Opis patentowy opublikowano: 1985 12 31 129723 CZYTELNIA Int. CL3 C07D 405/14 Twórcy wynalazku: Dieter Lehmann, Gottfried Faust, Werner Pópel, Werner Fiedler, Giinther Dietz Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania krystalicznej postaci « chlorowodorku l-/4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4-/2-furoilo/- -piperazyny Wynalazek dotyczy sposobu wyftwarzainiia kry¬ stalicznej postaci a dhtoowootarku l-(4-aimino-6,7- HdwunTatoksy-2-chmazolMylo)^^ zyny o wzorze przedstawianym na rysunku.Zwiazek ten m|oze .byc stosowany przy lecze¬ niu nai miane krystaliczna tego zwiazku, /wykazujaca sto¬ sunkowo niska hiiigirioiskopijnosc, dzieki czemu na¬ daje sie szczególnie do sporzadzania preparatów galenowych ze wzgledu na mozliwosc dokladnego dozowania. Ziwiazek ten jako taki znany jest pod nazwa pirazosinhydrooMofid.Z opdfiu patentowego NUD nir 129 652 znany jest sposób otnzyDmywaniia krystalicznej postaci a chlo¬ rowodorku l-(4-aniino-6J^dwaimetokfiy-2-chi'nazoii- nylo)-4-<2-furodao)-ipdpeirazyny, polegajacy na tym, ze imiiej nadajace sie do celów leczniczych posita- cie krystaliczne tego zwiazku, takie jak postac fi lub y, wodzian lub solwalt ogrzewa sie do tempe¬ ratury 125—H0O°C w alifatycznym lub cykloalifa- tycznytm alkoholowym irozpuisz maich wegla, praktycznie az do calkowaltego przej¬ scia w krylstalilczna postac a.Sposób ten zwiazany jest zarówno z rodzajem 25 stosowanego rozpuszczalnika jak i zakresem tem- peraituiry^ poniewaz na str. 7 opfistf paitentowego N(RiD nr 129 6512 podano: „jezeli przy pnzepirowa- dzaindu niniejszego spotsobu ogrzewa sie prazosdn- hydjilocihlOTid .wprawdzie w rozpuszczalniku alkoho- ?9 10 15 20 lowym takim jak alkohol izoamyliowy, jednakze do temperatury nieco ponizej 1250C, lub jesli na¬ wet ogrzewa sie do temperatury wyzszej, w gra¬ nicach korzystnego zakresu otrzymywania postaci « [prazoslinhydrochloridu, jednak w ciagu niewy¬ starczajaco dlugiego nowi alibo krystaliczna polimorficzna postac prazo- sinhydirochlorlidu, która okreslono tu jako postac y, lub mieszanine postaci a i y.Dalsza walda spoisdbu jiesft (to, ze otrzymywanego w dowolny sposób surowiego tihiarowodorku l-(4- -aniino-6,7-(o^umetolkisy-2-chlinazolmylo)-4-^ ilo)-piperazyny nie lotrzymuje sie bezposrednio w postaci krystalicznej a, a oCzyszczanlie chlorowo¬ dorku 1 -(4-amdno-6,7-dwumetdksy-2-.chinazolinylo)- -4- stalicznej jest uciazliwe ze wzgledu na jego slaba rozpuszczalnosc prawie we wszystkich rozpuszczal¬ nikach.Uciazliwe, jednakze konieczne, oczyszczanie su¬ rowego chlorowodorku l-i(4-amino^6,7-dwuimeitok&yj -2-ohinazo'linylo)-41i(2-furolillo)-p,i(perazyny przez kry¬ stalizacje ma jeszcze te dodatkowa wade, ze w za¬ leznosci od wyibranych warunków, czesto nie o- trzymuje sie bezposrednio korzystnej dla celów leczniiczyoh postaci a. W przykladzie 3 .opisu pa¬ tentowego NRD nr 129 662 podano, ze z postaci fi chlorowodorku J-<4-aniino-6,7-dwuimetotosy-2-c(hina- zoMmylo)-4^(2-furoilo)-piperazyny przez przekryista- 129 7233 129 723 4 lizowanle z alkoholu izoaimyilowego podczas ogrze¬ wania roztworu w temperaturze 115°C uzyskuje sie postac y. Jak podatno w przykladzie 4 tego sa¬ mego opisu patentowego, przez ogrzewanie zawie¬ siny postaci y cMorowodorku l-(4-amimfO-6,7-dwu- meftoksy-2-ch/mazolanyllo)^-<(2-:frjroiilo)ipiperazyny ;rówiniiez w alkoholu izoaniyflowyim, jednak do tem¬ peratury 130—1'32°C, uzyskuje sie .postac a.Korzystniej jest, w (celu oczyszczenia otrzyma¬ nego w dowolny sposób .surowego ehl0nxHWodorku 1^4-iaaniino-6J-dwumietofesy-anchiinazolinylo)-4-(2-fiu- roilo)-plparazyny przeprowadzic go w wolina za¬ sade, która mozna latwiej iniz chl-orowodorefe o- czysaic .przez krystalizacje lub w inny sposób. Z oczyszczonej zasady mozna nastepnie w ettanolu otrzymac ehloriowodorek, stosujac roztwór chloro¬ wodoru w eterze; jak opisano 'to w opisie paten¬ towym RFN DE-PS nr a 222 231.Wada tego sposobu jest to, ze zuzywa sie bar¬ dzo wiele rozpuszczalnika (do rozpuszczenia 1 cze¬ sci wagowej zasady M4-aniiin'o^6,7-diwuime!tolkisy-2- -chkiaziolinyilo)-4-(2-furioiilo)-pi|perazyny okolo 160 czesci wagowych etanolu) i ze w tych warunkach nie powstaje krystaliczna postac a cMorowodorku 1 -(4-amdno-6,7-dwumetc&sy-2-ichinazollinylo)-4-(2-fu- roriito)-piperazy!ny. Dopiero w dodajtfcowym postepo¬ waniu, .opisanym w opisie patentowym NRD nr 129 652 przez -ogrzewanie w alkoholu o 5—7 ato¬ mach wegla mozna otrzymac krystaliczna postac cl Sposób wedlug wynafcttku uimotiittwi& otrzymanie krystalicznej postaci a czystego cMorowodorku 1- -(4-aimino-6,7-dwumetoksy-2-chimazioliinyflo)-4-(2-fu- roiflo)-piperazyny w znaczniie laltwiiejiszych warun¬ kach, zwlaszcza w znacznie nizszej temperaturze 1 przy mniejszych iflasciaicth roizpuszczaliriika, a przy tym przy lepszych parameffraoh przestrzeni — cza¬ su — wytdajnosci.Celem wynalazku bylo opracowanie prositego spo¬ sobu otrzymywania czystej krystalicznej positaci a chlorowodorku 1-<4-amino-6,7-idwuimeitoksy-2-chin!a- zol'mylo)-4^2-ruróno)ipd|perazyny.Sposób wytwarzania krystalicznej postaci a chlo¬ rowodorku l-(4^mino-6,7-'dwunietokisy^2-chinazoilli- ny(lo)^^2-ftiiroilk))-piperazyny wedlug wynalazku polega na tym, ze cMorowiodorek l-(4-amiino-6J7- Hdmimetoctey-2^hii!naraolm^^ zyny w taniej nóz a postaci kryistalUcanej, takiej jak postac fi, postac y, jego wodzian, sólwat luib postac nteuiwodniana miesza isie w temperaturze 40—0i5°C w postaci zawiesiny w idwumetylosuLflo- ttenifcu, dwiimetylofoirmamidzie allbo ich wzajemnej mtetszaninde luib ich mieszaninie z aromaftycznymi weglowodorami, takimi jak benzen lub toluen, chlorowcowanymi ellritfa/tjncimynii weglowodorami ta¬ kimi jak chloroform lub crtmabhiorek wegla, ke¬ tonami taknund, jak aceton, eterami takimi jak dio- kuaoi lufo alkoholaffnd o 2—4 artomach wegla i o- trzymama krystalicana postac a chlorowodorku 1- HS4-«Mnc^,7-<*wu^ roilo)Hpaperazyny, efw«utuaQnie po oziebieniu, wy- odrebnie sie.IBnzy stosowaniu mieszaniny rozpuszczalników stoffuiijek akfewkuflków moze znnliendac sie w szero¬ kich zakresach. Jako szczególnie fcorzyiftae okazaly sie mieszaniny w stosunku iskladników 10:1—1:10.Czas trwania tej przemiany korytftólkian.ej moze wynosic w zaOieznosci od .temperatury i zastasowa- ' nego rozpuszczalnika wzglednie mieszaniny roz- ipuiaacizalffiików 3—£6 godzin.Okreslenie momentu, w którym w mieszanlinlie reakcyjnej praktycznie wystepuje tylko krystalicz¬ na postac a chlorowodorku l-i(4-amino-6,7-id,wume- ik)ksy-2-chiinazolmylo)-4-i(2-furono)Hpiperazyny, jest rutynowe i moze nastepowac np. driOga spektro- iskopowego badania próbek.W nastepujacych przykladadh zawsze otrzymy- w wano krystaliczna postac a chlorowodorku l-i(4-a- mmo-6,7^dwumetc4flsy-2-ichinazolmy-4-i(2-furtMllo)- -pilperazyny. Okreslleriie struktury kry»tal-ografdicz- nej nastepowalo w kazdym przypadku na podsta¬ wie badania spektroskopowego w podczierwliieni pró- 20 bek zwilzonych riozjpusziCzallniJkiemi Suszenie otrzy¬ mywanego produktu prowadzono w 111.0—120°C.Stosowane w przykladach wyjsciowe posltacde kry- stadiczne cMorowoidoirku l-(4-am)ino-6,7-dwumeto- ksy-2-chdnazoliinylo)-4-f(2-£uroilo)-piperazyny uprze- u dnio równiez identyfikowano metoda spektroskopii w padczeirwiani.Przyklad I. Zawiesine 10 g Chlorowodorku posJtaici fi l4(4-amino-6,7-dwumdtotoy-2-ohinazoliny- lo)-4-((2-furoilo)-piperazyny w 50 ml dwumetyio- 90 sulfotlenku ogrzewa ma w ciagu 7 godzin w tem- peralturze 60°C. Po oziejbieniu osad odsacza sie na inuczy, przemywa acetonem i suszy. Wydajnosc: 9 g postaci a cMorowodorku l-(4-amino-6,7-dwume- 'tokisy-2-ich(inaziolmyiLo)-4-i(2-ifurolillo)-piperazyny (9(f/o 35 wydaijnosci teoreltycznej).Przyklad II. Postepujac anallogicznie Jak w przykladzie I, przeprowadza islie postac woctoiamu chlorowodorku 1^4-^amino^,7-dfWTiimetok^ zoliinyk)-4^{2-furoiao)-piperazyiny w dwumetylosul- *» fotlenku w postac a.Przyklad III. Postepujac analogJaznie jak w przykladaie I ogrzewaijaic w dwumetyk^sulfotlenteu w ciagiu 3 godzin w temperaturze 90°C solwa* mertJanolowy ohlorowodorku l-<4-am:ino-6,7-diW'Uime- 45 totey-2-chilnazolin^ prae- prowadiza sie go w postac a.PrzyMad IV. Zawiesine 10 g ohllorowiodorku 1-(4-amiirjo-6,7--dwumetoksy-2-chmaaolto ^ roilo)-piperazyny flpostac nieuwodniona) w 50 ml dwunietyiolormaimlidu ogrzewa sie w ciagu 7 go¬ dzin w temperaiurze G0°C, "po oziebieniu sacza, przemywa aceltonem i suiszy. Wydajnosc: 9 g postaci a chik)rowodoiteu 1^4-amdno-0,7-diwu- rt metxtey-2^hma:z<)llihylo)-4-i(2-*uiix)^ ((©(F/o wydajnosci teoreftyioanej).Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV przeprowadza sie w dwuirne^yfloformamddizie postac y cMorowodorku l-(4-ain^o-6,7-diwu]meljo- 00 tay-2-chmazolmyiloM-{2-f^^^ w po¬ stac a.Przyklad VI. Zawiesine 5 g ehflorowotkwfcu ^-postaci l-<4-amino-6,7- lo)-4-(2-furoilo)-pd(perazyny ogrzewa sie w dajgu tf 8 godzdn w 'tempera/turze 70°C w mieazatwmiel»f» 6 12,5 ima dwumetyWulfotlenku i 12,5 g toluenu.Po odstaniu w ciagu nocy oddziela sie wydzielo¬ ny osad, przemywa toluenem i acetonem i suszy.Wydajnosc: 4,7 g postaci a chlorowodorku l-(4- -amino-6,7-dw!umeitoksy-2-cn^ ilo)-(piperazyny (94°/o wydajnosci /teoretycznej).Przyklad VII. Analogiiicznie jak w przykla¬ dzie VI ogrzewa sie w ciagu 5 godzdn w tem¬ peraturze 70°C 5 g noeuwodriionej postaci chlo¬ rowodorku 1-44-amimo-6,7-diwuimetoik!sy-2HchiinaEcM- nyflo)-4w(2-(furoilo)-(piipera!zyny w mieszaninie 2,5 ml dwuimetylosulfotlenku i 22,5 nil toluenu, otrzymu¬ jac 4,7 g postaci a chlorowodorku l-(4^amlino-6,7- -dwuimetoksy-2-chinazolfa^ zyny !(04°/o wydajnosci teoretycznej).Przyklad VIII. Takie same wyniki jak w przykladach I—-VII uzyskuje sie wówczas, gdy stosuje sie mieszaniny dwuimetyioisulfotlenku z óWumetyloiorniiamliidem albo mieszaniny dwume- tyilosulfotlenku lulb dwumetyftoformarnidu z aro- maltyicznymi wegilowodoramd, tekami jak benzen luib toluen, chlorowcowanymi weglowodorami ali¬ fatycznymi, takimi jak chlonoform lub czterochlo¬ rek wegla, ketonami takimi jak aceton, eterami takimi jak dioksan lub alkoholami o mach wejgla. 2—4 aibo- PL