Opis patentowy opublikowano: 1985 11 30 CZYTLLNIA Urzedu Patentowego Twórcywynalazku: Dieter Lehmann, Gottfried Faust, Werner Popel, Werner Fiedler, Gunther Dietz Uprawniony z patentu: VEB ARZNEIMITTELWERK DRESDEN, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) a chlorowodorku Sposób wytwarzania krystalicznej postaci odorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo /-4-/?-fiirniln/-ninprfl7vnv /-4-/2-furoilo/-piperazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznej postaci a chlorowodorku l-(4-amino- 6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoUopiperazyny o wzorze przedstawionym na rysunku.Zwiazek ten moze byc stosowany przy leczeniu nadcisnienia. Postac a stanowi specjalna odmiane krystaliczna tego zwiazku, wykazujaca stosunkowo niska higroskopijnosc, dzieki czemu nadaje sie szczególnie do sporzadzania preparatów galenowych ze wzgledu na mozliwosc doklad¬ nego dozowania. Zwiazek ten jako taki znany jest pod nazwa prazosinhydrochlorid.Z opisu patentowego NRD nr 129 652 znany jest sposób otrzymywania krystalicznej postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny polega¬ jacy na tym, ze mniej nadajace sie do celów leczniczych postacie krystaliczne tego zwiazku, takie jak postac fi lub 7, wodzian lub solwat ogrzewa sie do temperatury 125-160°C w alifatycznym lub cykloalifatycznym alkoholowym rozpuszczalniku o 5-7 atomach wegla, praktycznie az do calko¬ witego przejscia w krystaliczna postac a.Sposób ten zwiazany jest zarówno z rodzajem stosowanego rozpuszczalnikajak i zakresem temperatury, poniewaz na str. 7 opisu patentowego NRD nr 129 652 podano: „jezeli przy przepro¬ wadzaniu niniejszego sposobu ogrzewa sie prazosinhydrochlorid wprawdzie w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak alkohol izoamylowy, jednakze w temperaturze nieco ponizej 125°C, Lub jesli nawet ogrzewa sie go do temperatury wyzszej, w granicach korzystnego zakresu otrzymywania postaci a prazosinhydrochloridu, jednak w ciagu niewystarczajaco dlugiego czasu, to otrzymany produkt stanowi albo krystaliczna polimorficzna postac prazosinhydrochloridu, która okreslono tu jako postac y, lub mieszanine postaci a i yu.Dalsza wada znanego sposobu jest to, ze otrzymywanego w dowolny sposób surowego chlorowodorku H4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolin}4o)-4-(2-furoilo)-piperazyny nie otrzy¬ muje sie bezposrednio w postaci krystalicznej a, a oczyszczanie chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo-piperazyRy w pozadanej postaci krystalicznej jest uciazliwe ze wzgledu na jego slaba rozpuszczalnosc we wszystkich rozpuszczalnikach.2 128496 Uciazliwe, jednakze konieczne, oczyszczanie surowego chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny przez krystalizacje ma jeszcze te dodat¬ kowa wade, ze w zaleznosci od wybranych warunków, czesto nie otrzymuje sie bezposrednio korzystnej dla celów leczniczych postaci a. W przykladzie 3 opisu patentowego NRD nr 129652 podano, ze z postaci )3 chlorowodorku l-(4-arnino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2- furoilo)-piperazyny przez przekrystalizowanie z alkoholu izoamylowego podczas ogrzewania roz¬ tworu w temperaturze 115°C uzyskuje sie postac y. Jak podano w przykladzie 4 tego samego opisu patentowego, przez ogrzewanie zawiesiny postaci 7 chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy- 2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny równiez w alkoholu izoamylowym, jednak do tempera¬ tury 130-132°C, uzyskuje sie postac a.Korzystniej jest, w celu oczyszczenia otrzymanego w dowolny sposób surowego chlorowo¬ dorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo-piperazyny przeprowadzic go w wolna zasade, która mozna latwiej niz chlorowodorek oczyscic przez krystalizacje lub w inny sposób; Z oczyszczonej zasady mozna nastepnie w etanolu otrzymac chlorowodorek, stosujac roztwór chlorowodoru w eterze, jak opisano w opisie patentowym RFN DE-PS nr 2222231.Wada tego sposobu jest to, ze zuzywa sie bardzo wiele rozpuszczalnika (do rozpuszczenia 1 czesci wagowej zasady l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny okolo 150 czesci wagowych etanolu), i ze w tych warunkach nie powstaje krystaliczna postac a chlorowodorku 1 -(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny. Dopiero w dodatkowym postepowaniu, opisanym w opisie patentowym NRD nr 129 652 przez ogrzewanie w alkoholu o 5-7 atomach wegla mozna otrzymac krystaliczna postac a.Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymanie krystalicznej postaci a czystego chlorowo¬ dorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w znacznie latwiej¬ szych warunkach, zwlaszcza w znacznie nizszej temperaturze i przy mniejszych ilosciach rozpuszczalnika, a przy tym przy lepszych parametrach przestrzeni — czasu — wydajnosci.Celem wynalazku bylo opracowanie prostego sposobu otrzymywania czystej krystalicznej postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do roztworu lub zawiesiny l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w dwumetylosulfotlenku, dwumetylofor- mamidzie, alkoholu o 2-4 atomach wegla lub wzajemnej mieszaninie dwumetylosulfotlenku i dwumetyloformamidu lub mieszaninie jednego z nich z aromatycznymi weglowodorami, takimi jak benzen lub toluen, chlorowcowanymi alifatycznymi weglowodorami, takimi jak chloroform lub czterochlorek wegla, ketonami, takimi jak aceton, eterami, takimi jak dioksan, alkoholami o 2-4 atomach wegla, wprowadza sie w temperaturze 40-95°C chlorowodór lub roztwór chlorowo¬ doru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub dioksan i tworzaca sie krystaliczna postac a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazoIinylo)- 4-(2-furoilo)-piperazyny, ewentualnie mieszajac i ewentualnie chlodzac, pozostawia sie do wykrystalizowania.Moze byc przy tym korzystne przyspieszenie krystalizacji postaci a przez animpfen.Przy stosowaniu mieszaniny rozpuszczalników stosunek skladników rozpuszczalnika moze zmieniac sie w szerokich granicach. Najbardziej korzystne okazaly sie mieszaniny o stosunku skladników 10:1-1:10.Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami sa dwumetylosulfotlenek i dwumetyloformamid, jak równiez ich mieszaniny z innymi wyzej wymienionymi rozpuszczalnikami.W celu otrzymania krystalicznej postaci a chlorowodorku H4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny zwykle stosuje sie równomolarne ilosci chlorowodoru lub roztworu chlorowodoru w organicznym rozpuszczalniku, jednakze mozna stosowac nadmiar np. 5-10% chlorowodoru.Czas reakcji do calkowitego utworzenia pozadanej postaci a moze, w zaleznosci od tempera¬ tury i stosowanego rozpuszczalnika, wynosic 2-20 godzin. W zakresie temperatury np. 50-70°C i w obecnosci samego dwumetylosulfotlenku lub dwumetyloformamidu albo w mieszaninie ich z innymi rozpuszczalnikami do calkowitego utworzenia postaci a wystarcza zwykle 2-6 godzin.Okreslenie momentu, w którym w mieszaninie reakcyjnej praktycznie wystepuje tylko krysta¬ liczna postac a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)- piperazyny, jest rutynowe i moze nastepowac np. droga spektroskopowego badania próbek.128496 3 W nastepujacych przykladach zawsze otrzymywano krystaliczna postac a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny. Okreslenie struktury kry¬ stalograficznej nastepowalo w kazdym przypadku na podstawie badania spektroskopowego w podczerwieni próbek zwilzonych rozpuszczalnikiem. Suszenie otrzymywanego produktu prowa¬ dzono w temperaturze 110-120°C.Przyklad I. Do przesaczonego roztworu 9,6g (0,025m) l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w7 48 ml dwumetylosulfotlenku wprowadza sie 4,4ml roz¬ tworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HC1) i 48 ml izopropanolu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 79°C. Po oziebieniu odsacza sie produkt przez szklo porowate i przemywa izopropanolem i acetonem. Po wysuszeniu w temperaturze 110-120°C otrzymuje sie 9,2g (87,6%) postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2- furoilo)-piperazyny.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I, z 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny, 48 ml dwumetylosulfotlenku i 4,4 ml roztworu chlorowo¬ doru w izopropanolu (0,026 m HCI) przez dwugodzinne ogrzewanie w temperaturze do 82°C otrzymuje sie 8,8 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2- furoilo)-piperazyny (83,8% wydajnosci teoretycznej).Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie I, z 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny, 48 ml dwumetylosulfotlenku, 48 ml acetonu i 4,4 ml roz¬ tworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HCI) przez dwugodzinne ogrzewanie w temperaturze 73°C otrzymuje sie 9,2 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (88,6% wydajnosci teoretycznej).Przyklad IV. 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazoliny!o)-4-(2-furoilo)-piperazyny rozpuszcza sie, ogrzewajac, w 48 ml dwumetylosulfotlenku i roztwór odsacza sie na nuczy. Przez przesacz przepuszcza sie w temperaturze pokojowej suchy gazowy chlorowodór az do uzyskania przez roztwór wartosci pH6. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C. Po oziebieniu, wykrystalizowany produkt odsacza sie na nuczy i przemywa kolejno toluenem i acetonem. Wydajnosc 8,9 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (84,8% wydajnosci teoretycznej).Przyklad V. Do roztworu 19g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)- piperazyny (0,05 m) w 95 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie w temperaturze 50°C 8 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,05 m HCI) i zaszczepia sie niewielka iloscia chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny. Po mieszaniu w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C pozostawia sie mieszanine na noc w temperaturze pokojowej. Poste¬ puje sie dalej jak opisano w przykladzie IV. Wydajnosc: 17,2g postaci a chlorowodorku l-(4- amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny. (81,9% wydajnosci teorety¬ cznej).Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie I, z 9,6 g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (0,025 m), 48 ml dwumetylosulfotlenku, 48 ml toluenu i 7,8 ml roztworu chlorowodoru w dioksanie (0,026 m HCI) ogrzewajac calosc w temperaturze 60°C otrzymuje sie 9,7 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2- furoilo)-piperazyny (92,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie I, z 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (0,025 ml), 48 ml dwumetylosulfotlenku, 48 ml toluenu i 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HCI), ogrzewajac calosc w ciagu 6 godzin do temperatury 60°C otrzymuje sie 8,7 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (82,9% wydajnosci teoretycznej).Przyklad VIII. Do otrzymanego w temperaturze 90°C i przesaczonego roztworu 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (0,025 m) w 70 ml dwume- tyloformamidu w temperaturze 50°C, mieszajac w ciagu 45 minut wkrapla sie 4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,025 m CHI). Nastepnie mieszanine poddaje sie mieszaniu wciagu 4 godzin w temperaturze 50°C. Postepuje sie dalej jak w przykladzie IV.Wydajnosc 8,05 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinyIo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (76,7% wydajnosci teoretycznej).4 128496 Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie I, z 9,6 g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (0,025 m), 48 ml dwumetylosulfotlenku, 48 ml toluenu i 5,4ml roztworu chlorowodoru w metanolu (0,026m HCI), ogrzewajac calosc w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C otrzymuje sie 9,8 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2- chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (93,3% wydajnosci teoretycznej).Przyklad X. Do zawiesiny 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2- furoilo)-piperazyny (0,025m) w mieszaninie lOml dwumetylosulfotlenku i 90ml bezwodnego etanolu wprowadza sie podczas mieszania 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m CHI) i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60-65°C. Po oziebieniu produkt odsacza sie na nuczy. przemywa acetonem i suszy. Wydajnosc: 9,7 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo) -4-(2-furoilo)-piperazyny (92,4% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac w ciagu 5 godzin w temperatu¬ rze 60-65°C 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoi]o)-piperazyny w mie¬ szaninie 10 ml dwumetylosulfotlenku i 90 ml izopropanolu z 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HC1) otrzymuje sie 9,9 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazo!inylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (94,3% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XII. Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac w ciagu 6 godzin w temperatu¬ rze 60-65°C 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w mie¬ szaninie 10 ml dwumetylosulfotlenku i 90 ml czterochlorku wegla z 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HC1) otrzymuje sie 9,7 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (92,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 60-65°C9,6g l-(4-amino-6.7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w mie¬ szaninie 10 ml dwumetylosulfotlenku i 90 ml acetonu z 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026m HCI) otrzymuje sie 9,6g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (91,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XIV.Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac w ciagu 5 godzin do tempera¬ tury 60-65°C 9,6g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w mie¬ szaninie 10 ml dwumetylosulfotlenku i 90 ml chloroformu z 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026m HCI) otrzymuje sie 10 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (95,2% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XV. Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac w ciagu 5 godzin w temperatu¬ rze 60-65°C 9,6g l-{4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w mie¬ szaninie 10 m! dwumetylosulfotlenku i 90 ml benzenu z 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HCI) otrzymuje sie 9,6 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny (91,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XVI. Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac wciagu 3 godzin w tempera¬ turze 60-65°C 9,6 g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny w mie¬ szaninie 10 ml dwumetylosulfotlenku i 90 ml toluenu z 4,4 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,026 m HCI) otrzymuje sie 9,7 g postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7- dwumetoksy-2*chinazolinylo)-4-(2-furoilo}-piperazyny (92,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XVII. Analogicznie jak w przykladzie X, ogrzewajac w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 60-65°C 9,6 g l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)-piperazyny z 6 ml roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,025 m HCI) w 100 ml bezwodnego etanolu otrzymuje sie 10,Ig postaci a chlorowodorku l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)- piperazyny (96,2% wydajnosci teoretycznej). PL