Opis patentowy opublikowano: 1985 11 30 %• SLUZB OWY 129719 Int Cl. C07D 405/14 Twórcy wynalazku: Dieter Lehmann, Gottfried i^aust, Werner Pbpel, Werner Fiedler, Gttnther Dietz Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul/faiemiecka Republika Demokratyczna/ SPOSÓB WYTWARZANIA KRYSTALICZNEJ POSTACI C^ nTiLOROWODORPTU 1-/4-AMINO-6, 7-DWDMET0KSY-2- CHINAZ0LINni0/-4-/2-PUR01L0/-riP3RAZYir/ Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznej postaci *C chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny o wzorze przedstawionym na rysunku.- Zwiazek ten moze by<5 stosowany przy leczeniu nadcisnienia. Postac «t stanowi specjalna odmiane krystaliczna tego zwiazku, wykazujaca stosunkowo niska higroskopijnosr,• . dzieki czemu nadaje sie szczególnie do sporzadzania preparatów galenowych ze wzgledu ni*~ mozliwosc dokladnego dozowania. Zwiazek ten jako taki znany jest pod nazwa prazosinhydroohlorid.Z opisu patentowego NRD nr 129 652 znany jest sposób otrzymywania krystalicznej postaci A chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-piper~.zyny polegajacy na tym, ze mniej nadajace sie do celów lecznicznych postacie krystaliczne tego zwiazku, takie jak postac & lub ek ,wodzian lub solwat, ogrzewa sie do temperatury 125-160°C w alifatycznym lub cykloalifatycznym alkoholowym rozpuszczalniku o 5-7 atomach wegla, praktycznie az do calkowitego przejscia w krystaliczna postac c< .Sposób ten zwiazany jest zarówno z rodzajem stosowanego rozpuszczalnika jak i zakresem temperatury, poniewaz na str. 7 opisu patentowego NRD nr 129 652 podano:„jezeli przy przeprowadzaniu niniejszego sposobu ogrzewa sie prazosinhydrochlorid wprawdzie w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak alkohol izoamylowy, jednakze w temperaturze niecc ponizej 125 C, lub jesli nawet ogrzewa sie go do temperatury wyzszej, w granicach korzystnego zakresu otrzymywania postaci A prazosinhydrochloridu, jednak w ciagu niewystarczajaco, dlugiego czasu, to otrzymany produkt stanowi albo krystaliczna polimorficzna postac prazosinhydrochloridu, która okreslono tu jako postac c~ , lub mieszanine postaci c^ i fr* • Dalsza wada znanego sposobu jest to, ze otrzymywanego w dowolny sposób surowca chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny nie otrzymuje sie bezposrednio w postaci krystalicznej*, a oczyszozanie chlorowodorku 1-4/-aiDino-6,7-dwuiDetoksy.2-chinazolinylo/-4./2.furoilo/.piPerazyny w pozadanej postaci krysta¬ licznej jest uciazliwe ze wzgledu na jego slaba rozpuszczalnosc prawie we wszystkich roz- puszczalnikach.z. _i2azia.Tlciazliwe, jednakze konieczne, oczyazrruinie nurowego chlorowodorku l-/^-amino-6f7-c3.wumetoksy-2-china7.ollii^lo/-4-/2-fuxoilo/-T;dpGra";l,ny r *: 'jz krystalizacje ma^joazcze te dodatkowa wade, ze v; zaleznosci od wybranych warunl:ów, cze:;J;-^ nie otrzymuje sie bezposrednio korzystnej dla celów locznicznych postaci oC « 7/ przykladzie 3 opisu patentowego NRD nr 129 652 podano, ze z postaci |J chlorowodorku 1-/4-amino-6,5-dwumetokey-2-chinazolinylo/-4-/?--£urollo/-pLporazyny m-^e." przekrystalizowanie z alkoholu isoamylowego podczas ogrzewania roztworu w temperaturze 11 !3 uzyskuje 3ie postne* )f ,Jak podano w przykladzie 4 tego samego opisu patentowano,przez ogrzewanie zawiesiny postaci J* chlorowodorku l-/4-amino-6t7~dwumetol:8y-2-chinnsoliny1.o/--1-- /2-furoilo/-piperazyny równiez w alkoholu izomylowym jednak do temperatury 130 - J3.',00, uzyskuje sie postaó ck. # Korzystniej jest, w celu oczyszczenia otrzymanego w dowolny zpozub surowego chlorowodorku l-//|-amino-6,7-dwiunetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-pj perazyny przeprowadzic go w wolna zasade, która mozna latwiej niz chlorowodorek oczyscic przez krystalizacje lub w inny sposób. Z oczyszczonej zasady mozna nastepnie w etanolu otrzymac chlorowodorek stosujac roztwór chlorowodoru w eterze; jak opisano w opisie patentowym KPN DE-PS 2 222 231.YJada tego sposobu jest to, ze zuzywa sie bardzo wiele rozpuszczalnika /do rozpuszczenia 1 czesci wagowej zasady l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4- /2-furoilo/-piperazyny okolo 150 czesci wagowych etanolu / i ze w tych warunkach nie powstaje krystaliczna postaó /2-furoilo/piperazyny. Dopiero w dodatkowym postepowaniu, opisanym w opisie patentowym HRD nr 129 652 przez ogrzewanie w alkoholu o 5 - 7 atomach wegla mozna otrzymac krystaliczna postac cK • Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymanie krystalicznej postaci. cC czystego chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny w znacznie latwiejszych warunkach, zwlaszcza w znacznie nizszej temperaturze i przy mniejszych ilosciach rozpuszczalnika, a przy tym przy lepszych parametrach przestrzeni - czasu - wydajnosci.Celem wynalazku bylo opracowanie prostego sposobu .otrzymywania czystej krystalicznej postaci^ chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-fu- roilo/-piperazyny.Sposób wytwarzania krystalicznej postacie chlorowodorku l-/4-amino-6f 7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny wedlug wynalazku polega na tym, ze 2-chloro-4-amino-6f7-dwumetoksychinazoline ogrzewa sie w temperaturze 75 - 95 0, ewentualnie mieszajacr z 1-/2-furoilo /-piperazyna, w srodowisku dwumetylosulfotlenku, dwumetyloformamidu, ich wzajemnej mieszaniny lub ich mieszaniny z aromatycznymi weglowodorami, takimi jak benzen lub toluen lub alkoholami o 2 - 4 atomach wegla, albo w srodowisku samych tych alkoholi, i te bezposrednio otrzymana krystaliczna postac cL chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-:-piperaz5'ny wyodrebnia sie, ewentualnie po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej.Dla calkowitego przereagowania skladników rroakcji i utworzenia postacie reakcje prowadzi sie w zaleznosci od zastosowanego rozpuszczalnika wzglednie mieszaniny rozpuszczalników w ciagu 5-20 godzin. Trzy stosowaniu mieszaniny rozpuszczalników stosunek skladników moze zmieniac sie w szerokich granicach.Okreslenie momentu, w którym w mieszaninie reakcyjnej praktycznie wystepuje tylko krystaliczna postac^L chlorowo/iorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-c-i.inazo- linylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny, jest rutynowe i moze'nastepowac np, droga spektroskopowego badania próbek.129719 3 7/ nastepujacych przykladach zawrze otrzy7iiyr.'ino kry:rl\'i"l.' e::r . port.:s.'o^ chlorowodorku l-/4-araino-6,7-dv;uj7ietoksy-2-chinazolinylo/-/l-/2-fLiroilo/-pip9rnr:y:iy.Okreslenie struktury krystalograficznej nastepowano w kar.dym przypadku nn. pc-lu ba,.v:io badania spektroskopowego w podczerwieni próbek zwilzonych rozpuszczalnikiem.Suszenie otrzymywanego produktu prowadzono w temperaturze 110 - 120° 0.Przyklad I. Do utrzymywanego w temperaturze 90° C roztworu 4,8 g /0,02 m/ 2-chloro-4-araino-6,5-dwumetoksychinazoliny i ?,6 g /0,02 m/ l-/2-furoilo/-piperazyny w 15 ml dwumetylosulfotlenku wprowadza sie 75 ml toluenu i ogrzewa roztwór podczas mieszania w ciagu 15 godzin w temperaturze 90° "'. Po oziebic::!-.1 odsacza sie na nuczy produkt, przemywa toluenem i acetonem i sun:'y. WydajnocciG g postaci ^ chlorowodorku 1-/4-amino-C, 7-dwumetokKy-2-chinazolinyló/-/|-/2-ruroilo/-piper :~:'y\ /71,4 fo wydajnosci teoretycznej/.Przyklad II. Utrzymywanie w temperaturze 90° C roztwór A9B g /0f02 m/ 2-chloro-4-amino~6,7-dwumetoksycbinazoliny i 3,6 g /O,02 m/ l-/2-furoilo/-piperazyny w mieszaninie 6t) ml dwuinetylofonnamidu i 60 ml toluenu ogrsewn sie podczas mieszania w ciagu 12 godzin w temperaturze 90°0. Produkt odsacza sie na goraco na nuczy,' przemywa toluenem i acetonem i suszy. 7/ydajnoi'ó: 6 g pcntaei ^ chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetok3y-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny. /71f4 °f» wydajnosci teoretycznej /.Przyklad III. 9,6 g 2-chloro-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny i 7,2 g l-/2-furoilo/-piperazyny ogrzewa sie w ciagu 12 godzin, mieszajac, w 80 ml n-butanolu w temperaturze 90°0. Po oziebieniu oddziela sie produkt, przemywa acetonem i-suszy. Wydajnosc: 15,7 g postacie chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwiimetoksy-2-chinazo- linylo/-4-/2-furoilo/-piperazyny /93,4 # wydajnosci teoretycznej/.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladach I - iII, uj.ycl--.-ujo t\L\ takie same wyniki, prowadzac reakcje w srodowisku dwumetylosulfotlenlcu,dwuinetyloforna":i2u, .ich wzajemnej mieszaniny lub ich mieszaniny z aromatycznymi weglowodorami, takimi jal: benzen lub toluen, bada z alkoholami o 2 - 4 atomach wegla lub w srodowisku sonyeh tych alkoholi. PL