HU195478B - Process for the production of azulene-derivatives - Google Patents

Process for the production of azulene-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU195478B
HU195478B HU843172A HU317284A HU195478B HU 195478 B HU195478 B HU 195478B HU 843172 A HU843172 A HU 843172A HU 317284 A HU317284 A HU 317284A HU 195478 B HU195478 B HU 195478B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
sodium salt
alkyl
Prior art date
Application number
HU843172A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37393A (en
Inventor
Kahei Takase
Masafumi Yasunami
Tsuyoshi Tomiyama
Akira Tomiyama
Yanigasawa
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP15318783A external-priority patent/JPS6048960A/ja
Priority claimed from JP1402884A external-priority patent/JPS60158160A/ja
Application filed by Kotobuki Seiyaku Co Ltd filed Critical Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Publication of HUT37393A publication Critical patent/HUT37393A/hu
Publication of HU195478B publication Critical patent/HU195478B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/47—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új azulén-származékok előállítására. Ezek az új azulén-származékok fénnyel és hővel szemben stabilak, továbbá fekélyelleni és gyulladásgátló hatásúak. Előállíthatok 2H-ciklohepta[b]furán-2-on vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített származékai és egy megfelelő aldehidből vagy ketonból leszármaztatható enarnin reagáltatása, majd a kapott köztitermék szulfonálása útján.
Számos olyan azulén-származék ismeretes, amelynek gyomorfekély elleni, gyomorhurut elleni és gyulladásgátló hatása van. Ezeknek az ismert származékoknak fénnyel és hővel szemben mutatott instabilitására tekintettel régóta fennáll azonban az igény lényegesen stabilabb és ugyanakkor hatásos azulén-származékokra.
Találmányunk kidolgozásakor célul tűztük ki tehát a fenti hátrányoktól mentes, gyulladásgátló és fekély elleni hatású azulén-származékok kidolgozását.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű azulén-származékok — a képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy (III) általános képletű csoport, és ebben az utóbbi képletben R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R7 hidrogénatomot jelent, n értéke pedig 2,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport,
X jelentése nátriumatom vagy A1(OH)2 csoport a fenti célkitűzések messzemenőkig megfelelnek, így például hatásosabbak és stabilabbak, mint a gyomorfekély elleni vagy gyulladásgátló hatóanyagként eddig használt guajazulén-3-szulfonsav-nátriumsó.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az
R1, R2, R3 , R4, Rs és R6 helyettesítőknél előforduló alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R3 és R4 az (I) általános képlet héttagú gyűrűjének 4-, 6- vagy 7-helyzetében kapcsolódnak.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a következőket kívánjuk kiemelni.
1. 3-metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
2. 3-etil -azulén-szulfonsav-nátriumsó ;
3. 3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
4. 3 -etil-6-izopropil-azulén -szulfonsav-n átriumsó;
5. 3-(l ’-R,S-l ’,5’-dimetil-4-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
6. 3-(n-butil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
7. 3-metil-2-etil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
8. 3-(l ’-S-l >,5’-dimetil-4’-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
9. 3-(l ’-R-l ’,5’-dimetil-4’-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
10. 3-(l ’-S-l’,5’-dimetil-4’-hexén)-7-izopropil-azulénszulfonsav-nátriumsó;
11. 3-(l ’R-l ’,5 ’-dimetil-4’-hexén)-7-izopropil-azulén-szulfon sav-n átriumsó;
12. 3-propil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
13. 3-metil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
14. 3-(n-butil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
15. 3-(n-pentil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
16. 5-izopropíl-azuIén-szulfonsav-nátriumsó;
17. 7-izopropil-3-(n-propil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
18. 7-izopropil-3-(n-butil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
19. 7-izopropil-3-(n-pentil)-azulén-szulfonsav-nátriurnsó;
20. 7-izopropil-3-(l :-R,S-l’,5’-dimetil4’-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
21. 7-izopropil-3-(l ’-R-l5’-dimetil-4’-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
22. 7-izopropil-3-(l ’-S-l ’,5’-dimetiI-4’-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
23. 7-izopropil-3-benzil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
24. 4-metoxi-3-metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
25. 4-metoxi-3-etil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
26. 4-metoxi-3-propil-azuIén-szulfonsav -nátriumsó;
27. 4-metoxi-3-butil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
28. 4-metoxi-3-pentil-azu]én-szulfonsav-nátriumsó;
29. 4-metoxi-3-hexil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
30. 7-izopropi]-4-metoxi-3-metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
31. 7-izopropil-4-metoxi-3-etil-azulén-szulfonsav-nátriumsó;
32. 7-izopropil-4-metoxi-3-propil-azulén-szulfonsav- nátriumsó;
33. 7-izopropil-4-metoxi-3-butil-azulén-szulfonsavnátriumsó;
34. 7-izopropil-4-metoxi-3-pentil-azulén-szulfonsavnátriumsó;
35. 3-metil-azulén-szulfonsav-alumíniumsó;
36. 3-etil-azulén-szulfonsav-alumíniumsó;
37. 7-izopropil-3-metil-azulén-szulfonsav-alumíniumsó és
38. 7-izopropil-3-etil-azulén-szulfonsav-alumíniumsó.
A következőkben ezeket a vegyületeket a fentiekben megadott számokat mint sorszámokat hasznosítva fogjuk referálni.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott — szulfonálószerrel reagáltatunk, majd a kapott szulfonsavat nátrium- vagy alumíniumsóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek az alább felsorolt módszerek valamelyikével állíthatók elő.
i) Az R1 és R3 helyén hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, továbbá R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a Scott, L.T. által a J. Am. Chem. Soc., 102 6311 (1980) vagy a Yasunami, M. (a jelen találmány egyik feltalálója) által a Chemistry Letters, 579 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. Az R1 helyén benzil- vagy (III) általános képletű csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek 2H-ciklohepta[b]furán-2-on és a megfelelő R1 -CH CHO általános képletű aldehidből kapott enamin reagáltatása útján állíthatók elő.
iii) Az R* és R2 helyén egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek az ii) pontnál ismertetett eljárással állíthatók elő, R'-CILCHO általános képletű aldehid helyett R1 -CH2 -C(O)-R2 általános képletű ketonból előállított enamint használva. Mégha a kiindulási aldehid sztereospecifikus csoportot tartalmaz, például R1 jelentése D- vagy L-citronellál- vagy D-vagy L-limonéncsoport, a kapott végtermék akkor is megtartja sztereospecifitását.
-2195 478 iv) A többi vegyület is előállítható a Yasunami, M. által a Chem. Lett., 579 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
Az így előállított (II) általános képletű vegyületeket csökkentett nyomás alatt végrehajtott desztillálás- 5 sál tisztítjuk, majd szuifonáiásnak vetjük alá. A szulfonálást általában ecetsavanhidridben, hűtés közben kénsav adagolásával hajtjuk végre, bár egyes esetekben használhatunk kénsavanhidridből és .piridinből álló komplexet is. Az így kapott szulfonált vegyüle- 10 tét ezután nátriumsójává alakítjuk nátrium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-etiláttal végzett kezelés útján, majd átkristályositjuk egy alkoholból.
Az alumíniumsók előállítása céljából a nátriumsót alumíniumsó-oldattal, például vizes alumínium-hid- 15 roxid-oldattal, alumínium-kloriddal vagy alumínium-propiláttal kezeljük.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületeknek megnövelt a stabilitása fénnyel és hővel szemben, továbbá egyesek közülük ki- 20 váló hatást mutatnak peptikus és gasztrikus fekélyekkel szemben, így a gyógyításban való felhasználásuk igen ígéretes.
A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az először ismertetett biológiai hatástani ki- 25 serietekben standardként a guajazulén-3-szulfonsav-nátriumsót (rövidítve: GAS) szerepeltetjük. Ezután gyógyszerkészítmény-előállítási példákat és végül az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó példákat ismertetünk. 30
1. farmakológiai kísérleti példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro antipeptikus aktivitását a Thimeer, V.K. által az Arznei-Forsch., 22(6). 1086 (1972) szakirodalmi 35 helyen ismertetett módszerrel, borjúszérum-albumint szubsztrátként és kereskedelmi forgalomból beszerezhető pepszint használva határozzuk meg.
Az aktivitást a kontroll (inhibitort nem adagolunk) értékének százalékos gátlásában adjuk meg az 1. tábla- 40 zatban. Az ID50 (50%-os gátláshoz szükséges dózis) értéket grafikusan állapítjuk meg.
1. táblázat
Százalékos gátlás 45
Kísérleti vegyület 3. vegyület 4. vegyület 5. vegyület GAS
Kon- \ centrácíó. (mg/ml) \
0,125 17,304 17,305 0,260 14,578
0,250 47,596 28,864 3,570 50,357
0,500 63,570 65,747 24,480 58,604
1,000 97,142 55,844 50,356 75,130
1DSO ' (mg/ml) - 0,297 0,510 1,207 0,358
2. farmakológiai kísérleti példa 60
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro antiulceratív (fekélyelleni) aktivitását a Shayféle, kísérleti állatként patkányt hasznosító módszerrel (Gastroenterology, 26. 906) határozzuk meg. A patkányokat 48 órán át éheztetjük, majd enyhe érzéstelení- 65 tcs után az alsó gyomorszájat elkötjük. A hatóanyagot perorálisan adagoljuk. 16 órával az elkötés után az állatokat leöljük, majd a gyomort eltávolítjuk. A kiváltott sérülés területét megmérjük és értékeljük fekélyindexként (U.I.). Az eredményeket a kontroll értékének százalékos gátlásában a következő egyenlet alapján adjuk meg kontroll értéke -kísérleti érték kontroll értéke százalékos gátlás
100
Kísérleti vegyület sorszáma dózis (mg/kg) Százalékos gátlás
1. 500 52,4
2. 500 100
3. 500 100
4. 500 100
5. 500 95,5
8. 500 69,9
12. 100 78,5
13. 100 69,7
14. 100 32,7
15. 100 64,3
16. 100 62,0
17. 100 31,2
18. 100 17,2
19. 100 - 56,3
20. 100 43,8
21. 100 14,5
22. 100 - 19,5
23. 100 9,8
24. 100 63,4
25. 100 75,6
26. 100 75,6
27. 100 66,3
28. 100 42,0
29. 100 38,0
30. 100 58,7
31. 100 67,6
32. 100 44,1
33. 100 64,8
34. 100 - 14,6
35. 100 16,5
36. 100 28,6
37. 100 58.4
38. 100 40,3
3. kísérleti példa (toxicitás meghatározása)
A 3. vegyület akut toxicitását a Litchfield-Wiicoxon módszerrel határozzuk meg SD-patkányokat használva. Az LD5 0 -értékek a következők:
LDS 0 -érték (mg/kg)
Beadási módja
p.o. 1000 (833,3-1200) 1200 (983,6-146,4)
i.p. 165 (136,4-199,8) 180(153,8-210,6)
i.v. 130 153 (11 1,7-209,6)
(95%-os megbízhatósági határok)
Itt jegyezzük meg, hogy a 3. vegyület stabilitása lényegesen jobb, mint a napjainkig klínikailag hasznosított guajazulén-3-szulfonsav-nátriumsóé. Instabilitására 3
-3195 478 tekintettel ugyanis az utóbbi gyógyászati alkalmazhatósága korlátozott.
A következő adatok a 3. vegyület stabilitását hivatottak bizonyítani. Az eredmények az eredeti vegyületek adott tárolási körülmények között mérhető százalékos maradék-mennyiségében vannak megadva.
tárolás 40 °C 96 óra 60 °C 192 óra 70 °C 240 óra 80 °C 288 óra
guajazulén- -3-szulfon- sav-nátrium- só 100 51,3 9,3 1,5
3. vegyület 100 100 100 100
Gyógyászati célokból a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek állatoknak és embereknek adhatók be perorálisan, parenterálisan vagy rektálisan olyan szokásos gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségén kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Ilyen gyógyászati készítményekre példaképpen a tablettákat, granulákat, kapszulákat vagy a szuszpenziókat említhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek dózisa felnőttek esetén napi 2—60 mg, háromszori beadással.
A következőkben gyógyszerkészítmény-előállítási példákat ismertetünk. Az 1—9. példák szerinti szemcsés készítményeket a komponensek homogenizálásával, majd szokásos módon végzett szemcsézéssel állítjuk elő.
7. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-
-nátriumsó 3 mg
laktóz 433 mg
L-glutamin 60 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
2. gyógyszerkészitmény-előállitási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-
-nátriumsó 6 mg
laktóz 430 mg
L-glutamin 60 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
J. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-
-nátriumsó 9 mg
laktóz 427 mg
L-glutamin 60 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
4. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-
-nátriumsó 3 mg
laktóz 393 mg
szintetikus hidrotalkit 100 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
5. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-
nátriumsó 6 mg
laktóz 390 mg
szintetikus hidrotalkit 100 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
6. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav- -nátriumsó 6 mg
laktóz 150 mg
szintetikus hidrotalkit 100 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
7. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav -nátriumsó 3 mg
laktóz 150 mg
keményítő 343 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg ‘
5. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
3-etil-7-izopropil-azulén-szulfonsav- -n átriumsó 6 mg
laktóz 150 mg
keményítő 340 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 500 mg
9. gyógyszerkészitmény-előállitási példa
3-eril-7-izopropil-azulénszulfonsav- nátriumsó 9 mg
laktóz 150 mg
keményítő 337 mg
metil-cellulóz 4 mg
összesen: 5ÜÓ ing
Az 1-9. gyógyszerkészítmény-előállítási példákban használt konkrét hatóanyag helyett természetesen hasznaihatunk bármely, az (I) általános képlet alá eső másik
hatóanyagot. Természetesen az ezekben a példákban
említett hatóanyagmennyiségek, illetve hordozó- és segédanyagok helyett használhatunk más mennyiségeket, illetve más anyagokat, a konkrét követelmények-
tői függően.
A következőkben az fi) általános képletű vegyületek
előállítására vonatkozó példákat ismertetünk
1. példa 3-Metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó
A kiindulási vegyületet, az 1-metil-azulént a Yasu-
nami és munkatársai által a Chemistry Letters, 579— 582 (1980jhszakirodalmi helyen leírt, illetve az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő, a következőképpen:
1. lépés: l-metil-3-(metoxi-karbonil)-azulén /(B) képletű vegyület/
-4195 478
Az (A) képletű oxazulénböl 6 g, 5,22 g propionaldehid és 7,84 g morfolin 1 20 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot benzollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. A benzol eltávolítását követően a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzolt használva. Az eluátum bepárlása után 5,9 g mennyiségben (98,5%) a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 69—71 °C. IR-spektrum: 2950, 1690, 1450, 1440, 1421, 1202,
1027,774 és 746 (cm'1);
1 H-NMR-spektrum (CDC13):
2,58 (3H, S, Me), 3,92 (3H, S. OMe),
7,28 (IH, dd, J=9,6,9,6, H-5), . 7,37 (IH, dd, J=9,6,9,6, H—7),
7,67 (IH, dd, J=9,6,9,6, H-6),
8,14 (1H,S, H-2),
8,24 (IH, dd, J=9,6,1,4, H-4),
9,49 (IH, dd, J=9,6,1,4, H-8).
2. lépés: 1 -metil-azulén j(C) képletű vegyület/
A (B) képletű vegyületből 5,91 g-ot. feloldunk 60 ml foszforsavban, majd a kapott elegyet 60—90 °C-on tartjuk vízfürdőn 15 percen át. Lehűtése után az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet n-hexánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként benzolt használva. így 3,72 g mennyiségben (90,1 %) a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum: 3012, 2930, 1577, 1510, 1455, 1396,
947 és 880 (cm'1);
1 H-NMR-spektrum (CDC13):
2,58 (3H, S, Me), 3,92 (3H, S, OMe),
7,28 (lH,dd,J=9,6,9,6, H-5),
7,37 (1H, dd, J=9,6,9,6, H—7),
7,67 (lH,dd,J=9,6,9,6, H-6),
8,14 (1H,S, H-2),
8,24 (IH, dd, 1=9,6,1,4, H—4),
9,49 (IH, dd, J=9,6,1,4, H-8).
3. lépés: 3-metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (1. vegyület)
1,0 g 1-metil-azulén és 10 ml ecetsavanhidrid elegyéhez jeges vízzel végzett hűtés közben cseppenként hozzáadunk 3,4 g kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakeíóelegy pH-ját 8-9-re beállítjuk 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. A csapadékot ezután 95%-os etanolból átkristályositjuk, amkor 1,1 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 35—38 °C.
IR-spektrum: 1630, 1420, 1220 és 750 (cm’1).
A 2—34. vegyületek ugyanezen 3. lépés szerinti szulfonálási módszerrel állíthatók elő a megfelelő, Yasunami, M. által a Chem. Lett., 579 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett kiindulási anyagokból.
2. példa
3-Etil-azuIén-szulfonsav-nátriumsó (2. vegyület)
A 2. vegyület az 1. példa 1. lépésében említett propionaldehid helyett n-butiraldehidből kiindulva állítható elő. Olvadáspontja 28—30 °C.
IR-spektrum: 1630, 1425, 1400. 1220 és 850 (cm'1).
3. példa
3-Etil-7-izopropil.az.ulén-szulfonsav-nátriunisó (3. vegyület)
A 3. vegyület az 1. példában ismertetett módszerekkel állítható elő, kiindulási anyagként oxazulén helyett az 5-helyzetben izopropilcsoporttal helyettesített oxazulént és propionaldehid helyett n-butiraldeliidet használva. A szulfonálást az 1. példa 3. lépésében ismertetett módon végezzük. Olvadáspont: 85 — E8 °C.
IR-spektrum: 1650, 1640, 1565, 1418, 1180 cs 1050 (cm'1);
1 H-NMR-spektrum (DMSO):
1,30 (3H,t, J=7,4,CH3),
1,33(6H, d,J=6,6, (CH3)2-),
3,00 (2H, q, J=7,4, CH2),
3,50 (IH, sept, J=6,6,-CH-(CH3)2),
4,10(lH,bs, H2O),
7.20 (lH,d, J=10, H-7),
7.90 (lH,s, H-2),
8,23 (IH, d, J=10, H—4),
9.17 (IH, s, H—8).
4. példa
3-Etil-6-izopropil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (4. vegyület)
Op: 55-58 °C.
IR-spektrum: 1640, 1580, 1410, 1190 és 1060 (cm'1)!
'H-NMR-spektrum (DMSO):
1,27, (3H, t, J=7,4, CH3), l,30(6H, d, J=6,6, (CH3)2-),
2,96 (IH, sept, J=6,6, izopropil),
3,02 (2H, q, J=7,4, CH2),
7.17 (2H,d, J=10, H-5,7),
7,70 (lH,s, H-2),
8.20 (lH,d,J=10, H-8),
8.90 (lH,d,J=10, H-4).
5. példa
3-(l ’R,S-1 ’,5’-DimetiM’-hexén)-azulén-szulfonsavnátriumsó (5. vegyület)
Az 5. vegyületet az 1. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, propionaldehid helyett D,L-citronellált használva. Olvadáspont: 78—81 °C.
IR-spektrum: 1630, 1560, 1420, 1400, 1190, 1120, 1050 és 750 (cm’1). é. példa
3-(n-Butil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (6. vegyület) Op: 83-85 °C.
IR-spektrum: 1630, 1420, 1400,1220 és 750 (cm'1).
7. példa
3-Metil-2-etil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (7. vegyület)
A 7. vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, az 1. lépésben propionaldehid és morfolin helyett 3-(l -pirrolidiniI)-2-pentént használva. Olvadáspont: 280-283 °C.
IR-spektrum: 1640, 1560, 1420, 1190, 1040 és 740 (cm'1).
8. példa
-5195 478
3-(1 ’-S-l •jS’-DimetilA'-hexénj-azulén-szulfonsav-nátriumsó (8. vegyület)
A 8. vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, az 1. lépésben propionaldehid helyett Dcitronellált használva. Olvadáspont: 78-81 °C. IR-spektrum: 1630, 1560, 1420, 1400, 1190, 1120, 1050 és 750 (cm’1).
9. példa
3-(l ’-R-l ',5’-Dimetil-4’-hexén)-azulén-szulíőnsav-nátríumsó (9. vegyület)
A 9. vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, az 1. lépésben propionaldehid helyett L-citronellált használva. Olvadáspont: 78-81 °C. IR-spektrum: 1630, 1560, 1420, 1400, 1190, 1120, 1050 és 750 (cm'1).
10. példa
3-(l ’-S-l ’,5’-Dimetil-4’-hexén)-7-izopropil-azulén-szu]fonsav-nátriumsó (10. vegyület)
Op: 108-110 °C.
IR-spektrum: 1630, 1560, 1420, 1220 és 1050 (cin’1).
11. példa
3-(l’-R-l’,5’-Dimetil-4’-hexén)-7-izopropil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (11. vegyület)
Op: 108-110°C.
IR-spektrum: 1630, 1560, 1420, 1220 és 1050 (0111-1). Op: 210-215 °C (bomlik).
IR-spektrum: 3400, 2940, 2850, 1580, 1420, 1400, 1200, 1090, 1020, 960, 880, 750, 740 és 670 (cm'1).
12. példa
3-Metil-7-izopropil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (13. vegyület)
Op :91-93 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1250, 1070, 1010 és 790 (cm'1).
13. példa
3-n(Butil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (14. vegyület) Op: 215—220 °C (bomlási pont).
IR-spektrum: 3450, 2900, 1570, 1390 és 1190 (cm”^).
14. példa
3-(n-Pentil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (15. vegyület) Op: 217-220 °C (bomlik).
IR-spektrum: 3450, 2900, 1570, 1390, 1190 (cm'1).
15. példa
5-Izopropil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (16. vegyület) Op; 241-248 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1200 és 1050 (cm1).
16. példa
7-Izopropil-3-(n-propil)-azuIén-szulfonsav-nátriumsó (17. vegyület)
Op: 138-143 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1630, 1575, 1470, 1415, 1390,1220,1050 és 930(011-1).
17. példa
7-Izopropil-3-(n-butil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (18. vegyület)
Op: 150-152 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1575 és 1465 (cm'1). IS. példa
7-Izopropil-3-(n-pentil)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (19. vegyület)
Op: 168-170 °C.
IR-spektrum: 3400, 2950, 2930, 2860, 1620, 1580, 1470, 1440, 1390,1190,1060 (cm'1).
19. példa
7-Izopropil-3-(l’-R,S-l',5'-dimetil-4--hexén)-azuIén-... -szulfonsav-nátriumsó (20. vegyület)
Op: 113-116 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1380, 1240 és 1180 (cm'1).
20. példa
7-Izopropil-3-(l ’-R-l ’,5’-dimetil-4’-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (21. vegyület)
Op: 114-117 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1380, 1240 és 1180 (cm'1).
21. példa
7-Izopropil-3-(l ’-S-l ’,5’-dimetil4'-hexén)-azulén-szulfonsav-nátriumsó (22. vegyület)
Op: 115-118 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1380, 1240 és 1180 (cm'1).
22. példa
7-Izopropil-3-benzil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (23. vegv ület)
Op:250°C (bomlik).
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1560, 1530, 1460 és 1420 (cm1).
23. példa
4-Metoxi-3-inetil-azulén-szu]fonsav-nátiiumsó (24. példa)
Op :186-188 °C (bomlik).
IR-spektrum: 3400, 1600, 1570, 1540, 1460, 1370 és 1270 (cm'1).
24. példa
4-Metoxi-3-etil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (25. vegyület)
Op:60°C.
IR-spektrum: 3400, 2950, 1600, 1570, 1540, 1450, 1370 és 1270 (cm'1).
25. példa
4-Metoxi-3-propil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (26. vegyület)
Op: 108—110 °C.
IR-spektrum: 3450, 2910, 2850, 1600, 1570 és 1530 (cm'1)
26. példa
4-Metoxi-3-butil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (27. vegyület)
Op: 188-190 °C (bomlik).
IR-spektrum: 3450, 2950, 1600, 1570, 1530 és 1460 (cm'1).
27. példa
-6195 478
4-Metoxi-3-pentil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (28. vegyület)
Op :189-192 °C (bomlik).
IR-spektrum: 3450, 2950, 1600, 1560, 1530, 1450 (cm'1).
28. példa
4-Metoxi-3-hexil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (29. vegyület)
Op: 225-228 °C (bomlik).
IR-spektrum: 3450, 2900, 1650, 1560, 1520 és 1460 (cm'1).
29. példa
7-Izopropil-4-metoxi-3-metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (30. vegyület)
Op: 95-97 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1650, 1540, 1280 és 1180 (cm'1).
30. példa
7-Izopropil-4-metoxi-3-etil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (31. példa)
Op:108-110 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1650, 1540, 1260 és 1180 (cm'1).
31. példa
7—izopropil-4-metoxi-3-propil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (32. példa)
Op: 188-190 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950,1640, 1560 és 1530 (cm'1).
32. példa
7-Izopropil-4-metoxi-3-butiI-azulén-szulfonsav-n átriumsó (33. vegyület)
Op: 166-168 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1640, 1560, 1530 és 1470 (cm'1).
33. példa
7-Izopropil-4-metoxi-3-pentil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (34. vegyület)
Op: 123-125 °C.
IR-spektrum: 3450, 2950, 1650, 1520, 1260 és 1010 (cm'1).
34. példa
3-Metil-azulén-szulfonsav-alumíniumsó (35. vegyület) 5 g 3-metil-azulén-szulfonsav-nátriumsó vizes oldatához 2,73 g alumínium-klorid 40 ml vízzel készült, szűrt oldatát adjuk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-ját 4-4,5-re beállítjuk 10%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 250 °C fölött.
Alumíniumtartalom: 13,96%.
IR-spektrum: 3400, 1630, 1580, 1395, 1140, 1040 és 740 (cm'1).
A 36—38. vegyületeket a 34. példában ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő nátriumsókból.
35. példa
3-EtiI-azulén-szulfonsav-alumíniumsó (36. vegyület)
Op: 250 °C fölött.
IR-spektrum; 3400, 2950, 1580, 1400, 1150, 1050 és 750 (cm'1).
Alumíniumtartalom: 13,00%.
36. példa
7-Izopropil-3-inetil-azu]én-szulfonsav-alumíniumsó (37. vegyület)
Op: 250 °C fölött.
IR-spektrum: 3400, 2950, 1420, 1150 és 1040 (cm'1). A!-tartalom: 9,46%.
37. példa
7-Izopropil-3-etil-azulén-szulfonsav-alumíniumsÓ (38. vegyület)
Op: 250 °C fölött.
IR-spektrum: 3400, 2950. 1580, 1420, 1390 és 1150 (cm'1).
A’umíniumtartalom: 10,58%.
38. példa
3-Propil-azulén-szulfonsav-nátriumsó (12. vegyület) ml benzolban feloldunk 7,6 g 1-propil-azulént, majd hozzáadunk keverés közben 12,43 g piridinszulfátot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd a benzolos fázist elválasztjuk, szűrjük, a kiszűrt szilárd maradékot benzollal mossuk és metanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz cseppenként nátrium-metilátot acunk, míg a pH értéke 8-ra beáll és kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, majd metanoltól mentessé tesszük vákuumban. Dietil-éterrel végzett mosás, majd etanolból végzett átkristályosítás után 42%-os hozammal a 210-215 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum: 3400, 2940, 2850, 1580, 1420, 1400, 1200, 1090, 1020, 960, 880, 750, 740 és 670 (cm'1).

Claims (9)

1. Eljárás az (I) általános képletű azulén-származékok — a képletben
R: jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy (III) általános képletű csoport, és ebben az utóbbi képletben R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot R7 hidrogénatomot jelent, és n értéke 2,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport,
X jelentése nátriumatom vagy A1(OH)2 csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - szulfonálószerrel reagáltatunk, majd a kapott szulfonsavat nátrium- vagy alumíniumsóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.08.23.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy (III) általános képletű csoport, és ebben az utóbbi kép-713
195 478 letben R5 és R6 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és R7 hidrogénatomot jelent, n értéke 2, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és a kapott szulfonsavat nátrium- vagy alumíniumsóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.01. 28.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy (III) általános képletű csoport, és ebben az utóbbi képletben R5 és R6 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és R7 hidrogénatomot jelent, n értéke 2, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, és a kapott szulfonsavat nátriumsóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 24.)
4. Az 1—3. igénypontok bármelyik szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szulfonálószerként kénsavat vagy kénsavanhidrid és piridin alkotta komplexet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 24.)
5. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület alumíniumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy az (Γ) általános képletű szulfonsav-nátriumsót egy alumíniumvegyülettel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 01.28.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű szulfonsav-nátriumsót alumínium-kloriddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1984. 01.28.)
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezre, hogy valamely, az 1. igénypont sze5 rinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy (III) általános képletű csoport, és ebben az utóbbi képletben Rs és R6
10 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R7 hidrogénatomot jelent és n értéke 2,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
15 R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
X jelentése nátriumatom vagy Al (OH)2 csoport — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozócs/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati
20 készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 08. 23.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyeknél a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1984.
25 01.28.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyeknél a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983.
30 08.24.)
HU843172A 1983-08-24 1984-08-23 Process for the production of azulene-derivatives HU195478B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15318783A JPS6048960A (ja) 1983-08-24 1983-08-24 アズレン誘導体及びその製法並びにこの化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JP1402884A JPS60158160A (ja) 1984-01-28 1984-01-28 アズレン誘導体スルホン酸塩、抗潰瘍、抗炎症剤及びその製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37393A HUT37393A (en) 1985-12-28
HU195478B true HU195478B (en) 1988-05-30

Family

ID=26349908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843172A HU195478B (en) 1983-08-24 1984-08-23 Process for the production of azulene-derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4595694A (hu)
EP (1) EP0147915B1 (hu)
KR (1) KR920000956B1 (hu)
AR (1) AR240554A1 (hu)
AU (1) AU571554B2 (hu)
CA (1) CA1228862A (hu)
DE (1) DE3463502D1 (hu)
DK (1) DK169870B1 (hu)
ES (1) ES535381A0 (hu)
HU (1) HU195478B (hu)
NO (1) NO158673C (hu)
PT (1) PT79119B (hu)
SU (1) SU1311618A3 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081152A (en) * 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
EP0887077A1 (de) * 1997-06-27 1998-12-30 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Azulenderivaten als Metalloproteaseinhibitoren
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US7041706B2 (en) * 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1227896B (de) * 1965-12-02 1966-11-03 Degussa Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher stabiler Salze von Azulensulfonsaeureamiden
US3816612A (en) * 1967-03-23 1974-06-11 Degussa Process for the production of basically reacting pharmaceuticals
US3974299A (en) * 1974-07-08 1976-08-10 Dynapol Ionic sweetener
US4283347A (en) * 1979-04-13 1981-08-11 Scm Corporation Para-menth-1-ene-7-sulfonic acid and salts thereof
US4224240A (en) * 1979-04-13 1980-09-23 Scm Corporation Preparation of para-menth-1-ene-7-sulfonate salts and corresponding acids

Also Published As

Publication number Publication date
KR920000956B1 (ko) 1992-01-31
DE3463502D1 (en) 1987-06-11
PT79119B (en) 1986-07-17
US4595694A (en) 1986-06-17
ES8506607A1 (es) 1985-07-16
DK377984A (da) 1985-02-25
DK169870B1 (da) 1995-03-20
NO158673B (no) 1988-07-11
HUT37393A (en) 1985-12-28
NO843377L (no) 1985-02-25
AU3139684A (en) 1985-02-28
PT79119A (en) 1984-09-01
CA1228862A (en) 1987-11-03
SU1311618A3 (ru) 1987-05-15
ES535381A0 (es) 1985-07-16
NO158673C (no) 1988-10-19
DK377984D0 (da) 1984-08-03
EP0147915A1 (en) 1985-07-10
EP0147915B1 (en) 1987-05-06
AU571554B2 (en) 1988-04-21
KR850001731A (ko) 1985-04-01
AR240554A1 (es) 1990-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS58103362A (ja) ４−ヒドロキシインド−ル−誘導体の製法及び４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インド−ル誘導体
JPH0314315B2 (hu)
HU195478B (en) Process for the production of azulene-derivatives
JPS5849369A (ja) 新規のイミダゾール化合物
EP0238411A1 (fr) Dihydro-1,2 méthyl-4 oxo-1 5-H pyrido (4,3-b) indoles et leur procédé de synthèse
JPS6031823B2 (ja) カルバゾ−ル誘導体の製造方法
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
SU880251A3 (ru) Способ получени производных тиохромана или их солей
Nabeya et al. Heterocyclic studies. 31. Preparation of 3-diazoacetylpyrazolines and conversion into diazabicyclo [3.2. 0] heptenones and 1, 2-diazepinones
PL97543B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych indolu
Nozoe et al. The Synthesis and Reactions of 2-Chloro-5-hydroxytropone
JPH0338268B2 (hu)
JPS59176234A (ja) ｐ‐ニトロフエニル３−ブロモ−２，２−ジエトキシ−プロピオネート
KR860001312B1 (ko) 말론산 유도체의 제조방법
US4186138A (en) Preparation of chroman-2-acetic acids
KR920005417B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조방법
US4192816A (en) Mixtures of 3-pentenenitriles and 3-methylene-pentanenitriles
US4412996A (en) Pyridoxine derivatives and related pharmaceutical compositions
US4208333A (en) Preparation of chroman-2-acetic acids
JPS61178947A (ja) アリ−ルアルキルケトンの製造方法
SU1318593A1 (ru) Способ получени алкилпроизводных хинолина
US5241103A (en) Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
Goering et al. Preparation and determination of absolute configurations and rotations of 1, 2-dimethyl-5-norbornen-2-yl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee