DK172539B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxynojirimyciner - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxynojirimyciner Download PDFInfo
- Publication number
- DK172539B1 DK172539B1 DK198701793A DK179387A DK172539B1 DK 172539 B1 DK172539 B1 DK 172539B1 DK 198701793 A DK198701793 A DK 198701793A DK 179387 A DK179387 A DK 179387A DK 172539 B1 DK172539 B1 DK 172539B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- amino
- preparation
- compounds
- formyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
DK PR 172539 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l-desoxynojirimyciner med formlen -----------
HO ~1 R
5 i—K^R
(X) HO [
OH
i hvilken R er hydrogen eller Ci-C^ø-alky 1, der kan være 10 substitueret med op til 3 OH- eller c1-C4-alkylgrupper.
Forbindelserne med formlen I er udmærkede o-gluco-sidase-hæmmere og kan anvendes som midler mod diabetes, således som det er kendt fra EP-patentansøgning nr. 0.000.947 A 1.
15 Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.834.122 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af l-desoxynojirimyciner, ved hvilken 1-aminosorbitol med formlen . r—NH2 20
—OH
HO— (II)
—OH
—OH 25
-OH
oxideres mikrobiologisk til 6-aminosorbosé me'd formlen 30 r—m2
-OH
H0— (HD
—OH
35 —0
1 -OH
BNRDOCID: <DK 172539B l> 2 DK PR 172539 B1 som derpå kan hydrogeneres til 1-desoxynojirimycin. udbytterne og volumenudbytterne er dog utilfredsstillende. Fra EP-patentansøgning nr. 0.049.858 A 2 er det kendt, at der fås aminosorboser med formlen
5 —NHR
—OH
HQ— (IV)
—OH
10
=0 — OH
n&r aminosorbitoler med formlen 15 —NHR
—OH
H°— (V)
—OH
20
—OH
. «i' -OH
beskyttes med en surt fraspaltelig og under den mikrobiologiske oxidation stabil gruppe X, de således opnåede 25 forbindelser med formlen' x i
—N-R
(VI)
—OH
30 H0—
—OH
—OH
-OH
35 på i og for sig kendt måde oxideres til beskyttede aminosorboser med formlen BNSDOCID: <DK 172539B I > 3 DK PR 172539 B1
X
-NR
—°H
(VII) 5 HO—
—OH ssQ
—OH
10 og beskyttelsesgruppen derpå fraspaltes med syre. Ved hydrogenering af forbindelserne med formlen IV f&s des-oxynojirimyciner med formlen I.
Desuden er det kendt fra EP-patentansøgning nr.
15 0.012.278 A 3, at der fås desoxynojirimyciner med formlen I, n&r aminosorbitoler med formlen V beskyttes med en hydro-genolytisk fraspaltelig og under den mikrobiologiske oxidation stabil gruppe, de således opnåede aminosorbitoler med formlen VI oxideres mikrobiologisk til de beskyttede amino- 20 sorboser med formlen VII, og derpå i ét trin beskyttelsesgruppen . fraspaltes hydrogenolytisk, og de som mellemprodukter dannede aminosorboser hydrogeneres til desoxynojirimyciner.
Til dette sidste trin kraves der dog en stor mængde af en værdifuld ædelmetalkatalysator.
25 Alle yderligere kendte fremgangsmåder til fremstil ling af desoxynoj irimyciner kræver mange trin og kostbare rensingsmetoder. De findes omtalt i EP patentansøgningerne nr. '0.012.278 A 3 og 0.000.947 A 1.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen 30 I kan fås på en meget enkel måde og i høje udbytter, uden at en rensning af aminosorboserne med formlen VII eller en stor katalysatormængde er nødvendig. Ved denne fremgangsmåde omdannes på i og for sig kendt måde D-glucose med formlen 35 BNSDOClD:<DK 172539B I > 4 DK PR 172539 B1
j—OH
j-O
/jOH>'OH W
HO I OH 5 til aminosorbitolerne med formlen
—NHR
10 “OH (XI) HO—
—OH
—OH IS
—OH
hvor R har den ovenfor anførte betydning/ og aminogrup-pen beskyttes med en alkalisk fraspaltelig og under den følgende mikrobiologiske oxidation stabil gruppe. De 2Q således oonåede forbindelser med formlen
—NXR —OH
HO— ( XII)
25 —OH
—OH -OH
oxideres oå i οσ for sier kendt måde mikroblologisk til 30 de beskyttede aminosorboser med formlen
—NXR
—OH
HO— (XIII) —OH 35
==0 — OH
Rtø.Cnnnin· 17953QR | > 5 DK PR 172539 B1
Derpå fraspaltes beskyttelsesgruppen alkalisk, og de således opnåede aminosorboaer reduceres på i og for sig kendt måde katalytisk eller med komplekse hydrider til desoxynojirimycinerne med formlen I.
5 Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxynojirimyciner med formlen
H0 Ί j-R
< (I) i« (te>
HO I OH
i hvilken R er hydrogen eller C^-Cio-alkyl, der kan være substitueret med op til 3 OH- eller Ci-C^alkoxygrupper, 15 ved hvilken fremgangsmåde D-glueose på i og for sig kendt måde omdannes til aminosorbitoler med formlen
—HHR —OH
20 * H0— (XI)
—OH
—OH
-OH
25 at aminogruppen i forbindelse med formlen (XI) beskyttes med en alkalisk fraspaltelig og under betingelserne for den følgende mikrobiologiske oxidation stabil gruppe, og de beskyttede forbindelser med formlen 30
—NXR —OH
(XII) H0—
35 -°H
—OH -OH
ηιιοηηΛίη. .r\LS I ^ 6 DK PR 172539 B1 i hvilken X er an alkalisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe, valgt blandt formyl, di- og trihalogenacetyl, oxideres mikrobiologisk til forbindelser med formlen
5 —HXR
—OH
HO— (XIII)
—OH
10
=o —— OH
hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at beskyttelsesgrupperne derpå fraspaltes alkalisk, hvorved der f&s forbin-15 delser med formlen
—NHR —OH
(XIV) HO— 20
—OH ==sQ -OH
25 og de således opnåede aminosorboser på i og for sig kendt måde reduceres katalytisk eller med komplekse hydrider til desoxynojirimycinerne med formlen (I), i hvilken r har den ovenfor angivne betydning.
Gruppen R betyder fortrinsvis hydrogen eller 30 især Cj_^-alkyl. Disse alkylgrupper kan være substitueret med op til 3 OH- eller Cj_4-alkoxygrupper.
Særlig foretrukken er den gruppe forbindelser, der er beskrevet i eksemplerne i sammenhæng med disses fremstillingsmetoder.
35 BMOnnnm. -nu' ΐ7οκοαο i 7 DK PR 172539 B1
Fortrinsvis betyder R især hydrogen, C^^^Q-alkyl eller hydroxyethy1.
Som beskyttelsesgrupperne X egner sig alle sådanne af de nævnte grupper, der kan fraspaltes alkalisk, og 5 som er stabile ved den mikrobiologiske oxidations betingelser. Eksempelvis kan følgende beskyttelsesgrupper nævnes: formyl, di- og tri-halogenacetyl, såsom dichloracetyl og trichloracetyl. Særlig foretrukne er formyl-, dichloracetyl-og trichloracetylbeskyttelsesgrupperne. Fremstillingen af 10 mellemprodukterne med formlen XII sker, når det drejer sig om amid-beskyttelsesgrupperne, på i og for sig kendt måde ud fra aminerne med formlen XI og de tilsvarende carboxyl-syreestere eller carboxylsyreanhydrider i egnede opløsningsmidler.
15 Forbindelserne med formlen XII er, især når R
er H, forbindelser, der krystalliserer godt,og som ofte allerede under tilsætningen udkrystalliserer i varmen og derfor kan fås på den enkleste måde ihed stor renhed.
Til fremstillingen egner sig b&de carboxylsyre-20 alkyl- og *arylesterne samt de symmetriske og blandede carboxylsyreanhydrider. Som opløsningsmiddel er alle indifferente organiske opløsningsmidler og vand samt blandinger heraf egnede. Eksempelvis kan nævnes alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og tert.butanol, keto-25 ner, såsom acetone og methylisobutylketon, carboxylsyre-amider, såsom dimethylformamid}og N-methylpyrrolidon, samt dimethylsulfoxid.
Som opløsningsmidler er carboxylsyremethyl- og -ethylestere, samt vand, methanol, ethanol, dimethylformamid 30 og N-methylpyrrolidon særligt foretrukne.
Forbindelserne med formlen XIII kan fremstilles meget enkelt på i og for sig kendt måde ud fra forbindelser-I ne med formlen XII, idet de beskyttede amlnosorbitoler med formlen XII oxideres i vandige opløsninger med egnede mi-35 kroorganismer (f.eks. Gluconobacter oxidans). De således
ΟΜΟηΛΛίη. .ni/ iVOKQOD I
8 DK PR 172539 B1 opnåede forbindelser er enten let vandopløselige eller -----------------kan fraskilles fra mikroorganismerne ved ekstraktion med egnede opløsningsmidler.
5 ; Til fraspaltning af beskyttelsesgrupperne for tyndes eller koncentreres eventuelt den således opnåede opløsning af forbindelsen med formlen XIV. Fraspaltnings-forløbet kan følges chromatografisk og er, afhængigt af arten og mængden af den anvendte base samt beskyttelses-10 gruppenrfuldstændigt i løbet af fra nogle minutter til nogle timer. Fraspaltningen kan ske ved temperaturer fra 0 til 60°C, fortrinsvis i intervallet 15-30°C.
Som baser kan anvendes alle hydroxider og car-bonater, for så vidt som de er tilstrækkeligt opløselige 15 i vand.
Fortrinsvis anvendes ammonium-, alkali- og jord-alkalJjnetalhydroxider samt tetraalkylarorooniumhydroxider.
Desuden kan der som baser anvendes basiske ion-byttere. Særlig foretrukne er stærkt basiske ionbyttere, 20 som f.eks. "Lewatit'® MP 500 OH-form. Ionbytterharpikserne kan være både gelformige og makroporøse. Anvendelsen kan ske ved en diskontinuerlig eller batch-fremgangsmåde, dvs. bilsætning af ionbytteren til opløsningen af forbindelsen med formlen XIV, eller i kolonner.
25 Den alkaliske fraspaltning af beskyttelsesgrupperne fører ved en praktisk taget ensartet reaktion til aminosor-boserne roed formlen XIV. Dette resultat er ifølge teknikkens stade yderst overraskende, idet det ifølge Paulsen m.fl., / Chem. Ber. lflfi, 802 (1967) er kendt, at aminosorboser med 30 formlen XIV, især når K er H, i stærkt sure, vandige opløsninger foreligger på furanose-formen og er stabile, men imidlertid i det neutrale område hurtigt nedbrydes til f.eks. pyridinderivatet med formlen 35 BNSDOCID: <DK 172539B I > 9 DK PR 172539 B1
CC
------------------------- CH2OH
5 I alkalisk opløsning foreligger de p& piperidinose-forraen og er kun forholdsvis bestandige (se side 805 f.n. i ovennævnte 1 ittera tur sted), dvs. at de er mere ustabile end under sure betingelser. Det nævnte litteratursted indeholder ingen form for antydning om, at den alkaliske fraspaltning 10 nedfører en væsentlig stigning i udbyttet. Endvidere er det også overraskende, at aminosorboserne XIV trods dette på simpel måde og med høje udbytter kan reduceres til forbindelserne I.
Reduktionen af aminosorboserne med formlen XIV kan 15 ske på i og for sig kendt måde. Den lykkes f.eks. ved katalytisk hydrogenering p& egnede katalysatorer, således som beskrevet i EP-patentansøgning nr. 49.858 A 2. Imidlertid foretrækkes reduktionen med komplekse borhydrider. Særligt foretrukne er natriumbor anat, natriumcyanoborhydrid, dial-20 kylaminoboraner og basiske anionbyttere på ΒΗή®-formen.
Særligt foretrukne er natriumboranat NaBH4, dimethylamino-boran-BH4N(CH3)2 og ionbyttere "Lewatit" M 500, H 600, AP 246, MP 500, MP 600 på BH4®-formen. Anvendelsen af komplekse borhydrider er kendt og findes beskrevet i EP-patentansøgning 25 nr. 055.431 A 1. Hensigtsmæssigt sker reduktionen straks efter afsluttet fraspaltning af beskyttelsesgrupperne. Inden reduktionen påbegyndes, kan opløsningens pH-værdi indstilles på værdier mellem pH » 1 og pH - 14. Intervallet mellem pH ** 4 og pH = 13 er foretrukkent.
30 Fremgangsmåden bliver særlig enkel, når der til den alkaliske opløsning af de fraspaltningsreaktive forbindelser sættes en natriumboranatopløsning, der er stabiliseret med alkali. Denne reduktion i et alkalisk miljø har desuden den fordel, at praktisk taget intet boranat nedbrydes under 35 hydrogendannelse, således som det er tilfældet ved reduktion i det sure og neutrale område, og med luft kan danne farlige BNSD0CID: <DK 172539B I > 10 DK PR 172539 B1 knaldgasblandinger.
Denne sarlige fordel ved den alkaliske fraspaltning gør det muligt, at reduktionen af aminosorboser med formlen XIII sker i rørreaktorer, som er fyldt med basiske ionbyttere 5 på BH4®-formen.
Til isolering og rensning af desoxynojirimyci-net med formlen I kan man, alt efter fremgangsmådevarianter og stofegenskaber, enten krystallisere ; direkte fra den eventuelt koncentrerede udgangsopløsning, eller 10 desoxynojirimycinerne påføres en sur ionbytter og elue-res med eventuelt fortyndet syre-, salt-, ammoniak- el-
O
ler aminopløsning, eller påføres en anionbytter på OH --formen, eller man chromatograferer på egnede ionbyttere (f.eks. "Lewatlt'® TSW 40 Na®-form), kiselgel eller sila-15 niseret kiselgel, inddamper de produktholdige opløsninger og omkrystalliserer fra egnede opløsningsmidler.
Der kan som ionbyttere principielt anvendes alle svagt og stærkt sure, samt svagt og stærkt basiske typer.
20 Fortrinsvis anvendes stærkt sure og stærkt ba siske ionbyttere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ikke begrænset til de i eksemplerne nævnte mikroorganismer, men kan også foregå ved .hjælp af andre og af fagmanden i naturen fundne 25 oxiderende stammer eller oxiderende stammer, der fås fra deponeringsinstitutionerne.
Eksempel 1
Fremstilling af N-formyl-l-arofno-l-desoxy-D-qlucitol 30 En suspension af 200 g 1-aminosorbitol (1-amino- 1-desoxy-D-glucitol) i 800 ml methanol og 102 ml methyl-formiat koges i 3 timer ved tilbagesvaling. Efter kort tids forløb fås en klar opløsning, fra hvilken produk- 35 BNSDOCID: <DK 172539B I > o 11 DK PR 172539 B1 tets krystallisation straks begynder. Der afkøles, og produktet isoleres ved filtrering.
------Udbyttes 212 g (92% af det teoretiske).
Smeltepunkts 139~141°C.
5
Eksempel 2
Fremstilling af N-dlchloracetvl-l-amino-ir-desoxY-D-glu-citol
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud 10 fra 1-aminosorbitol og methyldichloracetat.
Udbyttes 86% af det teoretiske.
Smeltepunkt! 167-169°C.
Eksempel 3 15 Fremstilling af N-trlchloracetyl-l-amlno-l-desoxy-D--glucitol
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra 1-aminosorbitol og methyldichloracetat.
Udbyttes 83% af det teoretiske.
20 Analyses Beregnet for C8H14C*3N06(326,6) s C 29,4, H 4,3, N 4,3, Cl 32,6.
Fundets C 29,7, H 4,3, N 4,4, Cl 32,2.
Eksempel 4 25 Fremstilling af N-formyl-N-methyl-l-amino-l-desoxy-D--glucltol
Fremstilligen sker analogt med eksempel 1 ud fra N-methyl-l-amino-l-desoxy-D-glucitol og methylformiat.
Udbyttes 85% af det teoretiske.
30 Smeltepunkts 119-121°C.
Eksempel 5
Fremstilling af N-formyl-N-hydroxyethyl-l-amino-l-des-oxv-D-qlucltol 35 Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra N-hydroxy-l-amino-l-desoxy-D-glucitol og methyl-
Rusnncin- *ηκ 172S39S l >
O
DK PR 172539 B1 12 formiat. Efter fuldstændig omsætning inddampes produktet til tørhed i vakuum.
Odbytte: 93% af det teoretiske, sirup.
5 Eksempel 6
Fremstilling af N-dichloracetyl-N-hydroxyethyl-l-amino--1-desoxy-D-glucltol
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 ud fra N-hydroxyethyl-l-amino-l-desoxy-D-glucitol og methyl-10 dichloracetat.
Udbytte: 96% af det teoretiske, sirup.
Eksempel 7
Fremstilling af N-formyl-6-aminQ-6-desoxy-I,-sQrboge 15 Til en suspension af 40 g Gluconobacter oxy- dans spp. suboxydans (DMS 50049) 1 1 liter ledningsvand, indstillet til pH 4,5 med phosphorsyre, sættes ved 32°C og 700 omdr./min. og beluftning p& 3 liter luft/ti-me 200 g N-formylaminosorbitol og efter 4 timers forløb y-20 derligere 200 g N-formylaminosorbitol. Efter 22 timers forløb er omsætningen afsluttet, cellerne slynges fra og bortkastes. Produktet isoleres ved inddampning i vakuum som olie.
25 Eksempel 8
Fremstilling af N-dlchloracetyl-6-amino-6-desoXY-I— sorbose Til en suspension af 40 g Gluconobacter oxydans spp. suboxydans (DMS 50049) i 1 liter ledningsvand, indstillet til pH 4,5 med phosphorsyre>sættes ved 32°C, 30 700 omdr./min. og en beluftning på 3 liter luft/time 20 g N-dichloracetylaminosorbitol. Reaktionen er afsluttet efter 10 timers forløb, hvorefter cellerne centrifugeres fra, vaskes 2 gange med hver gang 100 ml methanol og bortkastes. Methanolekstrakterne kombineres med den vandige 35 overfase og inddampes til tørhed i vakuum .
oMennrin. -fik- i7oggoR i *
O
13 DK PR 172539 B1
Eksempel 9
Fremstilling af N-trlchloracetyl-6-amino-desoxy-L-sorbose
Omsætningen og isoleringen sker ved en reaktionstid på 24 timer og en substratmængde på 55 g af den til-5 svarende sorbitol som beskrevet i eksempel 8.
Eksempel 10
Fremstilling af N-formvl-N-methyl-6-amino-6-desoxy-L-sorbose Omsætningen og isoleringen sker ved en reaktions-10 tid på 16 timer og en substratmængde på 10 g af den tilsvarende sorbitol som beskrevet i eksempel 8.
Eksempel 11
Fremstilling af N-formyl-N-hydroxyethyl-6-amlno-5-desoxy-15 -L-sorbose
Omsætningen og isoleringen sker ved en reaktionstid på 45 timer og en substratmængde på 250 g af den tilsvarende sorbitol, som tilsættes i 5 portioner å 50 g i løbet af 25 timer, således som beskrevet i eksempel 8.
20
Eksempel 12
Fremstilling af N-dlchloracetvl-N-hvdroxyethyl-6-amlno--6-desoxy-I.-sorbose
Omsætningen og isoleringen sker ved en reaktlons-25 tid på 28 timer og en substratmængde på 80 g af den tilsvarende sorbitol som beskrevet i eksempel 8.
Eksempel 13
Fremstilling af desoxynojirlmycln ud fra N-formyl-6-aml-30 no-6-desoxv-L-sorbose
Til en opløsning af N-formy1-6-amino-6-desoxy--L-sorbose (ud fra 0,4 mol N-formylaminosorbitol) i 400 ml vand sættes en opløsning af 20 g natriumhydroxid 1 24 ml vand, og der omrøres i 2 timer ved 20°C. Derpå tilsæt-35 tes en opløsning af 3,8 g natriumboranat i 40 ml vand, der er stabiliseret med nogle dråber 45%'s natriumhy-droxidopløsning, og der omrøres derefter 1 time ved BNSDOOID! <DK 172539B I > 14
O
DK PR 172539 B1 20-25°C. Efter tilsætning af 10 ml acetone hældes udgangsopløsningen over en kolonne med en stærkt sur ionbytter (1 liter "Lewatit*'® SP 112 H®-form) , vaskes med afsaltet vand (to kolonnevoluminer), og desoxynojirimy-5 cinet elueres igen med 6%'s ammoniakvand. De produkt-holdige opløsninger inddampes i vakuum til tørhed, og produktet krystalliseres fra ethylenglycolmonomethylether.
Udbytte: 33,3 g, 51,0% beregnet på den anvendte N-formylaminosorbitol.
10 Smeltepunkt: 193-194°C.
Eksempel 14
Fremstilling af 1-desoxynojirimycln ud fra N-formyl-6--amlno-6-desoxy-2-sorbose 15 Til en opløsning af formylaminosorbose (af 0,4 mol N-formylaminosorbitol) i 400 ml vand sættes bariumhy-droxid-octahydrat, og der omrøres i 2 timer ved 20°C.
Hertil sættes en opløsning af 20 g dimethylaminoboran i 200 ml vand, og der omrøres i yderligere éxi time. Xid-20 gangsopløsningens pH-værdi Indstilles med 30%'s svovlsyre på 6,8-7,2, og der frafiltreres fra det udfældede bariumsulfat.
Filtratet Inddampes og chromatograferes på kiselgel (mobil fase acetonitril/vand/25%*s ammoniakopløs-25 ning * 4:1:1 vol/vol/vol).
De produktholdige opløsninger Inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra vand/ethanol.
Udbytte: 50,2% beregnet på anvendt N-formyl-30 aminosorbitol.
Smeltepunkt: 192-193°C.
Eksempel 15
Fremstilling af desoxynojirlmycin ud fra N-formyl-6-35 -amino-6-deBoxy-L-sorbose
Til en opløsning af N-formylaminosorbose BNSDOCID: <DK 172539B I >
O
DK PR 172539 B' 15 (ud fra 0,4 mol formylaminosorbitol) sættes i 400 ml vand 1 liter "Lewatit"® HP 500 OH®-form, og der omrøres én time ved 20°C. Derpå tilsættes 200 ml "Lewatif® MP 500 Q --------------------- BH^ -fonn, og der omrøres i yderligere én time. Ionbyt-5 teren frafiltreres, og produktrester udvaskes fuldstændig med vand. Filtratet inddampes i vakuum og krystalliseres fra ethylenglycolmonomethylehter.
Udbytte: 53,3% beregnet på anvendt N-formyl-aminosorbitol.
10 Smeltepunkt: 192-193°C.
Eksempel 16
Fremstilling af 1-desoxynolirlmycin ud fra N-dlchlor-acetyl-6-desoxy-L-sorbose 15 Fremstillingen sker analogt med eksempel 13 ud fra N-dichloracetylaminosorbose.
Udbytte: 53,9% beregnet på anvendt dichloracet-ylaminosorbitol.
Smeltepunkt: 192-193°C.
20
Eksempel 17
Fremstilling af desoxynojirlmycin ud fra N-dlchloracetyl--6-amlno-6>-desoxy-L-sorbose
Fremstillingen sker analogt med eksempel 14 ud 25 fra N-dichloracetylaminosorbose. Som reduktionsmiddel anvendes 200 ml "Lewatit"0' MP 500 BH4 -form i stedet for dimethylaminoboran.
Udbytte: 53,3% beregnet på anvendt N-dichlor-acetylaminosorbitol.
30 Smeltepunkt: 192-193°C.
Eksempel 18
Fremstilling af desoxynojirlmycin ud fra N-trichloracet-yl-6-amino-6-desoxv-L-sorbose 35 Fremstillingen sker analogt med eksempel 13 ud fra N-trichloracetylaminosorbose.
BNSDOCID: <DK 172539B I >
O
DK PR 172539 B1 16
Udbytte; 57% af det teoretiske beregnet på N- _______________-trichloracetylaminosorbital.
Smeltepunkt: 193-194°C.
5 Eksempel 19
Fremstilling af N-methyl-l-desoxynojfrlmycin ud fra N- -ΙοπηνΙ^Ν-ιηο^νΙ-β-ΒπνΙηο-β-άΒΒοχν-ΐΓ-Βο'^ΟΒΒ
Fremstillingen sker analogt med eksempel 13 ud fra N-forrayl-N-methylaminosorbose.
10 Udbytte: 46% af det teoretiske;beregnet på anvendt N-formyl-N-methylamlnosorbose.
Smeltepunkt: 152-153°C.
Eksempel 20.
15 Fremstilling af N-hvdroxyethyl-l-desoxvnolirimvcin ud fra N-formyl-N-hydroxyethyl-6-ainino-6-desoxy-L“Sorbose
Fremstillingen sker analogt med eksempel 13 ud fra N-forroyl-N-hydroxyethylaminosorbose.
Udbytte: 42% af det teoretiske.beregnet på 20 anvendt N-formyl-N-hydroxyethylaminosorbitoi,
Eksempel 21
Fremstilling af N-hydroxvethyl-l-desoxynollrlmycin ud fra N-dlchloracetyl-N-hvdroxyethyl-6-ainlno-6-desoxv-L-25 -sorbose
Fremstillingen sker analogt med eksempel 13 ud fra N-dichloracetyl-N-hydroxyethylamlnosorbose.
Udbytte: 47% af det teoretiske,beregnet på anvendt N-dlchloracetyl-N-hydroxyethylaminosorbitol, 30 35 6NSDOCID: <DK 172539B I >
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstiling af 1-desoxynojiri-myciner roed formlen 5 "°1v (i) HO i OH 10 i hvilken R er hydrogen eller C^-C^o-alkyl, der kan være substitueret med op til 3 OH- eller Ci-C4-alkoxygrupper# ved hvilken fremgangsmåde D-glucose på i og for sig kendt 15 måde omdannes til aminosorbitoler med formlen —NHH —OH 20 «Ο— (χι) —OH —OH -OH 25 at aniinogruppen i forbindelsen med formlen (XI) beskyttes med en alkalisk fraspaltelig og under betingelserne for den mikrobiologiske oxidation stabil gruppe, og de beskyttede 30 forbindelser med formlen —NXR —OH H0 (XII)
35 -OH —OH -OH BNSDOCID: <DK 172539B I > DK PR 172539 B1 18 i hvilken X er en alkalisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe valgt blandt formyl, di- og trihalogenacetyl, oxideres mikrobiologisk til forbindelser med formlen 5 —NXR “°H (XIII) HO— —OH 10 —o —OH kendetegnet ved, at beskyttelsesgrupperne derpå 15 fraspaltes alkalisk, hvorved der fås forbindelser med formlen —NHR —OH
20 HO— (XIV) —OH =o -.......QH 25 og de således opnåede aminosorboser på i og for sig kendt måde reduceres katalytisk eller med komplekse hydrider til desoxynojirimycineme med formlen (I), i hvilken R har den ovenfor angivne betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendeteg net ved, at der anvendes aminosorbitoler, hvor R er hydrogen, Ci-C^ø-alkyl eller hydroxyethyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav l og 2, kendetegnet ved, at X i de anvendte forbindelser er en formylbe- 35 skyttelsesgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav l, 2 og 3, kende- BNSDOCID: <DK 172539B 1 > DK PR 172539 B 19 tegnet ved, at de beskyttede aminosorbitoler med formlen (XII) oxideres i vandige opløsninger med Gluconobacter oxidane.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2, 3 og 4, ken-5 detegnet ved, at beskyttelsesgruppen i forbindelsen med formlen (XIV) fraspaltes med koncentreret eller fortyndet base ved temperaturer fra o til 60°C. BNSOOCID·. <DK 172539B I >
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863611841 DE3611841A1 (de) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten |
| DE3611841 | 1986-04-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179387D0 DK179387D0 (da) | 1987-04-08 |
| DK179387A DK179387A (da) | 1987-10-10 |
| DK172539B1 true DK172539B1 (da) | 1998-12-07 |
Family
ID=6298252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198701793A DK172539B1 (da) | 1986-04-09 | 1987-04-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxynojirimyciner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806650A (da) |
| EP (1) | EP0240868B1 (da) |
| JP (1) | JPH085858B2 (da) |
| KR (1) | KR950005196B1 (da) |
| AT (1) | ATE104962T1 (da) |
| CA (1) | CA1277624C (da) |
| DE (2) | DE3611841A1 (da) |
| DK (1) | DK172539B1 (da) |
| ES (1) | ES2051701T3 (da) |
| HU (1) | HU196819B (da) |
| IL (1) | IL82120A (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
| US5256788A (en) * | 1989-02-13 | 1993-10-26 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Moranoline derivatives and their production and the use of moranoline and its derivatives as a stabilizing agent for enzymes |
| ATE129997T1 (de) * | 1989-07-27 | 1995-11-15 | Monsanto Co | Glykosidasehemmende piperidinverbindungen. |
| DE3936295A1 (de) * | 1989-11-01 | 1991-05-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine |
| US5151519A (en) * | 1990-05-07 | 1992-09-29 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof |
| WO1992000277A1 (fr) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive de piperidine |
| ATE137266T1 (de) * | 1990-09-20 | 1996-05-15 | Monsanto Co | Verfahren zur herstellung von n-substituiertem 1- deoxynojirimycin |
| DE4030040A1 (de) * | 1990-09-22 | 1992-03-26 | Bayer Ag | Enzymatische de-acylierung von acyl-aminosorbosen und dessen verwendung bei der herstellung von 1-desoxynojirimicin |
| US5401645A (en) * | 1992-03-16 | 1995-03-28 | Monsanto Company | Process for producing n-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles utilizing acetobacteraceae and corynebacterium |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| AU1876095A (en) * | 1994-02-25 | 1995-09-11 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
| US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| ES2216327T3 (es) | 1997-11-10 | 2004-10-16 | G.D. SEARLE & CO. | Uso de iminoazucares alquilados para tratar la resistencia a multiples a farmacos. |
| JP2001525367A (ja) | 1997-12-11 | 2001-12-11 | ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード | 膜関連ウイルス複製の阻害 |
| US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| CA2319713C (en) | 1998-02-12 | 2012-06-26 | G.D. Searle & Co. | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| EP1173161A2 (en) | 1999-02-12 | 2002-01-23 | G.D. SEARLE & CO. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| DE60039729D1 (de) | 1999-02-12 | 2008-09-11 | United Therapeutics Corp | N-(8,8,8-Trifluorooctyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol zur Behandlung von Hepatitis-Virus-Infektionen |
| US7256005B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-08-14 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity |
| US7816560B1 (en) | 1999-08-10 | 2010-10-19 | Thomas Jefferson University | Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof |
| EP1261339A1 (en) * | 2000-02-14 | 2002-12-04 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| EP1181277A4 (en) | 2000-03-31 | 2005-08-10 | Univ Michigan State | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,5-DIDESOXY-1,5-IMINO HEXITOLS FROM OXIMES OR IMINES |
| US20030236489A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-25 | Baxter International, Inc. | Method and apparatus for closed-loop flow control system |
| KR100520007B1 (ko) | 2003-05-19 | 2005-10-11 | 건 식 조 | 혈압 강하 기능을 가지는 키토산 함유 소금의 제조방법 |
| EP2932982B1 (en) | 2005-05-17 | 2018-10-03 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
| GB0614947D0 (en) * | 2006-07-27 | 2006-09-06 | Isis Innovation | Epitope reduction therapy |
| WO2008088581A2 (en) | 2006-08-02 | 2008-07-24 | United Therapeutics Corporation | Liposome treatment of viral infections |
| CA2666814A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
| US8097728B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
| EP2282723A2 (en) * | 2008-03-26 | 2011-02-16 | University of Oxford | Endoplasmic reticulum targeting liposomes |
| WO2010096764A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars and methods of treating viral diseases |
| EP2400843B1 (en) * | 2009-02-24 | 2015-11-11 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars and methods of treating arenaviral infections |
| WO2010109330A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | University Of Oxford | Cholesterol level lowering liposomes |
| CA2765086C (en) | 2009-06-12 | 2015-12-15 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars and methods of treating bunyaviral and togaviral diseases |
| BR112012004676A2 (pt) * | 2009-09-04 | 2019-09-24 | United Therapeutics Corp | método de tratar infecções orotomixovirais. |
| EP2473493B1 (en) * | 2009-09-04 | 2014-04-30 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating poxviral infections |
| KR20120081990A (ko) * | 2009-09-04 | 2012-07-20 | 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 | 이미노당 및 필로바이러스 질환의 치료 방법 |
| US20110136868A1 (en) * | 2009-12-07 | 2011-06-09 | University Of Oxford | Agents for inhibiting osteoclastogenesis and/or osteoclast activation |
| WO2014017915A2 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Urea and guanidinium derivatives of iminosugars |
| JP6456393B2 (ja) | 2013-09-16 | 2019-01-23 | エマージェント バイロロジー エルエルシー | デオキシノジリマイシン誘導体およびその使用方法 |
| CN107207477B (zh) | 2014-11-05 | 2022-11-01 | 伊美根特病毒学公司 | 用于治疗病毒性疾病的亚氨基糖 |
| EP3318277A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-09 | Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM | Inhibitors of glucosylceramide synthase for the treatment of motor neuron diseases |
| JP2021514200A (ja) | 2018-01-26 | 2021-06-10 | 浙江工▲業▼大学 | グルコノバクターオキシダンスのソルビトールデヒドロゲナーゼおよびコエンザイムピロロキノリンキニーネの合成を促進する方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| GB2009152B (en) * | 1977-11-10 | 1982-01-06 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Method for producing moranoline and n-methylmoranoline |
| DE2834122A1 (de) * | 1978-08-03 | 1980-02-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 6-amino-6-desoxy-l-sorbose |
| DE2853573A1 (de) * | 1978-12-12 | 1980-07-03 | Bayer Ag | Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins |
| DE2936240A1 (de) * | 1979-09-07 | 1981-03-26 | Bayer Ag, 51373 Leverkusen | Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens |
| DE2942365A1 (de) * | 1979-10-19 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3038901A1 (de) * | 1980-10-15 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins |
| DE3049446A1 (de) * | 1980-12-30 | 1982-07-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 1,5-didesoxy-1,5-imino-d-glucitol und dessen n-derivaten |
-
1986
- 1986-04-09 DE DE19863611841 patent/DE3611841A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-27 ES ES87104555T patent/ES2051701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 EP EP87104555A patent/EP0240868B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 AT AT8787104555T patent/ATE104962T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 DE DE3789682T patent/DE3789682D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-02 US US07/034,466 patent/US4806650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 IL IL82120A patent/IL82120A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-07 CA CA000533983A patent/CA1277624C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 HU HU871518A patent/HU196819B/hu unknown
- 1987-04-08 DK DK198701793A patent/DK172539B1/da active IP Right Grant
- 1987-04-08 KR KR1019870003336A patent/KR950005196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 JP JP62084889A patent/JPH085858B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2051701T3 (es) | 1994-07-01 |
| IL82120A0 (en) | 1987-10-30 |
| CA1277624C (en) | 1990-12-11 |
| KR870010071A (ko) | 1987-11-30 |
| DE3789682D1 (de) | 1994-06-01 |
| EP0240868A2 (de) | 1987-10-14 |
| IL82120A (en) | 1990-12-23 |
| HUT43865A (en) | 1987-12-28 |
| US4806650A (en) | 1989-02-21 |
| ATE104962T1 (de) | 1994-05-15 |
| DE3611841A1 (de) | 1987-10-15 |
| EP0240868B1 (de) | 1994-04-27 |
| JPH085858B2 (ja) | 1996-01-24 |
| HU196819B (en) | 1989-01-30 |
| KR950005196B1 (ko) | 1995-05-19 |
| DK179387A (da) | 1987-10-10 |
| DK179387D0 (da) | 1987-04-08 |
| JPS62242663A (ja) | 1987-10-23 |
| EP0240868A3 (en) | 1988-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172539B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxynojirimyciner | |
| US6046337A (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| US5066810A (en) | 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives | |
| EP0052200B1 (de) | Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure-gamma-semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| fitzsimmons et al. | Annulated pyranosides—V An wenantiospecific route to (+) and (-) chrysanthemum dicarboxylic acids | |
| US4910310A (en) | Synthesis of N-substituted 1,5-dideoxy-1,5-imino-L-fucitol derivatives | |
| US5239077A (en) | Highly pure amidoximes | |
| EP0052201B1 (de) | Cyclische Acetale des Glutaminsäure-gamma-semialdehyds, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| US4265903A (en) | Aryl-substituted furnaces | |
| EP0709367B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Alkenylcarbonsäureamiden | |
| US5071990A (en) | Preparation of intermediates and the synthesis of n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines | |
| US4429117A (en) | Process for the production of known and new 6-amino-6-desoxy-2,3-O-isopropylidene-α-L-sorbofuranose derivatives, and intermediate products of the process | |
| EP0216324A2 (de) | 4-Alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäurealkyl- bzw. -benzylester sowie deren Herstellung | |
| US3450698A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| US4760145A (en) | Certain 6,7-methylene dioxydihydro or tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US4958025A (en) | Preparation of 2-chloro-5-chloromethylpyridine | |
| CH674983A5 (da) | ||
| US4376734A (en) | Process for 3-amino-steroid preparation | |
| US3711513A (en) | 1-chlorothioxanthen-9-one preparation from 2,6-dichlorobenzonitrile | |
| CA1048496A (en) | Process for preparing 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido (2,3-d) pyrimidines | |
| US4153631A (en) | Process for processing silver halide developing agents | |
| Berque et al. | Enantioselective Synthesis of a C1-C9 Moiety of Tylonolide, Tylosin Aglycon | |
| EP0023663B1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer sauerstoffhaltiger Heterocyclen | |
| JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |