CF3 , eller halogen; R5 er lavere-alkyl eller -CH2 CH2 OCH3 , karakterisert ved at man (a) omsetter en forbindelse med formel: ;hvori Y er -0-, -NH-, -NR2~ , -S-, -S(0)-, -S(0)2~ , eller en binding; R1 er A^ , A2 , A3 eller A4 , hvor An er -(CH„) (CHOH) CH- OH;;1 2 m p 2 A2 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )s OH]r ; A3 er -(CH2 )qCH(3 _r) [(CH2 )pCOOR3 ]r ; ogA. er -(CH„) COOR_,; hvor 4 2 . m 3 m er et heltall fra 1 til 8; p er et heltall fra 0 til 4; q er et heltall fra 0 til 8; r er 2 eller 3; s er et heltall fra 1 til 4; og R., er H eller alkyl med 1 til 18 karbonatomer; og <*> er en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel:

hvori R^ er -N02 , -(-F3' eller halogen; og en forbindelse med formelen:

hvor R5 er lavere-alkyl eller -CH2 CH2 OCH3 .