DK169870B1 - Azulenderivater, fremgangsmåde til deres syntese og anti-ulcerative og anti-inflammatoriske midler omfattende disse derivater - Google Patents

Azulenderivater, fremgangsmåde til deres syntese og anti-ulcerative og anti-inflammatoriske midler omfattende disse derivater Download PDF

Info

Publication number
DK169870B1
DK169870B1 DK377984A DK377984A DK169870B1 DK 169870 B1 DK169870 B1 DK 169870B1 DK 377984 A DK377984 A DK 377984A DK 377984 A DK377984 A DK 377984A DK 169870 B1 DK169870 B1 DK 169870B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
sodium
compound
azulene
isopropyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
DK377984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK377984A (da
DK377984D0 (da
Inventor
Kahei Takase
Masafumi Yasunami
Tsuyoshi Tomiyama
Akira Tomiyama
Takashi Yanagisawa
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP15318783A external-priority patent/JPS6048960A/ja
Priority claimed from JP1402884A external-priority patent/JPS60158160A/ja
Application filed by Kotobuki Seiyaku Co Ltd filed Critical Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Publication of DK377984D0 publication Critical patent/DK377984D0/da
Publication of DK377984A publication Critical patent/DK377984A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169870B1 publication Critical patent/DK169870B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/47—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 169870 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte azulenderivater, en fremgangsmåde til at syntetisere dem samt terapeutiske midler omfattende disse.
5 Azulenderivater har været velkendt som havende en virkning mod mavesår, en antigastrisk virkning og en anti-inflammationsvirkning. På grund af deres manglende stabilitet over for lys og varme har man dog længe ønsket et forbedret stabilt og kraftigt deri vat.
10
Hovedformålet med den foreliggende opfindelse er at angive hidtil ukendte forbindelser, der har fordelagtige farmaceutiske egenskaber.
15 Formålet med den foreliggende opfindelse er også at tilvejebringe et farmaceutisk middel, der er nyttigt som antipeptisk, ulcerativt middel.
Formålet med opfindelsen er desuden tilvejebringelse af et 20 farmaceutisk middel, der er nyttigt som anti-inflammatorisk middel.
Formålet med opfindelsen er yderligere at anvise en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte azulenderivater.
25
Disse og andre formål med opfindelsen vil fremgå af følgende beskrivelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de 30 har den almene formel I
35 R4 R1 H R6 2 DK 169870 B1 hvor R1 er H, lavere alkyl, -1-(CH2)n-CH=C. eller benzyl, * R5 R7 5 hvor R5, R6 og R7 hver er H eller lavere alkyl, R2 og R3 er H eller lavere alkyl, R* er H eller en alkyloxygruppe, og X er Na eller Al(0H)2·
Visse af forbindelserne med den almene formel I har en kraftig 10 antigastrisk ulcerativ og ant i - i nf 1 animator i sk virkning, hvorfor de betragtes som værende terapeutisk nyttige. Til disse formål har man hidtil anvendt natrium-guaiazu1en-3-su1fonat. Forbindelserne ifølge opfindelsen er kemisk mere stabile end førnævnte forbindelse, 15 1 2 3 4 5
Den lavere alkylgruppe, der er vist som R , R , R , R , R , 6 7 R og R i den almene formel I, betyder en ligekædet alkylgruppe eller en forgrenet alkylgruppe, der har 1-6 carbon- atomer. Disse forbindelser er ønskelige, når stillingen af 20 3 4 substituenterne R og R er i 4-, 6- eller 7-stillingen på den 7-leddede ring med den almene formel I.
De følgende forbindelser har særlig interesse: 25 1) Natrium-3-methyl-azulensulfonat.
2) Natrium-3-ethyl-azulensulfonat.
3) Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat.
4) Natrium-3-ethyl-6-isopropyl-azulensulfonat.
5) Natrium-3-(1'-R,S-1',5'-dimethyl-4'-hexen)azulensulfonat.
30 6) Natrium-3-n-butyl-azulensulfonat.
7) Natrium-3-methyl-2-ethyl-azulensulfonat.
8) Natrium-3-(l'-S-l',5'-dimethyl-4'-hexen)azulensulfonat.
9) Natrium-3-(1'-R-l',5'-dimethyl-41-hexen)azulensulfonat.
10) Natrium-3-(l'-S-l',5'-dimethyl-4'-hexen)-7-isopropyl-3 5 azulensulfonat.
11) Natrium-3-(1'-R-l1,5'-dimethyl-4'-hexen)-7-isopropyl-azulensulfonat.
3 DK 169870 B1 12) Natrium-3-propyl-azulensulfonat.
13) Natrium-3-methyl-7-isopropyl-azulensulfonat.
14) Natrium-3-n-butyl-azulensulfonat.
15) Natrium-3-n-pentyl-azulensulfonat.
5 16) Natrium-5-isopropyl-azulensulfonat.
17) Natrium-7-isopropyl-3-n-propyl-azulensulfonat.
18) Natrium-7-isopropyl-3-n-butyl-azulensulfonat.
19) Natrium-7-isopropyl-3-n-pentyl-azulensulfonat.
20) Natrium-7-isopropyl-3-(1'-R,S-11,5'-dimethyl-4'-hexen)- 10 azulensulfonat.
21) Natrium-7-isopropyl-3-(1'-R-l',5'-dimethyl-4'-hexen)-azulensulfonat.
22) Natrium-7-isopropyl-3-(1'-S-l',5'-dimethyl-4'-hexen)- azulensulfonat.
