HU198019B - Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198019B
HU198019B HU86541A HU54186A HU198019B HU 198019 B HU198019 B HU 198019B HU 86541 A HU86541 A HU 86541A HU 54186 A HU54186 A HU 54186A HU 198019 B HU198019 B HU 198019B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
formula
phenyl
compounds
dihydropyridine
Prior art date
Application number
HU86541A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41732A (en
Inventor
Robin D Clark
Moysey M Povzhitkov
Original Assignee
Syntek U S A Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/700,439 external-priority patent/US4595690A/en
Application filed by Syntek U S A Inc filed Critical Syntek U S A Inc
Publication of HUT41732A publication Critical patent/HUT41732A/hu
Publication of HU198019B publication Critical patent/HU198019B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-fenü-l ,4-díhidropi rí din-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), pangásos szívzavarok, angina és más olyan kardiovaszkuláris megbetegedések gyógykezelésére, amelyek hatásosan kezelhetők a kalcium-belépést blokkoló szerekkel, ilyen állapotok például a migrén, valamint az érgörcsös állapotok. Atálálmány kiterjed az említett új 4-fenil-l ,4-dihidropiridín-ezármazékokat illetőleg gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat hatásos mennyiségben, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazó és a fent említett kóros állapotok gyógykezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására is.
Bizonyos 4-fenil-l ,4-dihidropiridin-származékok már ismeretesek, például a 3.485.847 sz. és 4.044.141 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A találmány szerint előállítható új 4-fenil-l ,4-dihidropiridin-származékok azonban különböznek az eddigi irodalomban ismertetett hasonló típusú vegyületek tő).
A jelen leírásban és igénypontokban alkalmazott egyes szakkifejezések - amennyiben a vonatkozó szövegben más megadva nincs - az alábbi módon értelmezendők:
„Rövidszénláncú alkilcsoport” alatt olyan 1-4 szénatomos telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, egyvegyértékű szénhidrogéncsoport értendő, amely kizárólag szén- és hidrogénatomokat tartalmaz, telítetlen kötés nélkül. Az ilyen rövidszénláncú alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és tere-butilcsoport említhetők.
A „halogénatom” kifejezés alatt a jelen leírásban klór-, bróm-és jódatom értendő.
A „védőcsoport” kifejezés olyan csoportot jelent, amely alkalmas arra, hogy hidroxil-vagy karbonilcsoportokat meggátoljon abban, hogy nem kívánt reakciókba lépjenek a találmány szerinti eljárás során. Az ilyen védőcsoportok körébe a bei íl-éterek, ketálok (beleértve az aciklusos ketálokat és a ciklusos ketálokat, például acetonidokat) és észterek tartoznak. Védőcsoportként olyan csoportok alkalmazhatók, amelyek nem hasonlóak az új vegyületek előállítási eljárása során alkalmazott reakciókörülményekhez, így például a benzil-éterek stabilak olyan savas vagy bázisos reakciókörülmények között, amelyeket az (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárása során alkalmazunk, de könnyen eltávolíthatók palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés útján. Az olyan vegyületek, amelyek több hidroxilcsoportot tartalmaznak, például az 1,2- vagy 1,3-helyzetben, valamely ketonnal, például acetonnal történő kondenzáció útj^n védhetők, ciklusos ketál-poliéterek képzésével. Így például az 1 -(2,3-dihidroxi-prop-l-il-oxi)-4-(2-hidroxi-etil)-benzol 1,2-hidroxilcsoportjai megvédhetek acetonnal való kondenzáció és így l-[(2,2-dimeti]-l,3-dioxolan-4-il)-metoxiJ-4-(2-hidroxi-etilj-benzol képzése útján, ami által lehetővé tesszük a vegyüietnek a hidroxi-etil-csoporton való reagálását anélkül, hogy a dihidroxi-propoxi-csoport nem kívánt reakcióba lépne.
„Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók alatt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan sóit értjük, amelyek rendelkeznek az új vegyületek kívánt farmakológiai aktivitásával anélkül, hogy más biológiai vagy egyéb neni-kívánatos tulajdonságokat mutatnának. Az ilyen sók szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, mint ecetsawal, propionsav val, glikolsawal, piroszőlősawal, malonsawal, borostyánkősavval, almasawal, maleinsawal, fumáreawal, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsawal, mandulasavval, metánszulfonsawal, etánszidfonsavval, p-toluolszulfonsawal és hasonlókkal képezhetők.
„Kezelés” alatt (gyógyászati értelemben) emberen vagy emlős állatokon előforduló megbetegedések bármilyen kezelését értjük, amely magában foglalja a következőket:
1. a betegség megelőzése olyan személyeknél vagy állatoknál, amelyek hajlamosak lehetnek a megbetegedésre, de az rajtuk még nem lett megállapítva;
2. a megbetegedés gátlása, vagyis további kifejlődésének megakadályozása; vagy
3. a bekövetkezett megbetegedés gyógyítása, vagyis a kóros állapot visszafejlődésének az előidézése.
Ebben a leírásban a vegyületek megnevezésére a I.ll.P.A.C. nomenklatúráját alkalmazzuk, némi módosítással. A találmány szerinti vegyületeket az 1,4-dihidro-piridin-származékaiként nevezzük el. Az egyes helyzetek számozását a piridin -nitrogénatomnál kezdjük el és az óramutató járásával egyező irányban folytatjuk valamennyi képletrajzon. Így például a csatolt rajz szerinti (A) kópletű vegyület elnevezése: -dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitj0-fenil)-5- ( 2-{4-(2,3-dihidroxi-propoxí)-fenil]-etoxi-karbonil} -J ,4 jihidropiridin.
Az (A) képletű vegyület királis központot tartalmaz a dihidropiridin-gyűrű C4-helyzetében és így optikai izomerek alakjában létezhet. Bizonyos olyan, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R] szubsztituens valamely aszimmetrikus csoport, ily módon diasztereomer-párok alakjában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás köre kiterjed valamennyi lehetséges izomer vagy izomerelegy előállítására, valamint ilyen izomereket, illetőleg izomerelegyeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az izomerek szétválasztása különféle - önmagukban ismert módszerekkel, például szelektív kristályosítással és oszlop-kromatográfiás úton történhet; vö. például T. Shibanuma és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 28. 2809-2812 (1980). Előállithatók azonban a találmány szerinti eljárás optikailag aktív termékei optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, vagy pedig az izomer-szétválasztási módszerek és királis szintézis kombinációja útján is. Az ilyen vegyületek optikai izomerjeít (+) vagy (-) jel alkalmazásával különböztetjük meg; ezek a jelek azt az irányt jelzik, amelyben a királis központ a polarizált fény síkját forgatja. A több királis központot tartalmazó új vegyületek optikailag aktív köztitermékek kondenzációja útján állíthatók elő; ilyenkor megjelöljük az optikailag aktív köztitermékek forgatási irányát és a dihidropiridin-izomert, amelyből a vegyület előállítható. Így az olyan vegyületeket, amelyeket az 5. reakdóvázlat szerinti 154(+) vegyület - vagyis (♦> -2,5-dimetil-3-(inctoxi-karbonil)-4- (3-nitro-fenil)-5-2198.019
-karboxi-1,4-dihidropiridin - kiindulási vegyülettel való kondenzáció útján állítottunk elő. „a” jellel jelöljük, míg azokat, amelyeket 15-(-- ) vegyülettel való kondenzáció útján állítottunk elő, ,,b” jellel jelöljük. Így tehát annak a vegyületnek, amelyet (-)-2,5-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4- (3-nitro-fcnil)-5-karboxi-1 ,4-dihidropiridin (15b) és (+)4-(2-hidroxi-etil)-1 -((2,2-dime til-1,3-dioxolan4-il)-metoxi[-benzol (4-(+)) kiindulási vegyületből állítottunk elő, az elnevezése: (a‘)-2,5-dimetil-3-(metoxi-karbonil )4-(3-nitro-fenil)-5- { 2-[4-(2,3-dihidro-propoxi)-fenil]-eto xi-karbon il} -1,4-dihidropiridin (1 b+). Megjegyzendő, hogy a végtermék optikai forgatási iránya és a forgatás mértéke nem föltétlenül egyezik a köztitermékejc optikai forgatásának irányával és mértékével. így például a (+)-2,5-dimetil-3-(metoxi-karboníl)4-(3-nitro-fenil)-5-karboxi-l ,4- dilúdropiridin és (+)4-(2-hidroxi-etil)-l-[(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi]-benzol kondenzációja útján előállított (a+)-2,5-dime til-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5- { 2-(4-(2,3-dihidro-propoxi)-fenilj-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin (la+) optikai forgatása lajn= = -33,5°.
Az (1) általános képletnek megfelelő optikailag aktív vegyületeket és ezek optikailag aktív köztitermékeit olykor a IUPAC R S konvenció (amely „szekvencia-szabály’ néven ismeretes) alkalmazásával is megnevezzük a jelen leírásban. Az. R S konvenció leírása például A. Streitwicscr jr és C. Heathcock „Indtroduction to Organic Chemistry (Macmillan Pub. Co., Nevy York, I97ő) mii 110 -114. oldalán található. így például a (B) képletű (+)-2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán (a glicerin acetonidja, amely a „szóikéiul trivitális néven is ismeretes), amely köztitermékként alkalmazható a találmány szerinti optikailag aktív vegyületek előállítására [az olyan (1) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben ιη= 1 és p4] a fenti nomenklatúra szerint S abszolút konfigurációjú.
A találmány tárgyát tehát elsősorban az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítási eljárása képezi, ebben a képletben n valamely egész szám 1 -tői 4-ig,
Y oxigénatom, -NH- csoport vagy -N[(CH2)s-0H]általános képletű csoport,
Rí jelentése At vagy A2 általános képletű csoport és A, jelentése (CH2)m-(CHOH)p-CH2OH; Á2 jelentése -(CH2)„-CH[(CH2)c-OHl2, m valamely egész szám 1-től 3-ig. p valamely egész szám O-tól
2-ig, q jelentése valamely egész szám O-tól 4-ig, s jelentése valamely egész szám 1 -tő) 4-ig,
K, jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor-metil-csoport,
R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében tartalmazó, pangásos szívzavarok, angina, hipertenzió és más, kalcium-belépést blokkoló szerekkel kezelhető kardiovaszkuláris megbetegedések, például migrén vagy érgörcsös állapotok gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása is.
A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű új vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben R4 jelentése meta5 -nitro csoport, különösen azok, amelyekben Rj helyén metilcsoport és elsősorban azok, amelyekben Y helyén para-helyzetben kapcsolódó oxigénatom all. Ezek sorában is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek Rt helyén Aj általános képletű csoportot tartalmaznak és ebben m és p jelentése egyaránt 1, n= 2. Különösen előnyösek a következő vegyületek:
(b+)-2,5-dime til-3-( metoxi-karbonil )4-{3-nitro-fenil)-5-í 2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil [-etoxi-karbonill-1 ,4-dihidropiridin, [a[jy = +29,2° (kloroformban), (b )-2.5-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5 { 2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxikarbonilj 1,4-dihidropiridin, [oí]p - +34,0° (kloroformban).
Előnyösen alkalmazható e két diasztereomer elegye, valamint a 4 lehetséges diasztereomer (a+, a-, b+ és b-) rácéin elegye is. Ugyancsak előnyös az az analóg vegyület is, amelynek képletében n= 1.
Az. (1) általános képletű vegyületek egy további előnyös alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyek R4 helyén meta-helyzetű nitrocsoportot, R5 helyén metilcsoportot és Y helyén para-helyzetben kap25 csolódó oxigénatomot tartalmaznak, Rj helyén A2 általános képletű csoport áll és n= 2. Ebben a csoportban különösen előnyös az a vegyület, amelynek képletében q- I, r= 2 cs s= 1.
További előnyös alcsoportot képeznek azok az nn (1) általános képletű vegyületek, amelyek R4 helyén mcta-helyzetű nitrocsoportot, Rs helyén metilcsoportot, Y helyen para-helyzetű -NH- csoportot, Rí helyén At általános képletű csoportot tartalmaznak és n= 2 Ebben a csoportban különösen előnyös az a vegyület, amelynek képletében m= 2 és p= 0.
