HU196819B - Process for producing 1-deoxy-noprimicin and n-substituted derivatives - Google Patents

Process for producing 1-deoxy-noprimicin and n-substituted derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196819B
HU196819B HU871518A HU151887A HU196819B HU 196819 B HU196819 B HU 196819B HU 871518 A HU871518 A HU 871518A HU 151887 A HU151887 A HU 151887A HU 196819 B HU196819 B HU 196819B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
formula
deoxy
sorbitol
preparation
Prior art date
Application number
HU871518A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43865A (en
Inventor
Theo Schroeder
Mathias Stube
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT43865A publication Critical patent/HUT43865A/hu
Publication of HU196819B publication Critical patent/HU196819B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Λ lalálmány tárgya eljárás (I) általános kcpletű vegyületek, azaz I - dezoxi - nojiriinicin és N - származékai előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1 - 4 szénatomos alkilcsoport.
A 947 A 1 számú közzétett európai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az (I) általános képletű vegyületek nagyon jó alfa-glükozidáz-gátló szerek, cs diabétesz ellen alkalmazhatók.
A 2 834 122 számú NSzK-beli közzétételi iratból ismert az (I) általános képletű 1 - dezoxi - nojiriinicin előállítása oly módon, hogy egy (II) képletű 1-aminoszorbilot mikrobiológiai úton (III) képletű 6 - aminoszorbózzá oxidálnak, amelyet ezután 1 - dezoxi - nojirimicinné redukálnak. Az eljárás kitermelése nem megfelelő.
A 49 858 A 2 számú közzétett európai szabadalmi leírásból ismert, hogy (IV) képletű aminoszorbózok kaphatók oly módon, hogy az (V) képletű aminoszorbitot a mikrobiológiai oxidációnál stabil, savval hasítható, X csoporttal védik, a kapott (VI) képletű vegyületet ismert módon (VII) képletű védett aminoszorbózzá oxidálják, és végül a védőcsoportot savval lehasítják. A kapott (IV) képletű vegyületeket redukálással (I) képletű dezoxi-nojirimicinné alakítják.
A biológiai oxidáció térfogategységre vonatkoztatott kitermelése rossz, és az előnyös védőcsoportokhoz nehezen előállítható, drága és újra fel nem használható reagensek szükségesek.
A 12 278 A 3 számú közzétett európai szabadalmi leírásból ismeretes továbbá, hogy (I) általános képletű dezoxi-nojirimicin állítható elő úgy, hogy az (V) képletű aminoszorbitot hidrogenolítikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidációval szemben stabil csoporttal védik, az így kapott (VI) képletű aminoszorbitot (VII) képletű védett aminoszorbózzá oxidálják mikrobiológiai úton, és végül egyetlen lépésben hasítják le a védőcsoportot hidrogenolítikusan és a kapott intermedier aminoszorbózt dezoxi-nojirimicinné hidrogénezik. A fermentáció térfogategységre vonatkoztatott kitermelése rossz, és ennél az utolsó lépésnél nagymennyiségű értékes nemesfémkatalizátorra van szükség.
Az 55 431 számú európai szabadalmi leírásból ismeretes továbbá, hogy az (I) általános képletű dezoxinojirimicinek a (IV) általános képletű aminoszorbózok savval alkotott sójából komplex bór-hidridekkcl végzett redukcióval előállíthatók. A (IV) általános képletű vegyületek sói például a 49858 A 2 számú európai szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. Ez esetben azonban mindig szükség van 1 mól segédbázisra vagy pedig egy ekvivalens hidridre a sav semlegesítéséhez.
. A dezoxi-nojirimicin további ismeri előállítási eljárásai sok lépésből állnak és az előállított termék jelentős tisztításra szorul. Ilyeneket ismertet például a 12 278 A 3 és a 947 A 1 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés.
Kísérleteink során úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyszerű módon és nagy kitermeléssel állíthatók elő anélkül, hogy a (VII) képletű aminoszorbózt tisztítani kellene vagy nagymennyiségű katalizátorra lenne szükség. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (X) képletű D-glükózt ismert módon (XI) kcpletű aminoszorbittá alak unk, ahol R jelentése a fenti, és az aminocsoportot aikálikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidáció' al szemben stabil csoporttal védjük. A kapott (>.'.!) általános képletű vegyületet ismert mikrobiológiai módszerrel (XIII) kcpletű védett aminoszorbózzá oxidáljuk. Végül a védőcsoportot aikálikusan lehasítjuk, és .a kapott aminoszorbózt ismert módon katalitikusán vagy komplex hidriddel (1) kcpletű dezoxi-nojirimicinné redukáljuk.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű 1 dezoxi - nojiriinicin és N-származékai előállítására, ahol
R jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy D-glükózt ismert módon (XI) képletű aminoszorbittá alakítunk, a (XI) képletű vegyület aminocsoportjáí egy alkálikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidációval szemben stabil csoporttal védjük, a kapott (XII) kcpletű védett vegyületet, ahol X jelentése alkálikusan Ichasíthaló vcdőcsoport, mikrobiológiai úton (XIII) kcpletű vegyületté oxidáljuk, és végül a védőcsoportot aikálikusan lehasitjuk, így (XIV) képletű vegyületet kapunk, és a kapott aminoszorbózt ismert módon katalitikusán vagy komplex hidriddel (I) általános képletű dezoxinojirimicinné redukáljuk.
R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy I — 4 szénatomos alkilcsoport. Ezek az alkilcsoportok 1 — 3 hidroxilcsoporttal lehetnek helyettesítve.
Különösen előnyösek azok a csoportok, amelyek az előállítási példákban előfordulnak.
R különösen előnyös jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-etil-csoport.
X védőcsoportként alkalmas minden olyan csoport, amely aikálikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidáció körülményei között ellenálló. Példaképpen a következő védőcsoportok nevezhetők meg: formil-, acetil-, mono-, di- és trihalogcn-acetil-csoport, mint például klór-acctil-, diklór-acelil-, Il iklór-acctil-, trifluor-acetil-csoport, de az aikálikusan lehasítható számos védőcsoport közül elvileg mindegyik alkalmas a találmány szerinti eljárás lefolytatásához. Különösen előnyös a formil-, diklór-acetil- és a triklór-acetilcsoport. A (XII) kcpletű köztitermék előállítása ismert módon történik a (XI) általános képletű aminokból és a megfelelő karbonsav-észterekből vagy karbonsav-anhidridekből, alkalmas oldószerben.
A (XII) képletű vegyületek, abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, jól kristályosodó vegyületek, és gyakran már a melegítés leállítása közben kikristályosodnak, így egyszerű módon nagy tisztasággal előállíthatók.
Az előállításhoz alkalmasak a karbonsav-alkíl-, valamint -aril-észterek, valamint a szimmetrikus és kevert karbonsavanhidridek. Oldószerként minden inért szerves oldószer és víz, valamint ezek elegye alkalmas. Példaként említhetők az alkoholok, mint például metanol, etanol, izopropanol és tercierbutanol, a ketonok, mint például aceton és metil-izobutil-keton, a karbonsav-amidok, mint például dimetil-formamid es N-metil-pirrolidon, és a dimetil-szulfoxid.
Oldószerként különösen alkalmasak a karbonsavmetil és etil-észterek, valamint a víz, metanol, etanol, • dimetil-formamid és N-metil-pirrolidon.
196 819 ' A (XIII) képletű vegyületek a (XII) képletű vegyülelckbő! nagyon egyszerűen, ismert módon állíthatók elő úgy, hogy a (XII) képletű védett aminoszorbitokat vizes oldatban alkalmas mikroorganizmussal (például Gluconobacter oxidans) oxidáljuk. Az így kapott vegyületek vagy jó! oldódnak vízben, vagy a mikroorganizmusoktól alkalmas oldószerrel extrahálva elválaszthatók. Az oxidáció különösen magas kitermeléssel megy végbe.
A vevőcsoportok lehasítása céljából az így kapott (XIII) képletű vegyületek oldatát adott esetben hígítjuk vagy betöményítjük, és koncentrált vagy hígított bázissal kezeljük. A lehasítás kromatográfiásan nyomon követhető, és az alkalmazott bázis, valamint a védőcsoport fajlájától és mennyiségétől függően néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt teljessé válik, A lehasítás 0 és 60 °C között, előnyösen 15 és 30 °C között végezhető.
Bázisként bármilyen hidroxidot vagy karbonátot alkalmazhatunk, amelyek vízben megfelelően oldódnak.
Előnyösek az ammónium-, alkáli- és alkáliföldfémhidroxidok, valamint a Iclraalkil-ammőniuin-hidroxidok.
Bázisként alkalmazhatunk továbbá bázikus ioncserélőket is. Különösen előnyösek az erősen bázikus ioncserélők, mint például a hidroxidformájú Lewatit* MP 500. Az ioncserélők lehetnek gélformájúak, vagy makroporózusak. Az alkalmazás történhet szakaszosan, azaz a (XIV) képletű vegyület oldatához adagolva, vagy oszlopban.
A védőcsoport alkálikus lehasítása gyakorlatilag egységes reakcióban vezet a (XIV) képletű aminoszorbózokhoz. Ez az eredmény a technika állásának ismeretében kimondottan meglepő, mivel Paulsen és munkatársai, Chem. Bér. 100, 803 (1967) szerint a (XIV) képletű aminoszorbózok különösen abban az esetben, há R jelentése hidrogén, csak erősen savas vizes oldatban stabilak, és már a semleges tartományban gyorsan például (XV) képletű piridin-származékká alakulnak. Meglepő továbbá, hogy a (XIV) képletű aminoszorbózok ennek ellenére egyszerű módon és jó kitermeléssel (I) általános képletű vegyületekké redukálhatok.
A (XÍV) képletű aminoszorbózok redukciója önmagában ismert módon végezhető. így például katalitikus hidrogénezéssel alkalmas katalizátorokon, mint ahogyan ezt a 49 858 A 2 számú európai szabadalmi jelentés ismerteti. Előnyösebb azonban a redukciói komplex bór-hidridckkel végezni. Különösen előnyös redukálószer a nátrium - bór - hidrid, nátrium - ciano - bór - hidrid, dialkil - amino - borán és a BH7 formájú bázikus anioncserélők. Egészen különösen előnyösek a nátrium - bőr - hidrid, Na.BH4, dimetil amino - borán - ÖH4N(CH3)2 és a BH4-formájú Lewatit M 500„M 600 AP 246, MP 500, MP 600 ioncserélők. A komplex bór-hidridek alkalmazása ismert például az 55 431 A 1 számú európai szabadalmi bejelentésből. A redukciót célszerűen közvetlenül a védőcsoport lehasítása után végezzük. A redukció megkezdése előtt az oldat pH-ja 1 és 14 közé állítható. Előnyös a 4 és 13 közötti pH-tartomány, egészen előnyös a 7 cs 12 közötti pl I-tarloniány.
Különösen előnyös módszer az, ha egy alkálival stabilizált nátrium - boranát - oldatot adunk a lehasítási reakcióelegy alkálikus oldatához. Az alkálikus közegben végzett redukciónak az az előnye, hogy a boranátból gyakorlatilag semennyi sem bomlik el hidrogenképződes közben, mint ahogyan ez a semleges és savas közegben bekövetkezik és a levegővel vészé-, lyes durranógáz képződik.
Az alkálikus lehasításnak ez az előnye lehetővé teszi, hogy a (XIV) képletű aminoszorbózok redukcióját olyan csöreaktorban végezzük, amely BH7formájú bázikus ioncserélővel van megtöltve.
Az (I) általános képletű dezoxi-nojirimicin tisztítása és izolálása az eljárásmódtól és az anyag tulajdonságaitól függően történhet közvetlenül az adott esetben koncentrált oldatból kristályosítva, vagy oly módon, hogy a dezoxi-nojirimicint egy savas ioncserélőre visszük fel, amelyet adott esetben hígított savval, só-, ammónia- vagy amin-oldattal eluálunk, vagy egy hidroxilformájú anioncserélőre visszük fel, vagy méginkább egy alkalmas ioncserélőn (például Na+-formájú Lewatit TSW 40), Kieselgelen vagy szilanizált Kieselgelen kromatografálunk, majd a termékei tartalmazó oldatot betöményítjük és alkalmas oldószerből útkrisl;í lyosí tjük.
Ioncserélőként elvileg minden enyhén vagy erősen savas, valamint enyhén vagy erősen bázikus típusú ioncserélő alkalmazható.
Előnyösek az erősen savas és erősen bázikus ioncserélők.
A találmány szerinti eljárásban a mikrobiológiai oxidálást nemcsak a megnevezett mikroorganizmussal végezhetjük, hanem alkalmazható más, szakemberek által ismert, vagy a természetben megtalálható vagy a letéti helyekről beszerezhető oxidáló törzs is.
A (XI) általános képletű aminoszorbitokat például a W. Long, Methods Carbohydr. Chem., 2, 79 (Acadcmic Press, London 1963) vagy a E. Kagan et a,, J. Amer. Chem. Soc. 79, 3541 (1957) helyen ismertetett módon lehet előállítani.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
I. példa
N - formil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D - glucit előállítása
200 g 1 aininoszorbit (1 - amino - 1 - dezoxi - D glucit) 800 ml metanollal készült szuszpcnzióját és 102 ml metil-formiátot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Rövid idő után tiszta oldatot kapunk, amelyből hamarosan megkezdődik a termék kristályosodása. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket leszűrjük. Kitermelés: 212g(92%),o.p.: 139- 141 °C.
2. példa
N - diklór - acetil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D - glucit előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el, I - amino szorbitból és metil - diklór - acetátból kiindulva. Kitermelés: 86%, o.p.: 167- 169 °C.
196 819
3. példa
N - triklór - acetil -1 - amino - 1 - dezoxí - D - glucit előállítása
Az I. példa szerinti módon járunk cl, 1 - amino szorbitból cs metil - diklór - acetálból kiindulva. Kitermelés: 83%.
Elemanalízis a CeHi4Cl3NOe képletre (Móltömeg 326,6)
C(%) H(%) N (%) Cl (%)
Számítolt: 29,4 4,3 4,3 32,6
Talált: 29,7 4,3 4,4 32,2
4. példa
N - formil - N - metil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D glucit előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el N -metil - 1 - amino - I - dezoxi - D - glucitból és metil-formiátból kiindulva. Kitermelés: 85%, o.p.: 119-121 ’C.
5. példa
N - formil - N - hidroxi - etil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D - glucit előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el N -hidroxi 1 - amino - 1 - dezoxi - D - glucitból és metil formiátból kiindulva. A reakcióelegyet a reakció befejezése után vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 93%, szirup formájú termék.
6. példa
N - diklór - acetil - N - hidroxi - etil - I - amino i - dezoxi - D - glucit előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el N - hidroxi etil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D - glucitból és metil diklór - acetátból kiindulva. Kitermelés: 96%, szirupszerű termék.
7. példa
N - formil - 6 - amino - 6 - dezoxi - L - szorbóz előállítása g Gluconobacter oxydans spp. suboxydans (DSM 50049) 1 liter csapvízzel készüli szuszpenziójához amelynek pH-ját foszforsavval 4,5-re állítjuk, 32 ’C-on, 700 fordulat/perc sebességű keverés közben, és liter/óra sebességű levegőztetés közben hozzáadunk 200 g N - forrni! - amino - szorbitot, majd 4 óra múlva újabb 200 g N - formil - amino - szorbitot. 22 óra alatt az átalakítás befejeződik, a sejteket leszívatjuk és eldobjuk. A terméket vákuumban végzett bepárlás után olaj formájában választjuk el.
8. példa
N - diklór - acetil - 6 -amino - 6 - dezoxi - L szorbóz előállítása g Gluconobacter oxydans ssp.suboxydans (DSM 50049) 1 liter csapvízzel készült szuszpenziójához, amelynek pH-ját foszforsavval 4,5-re állítjuk, 32 ’C-on, 700 fordulat/perc sebességű keverés és 3 liter/ óra levegőztetés mcltclt hozzáadunk 20 g N - diklór - acetil - amino - szorbitot. A reakció 10 óra alatt befejeződik, ezután a sejteket lecentrifugáljuk, kétszer 100 ml metanollal mossuk, és eldobjuk. A metanolos extraktumot a vizes maradékkal egyesítjük és vákuumban bcpároljuk.
9. példa
N - triklór - acetil - 6 -amino - dezoxi - L - szorbóz előállítása
Az átalakítást és izolálást a 8. példa szerinti módon, 24 órai reakcióidő után, 55 g megfelelő szorbitból végezzük.
10. példa
N - fői mii - N - metii - 6 -amino - 6 - dezoxi - L szorbóz előállítása
Az átalakítást és izolálást a 8. példa szerinti módon, 16 órai reakcióidő után, 10 g megfelelő szorbitból végezzük.
II. példa
N - formil - N - hidroxi - etil - 6 -amino - 6 - dezoxi - L - szorbóz előállítása
Az átalakítást és izolálást a 8. példa szerinti módon, 45 órai reakcióidő alatt, 150 g megfelelő szorbitbőí végezzük, amelyet 25 óra alatt 5 részletben 50 gonként adagolunk.
12. példa
N - Diklór - acetil - N - hidroxi -etil - 6 - amino 6 - dezoxi - L -szorbóz előállítása
Az átalakítást és izolálást a 8. példa szerinti módon végezzük, 28 óra alatt, 80 g megfelelő szorbitból.
13. példa
Dezoxí-nojirimicin előállítása N - formil - 6 - amino - 6 - dezoxi - L - szorbózból
N - formil - 6 - amino - 6 - dezoxi - L -szorbóz (0,4 mól N - formil - amino - szorbitból) 400 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 20 g nátrium-hidroxid 24 mi vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet 20 ’C-on két óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadjuk 3,8 g nátrium-boranát 40 ml vízzel készüli oldatát, amelyet néhány csepp 40%-os nátronlúgga! stabilizáltunk, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat 20-25 ’C-on továbbkeverjük. Ezután hozzáadunk 10 ml acetont, és az oldatot erősen savas ioncserélővel (1 liter Lewatit SP 112 H + -forma) töltött oszlopra visszük, kél oszloptérlögatnyi ionmentes vízzel mossuk, és a dezoxi-nojirimicint 6%-os vizes ammóniával eluáljuk.
196 819
A terméket tartalmazó oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a terméket etilén - glikol - monomelil éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 33,3 g (51,0% az N - formil - amino - szorbitra vonatkoztatva), o.p.: 193-194 ’C.
14. példa
I - Dezoxi - nojirimicin előállítása N - forrni! - 6 amino - 6 - dezoxi - 2 - szorbózból
Forrni! - amino - szorbóz (0,4 mól N - formil amino - szorbitból) 400 ml vízzel készült oldatához bárium - hidrid - oktahidridet adunk, és 20 ’C-on két óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 20 g dimetil - amino - boránt 200 ml vízben oldva, és az elegyet egy óra hosszat keverjük. Az oldat pH-ját 30%-os kénsavval 6,8 - 7,2 értékre állítjuk, és a kicsapódott báriumszulfátot leszűrjük. A szűrletet betöményítjftk, és Kieselgelen kromatografáljuk (mobilfázis acetonitril : víz : 25%-os vizes ammónia 4:1:1 térfogatarányú elegye). A terméket tartalmazó oldatot vákuumban bcpároljuk, és a maradékot víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 50,2% az N - formil amino - szorbitra vonatkoztatva, o.p.: 192- 193 ’C.
15. példa
Dezoxi - nojirimicin előállítása N - formil - 6 amino - 6 - dezoxi - L - szorbózból
N - formil - amino - szorbóz (0,4 mól formil - amino - szorbitból) 400 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 1 liter hidroxilformájú Lewatit MP 500 ioncserélőt és 20 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 200 m! BH4-formájú Lewatit MP 500 ioncserélőt, és további 1 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Az ioncserélőt leszűrjük, és a termék-maradványokat vízzel teljesen lemossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, és etilén - glikol - monometil - éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 53,3% az N - formil amino - szorbitra vonatkoztatva, o.p.: 192-193 ’C.
18. példa
Dezoxí-nojirimicin előállítása N - triklór - acetil 6 - amino - 6 - dezoxi - L - szorbózból
Az előállítást a 13. példa szerinti módon végezzük N - triklór - acetil - amino - szorbózból. Kitermelés: 57% a N - triklór - acetil - amino - szorbitra vonatkoztatva, o.p.: 193-194 ’C.
20. példa
N - metil - 1 - dezoxi - nojirimicin előállítása N formil - N - metil - 6 - amino - 6 - dezoxi - L szorbózból
Az előállítást a 13. példa szerinti módon végezzük N - formil - N - metil - amino - szorbózból. Kitermelés: 46% az N - formil - N - metil - amino - szorbózra vonatkoztatva, o.p.: 152-153 ’C.
21. példa
N - hidroxi - etil - 1 - dezoxi - nojirimicin előállítása N - formil - N - hidroxi - etil - 6 - amino - 6 - dezoxi - L - szorbózból
Az előállítást a 13. példa szerinti módon végezzük N - formil - N - hidroxi - etil - amino - szorbózból. Kitermelés: 42% az N - formil - N - hidroxi - etil amino - szorbitra vonatkoztatva. O.p.: 143- 145 ’C.
22. példa
N - hidroxi - etil - 1 - dezoxi - nojirimicin előállítása N - diklór - acetil - N - hidroxi - etil - 6 - amino - 6 - dezoxi - L szorbózból
Az előállítást a 13. példa szerinti módon végezzük N - diklór - acetil - N - hidroxi - etil - amino szorbózból. Kitermelés: 47% az N - diklór - acetil N - hidroxi - etil - amino - szorbitra vonatkoztatva. O.p:: 143-145 ’C.
16. példa
- Dezoxi - nojirimicin előállítása N - diklór - acetil - 6 -dezoxi - L - szorbózból
Az előállítást a 13. példa szerinti módon végezzük N - diklór - acetil - amino - szorbózból. Kitermelés: 53,9% az N - diklór - acetil - amino - szorbitra vonatkoztatva, o.p.: 192- 193 ’C.
17. példa
Dezoxi - nojirimicin előállítása N - diklór - acetil 6 - amino - 6 - dezoxi - L - szorbózból
Az előállítást a 14. példa szerinti módon végezzük N - diklór - acetil - amino - szorbózból. Redukálószerként a dimetil - amino - borán helyett BH^-formájú Lewatit MP 500 ioncserélőt használunk (200 ml), kitermelés: 53,3% az N - diklór - acetil - amino szorbitra vonatkoztatva, o.p.: 192 — 193 ’C.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során D-glükózt (XI) általános képletű aminoszorbiltá alakítunk, amelyek aniinocsoporlján védőcsoportot alakítunk ki, a kapott védett aminoszorbitot mikrobiológiai úton, előnyösen Gluconobacter oxydons spp. suboxydanst alkalmazva, védett aminoszorbózzá oxidáljuk, a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (XIV) általános képletű aminoszorbózt redukáljuk — a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport azzaljellemezve, hogy a (XI) általános képletű aminoszorbitban az aminocsoportot alkálikusan lehasítható és mikrobiológiai oxidációnak ellenálló csoporttal előnyösen formilcsoporltal - védjük, és a (XIII) általános képletű védeti aminoszorhózról - ahol X jelentése alkálikusan lehasítható védőcsoport — a védÖcsoportot alkálikusan hasítjuk le.
    196 819
  2. 2. Az l. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan amino-szorbitot alkalmazunk, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi - etil - csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános kcpletű aminoszorbit aminocsoportján Γοπηίΐ-, diklór-au til- vagy iriklór - acetil - csoport védőcsoportot a ikítunk ki
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike zerinti e'.urás, azzal jellemezve, hogy a (XIII) által:' aos képi; ű vegyület védőcső portját koncentrált va;y hígítótu oázissal 0 60 °C hőmérsékleten hasítjuk e.
HU871518A 1986-04-09 1987-04-08 Process for producing 1-deoxy-noprimicin and n-substituted derivatives HU196819B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863611841 DE3611841A1 (de) 1986-04-09 1986-04-09 Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43865A HUT43865A (en) 1987-12-28
HU196819B true HU196819B (en) 1989-01-30

Family

ID=6298252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871518A HU196819B (en) 1986-04-09 1987-04-08 Process for producing 1-deoxy-noprimicin and n-substituted derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4806650A (hu)
EP (1) EP0240868B1 (hu)
JP (1) JPH085858B2 (hu)
KR (1) KR950005196B1 (hu)
AT (1) ATE104962T1 (hu)
CA (1) CA1277624C (hu)
DE (2) DE3611841A1 (hu)
DK (1) DK172539B1 (hu)
ES (1) ES2051701T3 (hu)
HU (1) HU196819B (hu)
IL (1) IL82120A (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5256788A (en) * 1989-02-13 1993-10-26 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Moranoline derivatives and their production and the use of moranoline and its derivatives as a stabilizing agent for enzymes
DK0410953T3 (da) * 1989-07-27 1996-01-22 Monsanto Co Piperidinforbindelser
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
CA2086413A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Yohji Ezure Piperidine derivatives
ATE137266T1 (de) * 1990-09-20 1996-05-15 Monsanto Co Verfahren zur herstellung von n-substituiertem 1- deoxynojirimycin
DE4030040A1 (de) * 1990-09-22 1992-03-26 Bayer Ag Enzymatische de-acylierung von acyl-aminosorbosen und dessen verwendung bei der herstellung von 1-desoxynojirimicin
US5401645A (en) * 1992-03-16 1995-03-28 Monsanto Company Process for producing n-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles utilizing acetobacteraceae and corynebacterium
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
WO1995022975A1 (en) * 1994-02-25 1995-08-31 G.D. Searle & Co. Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus
US20030100532A1 (en) 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
CA2309321A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 G.D. Searle & Co. Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance
US6465488B1 (en) 1997-12-11 2002-10-15 Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford Inhibition of glycolipid biosynthesis
CA2312423A1 (en) 1997-12-11 1999-06-17 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Inhibition of membrane-associated viral replication
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
AU762125B2 (en) 1998-02-12 2003-06-19 G.D. Searle & Co. Use of (N)-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
AU3595500A (en) 1999-02-12 2000-08-29 G.D. Searle & Co. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
WO2001008672A2 (en) 1999-02-12 2001-02-08 G.D. Searle & Co. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
ATE382351T1 (de) 1999-08-10 2008-01-15 Univ Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa- derivate zur verwendung als anitvirale mittel
US7256005B2 (en) 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
EP1261339A1 (en) * 2000-02-14 2002-12-04 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6462197B2 (en) 2000-03-31 2002-10-08 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines
US20030236489A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Baxter International, Inc. Method and apparatus for closed-loop flow control system
KR100520007B1 (ko) 2003-05-19 2005-10-11 건 식 조 혈압 강하 기능을 가지는 키토산 함유 소금의 제조방법
KR20080025373A (ko) 2005-05-17 2008-03-20 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 1-데옥시노지리마이신 및 유도체를 이용한 폼페병의 치료방법
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
JP2009545621A (ja) 2006-08-02 2009-12-24 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション ウィルス感染症のリポソーム処置
JP2010510171A (ja) * 2006-08-21 2010-04-02 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション ウイルス感染症の治療のための併用療法
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
CN102046151A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 牛津大学 靶向内质网的脂质体
CN102655746B (zh) 2009-02-23 2016-08-03 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法
KR101787434B1 (ko) * 2009-02-24 2017-11-15 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법
KR20120059447A (ko) * 2009-03-27 2012-06-08 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 콜레스테롤 수준 저하 리포좀
EP2440205B1 (en) * 2009-06-12 2014-08-27 United Therapeutics Corporation Iminosugars for use in the treatment of bunyaviral and togaviral diseases
KR101459530B1 (ko) * 2009-09-04 2014-11-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폭스바이러스 감염의 치료 방법
CN102625796B (zh) * 2009-09-04 2015-03-11 联合治疗公司 治疗正粘病毒感染的方法
CA2772813A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Iminosugars and methods of treating filoviral diseases
CA2783405A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford N-substituted deoxynojirimycin compounds for use in inhibiting osteoclastogenesis and/or osteoclast activation
WO2014017915A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Universiteit Utrecht Holding B.V. Urea and guanidinium derivatives of iminosugars
RU2702133C2 (ru) 2013-09-16 2019-10-04 ЭМЕРГЕНТ ВИРОЛОДЖИ ЭлЭлСи Производные дезоксинойиримицина и способы их применения
BR112017008898B1 (pt) 2014-11-05 2022-11-29 Emergent Virology Llc Compostos de iminoaçúcares, suas composições farmacêuticas e usos dos mesmos para tratar doenças virais
EP3318277A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM Inhibitors of glucosylceramide synthase for the treatment of motor neuron diseases
JP2021514200A (ja) 2018-01-26 2021-06-10 浙江工▲業▼大学 グルコノバクターオキシダンスのソルビトールデヒドロゲナーゼおよびコエンザイムピロロキノリンキニーネの合成を促進する方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
GB2009152B (en) * 1977-11-10 1982-01-06 Nippon Shinyaku Co Ltd Method for producing moranoline and n-methylmoranoline
DE2834122A1 (de) * 1978-08-03 1980-02-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 6-amino-6-desoxy-l-sorbose
DE2853573A1 (de) * 1978-12-12 1980-07-03 Bayer Ag Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins
DE2936240A1 (de) * 1979-09-07 1981-03-26 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
DE3049446A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 1,5-didesoxy-1,5-imino-d-glucitol und dessen n-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
ATE104962T1 (de) 1994-05-15
DK172539B1 (da) 1998-12-07
HUT43865A (en) 1987-12-28
KR950005196B1 (ko) 1995-05-19
DK179387D0 (da) 1987-04-08
EP0240868B1 (de) 1994-04-27
CA1277624C (en) 1990-12-11
EP0240868A3 (en) 1988-09-21
DE3611841A1 (de) 1987-10-15
JPH085858B2 (ja) 1996-01-24
ES2051701T3 (es) 1994-07-01
IL82120A (en) 1990-12-23
IL82120A0 (en) 1987-10-30
DK179387A (da) 1987-10-10
US4806650A (en) 1989-02-21
KR870010071A (ko) 1987-11-30
DE3789682D1 (de) 1994-06-01
JPS62242663A (ja) 1987-10-23
EP0240868A2 (de) 1987-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196819B (en) Process for producing 1-deoxy-noprimicin and n-substituted derivatives
EP0342990B1 (en) Process for preparing erythromycin A oxime or a salt therof
US4757138A (en) Process for producing etoposide
US5916784A (en) Process for microbially oxidizing N-substituted glucamines
AU593894B2 (en) Improved process for preparing macrolide derivatives
CA1135258A (en) Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
SU1021342A3 (ru) Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей
US5276164A (en) Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide
Nashed et al. Partially benzylated oxazoline derivatives of 2-acetamido-2-deoxy-D-glucopyranose as “standardized intermediates” for oligosaccharide synthesis. preparation of disaccharides having the sequences β-D-GlcpNAc (1→ x)-D-Gal and β-D-GlcpNAc (1→ 4)-D-GlcNAc
HU205131B (en) Process for producing dexylosyl derivatives of antibiotics of group bu-3608, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4877884A (en) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production
CA2028909C (en) Preparation of intermediates and the synthesis of n-(2-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines
Ogawa et al. Synthesis of DL-2-amino-2-deoxyvalidamine and its three diastereoisomers
EP0547031B1 (en) N-protected-(S)-isoserine compounds
Pelyvás et al. Synthesis of N-trifluoroacetyl-l-acosamine, N-trifluoroacetyl-l-daunosamine, and their 1-thio analogs
US3595853A (en) Ribofuranosyl cytosine and arabinofuranosyl cytosine derivatives
AU598891B2 (en) A process for the preparation of the demalonyl compound of macrolide lactones
JPH05148288A (ja) 新規ベタイン化糖化合物
US4803284A (en) Processes for the preparation of 3-amino-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl) propionic acid monohydrate
US4271290A (en) 3,4-Xylidine-N-ribityl
WO2007004230A2 (en) A novel process for the preparation of didanosine using novel intermediates
JPH02243690A (ja) ヌクレオシド誘導体の製造法
NO126318B (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG, DE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG, DE