CN102625796B - 治疗正粘病毒感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新型亚氨基糖以及使用诸如DNJ衍生物之类的亚氨基糖治疗和/或预防由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症的方法。

Description

治疗正粘病毒感染的方法
相关申请
本申请要求a)2009年9月4日提交的美国临时申请第61/272,254号的优先权；b)2010年2月22日提交的美国临时申请第61/282,508号的优先权以及c)2010年6月11日提交的美国临时申请第61/353,935号的优先权，上述临时申请的每一项的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及亚氨基糖以及使用亚氨基糖治疗病毒感染的方法，具体而言，本申请涉及亚氨基糖在治疗和/或预防由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的病毒感染方面的应用。
发明内容
本发明的一种实施方式为治疗或预防由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐给药于有此需要的受治者，
其中，R选自：取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的环烷基基团、取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的烷氧基基团；或者其中，R为
R1为取代或未取代的烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Y缺失或为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；以及
Z选自化学键或NH；在Z为化学键的条件下，Y缺失，在Z为NH的条件下，Y为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；并且
其中，W1-4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的卤代烷基基团、取代或未取代的烷酰基基团、取代或未取代的芳酰基基团或取代或未取代的卤代烷酰基基团。
本发明的另一实施方式为抑制被属于正粘病毒家族的病毒感染的细胞的感染性的方法，所述方法包括使被属于正粘病毒家族的病毒感染的细胞与有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐接触，
其中，R选自：取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的环烷基基团、取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的烷氧基基团；或者其中，R为
R1为取代或未取代的烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Y缺失或为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；以及
Z选自化学键或NH；在Z为化学键的条件下，Y缺失，在Z为NH的条件下，Y为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；并且
其中，W1-4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的卤代烷基基团、取代或未取代的烷酰基基团、取代或未取代的芳酰基基团或者取代或未取代的卤代烷酰基基团。
附图说明
图1(A)至图1(E)显示下列亚氨基糖的化学式：A)N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ或UV-1)；B)N-壬基脱氧野尻霉素(NN-DNJ或UV-2)；C)N-(7-癸氧基)脱氧野尻霉素(N7-O-DNJ或UV-3)；D)N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素(N9-DNJ或UV-4)；E)N-(N-{4’-叠氮-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素(NAP-DNJ或UV-5)。
图2为NN-DNJ的合成示意图。
图3A至图3D举例说明N7-O-DNJ的合成。具体而言，图3A显示生成N7-O-DNJ的一系列反应；图3B举例说明6-丙氧基-1-己醇的制备；图3C举例说明6-丙氧基-1-己醛的制备；图3D举例说明N7-O-DNJ的合成。
图4A至图4C涉及N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的合成。具体而言，图4A举例说明9-甲氧基-1-壬醇的制备；图4B举例说明9-甲氧基-1-壬醛的制备；图4C举例说明N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的合成。
图5显示UV-5给药10天对感染了A型H1N1流感的小鼠的存活率的影响。
图6显示UV-4和UV-5的体内安全性数据。
图7显示用UV-4处理的小鼠和对照小鼠被H1/N1病毒激发后的存活率数据。
具体实施方式
相关的专利文献
下列专利文献可用于理解本发明公开的内容，这些专利文献的全部内容通过引用并入本文：
1)美国专利第6,545,021号；
2)美国专利第6,809,803号；
3)美国专利第6,689,759号；
4)美国专利第6,465,487号；
5)美国专利第5,622,972号；
6)2010年2月22日提交的美国专利申请第12/656,992号；
7)2010年2月22日提交的美国专利申请第12/656,993号；
8)2010年6月11日提交的美国专利申请第12/813,882号；
9)2010年2月22日提交的美国专利临时申请第61/282,507号；
10)2009年9月4日提交的美国专利临时申请第61/272,252号；
11)2009年9月4日提交的美国临时申请第61/272,253号；
12)2009年9月4日提交的美国临时申请第61/272,254号；
13)2010年2月22日提交的美国临时申请第61/282,508号；
14)2010年6月11日提交的美国临时申请第61/353,935号。
术语的定义
除非另有说明，不指明具体数目(“a”或“an”)是指“一个(种)或一个(种)以上”。
如本文使用的术语“病毒感染”描述疾病的状态，其中，病毒入侵健康细胞，使用所述细胞的复制机制以繁殖或复制并且最终裂解所述细胞，导致细胞死亡、释放病毒颗粒并通过新产生的子代病毒来感染其他细胞。一些病毒的潜伏性感染也可能由病毒性感染引起。
如本文使用的术语“治疗或预防病毒感染”是指抑制特定病毒的复制，抑制病毒传播或防止病毒在其宿主中建立自身以及改善或缓解由病毒感染引起的疾病症状。如果病毒载荷降低，那么，认为所述治疗在治疗上降低了死亡率和/或发病率。
IC50或IC90(50或90抑制浓度)是诸如亚氨基糖之类的治疗剂的浓度，所述浓度分别用于实现使病毒载荷降低50％或90％。
公开的内容
本发明的发明人发现一些诸如脱氧野尻霉素衍生物之类的亚氨基糖可有效地对抗属于正粘病毒家族的病毒(也称为正粘病毒)。
具体而言，亚氨基糖可用于治疗和/或预防由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症。
正粘病毒家族为RNA病毒家族，包括五个属：A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、传染性鲑鱼贫血病毒(Isavirus)和托高土病毒。前三个属包含可在脊椎动物体内引起流感的病毒，所述脊椎动物包括鸟类、人类和其他哺乳动物。
A型流感病毒属包含可在鸟类和一些哺乳动物体内引起流感的单一种类，所述哺乳动物包括人、猪、猫、犬和马。
A型流感病毒为负义、单链、分段的RNA病毒。A型流感病毒存在数个亚型，所述亚型根据H的数目(就血球凝集素的类型而言)和N的数目(就神经氨酸苷酶的类型而言)标记。目前已知16种不同的H抗原(H1至H16)和九种不同的N抗原(N1至N9)。A型流感的血清型和亚型包括A型H1N1流感、A型H1N2流感、A型H2N2流感、A型H3N1流感、A型H3N2流感、A型H3N8流感、A型H5N1流感、A型H5N2流感、A型H5N3流感、A型H5N8流感、A型H5N9流感、A型H5N9流感、A型H7N1流感、A型H7N2流感、A型H7N3流感、A型H7N4流感、A型H7N7流感、A型H9N2流感、A型H10N7流感。
B型流感病毒属包含可在人体和海豹体内引起流感的单一种类。
C型流感病毒属包含可在人体和猪体内引起流感的单一种类。
在许多实施方式中，亚氨基糖可为N-取代的脱氧野尻霉素。在一些实施方式中，这种N-取代的脱氧野尻霉素可为下式化合物：
其中，W1-4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的卤代烷基基团、取代或未取代的烷酰基基团、取代或未取代的芳酰基基团或者取代或未取代的卤代烷酰基基团。
在一些实施方式中，R可选自：取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的环烷基基团、取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的烷氧基基团。
在一些实施方式中，R可为含有1至16个碳原子、4至12个碳原子或8至10个碳原子的取代或未取代的烷基基团和/或取代或未取代的烷氧基基团。术语“烷氧基”是指可包含1至5个或1至3个或1至2个氧原子的烷基衍生物。术语“烷氧基”包括以羟基为末端的和以甲氧基为末端的烷基衍生物。
在一些实施方式中，R可选自，但不限于：-(CH2)6OCH3，-(CH2)6OCH2CH3，-(CH2)6O(CH2)2CH3，-(CH2)6O(CH2)3CH3，-(CH2)2O(CH2)5CH3，-(CH2)2O(CH2)6CH3，-(CH2)2O(CH2)7CH3，-(CH2)9-OH，-(CH2)9OCH3。
在一些实施方式中，R可为分支的或未分支的、取代或未取代的烷基基团。在一些实施方式中，所述烷基基团可为长链烷基基团，所述长链烷基基团可为C6-C20烷基基团、C8-C16烷基基团或C8-C10烷基基团。在一些实施方式中，R可为长链烷氧基基团，即可包含1至5个或1至3个或1至2个氧原子的长链烷基基团。
在一些实施方式中，R可具有如下化学式：
其中，R1为取代或未取代的烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Y缺失或为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；以及
Z选自化学键或NH；在Z为化学键的条件下，Y缺失，在Z为NH的条件下，Y为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)。
在一些实施方式中，Z为NH且R1-Y为取代或未取代的烷基基团，例如C2-C20烷基基团或C4-C12烷基基团或C4-C10烷基基团。
在一些实施方式中，X1为NO2且X3为N3。在一些实施方式中，X2、X4和X5中的每一个为氢。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可为美国专利申请公开第2007/0275998号中公开的DNJ衍生物，该美国专利申请公开通过引用并入本文。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可为图1所示的化合物中的一种。
脱氧野尻霉素衍生物的合成方法已被公开，例如，在美国专利第5,622,972号、第5,200,523号、第5,043,273号、第4,994,572号、第4,246,345号、第4,266,025号、第4,405,714号和第4,806,650号以及美国专利申请公开第2007/0275998号中公开，上述专利和专利申请公开通过引用全部并入本文。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可为从无机酸或有机酸衍生得到的盐的形式。药学上可接受的盐和制备盐形式的方法在例如Berge等人的文章(J.Pharm.Sci.66：1-18，1997)中公开。适合的盐的例子包括但不限于下列盐：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖还可以前药的形式使用。美国专利第5,043,273号和第5,103,008号公开了诸如6-磷酸化的DNJ衍生物之类的DNJ衍生物的前药。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可用作组合物的一部分，所述组合物还包含药学上可接受的载体和/或用于向动物递送所述组合物的组分。许多用于向人体递送所述组合物的药学上可接受的载体和用于向其它动物(例如牛)递送所述组合物的组分是本领域已知的。将这些载体和组分加至本发明的组合物中在本领域普通技术人员的能力范围之内。
在一些实施方式中，药物组合物可基本由N-取代的脱氧野尻霉素组成，这意味着N-取代的脱氧野尻霉素为所述组合物中唯一的活性成分。
而在一些实施方式中，N-取代的脱氧野尻霉素可与一种或一种以上额外的抗病毒化合物联合给药。
在一些实施方式中，可对由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症进行治疗或预防而不将N-(磷酰基乙酰基)-L-天冬氨酸给药于正在对其进行亚氨基糖给药的受治者。N-(磷酰基乙酰基)-L-天冬氨酸在例如美国专利第5,491,135号中被公开。
在一些实施方式中，可对由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症进行治疗或预防而不将吡咯里西啶化合物给药于受治者，所述吡咯里西啶化合物例如美国专利第5,021,427号和美国专利公开第20070155814号中公开的化合物。
在一些实施方式中，可对由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症进行治疗或预防而不将australine给药于受治者。
在一些实施方式中，诸如N-取代的脱氧野尻霉素之类的亚氨基糖可在脂质体组合物中使用，所述脂质体组合物例如美国公布第2008/0138351号和2009/0252785号以及2010年3月26日提交的美国申请第12/732630号中公开的那些脂质体组合物。
可将诸如N-取代的DNJ衍生物之类的亚氨基糖给药于受病毒感染的细胞或动物。所述亚氨基糖可抑制病毒的形态发生或可治疗个体。所述治疗可降低、缓解或减轻动物体内的病毒感染。
可被属于正粘病毒家族的病毒感染的动物包括脊椎动物，例如鸟类和哺乳类，所述哺乳类包括灵长类(例如，人类)、猫、马和犬。
对于本发明的方法来说，给药于动物或动物细胞的亚氨基糖的量可为有效抑制细胞中属于正粘病毒家族的病毒的形态发生的量。本文使用的术语“抑制”是指可检测地降低和/或消除在缺少亚氨基糖的条件下表现出的生物活性。术语“有效量”是指达到所指出的效果所必需的亚氨基糖的量。本文使用的术语“治疗”是指减轻或缓解受治者中的症状，预防症状恶化或发展，抑制或消除病原体，或在未患病的受治者中预防与属于正粘病毒家族的病毒有关的感染或失调。
因此，例如，由病毒引起的或与病毒有关的疾病的治疗可包括破坏感染原，抑制或干扰感染原的生长或成熟，以及中和感染原的病理学作用。优选地，可给药于细胞或动物的亚氨基糖的量为不诱导可超过所述亚氨基糖的给药带来的优势的毒性作用的量。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可不同，给药有效实现所期望的治疗的活性化合物的量是针对特定患者而言的。
所选择的剂量水平可取决于亚氨基糖的活性、给药途径、正在治疗的病症的严重性以及正在治疗的患者的情况和以前的病史。然而，以低于实现期望的治疗效果所需要的剂量水平为所述化合物的起始剂量并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果在本领域技术人员的能力范围之内。如果需要的话，有效的每日剂量可分成多个剂量以达到给药的目的，例如，每天两个至四个剂量。然而，可以理解的是，任何特定患者的具体剂量水平可取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、饮食、给药时间和给药途径和与其它治疗剂的联合，以及正在治疗的病症或疾病的严重性。成人每日剂量的范围为约1微克亚氨基糖/10千克体重至约1克亚氨基糖/10千克体重，或约10mg亚氨基糖/10千克体重至100mg亚氨基糖/10千克体重。在一些实施方式中，每日总剂量可为0.1mg/kg体重至100mg/kg体重，或1mg/kg体重至60mg/kg体重，或2mg/kg体重至50mg/kg体重，或3mg/kg体重至30mg/kg体重。每日剂量可通过每天给药一次或一次以上来施用。例如，在一些实施方式中，所述每日剂量可分配为每天给药两次(BID)，每天给药三次(TID)或每天给药四次(QID)。在一些实施方式中，1mg/kg体重至10mg/kg体重的单次给药剂量可以每天给药两次(BID)或每天给药三次(TID)的方式给药于人体，这使得每日总剂量为2mg/kg体重至20mg/kg体重，或3mg/kg体重至30mg/kg体重。当然，应当给药于细胞或动物的亚氨基糖的量可取决于许多本领域技术人员所熟知的因素，例如亚氨基糖的分子量和给药途径。
在本发明的方法中有用的药物组合物可以口服固体剂型、眼部用剂型、栓剂、气雾剂、局部剂型或其它类似的剂型全身给药。例如，所述药物组合物的物理形态可为粉末、片剂、胶囊、锭剂、凝胶、溶液、悬浮液、糖浆等等。除了亚氨基糖之外，这些药物组合物还可含有药学上可接受的载体和其它已知的提高和促进给药的成分。其它可能的剂型(例如纳米颗粒、脂质体、重新封装的红细胞以及基于免疫学的体系)也可用于给药亚氨基糖。这些药物组合物可通过多种途径给药。本文使用的术语“肠胃外”包括但不限于：皮下、静脉内、动脉内、鞘内以及注射和注入技术。例如，所述药物组合物可口服给药、局部给药、肠胃外给药、全身给药或通过肺部途径给药。
这些组合物可以单一剂量给药或多个剂量在不同时间给药。因为所述组合物对属于正粘病毒家族的病毒的抑制作用可持续，所以可调整剂量方案以阻止病毒繁殖，同时最低程度地影响宿主细胞。例如，可将一定剂量的本发明组合物每周一次给药于动物体，由此阻止病毒的繁殖持续整周，而每周抑制一次宿主细胞功能仅仅持续较短时间段。
本文描述的实施方式通过下列实施例进一步举例说明，但并不限于下列实施例。
实施例
1.N-壬基DNJ的合成
表1.用于合成NN-DNJ的原料
  名称   量
  DNJ   500mg
  壬醛   530mg
  乙醇   100mL
  AcOH   0.5mL
  Pd/C   500mg
步骤：在室温下，向装配有磁力搅拌器的50-mL、单颈圆底烧瓶中装入DNJ(500mg)、乙醇(100mL)、壬醛(530mg)和乙酸(0.5mL)。将反应混合物加热至40℃至45℃并且在氮气条件下搅拌30分钟至40分钟。将反应混合物冷却至环境温度并加入Pd/C。排空反应烧瓶中的空气并由气球中的氢气代替反应烧瓶中的空气。重复该过程三次。最后，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。反应的过程由TLC(标记1)来监测。通过硅藻土板过滤反应混合物并用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，从而得到粗产物。通过柱层析(230目至400目硅胶)纯化该粗产物。二氯甲烷中的甲醇的溶剂梯度(10％至25％)被用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的产物的所有组份并在真空中浓缩，从而得到纯产物(420mg)。使用薄层硅胶板，通过薄层层析(TLC)来监测反应完成(洗脱剂，甲醇∶二氯甲烷＝1∶2)。
2.N-7-癸氧基DNJ的合成
2a.6-丙氧基-1-己醇的合成
表2.合成6-丙氧基-1-己醇的原料
  名称   量
  1，6-己二醇   6.00g
  1-碘丙烷   8.63g
  叔丁醇钾   5.413mg
  THF   140mL
步骤：在室温下，向装配有磁力搅拌器的500-mL、单颈圆底烧瓶中装入1，6-己二醇(6.00g)、叔丁醇钾(5.413g)。搅拌反应混合物1小时，然后加入1-碘丙烷(8.63g)。将反应混合物加热至70℃至80℃并搅拌过夜。反应的过程由TLC(标记1)来监测。反应完成之后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，从而得到粗产物。将粗产物溶于二氯甲烷并用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。将有机层在真空中浓缩，从而得到粗产物。使用230目至400目硅胶，通过柱层析来纯化该粗产物。己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(10％至45％)用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的纯产物的所有组份并在真空中浓缩，从而得到纯的6-丙氧基-1-己醇(编号D-1029-048，1.9g，25％)。通过薄层层析(TLC)来监测反应完成(洗脱剂：己烷中含60％乙酸乙酯)。
2b.6-丙氧基-1-己醛的制备
表3.制备6-丙氧基-1-己醛的原料
  名称   量
  6-丙氧基-1-己醇   1.00g
  PDC   4.70g
  硅藻土   1.00g
  NaOAc   100mg
  CH2Cl2   10mL
步骤：向装配有磁力搅拌器的50-mL、单颈圆底烧瓶中装入6-丙氧基-1-己醇(1.0g)、PDC(4.7g)、二氯甲烷(10mL)、硅藻土(1.0g)和乙酸钠(100mg)。在室温、氮气条件下搅拌反应混合物5分钟。将PDC(4.70g)加至反应混合物中，并搅拌过夜。反应过程由TLC(标记1)来监测。反应完成之后，将反应混合物直接上样于柱(230目至400目硅胶)上。乙酸乙酯中的二氯甲烷的溶剂梯度(10％至20％)用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的纯产物的所有组份并在真空中浓缩，从而得到纯的6-丙氧基-1-己醛(编号D-1029-050，710mg，71％)。反应的完成通过薄层层析(TLC)来监测(洗脱剂：己烷中含60％乙酸乙酯)。
2c.N-7-癸氧基-DNJ的合成
表4.合成N-7-癸氧基-DNJ的原料
  名称   量
  DNJ   500mg
  6-丙氧基-1-己醛   585mg
  Pd/C   125mg
  乙醇   15mL
  乙酸   0.1mL
步骤：室温下，向装配有磁力搅拌器的50-mL、单颈圆底烧瓶中装入DNJ(500mg)、乙醇(15mL)、6-丙氧基-1-己醛(585mg)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物加热至40℃至45℃并在氮气条件下搅拌30分钟至40分钟。将反应混合物冷却至环境温度并加入Pd/C。排空反应烧瓶中的空气并由气球中的氢气代替反应烧瓶中的空气。重复该过程三次。最后，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。反应的过程由TLC(标记1)来监测。通过硅藻土板过滤反应混合物并用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，从而得到粗产物。粗产物通过柱层析(230目至400目硅胶)来纯化。二氯甲烷中的甲醇的溶剂梯度(10％至40％)用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的产物的所有组份并在真空中浓缩，从而得到纯的产物。(编号：D-1029-052(840mg))。通过薄层层析(TLC)来监测反应完成(洗脱剂：二氯甲烷中含50％甲醇)。
3.N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的合成
3a.9-甲氧基-1-壬醇的制备
表5.制备9-甲氧基-1-壬醇的原料
  名称   量
  1，9-壬二醇   10.0g
  硫酸二甲酯   41.39g
  氢氧化钠   5.0g
  DMSO   100mL
步骤：向装配有磁力搅拌器和搅拌棒的500-mL、单颈圆底烧瓶中装入溶于二甲基亚砜(100mL)中的1，9-壬二醇(10.00g，62.3mmol)和水(100mL)。在室温下，向上述圆底烧瓶中缓慢加入含有氢氧化钠(5.0g，125.0mmol)的水(10mL)溶液。在加入氢氧化钠的过程中，反应混合物产生热量并且温度上升至约40℃。搅拌混合物1小时，然后将硫酸二甲酯(16.52g，131mmol)分为四份加入，同时保持反应混合物的温度为约40℃。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应的过程由TLC(标记1)来监测。TLC监测表明反应为25％转化。在这个阶段，再加入硫酸二甲酯(24.78g，196.44mmol)并在室温下再搅拌所得混合物24小时。反应完成之后，将氢氧化钠(10％水溶液)加至反应混合物中以调节溶液的pH值为11至13。在室温下搅拌混合物2小时并用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。用H2O(200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，在真空中浓缩，从而得到粗产物(14g)。使用250目至400目硅胶，通过柱层析来纯化粗产物。己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(10％至50％)用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的纯产物的所有组份并在真空中浓缩，从而得到纯的9-甲氧基-1-壬醇(编号D-1027-155，2.38g，21.9％)。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)来监测反应完成；洗脱剂：己烷中含60％乙酸乙酯。
3b.9-甲氧基-1-壬醛的制备
表6.制备9-甲氧基-1-壬醛的原料
  名称   量
  9-甲氧基-1-壬醇   1.0g
  PDC   4.7g
  分子筛，3A   1.0g
  NaOAc   0.1g
  CH2Cl2   10mL
步骤：在室温下，向装配有磁力搅拌器和搅拌棒的50-mL、单颈圆底烧瓶中装入9-甲氧基-壬醇(1.0g，5.9mmol)、二氯甲烷(10mL)、分子筛(1.0g，3A)、醋酸钠(0.1g)。在室温、氮气条件下搅拌反应混合物5分钟。向反应混合物中加入重铬酸吡啶(4.7g，12.5mmol)并搅拌过夜。反应过程通过TLC(标记1)来监测。反应完成之后，通过硅胶床(约15g)来过滤反应混合物。真空中蒸发滤液，从而得到粗化合物。使用硅胶柱(250目至400目，40g)，通过柱层析来纯化粗化合物。己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(10％至50％)用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的纯产物的所有组份并在真空中浓缩，从而得到纯的9-甲氧基-壬醛(编号D-1027-156，553mg，54.4％)。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)来监测反应完成；洗脱剂：己烷中含60％乙酸乙酯。
3c.N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的合成
表7.合成N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的原料
  名称   量
  DNJ   300mg
  9-甲氧基-1-壬醛   476mg
  Pd/C   200mg
  乙醇   20mL
步骤：室温下，向装配有磁力搅拌器和搅拌棒的50-mL、双颈圆底烧瓶中装入DNJ(300mg，1.84mmol)、乙醇(20mL)、9-甲氧基-1-壬醛(476mg，2.76mmol)。在氮气条件下搅拌反应混合物5分钟至10分钟并在室温下加入Pd/C。排空反应混合物中的空气并由气球中的氢气代替反应混合物中的空气。重复该过程三次，然后在室温、大气氢气条件下搅拌反应混合物。反应过程由TLC(标记1)来监测。反应混合物通过硅藻土床来过滤并用乙醇(20mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，从而得到粗产物。使用250目至400目硅胶(20g)，通过柱层析来纯化粗产物。乙酸乙酯中的甲醇的溶剂梯度(5％至25％)用于从柱上洗脱产物。合并含有期望的纯产物的所有组份，并在真空中浓缩，从而得到灰白色固体。将所述固体在乙酸乙酯(20mL)中研碎，过滤并在高真空下干燥，从而得到白色固体(编号：D-1027-158(165.3mg，28.1％))。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)来监测反应的完成；洗脱剂：二氯甲烷中含50％甲醇。
4.亚氨基糖对抗A型流感病毒的作用
下表提供NB-DNJ(UV-1)、NN-DNJ(UV-2)、N7-O-DNJ(UV-3)、N9-DNJ(UV-4)和NAP-DNJ(UV-5)对A型H3N2流感病毒(香港)的感染性的抑制数据。
  化合物  IC90，μM
  UV-1   20
  UV-2   0.2
  UV-3   0.2
  UV-4   0.2
  UV-5   0.2
步骤：在浓度高达500μM的UV化合物上筛选抑制感染性病毒产生的化合物。对流感病毒(A型H3N2流感，布里斯班/10/2007株)进行病毒抑制评估。MDCK细胞(Madin Darby犬肾细胞系)获自美国典型培养物保藏中心(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州)。37℃条件下，在5％CO2的培养箱中，将细胞置于细胞培养物处理的24孔平底板中的UltraMDCK中培养24小时或培养至80％汇合，然后检测，所述UltraMDCK补充有2mM L-谷氨酰胺、1μg/ml TPCK处理的胰蛋白酶和100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素。用最终浓度为0.5％DMSO的化合物预处理细胞1小时，然后加入病毒接种物。每种病毒保留三孔作为只有病毒的对照。在这些孔中只加入培养基来代替这些孔中的化合物，并且在最初的1小时孵育后加入病毒。三天后收集含有病毒的上清液，通过连续稀释单层MDCK易感细胞来检测每孔冻结的和解冻的洗出液的病毒滴度，从而检验对病毒产量减少的影响。由这些数据测定90％有效浓度(EC90)，所述90％有效浓度是抑制1 log10的病毒产量的试验药物浓度。
流感体内研究
将UV-4作为溶于酸性水中的游离型药物进行给药。通过口服途径(经口管饲-IG)以100mg/kg和10mg/kg的剂量每天两次给药该化合物。Balb/c小鼠接受该化合物持续10天。给药第一剂量亚氨基糖之后30分钟，小鼠被约5LD50的INFV A H1N1(A/Texas株)鼻内感染。监测动物15天。每天对动物称重一次，并每天给出动物的健康分数2X。对表现出严重疾病(如通过30％体重损失、极度昏睡、皮毛褶皱或麻痹来确定)的动物实施安乐死。
图5表示UV-4给药10天对感染A型H1N1流感的小鼠的存活率的影响。
结果：接受以100mg/kg和10mg/kg的剂量每天两次给药(BID)的动物表现出90％存活率，而对照动物中表现出30％存活率。
结论：这些结果表明UV-4可用作治疗A型流感的基于宿主的抗病毒药物。
亚氨基糖的安全性研究
方法与讨论：在UV-1、UV-4、UV-5的剂量为100mg/kg和10mg/kg(分别是2mg/小鼠和0.2mg/小鼠)的条件下，以相隔8小时持续七天的方式，将100ul/小鼠的UV-1、UV-4、UV-5的口服悬浮液给予BALB/c和C57/Bl/6小鼠，一天两次持续七天，然后监测体重损失和总体健康状况。处理7天后，与“只有媒介物”的对照相比，小鼠没有表现出体重减少的任何显著体征。这些实验的结果在图6中。
当BALB/c小鼠用高浓度的UV-5处理时，虽然它们没有表现出体重减少的体征，但它们表现出腹泻、血尿、外表褶皱的体征。C57/Bl/6小鼠表现出这些相同的症状但没有外表褶皱。当处理完成时这些症状立刻停止，并且到第11天(化合物处理后第4天)为止，这些组中的BALB/c小鼠看起来非常健康。
结论：这些化合物在该小鼠模型中表现为相对无毒的，并且这些化合物的浓度被认为是安全的。
第二次流感体内研究
图7表示用UV-4处理的小鼠与对照小鼠被H1/N1(德克萨斯)病毒激发后的存活率数据。
通过口服途径(经口管饲-IG)将100mg/kg UV-4作为溶于酸性水中的游离型药物每天三次(TID)给药于处理的小鼠持续10天。对照小鼠每天三次(TID)口服接受水来代替UV-4。Balb/c小鼠被用作处理的小鼠和对照小鼠。向每只小鼠植入微芯片用于个体识别。
小鼠被约1LD90的INFV A H1N1(A/Texas株)鼻内感染。
监测动物15天。每天对动物称重一次，且每天给出动物的健康分数2X。对表现出严重疾病(如通过30％体重损失、极度昏睡、皮毛褶皱或麻痹来确定)的动物实施安乐死。认为终点为动物死亡或超过30％的体重损失。
研究用小鼠包括下列组(每组10只小鼠)：
1)处理前1小时。在被INFV A H1N1(A/Texas株)感染前1小时，这些小鼠接受其第一剂量UV-4。
2)处理后24小时。在被INFV A H1N1(A/Texas株)感染后24小时，这些小鼠接受其第一剂量UV-4。
3)处理后48小时。在被INFV A H1N1(A/Texas株)感染后48小时，这些小鼠接受其第一剂量UV-4。
4)处理后96小时。在被INFV A H1N1(A/Texas株)感染后96小时，这些小鼠接受其第一剂量UV-4。
结果：处理前1小时组和处理后24小时组中的动物在试验期间表现为100％存活，而处理后48小时组和处理后96小时组中的小鼠表现为90％存活。对照小鼠的存活率为30％。
结论：这些结果表明UV-4可用作治疗和预防A型流感的基于宿主的抗病毒药物。
***
尽管上述内容涉及具体优选的实施方式，但将被理解的是本发明不限于此。本领域普通技术人员会对所公开的实施方式做出的各种修改并且这些修改意在本发明的范围内。
本发明引用的所有公开出版物、专利申请和专利的全部内容通过引用并入本文。

Claims (17)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗受治者中由属于正粘病毒家族的病毒引起的或与属于正粘病毒家族的病毒有关的疾病或病症的药物中的用途，
其中，R为C1-C16烷氧基基团；或者其中，R为
R1-Y为C2-C20烷基；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Z为NH；并且
其中，W1-4中的每一个为氢。
2.如权利要求1所述的用途，其中，R为C1-C16烷氧基基团。
3.如权利要求1所述的用途，其中，R为C6-C12烷氧基基团。
4.如权利要求1所述的用途，其中，R为C8-C10烷氧基基团。
5.如权利要求1所述的用途，其中，所述治疗包括给药N-(7-癸氧基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的用途，其中，所述治疗包括给药N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的用途，其中，R为
8.如权利要求7所述的用途，其中，X1为NO2且X3为N3。
9.如权利要求7所述的用途，其中，X2、X4和X5中的每一个为氢。
10.如权利要求7所述的用途，其中，所述化合物是N-(N-{4’-叠氮-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的用途，其中，所述受治者为哺乳动物。
12.如权利要求1所述的用途，其中，所述受治者为人类。
13.如权利要求1所述的用途，其中，所述病毒为属于A型流感病毒属、B型流感病毒属或C型流感病毒属的流感病毒。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述病毒为A型流感病毒。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述病毒为所述A型流感病毒的H3N2亚型。
16.如权利要求14所述的用途，其中，所述病毒为所述A型流感病毒的H1N1亚型。
17.如权利要求16所述的用途，其中，所述化合物为N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
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