15 23) Natrium-7-isopropyl-3-benzyl-azulensulfonat.
24) Natrium-4-methoxy-3-methyl-azulensulfonat.
25) Natrium-4-methoxy-3-ethyl-azulensulfonat.
26) Natrium-4-methoxy-3-propyl-azulensulfonat.
27) Natrium-4-methoxy-3-butyl-azulensulfonat.
20 28) Natrium-4-methoxy-3-pentyl-azulensulfonat.
29) Natrium-4-methoxy-3-hexyl-azulensulfonat.
30) Natrium-7-isopropy1-4-methoxy-3-methyl-azulensulfonat.
31) Natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-ethyl-azulensulfonat.
32) Natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-propyl-azulensulfonat.
25 33) Natrium~7-isopropyl-4-methoxy-3-butyl-azulensulfonat.
34) Natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-pentyl-azulensulfonat.
35) 3-methyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt.
36) 3-ethyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt.
37) 7-isopropyl-3-methyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt.
50 38) 7-isopropyl-3-ethyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt.
De ovennævnte forbindelser, der er nummereret fra 1 til 38, vil i det følgende blive omtalt ved deres numre.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de hid til ukendte azu1 ender i vater med den almene formel I er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 11 anførte.
4 DK 169870 B1
De præ-sulfonerede forbindelser vist med formlen II fremstilles på flere måder som vist nedenfor.
13 i) Forbindelserne, hvori R og R er H eller lavere alkyl, 2 5 og R er H, fås på den måde, der er beskrevet af L.T.Scott (J.Am.Chem.Soc. 102, 6311 p.,1980) eller af M.Yasunami (Chemistry Letters, 579 p., 1980), som er en af opfinderne af den foreliggende opfindelse.
z*6 10 ii) Hvis R^ er -CH-(CH„) -CH=C eller benzyl, fås den på- • 5 Δ n \ 7 R R7 gældende forbindelse ved reaktion af 2H-cyklohepta(b)furan- 2-on med en enamin, der er fremkommet af de tilsvarende aldehyder,med formlen R^-CH^HO ifølge M.Yasunami (Chem.
15 Lett., 579 p., 1980) .
1 2 iii) For at få forbindelser, hvori både R og R er lavere alkyler, anvendes samme fremgangsmåde som i (ii) ved at 1 2 anvende en enamin,fremkommet af en keton (R -CH0-C-R ),
* II
20 O
i stedet for et aldehyd (R^-Oi^CHO) i reaktion (ii) .
Selv om udgangsaldehydet indeholder en stereospecifik isomer, f.eks. hvis R^ er d- eller 1-citronellal og d-eller 1-limonen, viser det fremkomne produkt sig at holde 25 sin stereospecificitet.
iv) De andre forbindelser fremstilles også ifølge M.Yasunami (Chem.Lett., 579 p, 1980), 30 Forbindelserne, der er fremstillet som ovenfor, renses ved destillation under reduceret tryk eller søjlekromatografi og underkastes så sulfonering. Sulfonering udføres i almindelighed i eddikesyreanhydrid ved at tilsætte svovlsyre under afkøling, og i andre tilfælde kan også komplekset af svovlsyre-35 anhydrid ogpyridin anvendes. Den fremkomne sulfonerede forbindelse omdannes til sit natriumsalt med en natriumhydroxid-opløsning eller natriumethylat og omkrystalliseres så af alkoholer .
5 DK 169870 B1
For at få aluminiumsalte omdannes natriumsulfonater med en aluminiumsaltopløsning, f.eks. en vandig opløsning af Al(OH)^, AlCl^ eller aluminiumpropoxid.
De således fremstillede forbindelser ifølge opfindelsen har 5 forbedret stabilitet over for lys og varme, og nogle af disse forbindelser har udmærket anti-peptisk og anti-gastrisk ulcer-virkning og er lovende til terapeutisk anvendelse. De følgende eksempler viser biologisk virkning sammenlignet med natrium-guaiazulen-3-sulfonat (GAS) som standardlægemiddel, fremstillo ling af typiske midler ifølge opfindelsen samt fremgangsmåder til at syntetisere dem.
Opfindelsen angår desuden et terapeutisk middel omfattende en farmaceutisk anvendelig bærer og som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1, hvori R1 er H; lavere alkyl, som re-15 præsenterer C-pC^ lavere alkyl i det tilfælde, hvor R3 er en 7-alkylgruppe; H R6 I / -C-(CH2) -ch=c 20 I \ R5 R7 (hvor R5, R6, R7 hver repræsenterer H eller lavere alkyl, og n er 1 eller 2), som ikke omfatter en S-konfigurationsgruppe til azulenring i det tilfælde, hvor R3 er en 7-alkylgruppe; eller 2 5 benzyl; R2 og R3 hver repræsenterer H eller lavere alkyl; R4 er H eller en alkoxygruppe; og X er Na eller AMOH^; i en mængde, der er effektiv til at behandle peptisk ulcer.
30 Opfindelsen angår endvidere et terapeutisk middel omfattende · en farmaceutisk anvendelig bærer og som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1 i en mængde, der er effektiv til at behandle inflammation.
e
Farmakologiske data - 1.
DK 169870 B1
Anti-peptisk virkning af forbindelserne afprøves in vitro iføl- * ge V.K.Thiemer (Arznei-Forsch 22 (6), side 1086, 1972) under anvendelse af okseserumalbumin som substrat og industrielt tilgængeligt pepsin.
5
Aktiviteten udtrykkes som % hæmning i forhold til kontrolværdien (ingen inhibitor tilsat) som vist i tabel 1. ID5q (50% hæmmende dosis) fås grafisk.
TABEL 1.
10 ________ % hæmning
Prøve Forbindelse Forbindelse Forbindelse
345 GAS
15 Koncentration (mg/ml) 0,125 17,304 17,305 0,260 14,578 0,250 47,596 28,864 3,570 50,357 0,500 63,570 65,747 24,480 58,604 20 1,000 97,142 55,844 50,356 75,130 ID50(mg/ml) 0,297 0,510 1,207 0,358 ID5Q: 50% hæmningsdosis.
25
Farmakologiske data - 2.
For at bestemme den anti-ulcerative virkning in vitro benyttes Shay's rotte (Gastro Enterology 26, side 906). Rotter fastes 3Q i 48 timer, og underbinding af pylorus udføres under svag anæstesi. Lægemiddel gives oralt. 16 timer efter underbindingen dræbes dyrene, og maven udtages. Den inducerede erosion måles i areal og bedømmes som ulcer-indeks (U.I.). Dataene udtrykkes som % hæmning i forhold til kontrolværdien ud fra ne- * denstående ligning: kontrolværdi - prøveværdi % hæmning ---x 100.
kontrolværdi 7 DK 169870 B1
Prøveforbindelse Dosis nr. (mg/kg) % hæmning 1 500 52,4 2 500 100 3 500 100 4 500 100 5 500 95,5 8 500 69,9 12 100 78,5 13 100 69,7 14 100 32,7 15 100 64,3 16 100 62,0 17 100 31,2 18 100 17,2 19 100 -56,3 20 100 43,8 21 100 14,5 22 100 -19,5 23 100 9,8 24 100 63,4 25 100 75,6 26 100 75,6 27 100 66,3 28 100 42,0 29 100 38,0 30 100 58,7 31 100 67,6 32 100 44,1 33 100 64,8 34 100 -14,6 35 100 16,5 36 100 28,6 37 100 58,4 38 100 40,3 8 DK 169870 B1
Toksicitet.
Den akutte toksicitet af forbindelse 3 bestemmes ved Litchfield & Wilcoxon's metode under anvendelse af SD-rotter.
5 LDsQ-vasrdierne af forbindelsen er vist nedenfor.
LD^q-værdi (mg/kg).
10 Administrations- vej ί ? P.o. 1000(833,3-1200) 1200(983,6-146,4) I.P. 165(136,4-199,8) 180(153,8-210,6) 15 I.V. 130 153(111,7-209,6) 95% konfidensgrænse.
Det skal understreges, at stabiliteten af forbindelse 3 er 2Q meget forbedret sammenlignet med stabiliteten af natriumguaia- zulensulfonat, der har været anvendt klinisk tidligere.
Fordi den manglende stabilitet af natriumguaiazulensulfonat har begrænset dets farmaceutiske anvendelighed, er den forbed-25 rede stabilitet af forbindelserne ifølge den foreliggende op findelse en anden fordel ved disse.
Følgende data viser stabiliteten af denne forbindelse. Dataene er udtrykt i % rest af de oprindelige forbindelser efter 30 lagring under hver betingelse.
35 * 9 DK 169870 B1 40°C, 60°C, 70°C, 80°C,
Lagring 96 timer 192 timer 240 timer 288 timer 5 --------------------------------------------------------------
Natriumguaiazulen- sulfonat 100% 51,3% 9,3% 1/5%
Forbindelse 3 100% 100% 100% 100% 1°
Ved et forsøg blev stabiliteten udtrykt i %rest af de oprindelige forbindelser bestemt for forbindelserne nr. 1 til 38 og til sammenligning hermed for natriumguaiazulen-3-sulfonat (GAS). Forbinde!serne blev anbragt i brune flasker, som var 15 tæt tillukket, i en termostat ved 60°C. Der blev udtaget prøver med intervaller, som blev analyseret ved hjælp af tyndt-lagskromatografi under anvendelse af CHCH3=3:1-opløsning som opløsningsmiddel.
20 Efter 6 timer begyndte GAS at blive opløst, mens forbindelserne 1-38 ifølge den foreliggende opfindelse på dette tidspunkt overhovedet ikke var begyndt at blive opløst, idet procentresterne for disse forbindelser var 100%. GAS opløstes gradvis i løbet af de næste 6 timer, hvorimod forbindelserne 25 nr. 1-38 slet ikke var begyndt at blive opløst efter 12 timer.
Til terapeutiske formål administreres forbindelserne ifølge opfindelsen til dyr og mennesker peroralt, parenteralt eller rek- talt som aktiv bestanddel i sædvanlige enhedsdosispræparater, 3 0 * d.v.s. præparater i enhedsdosisform bestående i det væsentlige af en indifferent farmaceutisk bærer og en effektiv enhedsdosis af den aktive bestanddel, såsom tabletter, korn, kapsler, suspensioner og lignende. En effektiv enhedsdosis af forbindelserne ifølge opfindelsen er fra 2 mg til 60 mg 3 gange om dagen 35 til en voksen.
10 DK 169870 B1 ?
De følgende eksempler illustrerer typiske farmaceutiske enheds-dosismidler omfattende en forbindelse ifølge opfindelsen som * aktiv bestanddel og repræsenterer måder, hvorpå opfindelsen kan δ anvendes i praksis.
Farmaceutisk eksempel - 1.
Korn med følgende bestanddele: 10
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 3 mg Laktose 433 " L-glutamin 60 "
Methylcellulose 4 w 15 total 500 mg
Fremstilling.
20
Bestanddelene blandes grundigt med hinanden, og blandingen granuleres på sædvanlig måde.
Farmaceutisk eksempel - 2.
25
Korn med følgende bestanddele:
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 6 mg Laktose 430 " 30 L-glutamin 60 "
Methylcellulose 4 w total 500 mg Λ 35 *
Farmaceutisk eksempel - 3.
11 DK 169870 B1
Korn med følgende bestanddele: 5
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 9 mg
Laktose 427 " L-glutamin 60 "
Methylcellulose 4 " total 500 mg
Farmaceutisk eksempel - 4.
15 Korn med følgende bestanddele:
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 3 mg
Laktose 393 "
Syntetisk hydrotalcit 100 " 20 Methylcellulose 4 11 total 500 mg
Farmaceutisk eksempel - 5.
25
Korn med følgende bestanddele:
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 6 mg
Laktose 390 " 30 Syntetisk hydrotalcit 100 "
Methylcellulose 4 " total 500 mg 35
Farmaceutisk eksempel - 6.
12 DK 169870 B1
Korn med følgende bestanddele: 5
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 9 mg Laktose 387 "
Syntetisk hydrotalcit 100 "
Methylcellulose 4 " total 500 mg 10 ______
Farmaceutisk eksempel - 7.
Korn med følgende bestanddele: 15
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 3 mg Laktose 150 "
Stivelse 343 "
Methylcellulose 4 " 2° total 500 mg
Farmaceutisk eksempel - 8.
25
Korn med følgende bestanddele:
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 6 mg
Laktose 150 "
Stivelse 340 " 30
Methylcellulose 4 " total 500 mg 'i * 35
Farmaceutisk eksempel - 9.
13 DK 169870 B1
Korn med følgende bestanddele: 5
Natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat 9 mg
Laktose 150 "
Stivelse 337 " i
Methylcellulose 4 " 10 - total 500 mg
Enhver af de andre forbindelser, der er omfattet af formlen I# kan anvendes i stedet for den særlige aktive bestanddel i oven-15 stående farmaceutiske eksempler 1-9. Ligeledes kan mængden af aktiv bestanddel i disse illustrerende farmaceutiske eksempler varieres for at opnå det tidligere anførte enhedsdosisinterval, og mængderne og karakteren af de indifferente farmaceutiske bærere kan varieres for at tilfredsstille særlige 20 behov.
EKSEMPEL 1 - natrium-1-methyl-azulen-3-sulfonat.
25
Udgangsforbindelsen, 1-methyl-azulen, kan fremstilles som vist nedenfor ifølge Yasunami m.fl. (Chemistry Letters, side 579-582, 1980).
30 cooch3 cooch3
/—CH-CEUCHO / pOS 100% H_P0„ / K'X
VA0>° 3 2 Wy—W-f CH3 CH3 35 (A) (B) (C) 14 DK 169870 B1
Trin 1 - l-methyl-3-carboxymethyl-azulen (B).
En opløsning af oxazulen (A), 6 g, propionaldehyd, 5,22 g, ? og morpholin, 7,84 g, i 120 mg EtOH opvarmes under tilbage-5 svaling i 4 timer. Blandingen afkøles, og det organiske opløsningsmiddel fjernes under reduceret tryk. Remanensen eks-traheres med benzen, og det organiske lag vaskes med vand og tørres.
10 Efter fjernelse af benzen føres remanensen på en kromatografi søjle med silicagel under anvendelse af benzen som eluent og giver 5,9 g produkt som fast stof efter fjernelse af opløsningsmiddel .
Udbytte 5,9 g (98,5%).
Smeltepunkt 69 - 71°C.
IR: 2950, 1690, 1450, 1440, 1421, 1202, 1027, 774, 746 (cm"1).
1H-NMR (CDCI3) : 2,58 (3H,S,Me) , 3,92 (3H,S,OMe) , 7,28(lH,dd,J=9,6,9,6,H-5), 20 7,37(lH,dd,J=9,6,9,6,H-7), 7,67(lH,dd,J=9,6,9,6,H-6), 8,14(1H,S,H-2), 8,24(IH,dd,J=9,6,1,4,H-4), 9,49 (lH,dd,J=9',6,1,4,H-8) .
25
Trin 2 - 1-methyl-azulen (C).
5,91 g af forbindelse B opløses i 60 ml phosphorsyre, og blandingen opvarmes (90°C) i vandbad i 15 minutter. Efter afkøling hældes blandingen på 300 ml isvand og ekstraheres med n-hexan.
Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og fraktioneres ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af benzen som eluent til dannelse af 3,72 g (90,1%) af forbindelsen.
» 35 15 DK 169870 B1 IR: 3012, 2930, 1577, 1510, 1455, 1396, 947, 880 (cm"1).
1H-NMR (CDC13): 2,58(3H,S,Me), 3,92(3H,S,OMe), 7,28(lH,dd,J=9,6,9,6,H-5), 5 7,37 (lH,dd,J=9,6,9,6,H-7), 7,67(lH,dd,J=9,6,9,6,H-6), 8,14(1h,S,H-2), 8,24(lH,dd,I=9,6,l,4,H-4), 9,49(lH,dd,J=9,6,1,4,H-8).
10
Trin 3 - natrium-3-methyl-azulensulfonat(forbindelse 1) .
10 ml eddikesyreanhydrid sættes til 1,0 g 1-methyl-azulen, og under afkøling med isvand tilsættes dråbevis 3,4 g svovlsyre, 16 o og reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved 0 C. Derefter gøres reaktionsblandingen alkalisk til pH 8-9 ved tilsætning aj 40% natriumhydroxidopløsning, og det udviklede faste stof opsamles og tøfres. Produktet omkrystalliseres af 95% ethanol til dannelse af 1,1 g af forbindelsen.
20 Smeltepunkt 35 - 38°C.
IR: 1630, 1420, 1220, 750 (cm-1).
Forbindelserne 2-34 fås ved samme sulfoneringsmetode som 25 ovenfor ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer, der er kendt fra litteraturen (M.Yasunami, Chem.Lett., side 579, 1980).
EKSEMPEL 2 - natrium-3-ethyl-azulensulfonat (forbindelse 2).
30
Forbindelse 2 fås ved at anvende n-butylaldehyd i stedet for propionaldehyd som i trin 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt 28 - 30°C.
IR: 1630, 1425, 1400, 1220, 850 (cm-1).
35 16 DK 169870 B1 EKSEMPEL 3 - natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat (forbindelse 3).
5 -------------------------------------------------------
Forbindelse 3 fremstilles ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 1 under anvendelse af et 5-isopropyl-substitueret derivat af oxazulen som udgangsmateriale i stedet for oxazulen (A), 10 og n-butyraldehyd i stedet for propionaldehyd. Sulfoneringen udføres efter fremgangsmåderne i trin 3 i eksempel 1.
Smeltepunkt 85 - 88°C.
IR: 1650, 1640, 1565, 1418, 1180, 1050 (cm-1).
1H-NMR (DMSO): 1,30(3H,t,J=7,4,CH3), I5 l,33(6H,d,J=6,6, (CH3)2-) , 3,00 (2H,q,J=7,4 (CH2) , 3,50(lH,sept,J=6,6,-CH-(CH3)2), 4,10(lH,bs,H20), 7,20(lH,d,J=10,H-7), 20 7,90 (IH,s,H-2) , 8,23(1H,J=10,H-4), 9,17(lH,s,H-8).
25 30 35
M
17 DK 169870 B1 EKSEMPEL 4 - natrium-3-ethyl-6-isopropyl-azulensulfonat (forbindelse 4).
5 Smeltepunkt 55 - 58°C.
IR: 1640, 1580, 1410, 1190, 1060 (cm"1).
1H-NMR (DMSO): 1,27(3H, t,J=7,4,CH3), l,30(6H,d,J=6,6, (CH3)2-) , 2,96(IH,sept,J=6,6,isopropyl), 10 3,02(2H,q,J=7,4,CH2), 7,17(2H,d,J=10,H-5,7) , 7,70(IH,s,H-2), 8,20(lH,d,J=10,H-8), 8,90(lH,d,J=10,H-4).
15 EKSEMPEL 5 - natrium-3-(l’-R,S-lf-5'-diiTethyl-4-hexen)azulensulfon (forbindelse 5) .
9 Ω
Forbindelse 5 fremstilles ifølge eksempel 1 under anvendelse d,l-citronellal i stedet for propionaldehyd som i eksempel 1. Smeltepunkt 78 - 81°C.
IR: 1630, 1560, 1420, 1400, 1190, 1120, 1050, 750 (cm-1).
25 EKSEMPEL 6 - natrium-3-n-butyl-azulensulfonat (forbindelse 6)
Smeltepunkt 83 - 85°C.
IR: 1630, 1420, 1400, 1220, 750 (cm-1).
30 EKSEMPEL 7 - natrium--3-methyl-2-ethyl-azulensulfonat (forbindelse 7).
O C
Forbindelse 7 fremstilles ifølge eksempel 1 under anvendelse 18 DK 169870 B1 3-(1-pyrrolidinyl)-2-penten i stedet for propionaldehyd og morpholin som i trin 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt 280 - 283°C.
IR: 1640, 1560, 1420, 1190, 1040, 740 (cm-1).
5 EKSEMPEL 8 - natrium-3-(11-S-l1,5'-dimethyl-4'-hexen)azulen-sulfonat (forbindelse 8).
10 Forbindelse 8 fremstilles ifølge eksempel 1 under anvendelse af d-citronellal i stedet for propionaldehyd som i trin 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt 78 - 81°C.
IR: 1630, 1560, 1420, 1400, 1190, 1120, 1050, 750 (cm"1).
15 EKSEMPEL 9 - natrium-3-(1'-R-l1,5'-dimethyl-4'-hexen)azulen-sulfonat (forbindelse 9).
20 Forbindelse 9 fremstilles ifølge eksempel 1 under anvendelse af 1-citronellal i stedet for propionaldehyd som i trin 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt 78 - 81°C.
IR: 1630, 1560, 1420, 1400, 1190, 1120, 1050, 750 (cm"1).
25 EKSEMPEL 10 - natrium-3-(11-S-l.',5 '-dimethyl-4 1-hexen)-7-isopropyl-azulensulfonat (forbindelse 10).
30 Smeltepunkt 108 - 110°C.
IR: 1630, 1560, 1420, 1220, 1050 (cm-1).
ή * 35 19 DK 169870 B1 EKSEMPEL 11 - natrium-3-(1 '-R-l' ,5 '-dimethyl-4 '-hexen) -7-isopropyl-azulensulfonat (forbindelse 11).
5 Smeltepunkt 108 - 110°C.
IR: 1630, 1560, 1420, 1220, 1050 (cm”1).
EKSEMPEL 12 - natrium-3-propyl-azulensulfonat (forbindelse i: 10
Smeltepunkt 210 - 215°C (under dekomponering).
IR: 3400, 2940, 2850, 1580, 1420, 1400, 1200, 1090, 1020, 960, 880, 750, 740, 670 (cm”1).
15 EKSEMPEL 13 - natrium-3-methyl-7-isopropyl-azulensulfonat (forbindelse 13) .
Smeltepunkt 91 - 93°C.
20 IR: 3450, 2950, 1640, 1250, 1070, 1010, 790 (cm”1).
EKSEMPEL 14 - natrium-3-n-butyl-azulensulfonat (forbindelse ; 25 Smeltepunkt 215 - 220°C (under dekomponering).
IR: 3450, 2900, 1570, 1390, 1190 (cm”1).
EKSEMPEL 15 - natrium-3-n-pentyl-azulensulfonat (forbindelse 30 o
Smeltepunkt 217 - 220 C (under dekomponering).
* IR: 3450, 2900, 1570, 1390, 1190 (cm"1).
EKSEMPEL 16 - natrium-5-isopropyl-azulensulfonat (forbindelse 16).
20 DK 169870 B1 5 Smeltepunkt 241 - 248°C.
IR: 3450, 2950, 1640, 1200, 1050 (cm-1).
EKSEMPEL 17 - natrium-7-isopropyl-3-n-propyl-aziilensulfonat (forbindelse 17).
10 -----------------------------------------------------------
Smeltepunkt 138 - 143°C.
IR: 3450, 2950, 1630, 1575, 1470, 1415, 1390, 1220, 1050, 930 (cm"1).
15 EKSEMPEL 18 - natrium-7-isopropyl-3-n-butyl-azulensulfonat (forbindelse 18).
20 Smeltepunkt 150 - 152°C.
IR: 3450, 2950, 1640, 1575, 1465 (cm-1).
EKSEMPEL 19 - natrium-7-isopropyl-3-n·-penty1-azulensulfonat (forbindelse 19).
25 -----------------------------------------------------------
Smeltepunkt 168 - 170°C.
IR: 3400, 2950, 2930, 2860, 1620, 1580, 1470, 1440, 1390, 1190, 1060 (cm-1).
30 EKSEMPEL 20 - natrium-7-isopropyl-3-(1'-R,S-1',5'-dimethyl-4'- 4 hexen)azulensulfonat (forbindelse 20).
Smeltepunkt 113 - 116°C.
IR: 3450, 2950, 1640, 1380, 1240, 1180 (cm-1).
EKSEMPEL 21 - natrium-7-isopropyl-3-(1'-R-l',5'-dimethyl-4'- hexen)azulensulfonat (forbindelse 21).
21 DK 169870 B1 5 Smeltepunkt 114 - 117°C.
IR: 3450, 2950, 1640, 1380, 1240, 1180 (cm"1).
EKSEMPEL 22 - natrium-7-isopropyl-3-(1'-S-1',5'-dimethyl-4'-hexen)azulensulfonat (forbindelse 22).
10 ------------------------------------------------------------
Smeltepunkt 115 - 118°C.
IR: 3450, 2950, 1640, 1380, 1240, 1180 (cm"1).
2 5 EKSEMPEL 23 - natrium-7-isopropyl-3-benzyl-azulensulfonat (forbindelse 23).
Smeltepunkt 250° C (under dekomponering) .
20 IR: 3450, 2950, 1640, 1560, 1530, 1460, 1420 (cm"1).
EKSEMPEL 24 - natrium-4-methoxy-3-methyl-azulensulfonat (forbindelse 24).
25
Smeltepunkt 186 - 188°C (under dekomponering).
IR: 3400, 1600, 1570, 1540, 1460, 1370, 1270 (cm-1).
EKSEMPEL 25 - natrium-4-methoxy-3-ethyl-azulensulfonat 30 (forbindelse 25).
Smeltepunkt 60°C.
IR: 3400, 2950, 1600, 1570, 1540, 1450, 1370, 1270 (cm"1).
EKSEMPEL 26 - natrium-4-methoxy--3-propyl-azulensulfonat (forbindelse 26).
22 DK 169870 B1 5 Smeltepunkt 108 - 110°C.
IR: 3450, 2910, 2850, 1600, 1570, 1530 (cm"1).
EKSEMPEL 27 - natrium-4-methoxy-3-butyl-azulensulfonat (forbindelse 27).
10 ------------------------------------------------------
Smeltepunkt 188 - 190°C (under dekomponering).
IR: 3450, 2950, 1600, 1570, 1530, 1460 (cm-1).
15 EKSEMPEL 28 - natrium-4-methoxy-3-penty1-azulensulfonat (forbindelse 28).
Smeltepunkt 189 - 192°C (under dekomponering).
20 IR: 3450, 2950, 1600, 1560, 1530, 1450 (cm"1).
EKSEMPEL 29 - natrium-4-methoxy-3-hexyl-azulensulfonat (forbindelse 29).
25
Smeltepunkt 225 - 228°C (under dekomponering).
IR: 3450, 2900, 1650, 1560, 1520, 1460 (cm"1).
EKSEMPEL 30 - natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-methyl-azulen-30 sulfonat (forbindelse 30).
Smeltepunkt 95 - 97°C.
IR: 3450, 2950, 1650, 1540, 1280, 1180 (cm"1).
35 EKSEMPEL 31 - natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-ethyl-azulen· sulfonat (forbindelse 31).
23 DK 169870 B1 5 Smeltepunkt 108 - 110°C.
IR: 3450, 2950, 1650, 1540, 1260, 1180 (cm-1).
EKSEMPEL 32 - natrium~7-isopropyl-4--methoxy-3-propyl-azulen· sulfonat (forbindelse 32) .
10 ------------------------------------------------------------
Smeltepunkt 188 - 190°C.
IR: 3450, 2950, 1640, 1560, 1530 (cm"1).
15 EKSEMPEL 33 - natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-butyl-azulen- sulfonat (forbindelse 33).
Smeltepunkt 166 - 168°C.
20 IR: 3450, 2950, 1640, 1560, 1530, 1470 (cm"1).
EKSEMPEL 34 - natrium-7-isopropyl-4-methoxy-3-pentyl-azulen sulfonat (forbindelse 34).
25
Smeltepunkt 123 - 125°C.
IR: 3450, 2950, 1650, 1520, 1260, 1010 (cm”1).
EKSEMPEL 35 - 3-methyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt 30 (forbindelse 35). 1 g natrium-3-methyl-azulensulfonat opløses i vand. Til de: ne opløsning sættes 2,73 g AlCl^ i 40 ml vand efter filtrer. 35 af resten, og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur.
24 DK 169870 B1
Reaktionsblandingen indstilles til pH 4 - 4f5 ved tilsætning af 10% NaOH. Det dannede bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med vand og tørres.
Smeltepunkt over 250°C.
5 IR: 3400, 1630, 1580, 1395, 1140, 1040, 740 (cm"1).
Al-indhold: 13,96%.
Følgende forbindelser (forbindelse 36 - 38) fremstilles på samme måde som i eksempel 35 ud fra de tilsvarende natriumsulfonat-10 derivater.
EKSEMPEL 36 - 3-ethyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt (forbindelse 36) .
15
Smeltepunkt over 250°C.
IR: 3400, 2950, 1580, 1400, 1150, 1050, 750 (cm-1).
Al-indhold: 13,00%.
20 EKSEMPEL 37 - 7-isopropyl-3-methyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt (forbindelse 37).
Smeltepunkt over 250°C.
25 IR: 3400, 2950, 1420, 1150, 1040 (cm"1).
Al-indhold: 9,46%.
EKSEMPEL 38 - 7-isopropyl-3-ethyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt (forbindelse 38).
30 ---------------------------------------------------
Smeltepunkt over 250°C.
IR: 3400, 2950, 1580, 1420, 1390, 1150 (cm"1).
Al-indhold: 10,58%.
35

Claims (14)

  1. 25 DK 169870 B1 Patentkrav.
  2. 1. Azulenderivat med formlen I 5 so3x 10 R H R6 . I y hvor R1 er H, lavere alkyl, -C-(CH2)n-CH=CT eller benzyl,
  3. 15 R5 R1 hvor R5, R® og R1 hver repræsenterer H eller lavere alkyl, n er et tal på 1 eller 2, R2 og R3 hver repræsenterer H eller lavere alkyl, R4 er H eller en alkoxygruppe, og X er Na eller Al (OH)2 - 20
  4. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en lavere alkylgruppe.
  5. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er -CH-(CH2)n_CHi=0—R6, hvor R5, R6, R1 og n har de ovenfor 25 t \ R® R1 anførte betydninger.
  6. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 er en alkoxygruppe. 30
  7. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er Na.
  8. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X 33 er A1(0H)2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er natrium-3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonat. DK 169870 B1 26
  9. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-ethyl-7-isopropyl-azulensulfonsyre, aluminiumsalt.
  10. 9. Terapeutisk middel omfattende en farmaceutisk anvendelig bærer og som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1, hvori r! er H; lavere alkyl, som repræsenterer C1-C4 lavere alkyl i det tilfælde, hvor R3 er en 7-alkylgruppe; 10 Ϊ -C-(CH2)n-CH=C I \ R5 R7 (hvor R5, R3, R? hver repræsenterer H eller lavere alkyl, og n 15 er 1 eller 2), som ikke omfatter en S-konfigurationsgruppe til azulenring i det tilfælde, hvor R3 er en 7-alkylgruppe; eller benzyl ; R2 og R3 hver repræsenterer H eller lavere alkyl; R4 er H eller en alkoxygruppe; og 20. er Na eller A1(0H)2j i en mængde, der er effektiv til at behandle peptisk ulcer.
  11. 10. Terapeutisk middel omfattende en farmaceutisk anvendelig bærer og som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1 i 25 en mængde, der er effektiv til at behandle inflammation.
  12. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af azulender ivater med formlen 30 s°3x :©t' - .
  13. 35 R·*· * 27 DK 169870 B1 β·6 hvor R1 er H, lavere alkyl, -CH-(CH2)n-CH=C eller benzyl, I \ R5 r7 hvor R5, R6 og R7 hver repræsenterer H eller lavere alkyl, og 5 n er 1 eller 2, og hvor R2 og R3 hver repræsenterer H eller lavere alkyl, R4 er en alkoxygruppe eller H, og X er Na eller Al(OH)2, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 10 ::ες>- * R1 15 hvor Ri, R2, R3 og R4 er som defineret ovenfor, med et sul foner ingsmiddel og omdanner den fremkomne sulfonsyre til dens natrium- eller aluminiumsalt.
  14. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at sulfoneringsmidlet er svovlsyre eller et kompleks af svovl-syreanhydrid og pyridin. 25 30 35
DK377984A 1983-08-24 1984-08-03 Azulenderivater, fremgangsmåde til deres syntese og anti-ulcerative og anti-inflammatoriske midler omfattende disse derivater DK169870B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15318783 1983-08-24
JP15318783A JPS6048960A (ja) 1983-08-24 1983-08-24 アズレン誘導体及びその製法並びにこの化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JP1402884 1984-01-28
JP1402884A JPS60158160A (ja) 1984-01-28 1984-01-28 アズレン誘導体スルホン酸塩、抗潰瘍、抗炎症剤及びその製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK377984D0 DK377984D0 (da) 1984-08-03
DK377984A DK377984A (da) 1985-02-25
DK169870B1 true DK169870B1 (da) 1995-03-20

Family

ID=26349908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK377984A DK169870B1 (da) 1983-08-24 1984-08-03 Azulenderivater, fremgangsmåde til deres syntese og anti-ulcerative og anti-inflammatoriske midler omfattende disse derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4595694A (da)
EP (1) EP0147915B1 (da)
KR (1) KR920000956B1 (da)
AR (1) AR240554A1 (da)
AU (1) AU571554B2 (da)
CA (1) CA1228862A (da)
DE (1) DE3463502D1 (da)
DK (1) DK169870B1 (da)
ES (1) ES535381A0 (da)
HU (1) HU195478B (da)
NO (1) NO158673C (da)
PT (1) PT79119B (da)
SU (1) SU1311618A3 (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081152A (en) * 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
EP0887077A1 (de) * 1997-06-27 1998-12-30 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Azulenderivaten als Metalloproteaseinhibitoren
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US7041706B2 (en) * 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1227896B (de) * 1965-12-02 1966-11-03 Degussa Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher stabiler Salze von Azulensulfonsaeureamiden
US3816612A (en) * 1967-03-23 1974-06-11 Degussa Process for the production of basically reacting pharmaceuticals
US3974299A (en) * 1974-07-08 1976-08-10 Dynapol Ionic sweetener
US4283347A (en) * 1979-04-13 1981-08-11 Scm Corporation Para-menth-1-ene-7-sulfonic acid and salts thereof
US4224240A (en) * 1979-04-13 1980-09-23 Scm Corporation Preparation of para-menth-1-ene-7-sulfonate salts and corresponding acids

Also Published As

Publication number Publication date
KR920000956B1 (ko) 1992-01-31
DE3463502D1 (en) 1987-06-11
PT79119B (en) 1986-07-17
US4595694A (en) 1986-06-17
HU195478B (en) 1988-05-30
ES8506607A1 (es) 1985-07-16
DK377984A (da) 1985-02-25
NO158673B (no) 1988-07-11
HUT37393A (en) 1985-12-28
NO843377L (no) 1985-02-25
AU3139684A (en) 1985-02-28
PT79119A (en) 1984-09-01
CA1228862A (en) 1987-11-03
SU1311618A3 (ru) 1987-05-15
ES535381A0 (es) 1985-07-16
NO158673C (no) 1988-10-19
DK377984D0 (da) 1984-08-03
EP0147915A1 (en) 1985-07-10
EP0147915B1 (en) 1987-05-06
AU571554B2 (en) 1988-04-21
KR850001731A (ko) 1985-04-01
AR240554A1 (es) 1990-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
YANAGISAWA et al. Studies on anti-ulcer agents. II. Synthesis and anti-ulcer activities of 6-isopropylazulene-1-sodium sulfonate derivatives
Yanagisawa et al. Synthesis and anti-ulcer activities of sodium alkylazulene sulfonates
DK169870B1 (da) Azulenderivater, fremgangsmåde til deres syntese og anti-ulcerative og anti-inflammatoriske midler omfattende disse derivater
CS274420B2 (en) Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production
DE69032537T2 (de) Verbindungen zur Behandlung von Bauchentzündungen
US5387690A (en) Method of treating inflammatory bowel disease
KR20010079602A (ko) 선택적인 ｃｏｘ-2 저해제인 치환된 이미다조[1,2ａ]아진
US3506679A (en) 2,5- and 4,5-diarylthiazolyl lower fatty acids and derivatives thereof
KR870001537B1 (ko) 페닐지방성 카복실린산유도체의 제조방법
Thirtle 2-Mercaptopyridine
US4968708A (en) Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
US3506658A (en) 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
Humphlett et al. 4-Thiazoline-2-thiones. II. Preparation of 4-alkylsulfonylmethyl derivatives
NO801995L (no) Tiazolinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
JPS5849369A (ja) 新規のイミダゾール化合物
US4327224A (en) α-[(alkylamino)alkyl]-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4076722A (en) Composition containing alkyl 2-{[({[(5-methyl-3-isoxazolyl)-amino]carbonyl}methyl)amino]sulfonyl}benzoate and an alkali metal alkoxide of a lower alcohol in an inert solvent
US4366157A (en) Novel polycyclic indole derivatives
NO743135L (da)
Cohen et al. Synthesis of 2‐amino‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 3‐thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts
US5468761A (en) 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity
Marion et al. The Synthesis of l-Roemerine1
US3652586A (en) Process for the production of substituted phenylacetic acids and their esters
US3073838A (en) Derivatives of hydkogenateb pyridones

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK