HU182796B - Process for preparing the crystallinic alpha form of 1-/4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl/-4-/2-furoyl/-piperazine hydrochloride - Google Patents

Description

A találmány, alkalmazási területe

A találmány a csatolt rajzon látható l-/4-amlno-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-£uroil/-piperazin hidroklorid kristályos /-formájának előállitására vonatkozik. E vegyület magas vérnyomás kezelésére alkalmazható. A vegyület '-formája különleges kr is tálymódo3 ulat, mely kitűnik viszonylag csekély higroszkóposs ágával, s ennek következtében kiválóan alkalmas galenusi gyógy a zer formák elkészítésére, mivel adagolása pontosabban lehetsege3. A vegyület prazosin hidroklorid néven is ismeretes.

Az Ismert technikai megoldások jellegzetességei

A 129 652 szánni Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinasolinil/-4-/2-furoil/-piperazln hidroklorid kristályos .-formája előállítható úgy, hogy e vegyületnek gyógyászati célokra kevésbbé alkalmas kristályformáját - ilyenek e vegyület '-vagy Jóformája - vagy hidrátját vagy szolvátját 5-7 szénatomos, alifás vagy cikloalifás, alkohol tipusu oldószerben 125160 0° közötti hőmérsékleten hevítenek addig, amig a kristályos ''.-forma képződése teljessé válik.

Ez az eljárás kötve van egyrészt az oldószerhez, másrészt a hőmérsékleti tartományhoz, ugyanis a 129 652 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás 7. oldalán erre vonatkozóan a következő található: Ha a találmányi eljárás kivitelezése során a prazosin hidrokloridőt alkohol tipusu oldószerben, például izoamil-alkoholban hevítjük ugyan, azonban valamivel 125 0° alatti hőmérsékleten, vagy a fentiekben megadott, előnyös hőmérséklettartományon belül magasabb hőmérsékletre hevítjük a prazosin hidroklorid '-formájának előállítása végett? azonban nem elegendő időtartammal, akkor az igy kapott termek vagy a prazosin hidroklorid kristályos, polimorf formája, melyet e leírásban -formának jelölünk, vagy az /-forma és Τ'-forma keveréke.

Ennek az eljárásnak egy további hátránya abban áll,hogy a bármilyen módon előállított, nyers l-/4-amino-6,7-dlmetoxi2-klnazolini1/-4-/2-furoil/-piperazin hidrokloridőt nem kapják meg közvetlenül a kristályos -formában, és a bármilyen kriatályformában jelenlévő l-/4—amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/4-/2-£uroil·/-piperazin hidroklorid tisztítása igen költséges, mivel csaknem az összes oldószerekben nehezen oldódik.

A nyers l-/4-amlno-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-£uroil/-piperazin hidrokloridnak igen költséges, de szükséges tisztítása átkristályosítás esetében azzal a további hátránnyal jár, hogy a választott körülményektől függően gyakran nem közvetlenül kapják a,gyógyászati célok szempontjából előnyös -formát. A 229*652 számú Német Demokratikus Köztarsaság-beli szabadalmi leírás 3. példájában leírják, hogy az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinll/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid \V-foimáját izoamil-alkoholból átkristályositva, az oldat 115 C° hőmérsékleten való hevítésével a ¹ -formához jutnak. Ugyanezen szabadalmi leírás 4. példájában közük, hogy az előzőekkel szemben, ha az l-/4-amino-6?7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/ -piperazin hidroklorid /-formáját hasonlóképpen izoamil-alkoholban fellszapolják, azonban 130-132 0 hőmérsékletre való hevítés közben, akkor az '-formát kapják.

-2182.796

A bármilyen módon előállított, nyers 1-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4—/2-furoll/-piperaain hidroklorid tisztítása céljából előnyösebb a bázis felszabadítása a hidrokloridból, mivel a bázis átkristályosítással vagy egyéb módon könnyebben tisztítható, mint a hidroklorid. A tisztított bázisból ezt követően a 22 22 231 számú Német Szövetségi Köztársaaágbell szabadalmi leirás szerint etanolos oldatban, éteres hidrogénklorid oldattal készíthető a hidroklorid.

Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy igen sok oldószert igényel /1 súlyrész l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolínil/ -4-/2-furőil/-piperazln bázis feloldásához körülbelül 150 súlyrész etanol szükséges /, továbbá az, hogy ilyen körülmények között az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/—4-/2-furoil/piperazin hidrokloridnak kristályos -formája nem keletkezik.

A kapott termékből csak egy további lépésben, a 129 652 számú Német Demokratikus Köztársasá^-beli szabadalmi leirás szerint

5-7 szénatomos alkoholban való hevítés utján állítható elő a kristályos '-forma.

A találmány célja

A találmány lehetővé teszi, hogy az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid kristályos ^-formáját lényegesen egyszerűbb körülmények között, főként lényegesen alacsonyabb hőmérsékleteken ás csekélyebb oldószerigénnyel, s ennek következtében kedvezőbb munkatér- és időráfordítással, tisztán állítsuk elő.

A találmány lényegének kifejtése

A találmány alapvető célja az l-/4-amino-6,7-dimetoxi2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid kristályos ^-formájának lényegesen egyszerűbb módon, tiszta állapotban való előállítása.

A találmánynak megfelelően egy már más kristályformában jelenlévő l-/4-amino~6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/piperazin hidrokloridot, amilyen ennek vagy ’-formába vagy hidrátja, anhidrátja vagy szolvátja, úgy alakíthatunk at kristályos '-formává, hogy ezeket dimetil-szulfoxidban, dimetil-f ormamidban, vagy ezek egymás között vagy aromás szénhidrogénekkel, például benzollal vagy toluollal, halogénezett alifas szénhidrogénekkel, például kloroformmal vagy szén-tetrakloriddal, ketonokkal, például acetonnal, éterekkel, például dioxánnal vagy 2-4 azénatomos alkoholokkal alkotott keverékeiben 4095 0° közötti hőmérsékleteken szuszpenzió formájában keverjük, és az igy kapott kristályos x-formát, adott esetben lehűtés után, elkülönítjük.

Oldószerkeverékek alkalmazása során a keverék alkatrészeinek arányát széles határok között változtathatjuk. Különösen kedvezőnek bizonyultak azon elegyek, melyek keverési aránya 10:1-től 1:10-ig terjed.

E kristályalakulás időtartama a hőmérséklettől és az alkalmazott oldószertől, illetve oldószerkeveréktől függően 3-20 .óra lehet.

Azon időpont megállapítását, amikor a reakcióelegyben gyakorlatilag teljes mértékben az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid kristályos xformája van jelen, szakszerűen kell megállapítani. Ez történhet például kivett próbák szinképi vizsgálatával.

-3182.796

Kiviteli példák

Az alábbi példákban minden esetben az l-/4-amino-6,7dlmetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidrokiorid kristályos ^-formáját kaptuk. /Est a kristalyformát a következőkben I-vel jelöljük/. A kristályszerkezetet minden esetben az oldószertől nedves minták IR spektroszkópiai vizsgálatával állapítottuk meg. Az I szárítását 110-120 0° hőmérsékleten végeztük. A példákban kiindulóként alkalmazott l-/4~amino-6,7-dimetoxi-y2-kinazolinil/-4~/2-furoil/-pipejcazin hidroklorid kristályformáját felhasználás előtt szinten IR színkép utján azonosítottuk.

' 1. példa g j-formáju l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/4-/2-Íuroil/-piperazin hidrokioridőt 50 ml dimetil-szulfoxidban feliszapolva 7 órán át 60 C° hőmérsékleten hevítünk, majd kihűlés után leszivatjuk, a csapadékot acetonnal mossuk, és szárítjuk. Hozam: 9 g I/az elméleti mennyiség 90 %-a/.

2. példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan következik be az 1-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid polihidrát-formájának átalakulása dimetil-azulfoxidban az fX-formává.

3· példa

Az 1. példához hasonlóan, az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-íuroil/-piperazin hidroklorid metanolátját dimetil-szulfoxidban 3 órán át 90 0° hőmérsékleten hevítve az ^rx-f or má t kap j uk.

4. példa

Anhidrát-formáju l-/4~amino-6 ^-dimetoxi^-klnazolinilZ^-^-f uroil/-piperazin hidrokloridot 50 ml dimetil-formamidban feliszapolva 7 órán át 60 C° hőmérsékleten hevítünk, kihűlés után leszivatjuk, a csapadékot acetonnal mossuk, éa szárítjuk. Hozam: 9 6 I /az elméleti mennyiség 90 %-a/.

5. példa

A 4. példához hasonlóan következik be az l-/4~amino-6,7“ dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid 7formájának átalakulása dimetil-formamidban az iX-formává.

6. példa g ϋ-formáju l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4/2-furoil/-piperazin hidrokloridot 12,5 ml dimetil-azulfoxid és

12,5 ml toluol elegyében feliszapolva 8 órán át 70 C° hőmérsékleten hevítünk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot elkülönítjük, toluollal és acetonnal mossuk, szárítjuk. Hozam:

4,7 g I /az elméleti mennyiség 94 %-a/.

7· példa

A 6. példához hasonlóan, ha 5 g anhidrát-formáju 1-/4— smino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoll/-piperazin hidrokloridot 2,5 ml dimetil-szulfoxid és 22,5 ml toluol elegyében 70 Co hőmérsékleten 15 órán át hevítünk, akkor 4,7 g I-et nye-4182.796 lünk /az elméleti mennyiség 94 %-a/.

8. példa

Az 1-7· példákkal azonos eredményt kamunk, ha dimetilszulfoxid dimetil-formamiddal alkotott keverékeit vagy dimetilszulfoxid vagy dimetil-formamid aromás szénhidrogénekkel, például benzollal vagy toluollal, halogénezett alifas szénhidrogénekkel. például kloroformmal vagy szén-tetrakloriddal, ketonokkal, például acetonnal, éterekkel, például dioxánnal vagy 2-4 szénatomos alkoholokkal képezett keverékeit alkalmazzuk.

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   Eljárás az l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4— /2-furoil/-piperazin hidroklorid kristályos -—formájának előállítására egy l-/4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid vagy hidrátjának vagy szolvátjának magasabb hőméraé kleteken, oldószer jelenlétében a kristályos' A-forma gyakorlatilag teljes képződéséig való hevítése utján, azzal jellemezve, hogy egy más kr is tály formában már meglévő 1~/4-ami.;O-6,7.dlmetoxi-2-kinazolinll/~4~/2-furoil/-plperazin hidrokioridőt, például ennek vagy '-formáját vagy hidrátját, anhidrátját vagy szolvátját dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy ezek egymással alkotott keverékeiben vagy aromás szénhidrogénekkel, például benzollal vagy toluollal, halogénezett alifas szénhidrogénekkel? például kloroformmal vagy széntetraklor iddal, ketonokkal? például acetonnal, éterekkel, például dioxánnal vagy 2-4 szénatomos alkoholokkal alkotott keverékeiben 40-95 0° hőmérsékleten keverjük, és az l-/4-amino-6?7-dimetoxi-2-kinazolinil/-4-/2-furoil/-piperazin hidroklorid igy kapott kristályos «-formáját, adott esetben lehűtés után, elkülönítjük.