A találmány szerinti eljárásban az (1) általános kcpletű vegyületek előállítása során fontos köztitermékek a csatolt rajz szerinti (11) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói; ebben a képletben n valamely egész szám 1 -tői 4-ig,
Y jelentése -O-, -NH- vagy -NKCHj^-OH]- általános képletű csoport,
Rt' jelentése A/ vagy A2' általános képletű csoport és ezekben A,' jelentése (CH2)m(CHOGi)p -CH2OG2, A2'jelentése <CH2) -CH[(CH2)3-OGi]2, m valamely egész szám 1-től 3tg, p valamely egész szám O-tól 2-ig, q jelentése valamely egész szám O-tól 4-ig, s jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig, GI és G2 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-C6Hs csoport, vagy Gj egy szomszédos másik G, szubsztituenssel együtt egy -C(RaXRjk)-csoportot, vagy pedig Gj és
G2 együtt egy -QKgXRjjXcsoportot képez, ahol Ra és Rjj egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, mimellett legalább egy Gi vagy G2 szubsztituens hidrogénatomtól különböző szubsztituenst képvisel,
R4 jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor55 -metil-csoport,
R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy
a) valamely (11) általános képletű vegyületből —
-3ebben a képletben Y, Rí , R4, R5 és n jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) valamely (11) általános képletű vegyületet ahol R4, R5, Y és n jelentése egyezik a tárgyi korben megadottal - valamely, a tárgyi körben megadott jelentésű R( csoport bevitelére alkalmas RjX általános képletű, a képletben Rj jelentése a fenti, X kilépő csoport, előnyösen halogénatom, hidroxi-alkilezö szerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet alkilezés útján az Y helyén -NKCHijj-OH]- általános képletű csoportot - ahol s jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddidós sóvá alakítunk.
A fenti eljárás kiindulási anyagait képező (11) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben n valamely egész szám 1 -tői 4-ig,
Y jelentése -0-, -NH- vagy -N[(CH2)s-0H]- általá,nos képletű csoport,
Rí jelentése Aj vagy A2 általános képletű csoport és ezekben Aj' jelentése -(Cll2)m-(CHOGj)D-CH2OG2, A2'jelentése -(CH2)q-CH[(CH2)s-OG,];, m valamely egész szám 1-től 3-rg, p valamely egész szám O-tól 2-ig, q jelentése valamely egész szám O-tól 4-ig, s jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig, Gj és G2 jelentése hidrogénatom vagy -CH2 -C6H5 csoport, vagy Gj egy szomszédos másik Gj szubsztituenssel együtt egy -C(RaXRn)-csoportot, vagy pedig Gj és G2 együtt egy -C(Ra)(R|j)-csoportot képez, ahol R, és Rj, egymástól függetlenül rövidszénláncú alkifcsoportot képvisel, mimellett legalább egy G, vagy G2 szubsztituens hidrogénatomtól különböző szubsztituenst képvisel,
R4 jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor-metil-csoport,
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (11!) általános képletű vegyületet — ebben a képletben n valamely egész szám 1 -tői 4-ig,
Y jelentése -0-, -NH- vagy -Ν[(ΕΗ2χ-0Η]- általános képletű csoport,
Rí jelentése Aj vagy A2 általános képletű csoport és Aj jelentése <CH2)m-(CH0H)D-CH20H, A2 jelentése -(CH2)q-CH[(CHjVÓIl]2, ni valamely egész szám 1-től 3-ig, p valamely egész szám O-tól
2-ig, s jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig. az Rj mellett álló csillag egy védőcsoportot jelent valamely (IV) általános képletű vegyülettel -- ahol R4 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy triíluor-metil-csoportot képvisel - és valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol Rs 1-4 sz.énatomos alkilcsoportot képvisel -- reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (11) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek - amint fentebb már említettük - kardiovaszkuláris megbetegedések, mint hipertenzió, pangásos szívzavarok, angina, migrén és érgörcsös állapotok, de különösen a pangásos szívzavarok gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyisége mellett valamely nem-toxikus gyógyszerészeti vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaznak. Az (1) általános képletű vegyületek „gyógyászatilag hatásos menynyisége” alatt olyan mennyiség értendő, amely az említett gyógykezelést igénylő embernek vagy állatnak beadva, elegendő a kezelés kívánt hatásának elérésére. így a hatóanyag mennyisége a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben - a készítmény teljes súlyára számítva - körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 95 tömeg% között lehet, míg az említett segédanyagok összes mennyisége körülbelül 95-5 tömeg% lehet. Előnyösen körülbelül 10-70 tömeg% mennyiségi arányú hatóanyagot alkalmazunk a készítményekben.
Gyógyszerészeti vivőanyagként a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben szilárd vagy folyékony anyagok alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények tabletta, drazsé, kapszula, por, késleltetett hatóanyag-felszabadítású készítmény, oldat, szuszpenzió, elixír, aeroszol és hasonló alakokban készíthetők el. Folyékony vivőanyagként különféle olajok, mint paraffinolaj, földimogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj vagy hasonlók használhatók. Lehet továbbá a folyékony vivőanyag víz, vizes sóoldat, cukoroldat vagy valamely glikol is. Ilyen folyékony vivőanyagok különösen injektálható készítmények előállítására alkalmasak. Szilárd vivőanyagként keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin és hasonlók alkalmasak, egyéb segédanyagokként nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, glicerin-monosztearát, szilikagél, liszt, rizspor, maláta, mészpor, nátrium-klorid, zsírtalan tejpor, glicerin, propilénglikol, víz, etanol és hasonlók használhatók. Egyéb alkalmas gyógyszerészeti vivő- és segédanyagokat, valamint ezek alkalmazási módját például E. W. Martin „Rernington’s Pharmaceutical Sdences” c. munkája ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a szokásos módokon, önmagukban vagy inás gyógyászatilag hatásos szerekkel kombinálva alkalmazhatók, beadásuk orális, transzdermális, intranazális, rektális vagy parenterális (például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás) úton történhet.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek orális úton történő beadás esetén is huzamosabb időn keresztül hatásosak. Általában e vegyületek orális úton történő alkalmazása tekinthető előnyösnek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolási egységek alakjában történő beadással huzamosabb ideig tartó gyógykezelésre, vagy a szükséghez képest alkalmilag, a fellépő tünetek enyhítésére alkalmazhatók.
A hatóanyagok antihipertenzív (vérnyomáscsökkentő) aktivitásának meghatározására a például J. Roba és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn. 200, 182 (1972) által leirt „spontán hipertenziós patkány (SHR) teszt” alkalmazható. Ezzel a módszerrel vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős antihipertenzív aktivitást mutatnak.
A hatóanyagok kardiovaszkuláris aktivitásának meghatározására alkalmazható továbbá az ismert ultrahangos kétdimenziós echokardiográfia, valamint az anesztetizált kutyákon végzett próba; vö. például P. Gucrct és munkatársai, Circulation 62 (6), 1208 (1980) és M. Tripp. American J. of Physiology 232 (2), H173 (1977). A találmány szerinti vegyületek ezekkel a módszerekkel is pozitív aktivitást mutatnak.
A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok adagolási mennyisége a kezelendő állatok súlyosságától, a kezelendő személy vagy állat korától és egyéb, a kezelő orvos által figyelembe vett körülményektől függően széles határok között válto/Jiat. Általában a gyógyászatilag hatásos adag - a kezelendő személy vagy állat testsúlyára számítva - körülbelül napi 1,0 pg/kg és lOOOpg között, előnyösen, például ántihipertenzív hat,is elérésére, körülbelül 30 pg/kg és 500 pg/kg között lehet. Általában azt mondhatjuk, hogy egy átlag 70 kg testsúlyú ember kezelésére a napi adag előnyösen 70 pg és 7000 pg között, különösen előnyösen 2100 pg és 3500 pg között lehet.
A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módját vázlatosan a csatolt rajzok szerinti 1-5. reakcióvázlat szemlélteti. Ezekben a reakcióvázlatokban az Rj, R4, R5, n és Y jelentése megegyezik a fentebb adott legszélesebb körű meghatározások szerintivel, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Ts tozilcsoportot (p-toluolszulfonil-csoportot), X klórvagy brómatomot, Bz benzilcsoportot és a csillag valamely védőcsoportot jelent.
Az Y helyén -0-, -NH- vagy -N[(CH2 )S-OH]- csoportot, R] helyén pedig Aj vagy A2 általános képletű csoportot (e jelek jelentése egyezik a fentebb megadottal) tartalmazó (1) általános kcplctű vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlat szerinti módon történhet.
HO-Ri kiindulási vegyületként valamely alkalmas alkanolt választunk; ez az alkanol két vagy több OH csoportot tartalmazhat. Az R, helyén A, csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén célszerűen valamely cukrot alkalmazunk optikailag tiszta alkanolként. A megfelelő -OH csoportok a szakmában ismert módon védhetők, különösen acetonidok vagy benzil-éterek képzése útján. A reakcióvázlatokban a védett Rí és Y csoportokat az R, illetőleg Y jel mellé irt csillaggal jelöljük.
Ha a végterméket valamely meghatározott optikai izomer alakjában kívánjuk előállítani, akkor kiindulási vegyületként a megfelelő védett királis alkoholt használhatjuk. Így például a (+)-szolketál és (-)-szolketál vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők és alkalmas kiindulási vegyületek az -YRi helyén (+)-OCH2 CH(OH)CH2 OH vagy (->OCH2 CH(0H)CH2 OH csoportot tartalmazó (Ϊ) általános képletű vegyületek előállítására (1. lépés).
Az így kapott védett alkanolt azután tozil-kioriddal vagy valamely hasonló elektrofil vegyülettel reagáltatjuk bázisos körülmények között és így egy tozilát- vagy hasonló kilépő csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk (2. lépés).
A kapott tozilátot (illetőleg hasonló védett vegyületet) azután valamely megfelelő (2) általános képletű ω-fenil-alkil-karbonsav-metilészterrel reagáltatjuk bázisos katalizátor, például nátrium-bidrid jelenlétében, dimetil-formamidban és így a megfelelő (3) általános képletű alkilezett ω-fenil-alkil-karboxilát-származékhoz jutunk. Az Y helyén -O-vagy -NH- csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek ismert anyagok és a kereskedelemben, például az Aldrich Chemical Co. cégtől beszerezhetők. Az Y helyén para-lielyzetű -OR, csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol 11= 2, előállítására például metil-(4-hidroxi-fenilj-acetát alkalmazható előnyösen (2) képletű vegyületként (3. lépés).
A (3) általános képletű karboxildt-származékot azután redukáljuk, például lítium-alurnínium-hidrid redukálószerként való alkalmazásával és így a megfelelő (4) általános képletű hidroxi-alkil-benzol-szúrmazék, például I -(2-hidiOxi-etil)-4 (2-bcii/il-oxi-etoxi)-benzol köztíterméket kapjuk (4. lépés).
Az így kapott (4J általános képletű lüdroxi-alkil-bcnz.ol származékhoz azután bázisos közegben diketcnl (3-buteno-0-laktont) ez a vegyület például az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be - a megfelelő (III) általános képletű ω-fenil-alkil-aceto-acetáthoz jutunk, bázisos közegként például trietil-amint alkalmazunk dimetoxi-etánban. Így például az 1 -(2-hidroxi-etil) 4(2-benzil-oxi-etoxi)-benzol diketénnel való reagáltatása útján 2-[4-(2-benzil-oxi-ctoxi) fenilj-etil-acctoacetát keletkezik (111) általános képletű koztitermékként (5. lépés).
A (111) általános képletű ω-fenil-alkil-acetoacetát-származekot azután valamely /3-aininokrotonsav-metoxi-etil-észtcrrcl ( vagy d-amino-krotonsav-metoxi-etil-és/terrel, a termékben kívánt R5 csoport szerint) és valamely benzaldehid-származékkal (a kívánt R4 csoporttól függően, például ha K, helyén meta-nitro-csoportot tartalmazó termékhez kívánunk jutni, akkor 3-nitro-benzaldehiddel) reagáltatjuk, a Hantzsch-félc dihidropiridin-szintézis szokásos reakciókörülményei között [vö. példáid Fox és munkatársai, J. Org. Chem., 16, 1259 (1951)] és így a megfelelő (11) általános képletű 4-fenil-2,5-dimetil-L4-dihidropiridin-dikarboxilát-diészterhez jutunk. így például, ha 2-(4-(2-bcnzfi-oxi-etoxi)-Fenjl]-etil-acetoacetátot alkalmazunk (111) általános képletű vegyületként és ezt (J-amino-krotonsav-metilészterrel és 3-nitro-benzaldehiddel reagáltatjuk, akkor 2,6-dimetil-3-(inctoxi-karbonil )-4-(3-nitro-fcnil )-5-(2 -[4-(2-benzil-oxi-etoxi) fenil]-etoxi-karbonil } -1,4-dihidropiridint kapunk (6. lépés).
A (11) általános képletű dihidropiridin-származékot azután a védőcsoportok eltávolítása útján alakíthatjuk át az (1) általános kcpletű végtermékké. A találmány szerinti eljárással előállított olyan vegyületek, amelyekben védőcsoportként ketálcsoport szerepel, a védőcsoport eltávolítása nélkül is aktívak farmakológiailag. A ketálképzés útján védett hidroxilcsoportok felszabadítása híg ásványi savval történő kezelés útján hajtható végre. Így például az acetonid csoportokat valamely protikus oldószerben, előnyösen vízben, 5%-os sósavoldattal kezeljük 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten. Ha védőcsoportként benzilcsoportot alkalmaztunk, akkor ennek eltávolítása katalitikus redukció útján, például palládiumos aktívszén jelenlétében, 69 kPa és 1380 kPa nyomáson lefolytatott hidrogénezéssel történhet. így például a 2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-(4-(2-benzil-oxi-etoxi )-fen-5il]-etoxi-karbonilj -1,4-dihidropiridint 10%-os palládiumos aktívszcn-katalizátor jelenlétében, 345 kPa nyomáson redukálhatjuk hidrogénnel és így 2,6-dimetil-3-(nietoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil) 5-{ 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]<’toxi-karbonil } -1,4-dihidro-piridint kapunk (7. lépés).
Ha Y helyén -N[(CH2 )S-OH]- csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az 1. reakcióvázlat szerint előállított, Y helyén -NH-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet közvetlenül alkilezlietjük, például 2-bróm-etanol alkalmazásával, a megfelelő (1) általános képletű di•(hidroxi-alkil)-amino-vegyület előállítása céljából. így például 2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenÖ)-5-{2-[4-(2-hidtoxi-etil-amino)-fenilj-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridint 2-bróm etanollal reagáltatva 2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5-[ 2-[4-N,N-(2-hjdroxi-etil)-aminoJ-fenil-etoxi-karbonil) -1,4-díhidropirldint kapunk (2. reakcióvázlat, R2 jelentése -(CH2 )s-OH csoport).
Az 0) általános képletű vegyületek előállíthatok a
3. reakcióvázlaton szemléltetett eljárással is, ez abban különbözik az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárástól, hogy előbb a dihidröpiridin-gyűrűt képezzük, majd ezt követi a védőcsoportok eltávolítása és az Y szubsztituens alkilezcse egy védett Rj csoporttal, végül pedig az Rj szubsztituens védőcsoportját távolítjukel.
Élőállíthatók továbbá az (1) általános képletű vegyületek a 4. reakcióvázlat szerinti módon is; ebben az eljárásban először egy (13) általános képletű halogén-alkil-fenil-alkanol-étert alkilezünk, például dietü-malonáttal, etanolos nátrium-etoxid-oldatban. Az így kapott (14) általános képletű alkil-fenil-alkanol-étert azután az R alkil-éter-csoport eltávolítása útján alakíthatjuk át a (4) általános képletű vegyületté; az (1) általános képletű végtermékhez vezető további szintézis az 1. reakáóvázlat szerint történik.
Előállíthatók az (1) általános képletű vegyületek az
5. reakcióvázlat szerinti módon is; ez az eljárás különösen optikailag aktív vegyületek előállítására alkalmazható előnyösen. A (15) általános képletű dihidropiridin-származékok előállítása és az optikai izomerek szétválasztása a T. Shibanuma és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 28,,2809-2812 098Ó) által leírt eljárással történik. Így például először 2,6-dimetil-3(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenÍl)-5-karboxi-l ,4-dihidropiridint állítunk elő, majd ezt valamely optikailag aktív amin, például cinkonin alkalmazásával rezolváljuk, amikoris (+)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5-karboxi-l ,4-dihidropiridint (15a) és (-)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5-karboxi-l ,4-dihidropiridint (15b) kapunk. A rezolvált (15) általános képletű dihidropiridin-származékot azután valamely alkalmas oldószerben, például diklór-metánban foszfor-pentakloriddal kezeljük és így a megfelelő dihidropiridin-karbonsavkloridot kapjuk, amelyet azután egy (4) általános képletű köztitermékkel kondenzálunk. így például (+)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)'5-hidroxi-karbonil-1,4-dihidropiridint (15a) foszfor-pentakloriddal reagáltatva 2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil-1,4-dihidropiridint kapunk, majd ezt diklór-metánban, trietil-amin-jelenlétében (+)4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan4-il>metoxi-fenil-etan-2-ollal [4-(+)] reagáltatjuk, amikoris (a+)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5-{2-[4-(23-dimetil-13· -dioxolan4-i))-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridint (6a+) kapunk. Hasonló módon, de az említett (+)-izomerek helyett a megfelelő (— )-izomerek alkalmazásával állíthatjuk elő a további három diasztereomer vegyületet is. Az optikailag aktív (6) általános képletű köztitermékek azután a fenti reakcióvázlatokon szemléltetett módon alakíthatók át a megfelelő (1) általános képletű vegyületekké.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói az 0) általános képletű szabad bázisokból állíthatók elő a megfelelő savval történő reagáltatás útján. A savaddidós sókból az 0) általános képletű bázisok valamely alkalmas bázissal való reagáltatás útján szabadíthatók fel
A fentieket összefoglalva, az (1) általános képletű vegyületek előállítása a következő módon történik;
Az R| helyén A2 vagy A2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (11) általános képletű közti termékek védőcsoporíjainak eltávolítása útján állítjuk elő. A kctálképz.és útján megvédett (11) általános képlető vegyületek védőcsoportjait protikus oldószerben vagy oldószetelegyben, híg savval való kezelés útján alakítjuk át a megfelelő 0) általános képletű szabad vegyületté. Ezek a reakciók légköri nyomáson, az alkalmazott oldószer fagyáspontja és forráspontja közötti, előnyösen Ö v és 120 6C közötti, különösen előnyösen 100 ÖC körüli hőmérsékleten folytathatók le. A benzil-éter képzése útján megvédett vegyületeket hidrogénnel történő katalitikus redukció útján alakítjuk át a megfelelő védetten (1) általános képletű vegyületté. Ez a reakció 69 kPa és 1380 kPa közötti, előnyösen 345 kPa körüli nyomáson, nemesfém-katalizátör, előnyösen 10%-os palládium^» aktívszén jelenlétében folytatható le.
A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott köztitermékek, valamint az (1) általános képletű végtermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nem korlátozódik e konkrét példák tartalmára
1, köztitermék-előállítási példa (A védett HO-Rj általános képletű alkoholok előállítása ,
A) Az Rj helyén Aj csoportot - ahol m=l, p=l tartalmazó vegyületek előállítása esetén előnyös a szolketál (2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán) alkalmazása, ez a vegyület beszerezhető a kereskedelmi forgalomban, pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől.
A szolketál elő is álljtható, az alábbi eljárással:
ml aceton, 4Ó ml benzol és 1ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) 1,2,3-glicerint adunk és az elegyet vísszafolyató hűtő és Dean-Stark csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az Így kapott szolketált híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres kivonatból kapott terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk.
B) A fent leírthoz hasonló módon, de kiindulási vegyületként 1,2,4-butatriol (m= 2, p= 1), 1,2,5-pen-6tatriol (m= 3, p= 1), illetőleg 1,2,3-butatetrol (m= 1, p= 2) alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil4-(2-hidroxi-etil)-l ,3-dioxolán, , 2,2-dimetil4-(3-hidroxi-propil)l ,3-dioxolán,
2.2- dimetil4,5-di(hidroxi-metíl)-l ,3-dioxolán.
C) A hidroxilcspportok megvédése benzil-éter képzése útján is történhet. így például 8 g (0,2 mól)
2,2-dimetil4,5-di(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolánhoz 25 g (0,2 mól) benzil-kloridot és 25 g 0,2 mól) kálium-karbonátot adunk 100 ml etanolban és ezt az elegyet forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott terméket vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és a terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, ily módon 2,2dimetil4-hidroxi-metil-5-benzil-oxi-metil-l ,3-dioxolánt kapunk.
D) A C) szakaszban leírthoz hasonló módon, de
2,2-dimetil4,5-di(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolán helyett etilén-glikol, illetőleg 1,3-propán-'diol alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2- benzil-oxl-etanol,
3- benzil-oxi-propan-l-ol.
E) A királis védett HO-R] Közti termékek a kereskedelmi forgalomban szintén beszerezhetők, de elő is állíthatók a kereskedelmi forgalomban ugyancsak beszerezhető királis aldóz-vegyületekből a következő módon:
ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 niól) (R)-gliceraldehidet - [a]n= +8,7° — adunk és az elegyet visszafolyató hűtő es Dean-Stark-csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott (R)-2,3-izopropilidenil-gliceraldehidet híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket azután nátrium-bór-hidriddel, etanolban redukáljuk, amikoris (S)-2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolánt kapunk; Mn-n,5e.
F) A fenti E) szakaszban leírthoz hasonló módon, de (R)-gllceraldehid helyett (S)-gliceraldehid vagy (S)-3,4-díhidroxí-butanál alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
(R)-2,2-dimetil4-(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolán, Mnr-13,70, (5)-2,2-dimetil -4 -(2 -hidroxi -etil )-l ,3-dioxolán.
2. köztitermék-előállítási példa Védett Rj -tozilátok előállítása)
A) 38 g (0,2 mól) p-toluolszulfonil-klorid 200 ml piridinnel készített oldatához 26 g (0,2 mól) 2,2-dimetil4-hidioxi-metil-l ,3-dioxolánt adunk és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vizzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk: ily módon 2,2-dimetil4-(tozil-oxi-metil)-l ,3-dioxolánt kapunk.
B) A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán helyett az 1. köztitermék-előállítási példa B)-D) szakaszaiban leírt módon előállított vegyületek, illetőleg 1,3-di(benzil-oxi)-propan-2-ol vagy 5-hidroxi-metil-2,2-dimetil-l,3-dioxán kiindulási vegyületként való alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2.2- dimetil4-(2-tozil-oxi-etil)-l,3-dioxolán,
2.2- dimetil-4 (3-tozil-o xi-propil)-l ,3-dioxolán,
2.2- dimetiÍ4-(tozil-oxi-metil)-5-(benzil-oxi-metil)-1,3-dioxolán,
-benzil-Qxi-2-tozíl-oxi-etán,
-benzil-oxi-3-tozil-oxi-propán,
1.3- di(benzil-oxi)-2-tozil-oxi-propán,
5-(tozil-oxi-metil)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolán.
C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de a 2,2-dimetil4-hidroxi-meti1-l,3-dioxolán helyett az 1. köztitermék-előállítási példa E)-F) szakaszaiban leírt vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(R) -2,2 -dime til4 -(tozil-oxi -metil)-1,3 -dioxolán, (S) -2,2 -dimetil 4-(tozil-oxi-metil V1,3 -dioxolán, (S)-2,2-dimetil-4 (2-tozil-oxi-etil>1,3-dioxolán.
3. köztitermék előállítási példa A (3) általános képletű vegyületek előállítása
A) 16,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter - (2) általános képletű vegyület, beszerezhető például az Aldrich Chemical Co. cégtől — 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 4,8 g (0,1 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 28,6 g (0,1 mól) 2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán-tozilátot (beszerezhető pl. az Adlrich Chemical Co. cégtől) adunk az oldathoz és 70 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 500 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk; az éteres kivonatból 27 g nyers 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-ecetsav-metilésztert — (3) általános képlet, Y= -O-, n= 2 - kapunk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
B) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként a 2. köztitermék-előállítíísi példa szerint előállított további hasonló vegyületeket alkalmazva, az alábbi, Y helyén -O- oxigénatomot tartalmazó (111) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-(2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)-etoxi]- fenil·
-ecetsav-metilészter (n= 2, p= 1),
4-(3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-propil-oxl]- fenil-ecetsav-metilészter (n= 3, p= 1),
4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi-metil-l ,3- dioxolan441)-metoxi-fenil-ecetsav-metilészter (m= 1, p= 2),
4-(2-benzil-oxi-etoxj)-fenil-ecetsav-metilészter (m= =l,P=0),
4-(3-benzil-oxi-propoxi)- fenil-ecetsav-metilészter (rm 1, p= 0),
4-[l ,3-di(benzil-oxi)-propil-2-oxi]- fenil-ecetsav-metilészter,
4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-5-il)-oxi- metil-fenil-ecetsav-me til észter, (R) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- etoxi-fenil-ecetsav-metilészter, [α]θ- +8,29°, kloroformban, (S) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolán4-il)- metoxi-fenil-ecetsav-metil észter, Mn i = -4,74°, kloroformban, (S)4-(2,2-dimetil-l ,34ioxolan4-il)- etoxi-fenil-ecetsav-metilészter.
C) Ugyancsak hasonló módon, a fenti A) és B) szakaszban leírt eljárással, de szolketál-tozilát helyett a 2. köztitermék előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek és 4-hidroxi-fenil-ecetsav-7nielilés/tt'i helyet! 4 amino-fenil-ecetsav-rnetilcs/ter (Y= -NH ) alkalmazásával átüljük elő az alább felső rolt vegyületeket:
(2,2 diriietil 1,3 dioxolan4-il)· nietil-amino fenil -ecetsav melilés/.ter (n= 2),
4-(2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- etil-amino]-fenil-ecetsav-nielilcszter (tv 2, p- 1), [3 (2,2-dimetil-1,3-dioxolan 4-il)- propil-aniino|fenil-ecelsav-metilészter (m=3, p= 1),
4-(2,2-diinetil-5-benzil-oxi-metil- 1,3-dioxolati4-il) -metil-amino-fenil-ecetsav-metilészter (m= I, p- 2),
4-(2-ben zil-oxi-etil-a minő)-fenil-ecetsav-metilészter (m= 1, p= 0),
4-(3-benzil-oxi-propil-a minő)-fenil-ecetsav-metil észter (m= 2, p= 0),
4-(l ,3-dibenzil-oxi-propil-2-amino)- fenil-ecetsav-metilészter,
4-(2,2-di metil-l,3-dioxan-5-il)- metil-amino-fenil-ecetsav-metilészter, (S)4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metil-amino-fenil-ecetsav-metilészter, (R) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan 4-il)- metil-amino-fenil-ecetsav-metilészter, (S) 4-(2,2 -di metil -1,3-dió xolan 4-il)- etil -a mino-fen il-ecetsav-metilészter.
D) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4-hidroxi-fenilecetsav-metilészter helyett 3-(4-hidroxi-fenilYpropionsav-metiiészter, illetőleg 4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav metilészter alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3- (4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metoxi-fenil]-propionsav-metilészter,
4- (4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- nietoxt-fenilj-vajsav-metilészter.
4. köztitcrmék-előállítási példa A (4) általános képletű alkoholok előállítása
A) 4,0 g lítium-alumínium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, lassan hozzáadjuk 27 g (1,096 mól) 4-(2,2-di metil -1,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil ecetsav-metilészter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az. elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 4 ml vízzel, ezt követően 4 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül 12 ml vízzel kezeljük a reakcióelegyet. Ezután az. elegyet leszűrjük és a. szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig hexánnal eídörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 24 g 4-(2,2-dimetil-í,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etan-2-olt kapunk cserbarna színű szilárd termék alakjában
B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4 (2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett a 3. köztitermék-előállítási példában leírt további (3) általános képletű vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (4) általános képletű alkoholokat:
4-(2-(2,2-dimetil-l ,3 dioxolan4-i1) -etoxij-fenil-etan-2-ol,
4-(3-(2,2-dimctil-l ,3-dioxolan4-il) -propoxi]-fenil-etan-2-ol,
4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi- metil-l ,3-dioxolan4-il)-met o xi -fe ni! -e tan -2-ol,
-(2 -ben zil-oxi -e to xi )-fe nil -e t an-2 -ol,
4-(3-bcnzil-oxi-propoxi)-fenil-etan-2-ol,
4(1 ,3-dibenziI-oxi-propil-2-oxí)-fenil-etan-2-ol, (2,2 di metil-l ,3 dioxolan4-il)- metil-amino-fenil-clan-2-ol,
4-(2-(2,2 di inetil 4 ,3-dioxolan 4-il)-etil-aininoj-fenil-etan-2-ol,
4-(3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan 4-il)- propil-amino]-fenil-etan-2-ol,
4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi-metil-l ,3-dioxolan 4-il)-metil-amino-feniI-etan-2-ol,
4-(2-benzil-oxi-etil-amino)-fenil-etan-2-ol, (3-be nzil oxi - pro pil-a mi no)-fenil-e tan-2-ol,
4-(2,2-diinetil- 1,3-dioxolan-2-il)-metil-tio-fenil-eta -2-oI,
4-(2-(2,2-dimetil-1 ,3-dió xolan-4-il)- etil-tio]-fenil-etan-2-ol,
4-(2-benzil-oxi-etil-tio)-fenil-etan-2-ol,
3- (4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metoxi- fenil] -propan-1 -ol,
4- (4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-metoxi- fenil]•bulan 1 -ol, (R) 4 (2,2-dimetil-l !3-dioxolan4-il)- metoxi-fenil-etan-2-ol, [a]n - +9,11, kloroformban, (S) 4-(2,2-dimetil-1,3 dioxolan4-il)- metoxi-fenil-etan-2-ol, (a]n = 8,59°, kloroformban, (S)4-(2,2-dimetil· 1,3-dioxolan-4-il)- etoxi-fenil-etan-2-ol, (S)4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)- metil-amino-fenil-etan-2-ol, , (R) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metll-aminofenil-etan-2-ol, (S) 4 (2,2 dimetil-1 /3 dioxolan4-il)-etil-amino-fenil-etan-2-ol.
köztitermék-előállításl példa A (111) általános képletű aceto-acetát származékok előállítása
A) 24 g (0,95 mól) (4) általános képletű 4-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan4-il)-nietoxi-fenil-etán-2-oIt 50 ml diinetoxi-etán és 1 ml trietil-amin elegyében visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítünk és 8,0 ml diketént adunk cseppenként hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljük, a kapott maradékot közepes nyomású kromatográfiával szilikagélen, 50% étert tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 25 g 4(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenifetil-aceto-acetátot (111) általános képletű vegyület - kapunk színtelen olaj alakjában.
B) Hasonló módon, az A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan44l)-metoxi-fenil-etan-2-ol helyett a 4. köztiterinék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az. alább felsorolt további (111) általános képletű vegyületeket:
4-(2-(2,2-dirnetil-l ,3-dioxolan4-il)-etoxi]-feni!-etil-acetoacetát,
4-(3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- propoxijfentl-etíl-acetoaeetát,
4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi-metil-l ,3- dioxolan441)-metoxi-fenil-etil-acetoacetát,
4-(2 -benzil -oxi-etoxi)-fenil-etil-acetoacetát,
4-(3-benzil-oxi-propoxi)-fenil-etil-acetoacetát,
4-L3 -di(benzil-oxi)-propil -2-oxi]- fenil-etil-acetoace-8tát,
4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxan-5-il-metoxi)- fenil-etiJ-acetoacctát, (2,2-dimel il-1,3-dioxolan-4-il)- metil-amino fenil
-etil-acetoacetát,
4-(2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etil-amino(- fen il-etil-acetoacetát,
4-[ 3-(2,?.-di mctil-1,3-dioxolaii4-ir)-propil-amino]-fenil -etil -acetoace tát,
4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxÍ-metil-1,3-dioxolan4-il)-metil-amino-fenil-etil-acetoacctát,
4-(2-benzil-oxi-etil-amino)-fenil-etil-acetoacetát, 4-(3-ben/.il-oxi-propil -ainino)-fenil«til-acetoacetát, 4-[4-(2,2-dimetoxi-I,3-díoxolan4-iI)-meto.xj-rcnil|-butil-acetoacetát,
3-(4-(2.2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi- fenil]-propil-aceloacetát
6. köztiterinék-előállítási példa A (II) általános képletü vegyületek előállítása
A) 13,2 g (0,039 niól)4-(2.2-dimelil-l ,3-dioxolan4-il)-inetoxi-fenil-etil-acetoacetát (111) általános képletéi vegyület —,4,7 g(0,41 mól)0-amino-krotonsav-metilészter és 6,2 g (0,41 mól) 3-nitro-bcnzaldehid elegyét 80 ml etanolban 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot közepes nyomású kromatográfiával, szilikagélen, 80% éter cs hexán elegyével tisztítjuk. 21 g (II) általános képletü 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-j 2-(4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il )-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil}-1,4-dihidropiridint kapunk narancsszínű olaj alakjában.
B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-mctoxi-fenil-etil-acetoacetát helyett a 8. köztitcrmék-clóállításl példa szerint előállított további hasonló vegyületek felhasználásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
. 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-f2-(4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etoxí-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-[2-(4-(3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-propoxi]-fenil}etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin, . 2,6-dimetil-3:metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-(2-(4-(2,2-dimetil-} 5-benzil-oxi-metil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil -1,4-dihidro-piridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-£2-[4-(2-benzil-oxi-etoxiXenil]-etoxi-karbonil }-l ,4-dihidro-piridin,
2.6- dimetil-3-metoxi- karbonil-4-(3-nitro-fenil )-5-(2-(4-(3-benzil-oxi-propoxi)-fenil]- etoxi-karbonil} -1,4•dihidropíridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5'{?-[4-(l ,3-dibenzil-oxi-propil-2-oxi)- fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil )-5-(2-(4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxan-5-il-metil)- fenil J-etoxi-kaibonilj-l ,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2-(4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)- metil-amino-fenil]etoxi-karbonil}-l ,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-[2-(4-(2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etil-amino]-fenil}-ctoxi-karbonilj-l ,4-dilüdropiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-feni])-5-[2-{4 j3-(2,2 dimetil-1,3-dioxolan4-il)-propil-amino]-feniík'toxi -karbonil (-1,4-dihídropiridin.
2.6- diuietil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-{2-(4-(2,2-dimetil 5-benzil-oxi-metil- 1,3-dioxolan-4-il)-metil-aniino-fenilj-etoxi-karbonilj-l ,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-nietoxi-karbonil4 (3-nitro-fenil)-5-(4(2-beii/il-oxi-etil-amino)- fenil (-etoxi-karbonil-1,4-diliidropi ridin.
2.6- di metil-3-metoxí-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-(4(3-benzil-oxi-propil-amino)- fenilj-etoxi-karbonú-l ,4-diliidropi ridin,
2.0-dinielil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-(3|4 (2.2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil]-propoxi-karbonil! 1,4 -diliidropiridin,
2,6 dimetil-3-ineto\i karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{4(4-(2,2 -di ι ne (il -1,3-dioxohm4-il) -metoxi-fenilj-butoxi karbonil'. 1.4-diliidiopiiidin ,
2,<> dimetil 3-nteloxi k.aibouil4-(3-nitro-fenil)-5-(2-(4-( 2.2 di metil-1,3-dioxan-5 -il) oxi-metil-fenil J-etoxi-karbonil;-1.4-dihidropiridin.
koztitermck-előállítási példa
Λ (7) általános képletü vegyületek előállítása a
3. rcakeiővázlat szerint
A) Az -Yll csoportod védelmére célszerűen benzil-éterekcl alkalmazunk Így például 0,2 mól 4-hidroxifeni! ecetsav nietilcsztert 25 g (0,2 mól) benzil kló rid cs 25 g (0,2 mól) kálium-karbonát hozzáadásával 100 ml etanolban melegítünk. Λ kapott reakcióterinéket híg vizes sósavoldathoz adjuk, az elegyet éterre! extraháljuk, az éteres kivonatot szilikagélen történő kromatográfiával tisztítjuk és így termékként a (7) általános képletü 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metilésztert kapjuk. '
B) Hasonló módon, az A) szakaszban leírt eljárással, de 4-hidroxi-fcnil-ecetsav metilészter helyett 4-hidroxi-benzoesav-nietilészter, 4-merkapto-fenil-ecetsav-metilészter, illetőleg 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsav-metil észter alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-benzil-oxi-benzoesav-metilészter,
3-(4-benzil-oxi)-propionsav-nietil észter.
8. köztitermék-előállítási példa A (8) általános képletü vegyületek előállítása
A) 14,0 g (7) általános képletü 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metilészter te tralűdrof uránnal készített oldatát lassan, keverés közben hozzáadjuk 2,0 g lítium-alumj'nium-bidrid 500 ni! tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk viszszafolyatás közben, majd jéggel lehűtjük, 2 ml vizet, azután 2 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, 4 ml vizet adunk hozzá, azután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 10 g kristályos, (8) általános képletü l-benzil-oxi-4-(2-hidioxi-etil)-benzolt kapunk, op.: 84-85 °C.
B) Hasonló mód n, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett a 10. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított további metilészterek alkalmazásával áH« juk elő a következő vegyületeket:
l-benzil-oxi-4-hidroxi-metil-benzol,
-91 -ben zil oxi 4 (3 hidroxi-propil j-bcnzol.
(’) Λ/ Y helyen NH csoportot tartalmazó (8) ál (alános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő hidmxi alkil anilínből indulunk ki és az amino csoportot di tere butil dikarbonáttal való re agái tatás útján védjük. így például 25 g 4 (2 hidroxi etil) anilin és 39.0 g di-terc butil dikarbonát elegyét 250 ml tetrahidrofuránban 30 percig forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert azután elpárologtatjuk és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatot 57í os sósavoldattal, vízzel majd nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriunwulfáttal szárítjuk és hepároijuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 25 g (8) általános képletű N-fterc-butoxikarbonil)4-(2-hidroxi-etilj-anilint kapunk, op.: 104
105 °C köz.titermék-előállítási példa A (9) általános képletű vegyületek előállítása
A) 4,9 g (8) általános képletű I-benzil oxi4-(2-hidroxi-etiljben/.ol 100 ml dimetoxi-etámial, 5 csepp trietil-amin hozzáadásával készíteti oldatát visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük és 1,8 ml diketént adunk lassan hozzá. Az oldószert csökkentett nyoma són elpárologtatjuk, maradékként 6,4 g (9) általános képletű 2-(benzil-oxi feni) heti)-aeetoaa'tátol kapunk, op.: 54 56 °C.
B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 1-benzil oxi4-(2-itidroxi-etil)-beuzol helyett a 8. köztitermék-előállítási példa B) és C) szakaszában leírt módon előállított további vegyületek alkalmazásával az alábbi (9) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(4-fenzil-oxi)-benzÍl-acetoaeetát,
3-(4-benzil-oxi-fenilj-propil aeetoacetát,
2- (4-(terc-butoxí-karhonil-aniino) fenilj-etil-acetoacetát.
10. köztitermék-előállítási példa
A (10) általános képletű vegyületek előállítása, védőcsoport eltávolítás
A) 6,2 g 2-(4-benzil-oxi fenilj-etil-acetoaeetát 100 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os palládiumé» aktívszén hozzáadásával 18 óra hosszat hidrogénezzük 345 kPa nyomáson. Az elegyet azután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, 4,3 g 2-(4-hidroxi-fenilj-etilacctoacctátot kapunk
B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 2-(4-benzil-oxi-fenll jetii-aeetoacetát helyett a 9. közti termék előállítási példa B) szakaszában leírt módon előállított benzil-oxi-vegyületek alkalmazásával az alábbi további (10) általános képletű vegyületeket állítjukelő.·
-hidroxi -benzil -acetoaeetát,
3- {4-hídroxí-feml)-propil -aeetoacetát.
11. köztitermékelőállítási példa
A (11) általános képletű vegyületek előállítása
A) 4,3 g (2-{4 hidroxi-fcniljetil-acetoacctát, 2,3 g /J-amíno-krotonsav-mctilésztcr, 2,9 g 3-nitro-benzaldehid és 70 ml metanol elegyét 1 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert azután csökkentett nyomáson clpárologtatjuk és a maradékot sziiikagélen történő kromatografálással (etil-acetát és hexán 50.50 aárnyú elegyével) tisztítjuk. Ily módon 5,9 g (tlj általános képletű 2,6 dimetil 3-mctoxikarbonil 4 (3 uitio fenil) 5 (2 {4-hidroxi-fenil)-etoxikarbonil| 1.4 dihidropiridint kapunk amorf szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a Cj4H24N2O7 x 1,5H2O képlet alapján:
számított értékek: C: 60,1 2,11: 5,68, N: 5,84% , talált értékek: C: 60,55, 11: 5,33, N: 6,03%.
H) hasonló módon, a fenti A)szakaszban leírt eljárással de a 2 (4 diliidroxi-feníl)-etil-aceU>acelát he lyett a 10. köz.titermék-előállítási példa B) szakaszában leírt további hasonló vegyületek felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
1.6- di metil 3-metoxi-karboml4-(3-nitro-feníJ)-5-(4 -hidroxi-benzil-oxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin,
2.6- dimeül 3-metoxi-karhonil- (3-nitro fenil)-5-|3 (4 hidroxi fenil j-propiloxi karbonilj-1,4 dihidropirid in
C) Ugyancsak hasonló módon 30 g (9) képletű 2|4-(tere butoxi-karbonil-amino)-fenil|-etil-acetát,
11,5 g β amino-krotonsav-metiíészter és 15,1 g 3-nit ro benzaldehid elegyét 200 ml etanolban 12 óra bősz szat forraljuk visszafolyatás közben Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a ina Tádékként kapott nyers l,6dimetil-3-metoxi-karbonil4(3-nitro-fenil)-5-Í2-(4-teic-bntoxi-karbonil-amino-fenilj-etoxi-karboniil-l ,4 dihidropiridint 100 ml di klór metán és 100 ml hangyasav elegyében oldjuk. Az elegyet vízfürdőn 20 percig melegítjük, majd az ol dószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot inegoszlatjuk 5%-os vizes sósavoldat és etil-acetát között, a vizes fázist elkülönítjük, nátrium -hidroxiddal meglúgosltjuk és éterrel extraháljuk. A? éteres kivonatot szárítjuk és hepároljuk, majd a mara dékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 20,4 g (11) általános képletű 2,6-dimettl -3metoxi-karboni)4-(3-nitro-feml)-5-f2-(4-amino-feniljetoxi-karbonil )-1,4-dihidropiridint kapunk. op.: 107 109 C
Elemzési adatok a C^Hj, N3O6 képlet alapján: számított értékek: C: 63,84, H: 5,59. N:9,31%, talált értékek: C: 63,99, H: 5,69, N:9,13%.
D) A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de 3-triflnor-metil-benzaldehid kiindulási vegyületként való alkalmazásával az alábbi vegyületet állítjuk elő:
2.6- di metil 3-metoxi-karbonil4 (3-t riflnor nretil-fenil)-5-(2-(4-lridroxi-fenÍl)-etoxi-karbonil)-l ,4-dihÍdro piri din.
E) Ugyancsak a fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de β-amino-krotonsav-metilészter helyett ű-amino-krotonsav-propilészter, illetőleg 0-amino-krotonsav-metoxi-etilészter alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2.6- dimetil-3-propil-oxi -karboml4- (3-nit ro-fenil)5-12-(4-hidroxi-fenil)-etoxi -karbonil) 1,4-dihidropiridin,
2.6- dimeti!-3 metoxi-etoxi-karboniM- (3-nitro-fenil )-5-( 2-(4iüdroxi-feml)-etoxt-karbonil]-1,4 -dihidrofá ridin.
12. köztitermék-előállítási példa
Λ (11) általános képletű köztitermékek előállítása az 5. reakciovázlat szerint
-10A) Az optikáikig aktív (15) általános képiéin ko/ títerniékekel a T Shibaniuna cs munkatársai, ( bem Pliarm. Hull 28, 2809 2812 (1080) által leírt módon állítjuk ebi, 8,0 g (15a) általános képletű (')-2.6di metil-3-meloxi-karbonil4 nitrofenil) 5 karboxi 1,4 -dibidiopiridin ((crjj) - +27,5°) diklór-metánnal kés/í tett oldatához 0 °C hőmérsékleten 5,3 g foszfor pen lakloridot adunk. Ezt az elegyet azután hozzáadjuk 6,4 g (R)4-(2,2-diinetil-l ^-dioxolan4-Íl)-metoxi-fenil-etan-2-ol ([a]n = »9,11 kloroformban) és 3,8 ml trietil-amin dikíór metánnal készített oldatához. Ily módon (a»)-2,6-díinetil-3-metoxikarbonil4-(3-nitro-fenil )-5 -(2-(4-( 2,2-di inetil-1,3-dioxolan4 il)-inet oxi-fenilj-etoxi-karbonily-l ,4-díhidropiridint [(6a>) ál talános képletű vegyület] kapunk
B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leni el járással, de (R)4-(2,2-dimetil-I,3-dioxoIan4-il)-met oxi-fenil ctan-2-ol helyett (S)4 (2,2 dimetil 1,3 di oxolan4-il)-metoxi-fenil-etan-2-ol, illetőleg (S)4 (2,2 -dimetil-1,3-dioxolan4-il)-etoxi feni) etan 2 ol alkal mazásával állítjuk elő az alább felsorolt hasonló (6a ) általános képletű vegy ületeket:
(a )-2,6-diinetil-3-mctoxi-karbonil4- (3-nilro fen il)-5-(2-(4-(2,2-di metil -1,3-dioxolan4-il)-metoxí fenil | -etoxi-karbonil) 1,4-dihidropiridin és (a )-2,6-diuietil-3-inetoxi-karbonil 4- (3 nitro fen il)-5- { 2-(4-(2,2-di metil -1,3-dioxolan4 il )-etoxi fenil] -etoxi-karbonil)-1,4-dihidropi ridiu.
C) A fenti Λ) és B) szakaszokban leírthoz hasonló módon, de (♦)-2,6-dimctil-.3-metoxi-karboníl4-(3-uiiro-fenil)-5-karboxi-l ,4-dihidiopíridin helyett a (15b) általános képletű ( )-2,6-dinietil-3-metoxi karbonil4 -(3-nitro-fcnil)-5-karboxi-l ,4-dihidropirídin (|a|n= 18,1a) alkalmazásával állítjuk elő az alábbi hasonló (6b+), illetőleg (6b ) általános képletű vegyületeket (b')-2,6-di metil-3-mctoxi-karboiiil4-(3-nit ro-feníl )-5- { 2-(4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan 4-il)-nietoxi-feiiil] -etoxi-karbonil; 1,4-dihidropiridin, (b )-2,6-diinetil-3-mctoxi-karbonil4- (3-nitro-fen il)-5-{ 2-(4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenilj-etoxi -karbonil}-] ,4-dihidropiridin, (b )-2,6-dimctil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-{ 2-(4-(2,2 -dimetil-1,3-dioxolan4-il)-etoxi-fenil]-etoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin.
Az alább kővetkező példák áz (1) általános képletű vegyületek előállítási módját szemléltetik:
1. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlat szerint
A) 21 g (Π) általános képletű 2,6-dimetiI-3-nietoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-(4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan 4-il)-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dibidropiridin 150 m! aceton és 50 ml víz elegyével készített oldatához 10 ml sósavat adunk és az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyhez azután 500 tnl vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékként kapott olajszerű nyers terméket közepes nyomású kromatográfiával (sziiikagélen, 90% etil-acetát és hexán clegyével) tisztítjuk. Ily módon 12 g (1) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)5- { 2(432,3-dibidroxi-propoxi)-fenil]-e toxikarbonil j-1.4-dihidropiridint kapunk sűrű olaj alakját, ,ui, amelx etil-aeetattal eblor/xolve kikristályosodik, op: 117 1I8°C
Elemzést adatok a G 7 H l(> N2 ()<, képlet alapján: számított éllékek: C: ól ,59.11. 5,74, N: 5,32%, talált éitékek: C (4 ,42, H: 5,76, N: 531%.
B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti eljárással. de a 2,f> dimetil 3 metoxi karbonil4-(3-uitro•fenil-5 f ? [4 (2,2 dimetil 1,3 dioxolan4-il)-metoxirenilj-etoxí karbonil ’ 1,4 dilűdropiridin helyett a 6. és 12 köztitermék előállítási példa szerint előállított vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (1) általános képletű vegyületeket:
2,6<limetil-3-meto\i-kaibonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2|4 (3,4 dihidroxi-butoxi)-fenil]-etoxi-karbonil)-1,4-diliidiopuidiu.
2,6 dimetil-3 -meloxt-kaibonil4-f 3-nitro-fenil)-5-£ (4 (í,4 dihitlroxí-butoxi) leiül] metoxi karbonil}-! ,4diliidtopirtditi, ÍR: 3(,00 3100, 1680,1240 cm'1, <> dimetil 3-iuetoxi-kaibonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2|4 (4 %dibiilioxi pentil ovi) fenil| etoxi karbonilj-1.4 dibidi opiridin,
2,0-dinietil-3 metoxi-karbonil433-nilro-fenil)-5-{2[4-(4,5 diliidroxi pentil ainino)-feníl]-etoxi-karbonil]
1,4 díhí dl opiridin,
2.6- dimetil 3-metoxi karboníl4-(3-nitro-fenil)-5-{2[4 (2,3-dili idroxi propil a minő )-fenil]-e toxi-karbonil}-1,4 dihidropiridin,
2.6- dime(il-3 metoxí-karbnníM (3-nitro-fenil)-5-Í2 (4 (3,4 diliidroxi butil amino) fenil]-etoxi-karbonil) 1,4-dibidiopiridin.
2,6 dinietíl-3 metoxi karbonil4 (3-nitro-fenil)-5 {2[4-(4-benzil o\i-2,3-dihidro\i-butil-ainino)-fenil]-etoxi-karbonili-l 4-dihidropiridin,
2,f> dimetil 3-metoxi-karbonil 4 (3-nitro-feni) )-5-(2(4 (2,3-dilüdroxi-propil tio)-feuil( etoxi-karbonil}-! ,4 dihi di opi t idin,
2.6- dimetil-3-mctoxi-karbonil4 (3-nitro-fenil)-5-{3[4 (2,3 dihídroxi propoxij-fenilj-propoxi-karbonil] -1,4-dihidropi ridiu, op : 1 21 I 24 °C,
2.6- dimetil-3-nietoxi-karbonil4-(3-nitro-feniI)-5 -{4-[4-(2,3-dihidrOxi-propoxi )-fenil]-bii toxi-karbonil}-! ,4dihidropiridin.
2.6- dimetil 3-metoxi karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- {[431,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin, op.: 58 60 °C.
2.6- dinielil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-]2-[4 (1,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karboniI j -1,4diliidropitidin, op.: 56 -58 °C,
2,6 -di n tel il -3 -me toxi-karbonil 4 3-3 -n it ro-fenil)-5 -^2 [4 (2-bidroxi-metil -3-liidroxi-propoxt)-fenil]-etoxikarbonil] -I 4-dilndropi ridin, NMR (CIXŰ^) 2,30 (s, 3H),2.34(s, 3Π), 2,85 (m, 211). 2,65 (s, 3H), 3.92 (d, 4H)„ 4.10 (d, 2H), 4,25 (t, 2H). 5,04 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (t, III), 7,50 (dt, 1H), 7,95-8,05 (m,2H), (a+)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboiül4-(3-nitro-fenil)-5 [2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin, [a]jy 33,5°.
(a-)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbon il-4-(3-nitro-feni[) -5-(2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi )-fenil]-etoxi-karbonil]-1,4-dihidropiridin, (α]θ = -28,0°, (b+)'2,6-dimetíl-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5 (2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]etoxi-karbonil} -1,4-dihidropiridin, [ar]jj= +29,2°, (b--)-2,6-dimetiÍ-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2-|4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbon11
-11ilj-1,4-ditúdro piridin, [a|jy= +34,0°.
C) A benzil-éter-csoporttal védett (1Γ) általános képletű kiindulási vegyületek védőcsoportjának eltávolítása a kővetkező módon történhet:
6,2 g 2,6 dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5- { 2-[4-(2-benziI-oxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil j -1,4-dihidropiridin 100 ml etanollal készített oldatához 0,5 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort adunk és az elegyet 345 kPa nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet aztuán leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, ily módon 2,6-dimetíl-3-metoxi-karbonil-4-(3-nítro-fenil )-5-(2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidroxipiridint kapunk, op.: 133-135 °C.
D) A fenti C) szakaszban leírthoz hasonló módon, de a 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-(2-(4 (2-benzil-oxi-etoxi)-feníl}etoxi-karbonilj-l ,4-dihidropiridin helyett a 6. köztitermék-előállítási példa és a fenti B) szakasz szerint előállított további benzil-oxi-vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
2.6- dimetiJ-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-{2-(4-(2,3,4-trihidroxi-butoxi)-fenil]-etoxi-karbonil j-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimétil-3-metoxi-karboniM-(3-nitro-fenil)-5-{2-(4-(2-hidroxi-etil-amino)-fenil]-etoxi-karbonil j-1,4-dihidropiridin, op.: 102-104 °C,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-feniI)-5-{2-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidroxipiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil )-5-(2-(4-(3-hidroxi-propil-amino)-fenil]-etoxi -karbonil j-1,4-dihidro piridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-{2-(4-di(2-hidroxi-etil)-amino-fenil]-etoxi-karbonil j -1,4-dihidropiridin, op.. 90—92 °C,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-feml)-5-f2-(4-(2,3,4-t rihidroxi-butil -amino)-fenil]-etoxi -karbonilj-1,4-dihidropiridin,
2. példa (1) általános képletű éterek előállítása a 3. reakcióvázlat szerint
A) 1,0 g (11) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3'nitro-fenil )-5-(2-(4-hidroxi-fenil)-etoxi-karbonil]-l,4-dihidropiridin, 0,5 g kálium-karbonát és 0,5 g etilén-karbonát elegyét 20 ml toluolbán 18 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szürletet bepároljuk, maradékként 1,0 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonü-4+(3-nitro-fenil)-5- £ 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidropiridint — (1) általános képletű vegyület, Rs= Aj, m= 2, p= 0 _ kapunk amorf szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a C2 6H2 a N2 O8 képlet alapján: számított értékek: C: 62,89, H: 5,68, N: 5,64%, talált értékek: C; 62,73, H: 5,73, N: 5,59%.
B) ,A fenti A) szakaszban leírt eljárással, de kiindulási vegyületként a 11. köztitermék-előállítási példa Β)- É) szakaszaiban leírt vegyületek alkalmazásával állítjuk elő a következő (1) általános képletű vegyületeket:
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-(4 -(2 -hidroxi-e toxi )-ben zd j-oxi -karbonil-1,4 -dihidropiridin.
2.6- di metil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-(2-(4-(2-hidroxi-etil-amino)-fenil]-etoxí-karbonil} -1,4-dihidropiridin,
2.6- dime til-3 -me toxi -karbonil -4-(3-trifl uor-metil -fenil)-5- {2-[4-(2-hieroxi-etoxi)-feniÍ]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2 -trifluor -metil-fenil)-5- {2-(4-(2-hidroxi-etil-aminoXeniij-etoxi-karbonil}-! ,4-dihidropiridm, NMR (CDCI3): 2,15 (s, 3H), 2,30 (s) 3H), 2,85 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,40-7,60 (m, 6H).
2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-{2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4dihidropiridin, NMR (CDClj): 2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H, 2,80 (m, 2H, 3,56 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,10-7,60 (m, 4H).
2.6- dimetil-3-propil-oxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5- 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxí-karbonil -1,4-dihidropiridin,
C) A fent leírthoz hasonló módon, 4,5 g (11) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-[2-(4-amino-fenil)-etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin, 1,8 nti 2-bróm-etanol, 2 ml trietil-amin és 20 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 3 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatografálással (szilikagélen, 75% etil-acetát és hexán elegyével) tisztítjuk, ily módon szabad bázis alakjában kapjuk az (l) általános képletű 2,6-dimetil-3-métoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil )-5-(2-(4-(2 -hidroxi-etil-amino)-feníl]-etoxi -karbonil}· -1,4-dihidropiridint. Ezt metanolos sósavoldatban oldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 2,6 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-(2-[4-(2-hidroxi-etil-amino)-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dilüdropiridin-hidrokloridot, 102—104 °Cor olvadó amörf szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok a C26H3OC1N3O7 képlet alapján: számított értékek: C: 58,70, H: 5,68, N: 7,90%. talált értékek: C: 58,50, H: 5,72, N: 7,80%.
D) Hasonló módon, a fenti C) szakaszban leírt eljárással, de az ott említett 4,5-g helyett 3 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil -4 -(?-nitro-fenil )-5-(2-(4-amino-fenil)-etoxi-karbonil]-l,4-dihidropiridin és 1,8 ml helyett 2 ml 2-bróm-etanol alkalmazásával dolgozunk, az elegyet 90 °C hőmérsékleten 48 óra hoszszat keverjük és így végtermékként 2 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karboniJ-4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-(4-di(hidroxietil)-amino-fenil]-etoxi-karbonil j -1,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk, amely 90-92 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C2gH34ClN30g képlet alapján: számított értékek: C: 58,38, H: 5,95, N: 7,29%, talált értékek: C: 58,38, H: 5,91, N: 7,03%,
3. példa í
Gyógyszerkészítmények előállítása
Az (1) általános képletű hatóanyagokat, például
2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-njtro-fei}iI)-5-{2-[4(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-di-hidropiridint tartalmazó gyógyszerkészítmények pél12
-12198 019 dául az alább leír! módszerekkel alakíthatjuk gyógyászati alkalmazásra szolgáló készítményekké:
a) Intravénás injekdó-oldat
Hatóanyag 0,01 g propilénglikol 20,0 g polietilén-glikol 400 20,0 g tween 80 1,0 g
0,9%-os nátrium-klorid-oldat qs. 100,0 ml
A hatóanyagot feloldjuk a propil én-glikol, polietilén-glikol és tween 80 elegyében. Az oldathoz hozzáadjuk a szükséges mennyiségű 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot, keverés után a kapott 100 ml oldatot 0,2 mikronos membránszűrőn keresztül leszűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.
b) Tabletták előállítása
Hatóanyag magnézi um-sztearát keményítő tejcukor poli vinil-pirrolidon
5,0 súlyrész 0,75 súlyrész 0,75 súlyrész 29,0 súly rész 0,75 súlyrész
A fenti anyagokat összekeverjük és a poikeveréket metanol oldószerként való alkalmazásával granulál juk. A kapott szemcséket megszárítjuk és megfelelő tablettázógéppel tablettánként 2 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoljuk.
4. példa
Aktivitás-vizsgálat spontán hipertenziós patkányon előzetesen gyakoroltatott felnőtt hím spontán hipertenziós patkányt 6 csoportba osztottunk (csoportonként 4 állat), oly módon, hogy az egyes csoportokba megközelítőleg egyenlő átlagos szisztolés vérnyomást! patkányok kerüljenek. A 6 csoportot azután párhuzamosan vizsgáltuk 2 napon át tartó szkrin-eljárással.
A vizsgálandó vegyületeket találomra osztottuk szét az egyes csoportokhoz. 5 csoport állatai feltételezett antihipertenzív hatóanyagokat, 1 csoport állatai pedig csupán vivőanyagot (víz és tween) kaptak.
A szerek adagolásának megkezdése előtt körülbelül 17 órával a táplálékot eltávolítottuk a patkányok ketreceiből. Az első kísérleti nap reggelén egy 4 patkányból álló csoport állatait orális úton, gyomorszonda útján 12,5 mg/kg, illetőleg 25 mg/kg (1) általános képletű vegyülettel kezeltük, 2 -3 csepp tween
80-at tartalmazó vízzel készített oldat vagy szuszpenzió alakjában, az oldatot, illetőleg szuszpenziót homogenizáló segítségével készítettük olyan koncentrációban, hogy az állatok 10 g testsúlyra számítva 0,1 ml térfogatot kapjanak. A beadás után 4,5 órával a táplálékot visszahelyeztük a ketrecekbe és a patkányokat 2,5 óra hosszat hagytuk enni, majd ismét eltávolítottuk a táplálékot. A második kísérleti nap reggelén az állatokat ismét orálisan kezeltük a fent leírt módon Közvetlenül a kezelés után az állatokat a szabad mozgást gátló ketrecekbe helyeztük és 4 óra hosszat egy 30±l,Ö °C hőmérsékletre melegített kamrában tartottuk Őket. Ezután az állatok normális , r táplálását tovább folytattuk a vizsgálatnak a 2. nap 1 ° végén történt befejezéséig.
A szisztolés vérnyomást (vagyis az első pulzis megjelenésénél mért vérnyomást) fotoelektromos berendezéssel regisztráltuk 3 patkány farkcsonti artériáját egyidejűleg elzártuk egy pumpával felfújható
2Q farok gallér segítségével, amelyet automatikusan fúvattunk fel 40 kPa-ig, majd a nyomást ismét leeresztettük A nyomás-görbét és a farok-erverést egyidejűleg figyeltük egy MEE regisztrálókészülék segítségével. Mindegyik patkánynál 4 egymásutánt megfigyelést végeztünk, 30 másodperces időközökkel, 1, 2, 3 és 4 órával a hatóanyag beadása után. A további csoportok állatait ugyanilyen módon vizsgáltuk.
Minden egyes vizsgálatnál kiszámítottuk minden patkány átlagos szisztolés vérnyomását. Az egyes adagolási csoportok szisztolés vérnyomás-átlagát öszszehasonlítottuk a csupán vivőanyaggal kezelt kontroll-csoportbeli állatokéval, mindegyik megfigyelési időpontban, egyirányú variancia analízis alkalmazásával. Szignifikáns antihipertenzív aktivitásúnak azokat a vegyületeket tekintettük, amelyeknél bármelyik megfigyelési időpontban p < 0,05 értéket kaptünk. További vizsgálati érdemeseknek azokat a vegyületeket tekintettük, amelyek a kontroli-értékekhez. képest legalább 2,66 kPa vérnyomáscsökkenést okoz.tak mind a négy megfigyelési időpontban. Ezekben az esetekben meghatároztuk a szívfrekvenciát és annak a kontroli-értékekkel szembeni változását is. A vérnyomást mindkét kísérleti napon 1,2, 3 és 4 órával a kezelés után mértük.
A találmány szerinti eljárással előállított és a fent leírt módon vizsgált valamennyi vegyület számottevő antilúpertenzív (vérnyomáscsökkentő) aktivitást mutatott, amint ez az alábbi 1. táblázat adataiból lát45 ható.
1. táblázat
Az (1) általános képletű vegyületek vémyomáscsökkentő aktivitása patkányon
Az (1) általános képletben Rí Y K, n mg/kg
Vérnyomáscsökkenés, %
3 4 órával a kezelés után
-CHfCHíOIM O m-N02 ch3 1 12,5 39 27 25 18
-(CH2)2 OH (HCI-só) NH m-N02 CH, 2 12,5 38 26 31 25
-CH2-CH(OH)-CH2OH O m-N02 ch2 2 10 41 16 27 26
-135. példa
Visszhang-kardiográfiai vizsgálat kutyán
Élthez a vizsgálathoz 18 kg és 25 kg közötti testsúlyú korcs kutyákat alkalmaztunk, minthogy az ultrahangos kétdimenziós visszhang-kardiográfiai vizsgálat (3DE) ilyen állatokkal tiszta, jól értékelhető képet ad. A fenti állatokból képezett csoportot két különböző modell szerint alkalmaztuk a 2DE vizsgálatban. Az első modellben a kutyákat érzéstelenítettük, a másodikban az. állatok éber állapotban voltak a gyógyszer-adagolás folyamán, nyugtatószert sem kaptak.
Mindkét esetben a comb-artéria egy kis ágába kanült vezettünk be artéria-bemetszés útján, a kanült egy vízzel töltött cső kötötte össze egy nyomás-transzduktorral. Az éber állatokkal végzett kísérletben az artéria-bemetszési helyet helyileg érzéstelenítettük 2%-os lidokain-oldat szubkután injektálása útján. Λ transzduklorral követni tudtuk a vérnyomás alakulását a kísérlet folyamán. A vérnyomást és az clcktrokardiogrammot egy kétcsatornás rcgisztrálókészülékkel regisztráltuk.
Az ultrahangos kétdimenziós eeho kardiogtafáiai felvételeket egy a szegycsont jobb oldala mellett a negyedik vagy ötödik bordaközi térbe bevitt 3 Mgiiz „endfire” transzduktorhoz kötött ultrahangos időköz-mérővel vettük fel. A felvett képek a baloldali szívkainra hossztengelyi nézetét mutatták, amely egyidejűleg mutatta a szívcsúcsot, a nitrális billentyűt és baloldali kerek szívpitvart is. Emellett felvettünk egy rövidtengely-menti képet is a magas papilláris izom szintjében. Az összes felvételeket videoszalagon rögzítettük későbbi részletes vizsgálat céljaira. Az adatok elemzéséhez grafikus ábrázolást megvalósító elektronikus adatfeldolgozó programot alkalmaztunk, amelyet video-rckorderrel és adat-táblázóval kapcsoltunk össze.
Az első modellben a kutyákat nátrium-pentobarbitállal anesztctizáltuk, majd jobb oldalukra fektettük őket, olyan állványon, amely lehetővé tette, hogy egy kismetszésen keresztül hozzáférjünk a szegycsont melletti jobboldali térséghez. Az állatoknak a kísérlet napján 50, 100, 200, illetőleg 500 Mg/kg találmány szerinti hatóanyagot adtunk be intravénás úton. A vegyületet desztillált víz és dimetil-acetamid 2:1 arányú elegyében oldottuk. Mindegyik adagnál kontroll kísérletet is végeztünk és minden adag beadása után 3, 5, 10. 15 és 30 perccel végeztünk további mérést.
A második modell szerinti kísérletek előtt a kutyákat gyakoroltattuk, hogy néhány óra hosszat nyugodtan álljanak egy hevederben. Az. állatok szegycsont melletti jobboldali testüregéhez a hevederen létesített legombolható lap helyén fértünk hozzá. A találmány szerinti vegyületeket 200 pg/kg és 250 pg/kg adagokban desztillált víz és etanol 7:1 arányú elegyében, illetőleg 150 Mg/kg és 100 Mg/kg adagokban, desztillált víz és dimetil-acetamid 3:1 arányú elegyében oldva adluk be az állatoknak. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek 5, 2, 1 és 0,75 mg/kg adagjainak zselatinkapszulában orális úton történő beadásával is folytattunk kísérleteket. Minden adag beadása előtt meghatároztuk a kontroli-értékeket. Az intravénás beadással folytatott kísérletek során minden adag beadása után 5, 10, 15, 30, 45 és 60 perccel is végeztünk méréseket, míg az orális úton történő beadással folytatott kísérletek során a további méréseket az egyes adagok beadása után 10, 20, 30,45, 60, 75, 90, 105,120 és 180 perccel végeztük. Valamennyi kísérletben pozitív hatást mutattak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek.
6. példa
Kísérletek anesztetizált kutyákon kg és 21 kg közötti testsúlyú korcs kutyákat nátrium-pentobarbital 35 mg/kg i.v. adagjával anesztetizáltunk, majd intubáltuk az állatokat és felnyitottuk mellkasukat a baloldali ötödik bordaközi térnél és a következő paraméterek mérésére alkalmai műszereket alkalmaztuk az állatokon: szisztolés, diasztolés és közepes vérnyomás, szívritmus, nyomás a bal szívkamrában, dp/dt max. a bal szivkamrában, kapilláris ék-nyomás a tüdőben, központi véna-nyomás, szív-perevolumen, szisztémás véredény-ellenállás, kontrakcióén') és koszonicr-átáramlás.
A baloldali szívkamrabeli nyomást Millar-féle mikrocsúcsos katéterrel mértük. A kapott szignál elektronikus differenciálásával kaptuk a dp/dt maximumértékeket. A szisztolés, diasztolés és közepes vérnyomást, valamint a központi véna-nyomást folyadékkal töltött Stathm-féle nyomás-transzduktorral határoztuk meg. A szív-perevolumen és a tüdőbeli kapilláris ék-nyomást a vízzel töltött Statfiam-féle nyomás-transzduktorhoz kapcsolt Swan-Ganz-féle katéterrel és Gould-fclc sziv-indcx-számítógéppel határoztuk meg. A kontrakcióerő mérésére a bal szívkamrához varrott Walton-Brodie-féle íves tenzométert alkalmaztunk. A szisztémás véredény-ellenállást a szlv- percvolumen és a vérnyomás mért értékei alapján számítottuk ki. Az. epikardiális koszorúér-átfolyást elektromágneses áramlás-szondával (Carolina Medical Electronics Co.) mértük. A miokardiális véráramlást radioaktív jelzésű mikrogömböcskék (5: ísSr, 14lCe, !lCr, l33Sn, 46Sc) alkalmazásával határoztuk meg. Az adatok felvételére Packard „Model 3500 gamma-számlálót és „Canberra Model Multichannel Analyzer” többcsatornás analizátort alkalmaztunk és az analízist a Syntex cég által kifejlesztett programmal egy „HPl000” számítógépen végeztük.
A találmány szerinti vegyületeket intravénás beadás esetén dimetil-acetamid és vizes nátrium-klorid-oldat elegyében, intraduodenális beadás esetén pedig dimetil-acetamid és víz elegyében adtuk be az állatoknak. Párhuzamosan kontroli-kísérletet is lefolytattunk.
Az állatok egyik csoportjának 25, 50,100,200 éa 500 Mg/kg adagokban, intravénás úton adtuk be a találmány szerinti vegyületeket. A fent említett paramétereket minden adag beadása után legalább 30 percig regisztráltuk.
Az állatok második csoportjának 5 mg/kg adagban, intraduodenális úton adtuk be a vizsgálandó vegyületet. A fent említett paramétereket a hatóanyag beadása után 3-4 óra hosszat regisztráltuk.
Egy harmadik állatcsoportnak intrakoronáriás úton adtuk be a találmány szerinti vegyületeket, a közvetlen helyi hatás meghatározása céljából. A fent
-14198.019 említeti paramétereket a mtokardiális véráramlás kivételével 10-15 percig regisztráltuk a szer beadása után. A beadás 1, 2, 5, 10 és 20 /rg/kg adagokban történt.
Egy negyedik állatcsoportnak d-, 1-, illetőleg dl-propanolol [ 1 -(izopropil-amino)-3-(l -naftil-oxi)-2-propanol] 0,5 mg/kg intravénás adagjával történő előzetes kezelés után adtuk be a találmány szerinti vegyületeket intravénás úton. Az összes említett paramétereket 1 óra hosszat regisztráltuk a vegyület beadása után.
A fent leírt vizsgálatok során kapott eredményeket 5 az átlagtól számított f standard hiba megadásával adtuk meg átlagértékekben az alábbi táblázatokban. A statisztikai számítást adott esetben Student-féle l-teszt alkalmazásával végeztük. A vizsgált (1) általános képietű vegyületeket - az (1) általános képlet szubsztituenseinek megadásával - a 2. táblázatban, a vizsgálati eredményeket pedig a 3. táblázatban fog laltuk össze.
2. táblázat
Vizsgált (1) általános képietű vegyületek
Vegyület R, Y R< Rj n
1. ΓΟΗ O m-N02 -ch3 2
2. Loh rOH O m-N02 -CHj 1
3. LOH <CH2)2 OH O. m-NOí <h3 2
4. (ClbhOH Nit ) m NO, ch, 2
5. H O m-NO, -ch3 (I1C1 só) 2
6. -CH,-ClKOH>CHjOH O m-NO, ~ch3 2
A 4. vegyületet hidroklorid-só alakjában alkalmaztuk.
3. táblázat
Hatás a szív-teljesítményre és a vérnyomásra kutyán
Vegyület Adag Szív-perc volumen, 1/min dp/dt^Ú Hgmm/sec
mg/kg Kontroll 5 perc 10 után 15 Kontroll - 5 10 perc után 15
1. 10 1,39 1,56 1,57 1,55 1830 2070 2010 2070
25 1,55 1,73 1,78 1,79 2070 2265 2250 2205
50 1,64 1,91 1,91 1,76 2100 2220 2160 1830
100 1,34 1,52 1,49 1,51 1560 1725 1635 1860
200 1,44 2,16 2,03 1,90 1680 2280 2220 1995
500 1,56 2,85 2,66 2,37 1605 3000 2910 1565
2. 10 1,94 2,00 1,98 1,8.7 2640 2655 2640 2565
25 1,87 1,90 1,83 — 2565 2715 2580 2580
50 1,15 1,20 1,08 1,07 1780 1860 1845 1785
100 1,07 1,19 1,10 1,07 1785 2010 1830 1815
200 0,97 1,31 1,17 1,09 1785 2040 1890 1830
500 1,09 2,07 1,74 1,51 1830 3060 2760 2265
3. 25 1,86 2,54 2,41 2,26 2520 2940 2700 2580
50 1,70 2,29 2,21 2,10 2100 2610 2310 2385
100 1,85 2,61 2,30 2,26 2160 2880 2670 2505
200 131 1,97 2,05 1,75 1740 2760 2460 2145
lí
-152
198.019
25 1,35 1,48 1,55 1,53 1920 2010 2040 2100
50 1,53 1,83 1,71 1 /.8 2100 2250 2220 2220
100 1,44 2,08 1,89 1,73 2040 2280 2190 2130
200 1,56 2,22 2,26 1,95 2010 2265 2220 2235
10 1,66 1,66 ____ 2295 2310 ____ __
50 1,56 1,72 1,64 1,71 2160 2235 2340 2400
100 1,65 1,95 1,92 1,92 2460 2505 1685 2270
25 2,31 2,73 ____ _. _ 2910 3345 3420 ___
50 2,30 2,73 — 2960 3300 3420 —
100 2,63 3,19 3,23 3,13 3040 4020 3920 4010
200 2,66 4,22 4,69 4,34 3287 4551 4665 4194
500 2,26 3,89 3,89 4,11 2745 4220 4420 5085
Megjegyzések a táblázathoz:
A felsorolt gyógyszer adagok beadása minden esetben intravénás úton történt.
Szív-percvolunten: a szív által 1 perc alatt továbbított vérmennyiség, literben
6) A 6.sz. vegyületet kutyákon 5 mg/kg és 20 mg/kg adagokban intraduodcnális úton is alkalmaztuk: toxikus hatást egyik esetben sem tapasztaltunk.
ΛΛ) A dp/dt értékek a kontraktilitásnak, illetőleg a bal sz.ívkamrabeli nyomás időbeli változásának a mértékét mutatják.

Claims (14)

1. Eljárás az (1) általános képletű 4-fenil-l ,4-dihidropiri din-származékok - ebben a képletben n valamely egész szánt I -tői 4-ig,
Y jelentése 0-, -NH- vagy -N((CHj).-OHJ-,
Rí jelentése A( vagy A2 általános képletű csoport és ezekben Aj jelentése (Cll2 )nV(CH0H)D-CHj OH-, Aj jelentése -(CH2)q-CH|(CH2)tOH]2, m valamely egész szám 1-től 3-ig, p valamely egész szám O-tól
2-ig, q valamely egész szánt O-tól 4-ig, s valamely egész szám 1 -tői 4-ig,
R4 jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor-metil-csoport,
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületből ebben a képletben π valamely egész szánt 1-től 4-ig,
Yjelentése -0-. NH- vagy -N|(CHjVOH]-csoport, R jelentése Aj' vagy A2 ’ általános Képletű csoportot képvisel és ezekben Aj' jelentése -(CH2)m(CHOG, )„-CHa OGj, Aj' jelentése -(CH,)a-CH|(CH2yOGj]2, m valamely egész szám 1-tol
3- ig, p valamely egész szám O-tól 2-ig, q valamely egész szám O-tól 4-ig, a valamely egész szám 1-től
4- ig, Gj és Gj jelentése hidrogénatom vagy -CHj•TeH( csoport, vagy Gj egy szomszédos másik Gj izubsztituenssel együtt egy -C(R-XRh)-csoportot, vagy pedig G, és Gj együtt egy -qKXRvj-csoportot képez, ahol Rg és Rj, egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, mimellett leg20 alább egy Gj vagy Gj hidrogénatomtól különböző szubsztituenst képvisel,
R4 2- vagy 3-hclyzetö nitro- vagy trifluor-metíl-csoportot képvisel,
R} rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel - vagy 25 annak valamely savaddíciós sójából a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) valamely (II) általános képletű vegyületet ahol R,, R5, Y és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - valamely, a tárgyi körben megadott _ jelentésű Rj csoport bevitelére alkalmas RtX általános képletű - a képletben Rj jelentése a fenti, X belépő csoport, előnyösen halogénatom - liidroxi-alkilcző szerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet
35 alkilezés útján az Y helyén -NKCHj^-OH]· általános képletű csoportot - ahol s jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-3-mctoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5- ( 2-(4-(2,3-dihldroxi-propil)-fenilj-etoxi-karbonil } -1,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogye vegyületeknek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
45 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 2,6-dinietil-3-ntetoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- í 2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonilj -1,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tarcq tál 111azó racém kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
υ 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (b+)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5· { 2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-ctoxi*karbonil} -1,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő konfigurációjú és meg55 felelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (b-)-2,6-dlmetil-3-nretoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- { 2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenll]-etoxi-karbonll} -1,4-dihldropiridín előállítására, azzal jellemezve,
60 hogy e vegyületnek megfelelő konfigurációjú és meglő
-16198.019 felelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-3- 5 -metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxij-fenilj-metoxi-karbouil-l ,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk n
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5- í 3(4(2,3-dihidr oxi-propoxi)-fenil]-propoxi-karbonil}-l ,4 -dihidropiridIn előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk. -j 5
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Y helyén p-helyzetű oxigénatomot· és R, helyén A2 általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — amelyek képletében A2, q, s, R4 és R5 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal, n= 2 - előállítására, azzal jellemezve, 20 hogy e vegyületeknek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, 2,6-dimctiI-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenÍl) 5- C 2(4(1,3-díbidr· oxi-prop-2-oxi)-fenil]-etoxi-karbonil j -1,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Y helyén -helyzetű -NH- csoportot és R, helyén A| általános épletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű ve- nn eyiiletek — amelyek képletében n= 2, A!, in, p, R4 és Rj jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületeknek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
II. A 10. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-3 -metoxi-karboníl-4-(3-nitro-fenil)-5- ( 2-[4-(2-hidroxi-e til -amino j-feníl J-etoxi-karbonil} -1,4-dihidro piridin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezv e, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
12 Az 1. igénypont szerinti eljárás az Y helyén p-helyzetű -NR2- általános képletű csoportot, Rj és R2 helyén egyaránt A, általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - amelyek képletében n- 2, Aj, tn, p, R, és Rs jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületeknek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás 2,6-di metil-3-meio\i-karbonil-(4-nitro-fenil)-5-{2-[4-N,N-(2-hidroxielil) amino-fenilj-etoxi-karbonil} -1,4-dihidropiridin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezv e, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket alkalmazunk.
14 Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyíüeteket ahol η, Y, R|. R4 és R5 jelentése megegyezik az I. igénypontban adott meghatározás szerintivel - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
15. A 14 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy hatóanyagként a 2., 3.,4. vagy 5. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
HU86541A 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU198019B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/700,439 US4595690A (en) 1985-02-11 1985-02-11 Antihypertensive dihydropyridine derivatives
US06/808,401 US4672071A (en) 1985-02-11 1985-12-12 Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41732A HUT41732A (en) 1987-05-28
HU198019B true HU198019B (en) 1989-07-28

Family

ID=27106619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86541A HU198019B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU861987A HU198478B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861987A HU198478B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for producing dihydropyridine derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4672071A (hu)
EP (1) EP0191448A3 (hu)
JP (1) JPS61210071A (hu)
KR (1) KR860006442A (hu)
AU (1) AU591093B2 (hu)
DK (1) DK64286A (hu)
ES (2) ES8708130A1 (hu)
FI (1) FI860584A (hu)
GR (1) GR860384B (hu)
HU (2) HU198019B (hu)
IL (1) IL77843A (hu)
NO (1) NO860458L (hu)
PH (1) PH22806A (hu)
PL (1) PL257890A1 (hu)
PT (1) PT81987B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2576843A (en) * 1944-12-30 1951-11-27 Rosenblads Patenter Ab Heat exchange apparatus
US2788065A (en) * 1950-08-14 1957-04-09 Rosenblads Patenter Ab Surface type evaporator employing channel switching for cleaning purposes
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
JPH0686429B2 (ja) * 1986-08-27 1994-11-02 株式会社ミドリ十字 ジヒドロピリジン誘導体
US4886819A (en) * 1986-08-27 1989-12-12 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
US5576439A (en) * 1994-10-28 1996-11-19 Ciba-Geigy Corporation Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
CH583702A5 (en) * 1973-02-13 1977-01-14 Science Union & Cie Anti-hypertensive dihydropyridines - 4-aryl 2,5-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic esters
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
DE2639498A1 (de) * 1976-09-02 1978-03-09 Bayer Ag Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8503426D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Pyridine derivatives
US4595690A (en) * 1985-02-11 1986-06-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Antihypertensive dihydropyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR860384B (en) 1986-05-09
EP0191448A2 (en) 1986-08-20
ES551809A0 (es) 1987-10-16
ES8708130A1 (es) 1987-10-16
KR860006442A (ko) 1986-09-11
JPS61210071A (ja) 1986-09-18
PT81987A (en) 1986-03-01
DK64286D0 (da) 1986-02-10
ES8802449A1 (es) 1988-07-01
PH22806A (en) 1988-12-27
AU5336386A (en) 1986-08-14
DK64286A (da) 1986-08-12
HUT44501A (en) 1988-03-28
ES557628A0 (es) 1988-07-01
FI860584A0 (fi) 1986-02-10
IL77843A (en) 1989-07-31
FI860584A (fi) 1986-08-12
AU591093B2 (en) 1989-11-30
HU198478B (en) 1989-10-30
PT81987B (en) 1987-08-13
US4672071A (en) 1987-06-09
HUT41732A (en) 1987-05-28
NO860458L (no) 1986-08-12
PL257890A1 (en) 1988-07-21
EP0191448A3 (en) 1987-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1150297A (en) Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1633340B1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB2096988A (en) Aromatic hydroxyamines
FR2560878A1 (fr) Derives de la 1-fluorophenybutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazine et leur application en tant qu&#39;antipsychotiques
JP2009528275A (ja) 代謝障害を処置するための化合物
CH618975A5 (hu)
HU198019B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4761420A (en) Antihypertensive dihydropyridine derivatives
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0360685A1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
JPH0260657B2 (hu)
US4595690A (en) Antihypertensive dihydropyridine derivatives
KR910003116B1 (ko) 치환된 1h-이미다졸
US4613606A (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
US4900833A (en) Asymmetrical ester derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
US5227379A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4490392A (en) Benzylalcohol derivative and process for preparing
US5158961A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
EP0085286A1 (en) Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US7015345B2 (en) Propionic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee