HRP970426A2 - Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives - Google Patents
Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivativesInfo
- Publication number
- HRP970426A2 HRP970426A2 HR53,979/97A HRP970426A HRP970426A2 HR P970426 A2 HRP970426 A2 HR P970426A2 HR P970426 A HRP970426 A HR P970426A HR P970426 A2 HRP970426 A2 HR P970426A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phenylacetamide
- hydroxy
- difluorocyclopentyl
- piperidin
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 1,4-disubstituted piperidine Chemical class 0.000 title claims description 680
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims description 36
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 216
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 81
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 56
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 50
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- GPUGYUSBIRXKND-MFKMUULPSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical group C([C@H]1[C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 GPUGYUSBIRXKND-MFKMUULPSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JQYGRHVCXSKCAQ-JPYJTQIMSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenyl-n-[1-(thiophen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3SC=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 JQYGRHVCXSKCAQ-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims description 3
- MXMXMYWNGBMDEJ-LGVFNWMJSA-N (2r)-2-[(1r,3r)-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](F)CC1 MXMXMYWNGBMDEJ-LGVFNWMJSA-N 0.000 claims description 3
- MXMXMYWNGBMDEJ-IMSXRSKXSA-N (2r)-2-[(1s,3r)-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1C[C@H](F)CC1 MXMXMYWNGBMDEJ-IMSXRSKXSA-N 0.000 claims description 3
- RAECMQBWGMLWIA-CLOONOSVSA-N (2r)-n-[1-[(3,5-diaminophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC(N)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RAECMQBWGMLWIA-CLOONOSVSA-N 0.000 claims description 3
- DRKATMYPAVJBMA-CLOONOSVSA-N (2r)-n-[1-[(3-amino-5-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DRKATMYPAVJBMA-CLOONOSVSA-N 0.000 claims description 3
- SMYGAQBHAVQEEB-OSPHWJPCSA-N (2r)-n-[1-[(6-amino-4-chloropyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SMYGAQBHAVQEEB-OSPHWJPCSA-N 0.000 claims description 3
- NYORKURJCJHUDY-OSPHWJPCSA-N (2r)-n-[1-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NYORKURJCJHUDY-OSPHWJPCSA-N 0.000 claims description 3
- HQRSMNLSFMUJPL-KOSHJBKYSA-N (2r)-n-[1-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HQRSMNLSFMUJPL-KOSHJBKYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXPOIGFEWVCWLA-UHFFFAOYSA-N [6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(COS(C)(=O)=O)=N1 ZXPOIGFEWVCWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- MTBIBWFHYCAYTO-DVECYGJZSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenyl-n-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3N=CC=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 MTBIBWFHYCAYTO-DVECYGJZSA-N 0.000 claims description 2
- ZHLYDKYZZGUNHA-GJZUVCINSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-[(3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZHLYDKYZZGUNHA-GJZUVCINSA-N 0.000 claims description 2
- KYYKFSMOYWOWFU-RDPSFJRHSA-N (2r)-2-[(1s)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CC(F)(F)CC1 KYYKFSMOYWOWFU-RDPSFJRHSA-N 0.000 claims description 2
- MXMXMYWNGBMDEJ-HFMPRLQTSA-N (2r)-2-[(1s,3s)-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1C[C@@H](F)CC1 MXMXMYWNGBMDEJ-HFMPRLQTSA-N 0.000 claims description 2
- LOOQWAGETRBTHI-KOSHJBKYSA-N (2r)-n-[1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=CC(N)=NC(N2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LOOQWAGETRBTHI-KOSHJBKYSA-N 0.000 claims description 2
- PXKHIFJGFBPNCN-XYXOUFNOSA-N (2r)-n-[1-[(2-aminophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1CN1CCC(NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 PXKHIFJGFBPNCN-XYXOUFNOSA-N 0.000 claims description 2
- GTNHGAJWRLOVOI-CLOONOSVSA-N (2r)-n-[1-[(3-amino-4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GTNHGAJWRLOVOI-CLOONOSVSA-N 0.000 claims description 2
- OOUXONCUYKIRLQ-SNGUCQNNSA-N (2r)-n-[1-[(3-amino-5-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(N)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OOUXONCUYKIRLQ-SNGUCQNNSA-N 0.000 claims description 2
- XJSISMNRMMJNLY-CLOONOSVSA-N (2r)-n-[1-[(5-amino-2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC=C(F)C(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XJSISMNRMMJNLY-CLOONOSVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- BEOVVFGGIFGFLM-IBVKSMDESA-N (2r)-n-[1-[(3-amino-5-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound COC1=CC(N)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BEOVVFGGIFGFLM-IBVKSMDESA-N 0.000 claims 2
- YRRVEDQQANFYHX-NLFFAJNJSA-N (2r)-n-[1-[(3-aminophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YRRVEDQQANFYHX-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 2
- LXYVNUSGHHMEDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-(chloromethyl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CCl)=N1 LXYVNUSGHHMEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PGZXMKKKPMGNSP-NLFFAJNJSA-N (2r)-n-[1-[(2-aminophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1CN1CCC(NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 PGZXMKKKPMGNSP-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 1
- IGPWDRYGBFEYFG-RLWLMLJZSA-N (2r)-n-[1-[(3-amino-5-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=CC(N)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IGPWDRYGBFEYFG-RLWLMLJZSA-N 0.000 claims 1
- NHMQQTIJAYTYLB-IBVKSMDESA-N (2r)-n-[1-[(4-amino-3-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NHMQQTIJAYTYLB-IBVKSMDESA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 78
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 77
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 76
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 46
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 13
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SJGBQSQRICQZAC-SKDZVZGDSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-[(1r)-3-oxocyclopentyl]-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)[C@H]1CC(=O)CC1 SJGBQSQRICQZAC-SKDZVZGDSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 6
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UORRCJQDGYRCAL-MFKMUULPSA-N (2r)-2-hydroxy-2-[(1r)-3-oxocyclopentyl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1 UORRCJQDGYRCAL-MFKMUULPSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 4
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCLIUAJKGDHJMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CO)=N1 RCLIUAJKGDHJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZLBISNWLEYJZAA-BJEKPXQXSA-N (2r)-2-hydroxy-2-[(1s)-3-hydroxycyclopentyl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1C(O)CC[C@@H]1[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZLBISNWLEYJZAA-BJEKPXQXSA-N 0.000 description 3
- SJGBQSQRICQZAC-OWQGQXMQSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-[(1s)-3-oxocyclopentyl]-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CC(=O)CC1 SJGBQSQRICQZAC-OWQGQXMQSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- LIZWEMWEPXLVEQ-LBPRGKRZSA-N (2r)-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 LIZWEMWEPXLVEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ONXHMSZEEQQUHP-NCWAPJAISA-N (2r)-2-(3,3-difluorocyclopentyl)-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC(F)(F)C1 ONXHMSZEEQQUHP-NCWAPJAISA-N 0.000 description 2
- MGIKLHDQFAYEJF-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C(=CC=CC=2)O)CCC(F)(F)CC1 MGIKLHDQFAYEJF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JQRGZCIIOMPAEJ-KDOFPFPSSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenyl-n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 JQRGZCIIOMPAEJ-KDOFPFPSSA-N 0.000 description 2
- HRBJAGYSTCJZLI-NLFFAJNJSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HRBJAGYSTCJZLI-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 2
- WQWURWJOZVXCIS-XEEJXUNPSA-N (2r)-2-[(1r)-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CC(F)C1 WQWURWJOZVXCIS-XEEJXUNPSA-N 0.000 description 2
- GPUGYUSBIRXKND-GWCFXTLKSA-N (2r)-2-[(1s)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 GPUGYUSBIRXKND-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 2
- WQWURWJOZVXCIS-BJEKPXQXSA-N (2r)-2-[(1s)-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CC(F)C1 WQWURWJOZVXCIS-BJEKPXQXSA-N 0.000 description 2
- ZLBISNWLEYJZAA-XEEJXUNPSA-N (2r)-2-hydroxy-2-[(1r)-3-hydroxycyclopentyl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1C(O)CC[C@H]1[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZLBISNWLEYJZAA-XEEJXUNPSA-N 0.000 description 2
- NYEXHUUACQGIHS-MJABVCPRSA-N (2r)-n-[1-[(3-amino-5-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC(N)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NYEXHUUACQGIHS-MJABVCPRSA-N 0.000 description 2
- YEWKQMHJCUXMSN-RXVVDRJESA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)C1CCC2(OCCO2)CC1 YEWKQMHJCUXMSN-RXVVDRJESA-N 0.000 description 2
- NJGWNYRIVXUIPW-WOIXYRMLSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-(1-hydroxy-3-phenylmethoxycyclobutyl)-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C1(O)CC(C1)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NJGWNYRIVXUIPW-WOIXYRMLSA-N 0.000 description 2
- YVUGWYKJZFZQRC-RDJZCZTQSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-(3-oxocyclobutyl)-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)C1CC(=O)C1 YVUGWYKJZFZQRC-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- FENNINTUKQMWJU-HKUYNNGSSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-(4-oxocyclohexyl)-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)C1CCC(=O)CC1 FENNINTUKQMWJU-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- ASTUNMYDURHXIM-ZYHUDNBSSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1O[C@H](C(C)(C)C)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 ASTUNMYDURHXIM-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 2
- BOSFNVOWCDSQAT-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-nitrophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BOSFNVOWCDSQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWHMANUZTHWCTJ-ZZXKWVIFSA-N (e)-5-bromo-2-methylpent-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C/CCBr TWHMANUZTHWCTJ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- NFVIMCUFFFEKAN-HYXAFXHYSA-N (z)-5,5,5-trifluoro-4-methylpent-3-en-1-ol Chemical compound FC(F)(F)C(/C)=C\CCO NFVIMCUFFFEKAN-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFBMHCGFUQALA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-amine Chemical compound CC(C)=CCCN1CCC(N)CC1 HMFBMHCGFUQALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTWDGFOQVSMBDK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-one Chemical compound CC(C)=CCCN1CCC(=O)CC1 TTWDGFOQVSMBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDQPTRJYPZAEM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl-n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound C1CNCCC1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCCC1 SQDQPTRJYPZAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFLUEQCOAQCQLP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1CCCC1 WFLUEQCOAQCQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXURIHDFUQNOC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpent-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCBr UNXURIHDFUQNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCRXVRBQHDYNC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-aminopiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC(N)=N1 OMCRXVRBQHDYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCGGQDIZQMEUPY-UHFFFAOYSA-N 6-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WCGGQDIZQMEUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTRNJPYKNWDBS-WCIBSUBMSA-N [(z)-5,5,5-trifluoro-4-methylpent-3-enyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound FC(F)(F)C(/C)=C\CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HCTRNJPYKNWDBS-WCIBSUBMSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- LXFUIDQWOBQJOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 LXFUIDQWOBQJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- KVGLGIHTQZQWPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dimethylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 KVGLGIHTQZQWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDMIIZWGYSUDIS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-formyl-5-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C=O)=C1 FDMIIZWGYSUDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVAARVWQDEAEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-methylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 XSVAARVWQDEAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMIBGWMOADPZHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[(3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 NMIBGWMOADPZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUQDKQODKWMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(bromomethyl)-5-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 NQUQDKQODKWMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSSVRQGOTMISSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 HSSVRQGOTMISSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHCTQRKPZNBGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=N1 SEHCTQRKPZNBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- USCIQHADNYEBHX-PYHGXSLLSA-N (1S,2R,6S,7R)-tricyclo[5.2.1.02,6]deca-4,8-dien-3-one Chemical compound C1[C@@H]2[C@H]3C(=O)C=C[C@H]3[C@H]1C=C2 USCIQHADNYEBHX-PYHGXSLLSA-N 0.000 description 1
- RXHZVZDFKSUHSX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-2-(2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C(=CC=CC=2)O)CC(F)(F)C1 RXHZVZDFKSUHSX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WUEKJQACGFMDDF-AWEZNQCLSA-N (2r)-2-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CCC(F)(F)CC1 WUEKJQACGFMDDF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RWCMOQXHIDWDDJ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=C(F)C=C1 RWCMOQXHIDWDDJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KYYKFSMOYWOWFU-YKSBVNFPSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)[C@H]1CC(F)(F)CC1 KYYKFSMOYWOWFU-YKSBVNFPSA-N 0.000 description 1
- WHFTUKDGFGFLCG-RLWLMLJZSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WHFTUKDGFGFLCG-RLWLMLJZSA-N 0.000 description 1
- PIQZHVTWNUEGBT-NLFFAJNJSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-[(3-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3C=C(C=CC=3)[N+]([O-])=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 PIQZHVTWNUEGBT-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- TWDYFQBBEPVOMX-RLWLMLJZSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 TWDYFQBBEPVOMX-RLWLMLJZSA-N 0.000 description 1
- FARRRLHTWQKZHZ-JPYJTQIMSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-n-[1-(furan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3OC=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 FARRRLHTWQKZHZ-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 1
- HYOWZAANPMTHNJ-NLFFAJNJSA-N (2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3C=C(F)C=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 HYOWZAANPMTHNJ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- MXMXMYWNGBMDEJ-DPLHUUCSSA-N (2r)-2-[(1r,3s)-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@@H](F)CC1 MXMXMYWNGBMDEJ-DPLHUUCSSA-N 0.000 description 1
- BOIJNGVRZWOEKO-IBVKSMDESA-N (2r)-n-[1-(3h-benzimidazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3C=C4NC=NC4=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 BOIJNGVRZWOEKO-IBVKSMDESA-N 0.000 description 1
- AXOOZGHIGVRADJ-IBVKSMDESA-N (2r)-n-[1-(6-acetamido-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(N2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AXOOZGHIGVRADJ-IBVKSMDESA-N 0.000 description 1
- ANXXZECPSLPAFT-GJZUVCINSA-N (2r)-n-[1-(cycloheptylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC3CCCCCC3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 ANXXZECPSLPAFT-GJZUVCINSA-N 0.000 description 1
- GFBVFXOMSXGGBG-NLFFAJNJSA-N (2r)-n-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H]1[C@](O)(C(=O)NC2CCN(CC=3C=C(Cl)C=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC(F)(F)C1 GFBVFXOMSXGGBG-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- WQETUWDSPWQKQY-CJAUYULYSA-N (2r)-n-[1-[(4-amino-3,5-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=C(F)C=C1CN1CCC(NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 WQETUWDSPWQKQY-CJAUYULYSA-N 0.000 description 1
- MGYXHBLZZIWHEY-CLOONOSVSA-N (2r)-n-[1-[(4-amino-3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MGYXHBLZZIWHEY-CLOONOSVSA-N 0.000 description 1
- GLAINAZGDXQPHT-NLFFAJNJSA-N (2r)-n-[1-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GLAINAZGDXQPHT-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- RXBXWPVICRVUGV-QRZSDCPVSA-N (2r)-n-[1-[(6-amino-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC(N)=NC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RXBXWPVICRVUGV-QRZSDCPVSA-N 0.000 description 1
- RJKPBDWCTVYQRN-QWXMAWAFSA-N (2r)-n-[1-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RJKPBDWCTVYQRN-QWXMAWAFSA-N 0.000 description 1
- UZFGSAJQIUZDDX-INDKVVHLSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-[(1s)-3-hydroxycyclopentyl]-5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CC(O)CC1 UZFGSAJQIUZDDX-INDKVVHLSA-N 0.000 description 1
- GZCLBVIWRRRYFY-RVRKRCRKSA-N (2r,5r)-2-tert-butyl-5-phenyl-5-(3-phenylmethoxycyclobutyl)-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O1[C@@H](C(C)(C)C)OC(=O)[C@]1(C=1C=CC=CC=1)C1CC(OCC=2C=CC=CC=2)C1 GZCLBVIWRRRYFY-RVRKRCRKSA-N 0.000 description 1
- LKBQUSJJIYIBDP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LKBQUSJJIYIBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMKILNVCNXWQT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-6-(chloromethyl)-4-methylpyridin-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC(CCl)=CC(C)=C1N XTMKILNVCNXWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- MSWVMWGCNZQPIA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)CF MSWVMWGCNZQPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N)=C1 QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GOYGPCVNAQBIDU-UHFFFAOYSA-M 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GOYGPCVNAQBIDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPPSQLLIFNWNSB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)CC1OCC1=CC=CC=C1 GPPSQLLIFNWNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 307496-19-1 Chemical group C1CC=CCC1CC[Si](O1)(O2)O[Si](O3)(C4CCCC4)O[Si](O4)(C5CCCC5)O[Si]1(C1CCCC1)O[Si](O1)(C5CCCC5)O[Si]2(C2CCCC2)O[Si]3(C2CCCC2)O[Si]41C1CCCC1 KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCHVVTYAHQOFY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC=NC2=C1 ALCHVVTYAHQOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGTXBMNSXUGTA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1[N+]([O-])=O YPGTXBMNSXUGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSELIKSDSNNSTQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound NC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F WSELIKSDSNNSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBWVMITMIXSY-UHFFFAOYSA-N 5-[10-(3,5-dihydroxyphenyl)anthracen-9-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(C=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=C(O)C=C(O)C=3)=C3C=CC=CC3=2)=C1 BTBBWVMITMIXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEUHGLZVZJEGK-UHFFFAOYSA-N 5-methylcyclooctene Chemical compound CC1CCCC=CCC1 NDEUHGLZVZJEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXWWHZOVRNTOY-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CO1 YEXWWHZOVRNTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXLVYKQZPVUTM-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OCC1=CC(=CC(=N1)C(=O)O)OC SRXLVYKQZPVUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCXAUVIKVGIFK-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 MFCXAUVIKVGIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N Potassium-43 Chemical compound [43K] ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- XIZLNMKPMZIAID-UHFFFAOYSA-M [Cs+].[O-]S(F)(=O)=O Chemical compound [Cs+].[O-]S(F)(=O)=O XIZLNMKPMZIAID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NFAXUNMUHPEKPU-UHFFFAOYSA-N [O-][Si]([O-])([O-])OC(F)F.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])OC(F)F.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C NFAXUNMUHPEKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- SBBZAZOOOJEDAR-UHFFFAOYSA-N cycloheptylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCCC1 SBBZAZOOOJEDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- YXQLGYVHODRFHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1CCCC1 YXQLGYVHODRFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFOARSBQKJGNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CO)=N1 CDFOARSBQKJGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylglyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPHVAVFUYTVCL-UHFFFAOYSA-M methacholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O JHPHVAVFUYTVCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002931 methacholine chloride Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWOQXQKTGNVYCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC)=C1 CWOQXQKTGNVYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IAJZDSFAYCRLGY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(chloromethyl)-4-methylpyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(CCl)=N1 IAJZDSFAYCRLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLBAYRCTYUMAI-UHFFFAOYSA-N n-[6-(hydroxymethyl)-4-methylpyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(CO)=N1 ADLBAYRCTYUMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KLOQZAJAQQKCNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 KLOQZAJAQQKCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BAVHEGHNTHMHDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 BAVHEGHNTHMHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWPJBSPIHDARE-PBBNMVCDSA-N tert-butyl n-[6-[[4-[[(2r)-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]piperidin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KNWPJBSPIHDARE-PBBNMVCDSA-N 0.000 description 1
- VTORJPDWMOIOIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VTORJPDWMOIOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZADJGNQCDZGX-YWQXDYITSA-N tert-butyl-[tert-butyl-phenyl-[2-[(Z)-5,5,5-trifluoro-4-methylpent-3-enyl]phenyl]silyl]oxy-phenyl-[2-[(Z)-5,5,5-trifluoro-4-methylpent-3-enyl]phenyl]silane Chemical compound FC(\C(=C/CCC1=C([Si](C2=CC=CC=C2)(C(C)(C)C)O[Si](C2=C(C=CC=C2)CC\C=C(\C)/C(F)(F)F)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=CC=C1)\C)(F)F CXZADJGNQCDZGX-YWQXDYITSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Polje izuma
Ovaj se izum odnosi na nove derivate 1,4-disupstituiranog piperidina koji sadržavaju fluor, postupak za njihovu pripravu, farmaceutike koji ili sadržavaju i njihovu upotrebu kao lijekova, osobito za liječenje i spriječavanje različitih oboljenja dišnog, mokraćnog i probavnog sustava.
Ranija saznanja
Poznato je da antagonizam prema muskarinskim receptorima uzrokuje bronhodilataciju, gastrointestinalnu hipanakinezu, slabije želučano izlučivanje, suha usta, midrijazu, smanjenje stezanja mokraćnog mjehura, hipohidrozu, tahikardiju i slično ["Basic and Clinical Pharmacology", 4. izdanje, APPLETON & LANGE, str. 83-92 (1989); Drug News & Perspective. 5(6), str. 345-352 (1992)].
Postalo je jasno kroz nedavna proučavanja da postoje najmanje tri podvrste muskarinskih receptora; M1 receptori uglavnom nazočni u mozgu, M2 receptori uglavnom u srcu i M3 receptori, na glatkim mišićima i tkivima žlijezda. Svi od velikog broja do sad poznatih spojeva koji pokazuju antagonizam prema muskarinskim receptorima neselektivno antagoniziraju tri podvrste muskarinskih receptora. U skladu s tim, pokušaji upotrebljavanja ovih spojeva kao terapijskih ih profilaktičkih sredstava za oboljenja dišnog sustava su prouzročili neželjene sporedne učinke kao što su suha usta, povraćanje i midrijaza. Još dodatno, osobito ozbiljni sporedni učinci predstavljaju problem povezan sa središnjim živčanim sustavom, kao što je demencija, pripisana M1 receptorima i onima povezanim sa srcem, kao što je tahikardija povezana s M2 receptorima i jako se traži njihovo rješenje.
Mi smo otkrili, kao lijek prema zahtjevima, derivate 1,4-disupstituiranog piperidina (vidi: PCT WO96/33973). Međutim, traži se stvaranje još boljih lijekova.
Jedan cilj sadašnjeg izuma je stvoriti čak bolji lijek od rečenih poznatih spojeva, pri čemu osigurati farmaceutike koji pokazuju visoko selektivan antagonizam prema M3 receptorima i smanjuju nepovoljan sporedan učinak i koji stoga osiguravaju sigurne i djelotvorne farmaceutike za liječenje i spriječavanje oboljenja povezanih s muskarinskim receptorima M3, na primjer takva dišna oboljenja kao što je kronično opstruktivno oboljenje pluća, kronični bronhitis, astma i rinitis; probavna oboljenja kao što je sindrom nadraženog želuca, grčeviti kolitis, divertikulitis i stezanje glatkih mišića probavnog sustava popraćenog s boli; mokraćni poremećaji kao što je mokračna inkontinencija i učestalost neurogenske polakiuree, neurogenski mokraćni mjehur, noćna enurezija, nepostojan mokraćni mjehur, cistospazma i kronični cistitis; i bolest kretanja.
Otkriće izuma
Prema sadašnjem izumu osigurani su novi derivati 1,4-disupstituiranog piperidina koji sadržavaju fluor, općenite formule [I]
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
Ar predstavlja arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu koja ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu rečene arilne ili heteroarilne skupine se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ih nižim alkilamino);
R1 predstavlja C3-C6 cikloalkil čiji bilo koji od 1-4 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora;
R2 predstavlja C3-C15 zasićene ih nezasićene alifatske ugljikovodične skupine čiji bilo koji od l do 6 atoma vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, aralkilnom,arilalkenihiom, heteroarilalkilnom ili heteroarilalkenilnom skupinom koja ima 1 do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji od 1 do 3 vodikova atoma na prstenu u rečenoj aralkilnoj, arilalkenilnoj, heteroarilalkilnoj ih heteroarilalkenilnoj skupini može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižem alkoksijem, amino ili nižim alikilamino); i
X je O iliNH,
osiguravajući da najmanje jedan od R1 i R2 sadržava jedan ih više atoma fluora.
Spojevi gornje formule [I] koji su osigurani sa sadašnjim izumom, nemaju samo snažno i selektivno djelovanje za muskarinske M3 receptore, nego također mali sporedni učinak. Nadalje, oni pokazuju izvrsno oralno djelovanje, trajanje djelovanja i farmakokinetiku. Zbog toga su vrlo korisni u liječenju ili profilaksi oboljenja kao što su dišna oboljena kao kronično opstruktivno oboljenje pluća, kronični bronhitis, astma i rinitis; probavna oboljenja kao što je sindrom nadraženog želuca, grčeviti kolitis, divertikulitis i stezanje glatkih mišića probavnog sustava popraćenog s boli; mokraćni poremećaji kao što je mokraćna inkontinencija i učestalost neurogenske polakiuree, neurogenski mokračni mjehur, noćna enurezija, nepostojan mokračni mjehur, cistospazma i kronični cistitis; i bolest kretanja.
Odavde u buduće je razjašnjeno značenje tehničkih izraza upotrebljenih u sadašnjoj specifikaciji i izum je objašnjen u daljnjim detaljima.
"Arilna skupina (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu rečene arilne skupine se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim alikilamino)" označava supstituiranu ih nesupstituiranu C6-C11 arilnu skupinu, za koje primjeri uključuju nesupstituiranu fenilnu skupinu, naftilnu skupinu ili one koje sadržavaju gore imenovani(e) supstituent(e).
Kao primjeri "heteroarilne skupine koja ima 1-2 atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu rečene arilne skupine se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim aliklamino)", nesupstituirani 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 1-imidazolil, 2-imidazolii, 4-imidazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-furil, 3-furil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-kinolinil, 2-benzotienil i 2-indolil skupina; i one koje su supstituirane s gore imenovanim supstituentima se mogu navesti.
Također primjeri " C3-C6 cikloalkil čiji 1-4 vodikovi atomi mogu biti supstituirani s atomom(ima) fluora" uključuju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-fluorociklopropil, l-fluorociklobutil, 1-fluorociklopentil, 1-fluorocikloheksil, 2-fluorociklopropil, 2-fluorociklobutil, 2-fluorociklopentil, 2-fluorocikloheksil, 3-fluorociklobutil, 3-fluorociklopentil, 3-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 2,2-difluorociklopropil, 2,2-difluorociklobutil, 2,2-difluoro ciklopentil, 2,2-difluorocikloheksil, 3,3-difluorociklobutil, 3,3-difluorociklopentil, 3,3-difluorocikloheksil, 4,4-difluoro cikloheksiL3,3,4,4,-tetrafluorociklopentil, 3,3,4,4-tetrafluorocikloheksil, 2,3-difluorociklobutil, 2,3-difluorociklopentil, 3,4-difluorociklopentil, 2,3-difluorocikloheksil, 3,4-difluorocikloheksil, 2,2,3,3-tertrafluorociklobutil i 2,2,3,3-tetra fluorociklopentil skupine.
Primjeri "C5-C15 zasićenih ili nezasićenih ahfatskih ugljikovodikovih skupina čiji bilo koji l do 6 vodikovih atoma mogu biti supstituirani s atomom(ima) fluora" uključuju C5-C15 ravni lanac ili razgranat alkil, alkenil, alkinil, cikloalkilidenalkil; cikloalkilalkil, cikloalkilalkenil ili cikloaholalkinil u kojem vodikov atom(i) na cikloalkanilnom prstenu po izboru može biti supstituiran s nižim alkilom; i cikloalkenilalkil ili cikloalkenilalkenil u kojem vodikov atom(i) na cikloalkilnom prstenu po izboru može biti supstituiran s nižim alkilom; i oni čiji su bilo koji l do 6 vodikova atoma supstituirani s atomom fluora.
Određeni primjeri takvih alifatskih ugljikovodikovih skupina uključuju:
nesupstituirane ili s fluorom supstituirane alkilne skupine kao što su 2-metilbutil, 3-metilbutil, pentil, neopentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, heksil, 2-metilleksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,4-dimetilpentil, 2-etilheksil, 4,5-dimetilheksil, 4,4-dimetilpentil, heptil, 4-metilheptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, 3-fluorometilbutil, 1-fluoropentil, 4-fluoropentil, 5-fluoropentil, 1,1-difluoropentil, 4,4-difluoropentil, 5,5,5-trifluoropentil, 1,1,4,4,-tetrafluoropentil, 1,1,5,5,5,-pentafluoropentil, 1-fluoroheksil, 5-fluoroheksil, 6-fluoroheksil, 1,1-difluoroheksil, 5,5-difluoroheksil, 6,6,6-trifluoroheksil, 1,1,5,5-tetrafluoroheksil, 1,1,6,6,6-penta fluoroheksil, 1-fluoro-4-metilpentil, 2-fluoro-4-metilpentil, 3-fluoro-4-metilpentil, 4-fluoro-4-metilpentil, 4-fluoro metilpentil, 1,1-difluoro-4-metilpentil, 4-trifluorometilpentil, 5,5,5,-trifluoro-4-trifluorometilpentil, 1,1-difluoro-4-tri fluorometilpentil, 1,1,5-trifluoro-4-metilpentil, l-fluoro-4-metilheksil, 4-fluoro-4-metiDieksil, 5-fluoro-4-metilheksil, 6-fluoro-4-metilheksil, 1,1-difluoro-4-metilheksil, 5,5-difluoro-4-metilheksil, 4-trifluorometilheksil, 6,6,6-trifluoro-4-metilheksil, 6,6,6-trifluoro-4-trifluorometi]heksil, 1,1-difluoro-4-trifluorometulieksil i 1,1-difluoro-6,6,6-trifluoro-4-metilheksil;
nesupstituirane ili s fluorom supstituirane alkenilne skupine kao 3-metil-2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 4-metil-2-heksenil, 4-metil-3-heksenil, 4-metil-4-heksenil, 5-metil-2-heksenil, 5-metil-3-heksenil, 5-metil-4-heksenil, 5-metil-2-heptenil, 5-metil-3-heptenil, 5-metil-4-heptenil, 5-metil-5-heptenil, 3,4-dunetil-2-pentenil, 3,4-dimetil-3-pentenil, 4,5-dimetil-2-heksenil, 4,5-dimetil-3-heksenil, 4,5-dunetil-4-heksenil, oktenil, nonenil, decenil, undecenil, dodecenil, tridecenil, tetradecenil, pentadecenil, l-fluoro-4-metil-3-pentenil, 2-fluoro-4-metil-3-pentenil, (E)-4-fluorometil-3-pentenil, (Z)-4-fluorometil-3-pentenil, 1,1-difluoro-4-metil-3-pentenil, 2,2-difluoro-4-metil-3-pentenil, (E)-4-trifluorometil-3-pentenil,, (Z)-4-trifluorometil-3-pentenil, (E)-1,1-difluoro-4-trifluorometil-3-pentenil, (Z)-1,1-difluoro-4-trifluorometil-3-pentenil, 5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-3-pentenil, 1-fluoro-4-metil-2-pentenil, 4-fluoro-4-metil-2-pentenil, 4-fluorometil-2-pentenil, 1,1-difluoro-4-metil-2-pentenil, 4-trifluorometil-2-pentenil, 4-fluoro-1,1-difluoro-4-metil-2-pentenil, 1,1-difluoro-4-trifluorometil-2-pentenil, l-fluoro-4-metil-4-pentenil, 2-fluoro-4-metil-4-pentenil, 3-fluoro-4-metil-4-pentenil, 4-fluorometil-4-pentenil, 1,1-difluoro-4-metil-4-pentenil, 2,2-difluoro-4-metil-4-pentenil, 3,3-difluoro-4-metil-4-pentenil, 4-trifluorometil-4-pentenil, 1,1-difluoro-4-trifluorometil-4-pentenil, 1,1,3,3-tetrafluoro-4-metil-4-pentenil, 1-fluoro-4-metil-3-heksenil, 2-fluoro-4-metil-3-heksenil, 4-fluorometil-3-heksenil, 6-fluoro-4-metil-3-heksenil, 4-trifluorometil-3-heksenil, 1,1-difluoro-4-metil-3-heksenil, 2,2-difluoro-4-metil-3-heksenil, 4-trifluorometil-3-heksenil, 5,5-difluorometil-3-heksenil, 6,6,6-trifluoro-4-metil-3-lieksenil, 1,1-difluoro-4-trifluorometil-3-heksenil i 6,6,6-trifluoro-4-trifluorometil-3-heksenil; 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 4-metil-2-pentinil, oktinil, noninil, decinil, undecinil, dodecinil, tridecinil, tetradecinil i pentadecinil, i one alkinilne skupine u kojima je po izboru bilo koji od l do 6 vodikovih atoma supstituiran s atomom(ima) fluora;
nesupstituirane i s fluorom supstituirane cikloalkilalkilne skupine u kojima bilo koji od vodikovih atoma na cikloalkilnom prstenu može biti supstituiran s nižim alkilom, kao što je ciklopropiletil, ciklopropilpropil, ciklopropilbutil, ciklopropilpentil, ciklopropilheksil, ciklopropilheptil,, ciklobutilmetil, ciklobutiletil, ciklobutilpropil, ciklobutilbutil, ciklobutilpentil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, ciklopentilpropil, ciklopentilbutil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, cikloheksilpropil, cikloheksilbutil, cikloheptilmetil, cikloheptiletil, cikloheptilpropil, cikloheptilbutil,, ciklooktilmetil, ciklooktiletil, ciklooktilpropil, cikloktilbutil, l-metilciklopentilmetil, 2-metilciklopentilmetil, 3-metil ciklopentilmetil, 1-etilciklopentilmetil, 2-etilciklopentilmetil, 3-etilciklopentilmetil, 2-ciklopentiletil, 2-(l-metil ciklo pentil)etil, 2-(2-metilciklopentil)etil, 2-(3-metilciklopentil)etil, 2-(l-etilciklopentil)etil, 2-(2-etilciklopentil)etil, 2-(3-etilciklopentil)etil, 1-metilcikloheksilmetil, 2-metilcikloheksilmetil, 3-metilcikloheksilmetil, 4-metilcikloheksilmetil, 1-etilcikloheksilmetil, 2-etilcikloheksilmetil, 3-etilcikloheksilmetil, 4-etilcikloheksilmetil, cikloheksiletil, 2-(l-metilcikloheksil)etil, 2-(2-metilcikloheksil)etil, 2-(3-metilcikloheksil)etil, 2-(4-metilcikloheksil)etil, 2-(l-etilcikloheksil)etil, 2-(2-etilcikloheksil)etil, 2-(3-etilcikloheksil)etil, 2-(4-etilcikloheksil)etil, 1-metilcikloheptilmetil, 2-metilcikloheptilmetil, 3-metilcikloheptilmetil, 4-metilcikloheptilmetil, 1-etilcikloheptiilmetil, 2-etilcikloheptihnetil, 3-etilcikloheptiilmetil, 4-etilcikloheptiilmetil, 2-cikloheptiletil, 2-(l-metilcikloheptil)etil, 2-(2-metilcikloheptil)etil, 2-(3-metilcikloheptil)etil, 2-(4-metilcikloheptil)etil, 2-(l-etilcikloheptil)etil, 2-(2-etilcikloheptil)etil, 2-(3-etilcikloheptil)etil, 2-(4-etilcikloheptil)etil, 1-metilciklookilmetil, 2-metilciklooktilmetil, 3-metilciklooktilmetil, 4-metilciklooktilmetil, 5-metilcikloktilmetil, l-etilciklooktilmetil, 2-etilciklooktilmetil, 3-etilciklooktikaetil, 4-etilcikloktilmetil, 5-etilciklooktilmetil, 2-(l-metilciklooktil)etil, 2-(2-metilciklooktil)etil, 2-(3-metilciklooktil)etil, 2-(4-metilciklooktil)etil, 2-(5-metilciklooktil)etil, 2-(l-etilciklooktil)etil, 2-(2-etilciklooktil)etil, 2-(3-etilciklooktil)etil, 2-(4-etilciklooktil)etil i 2-(5-etilcikloktil)etil, 1-fluoro-l-cikloheksilmetil, 2-fluorocikloheksilmetil, 3-fluorocikloheksilmetil, 4-fluorocikloheksilmetil, 1,1-difluoro-1-cikloheksilmetil 2,2-difluoro-l-cikloheksilmetil, 3,3-difluoro-l-cikloheksilmetil, 4,4-difluoro-1-cikloheksilmetil, 1-fluoro-l-cikloheptilmetil, 2-fluorocikloheptilmetil, 3-fluorocikloheptilmetil, 4-fluorocikloheptilmetil, l, l-difluoro-1-cikloheptilmetil, 2,2-difluorocikloheptilmetil, 3,3- difluorocikloheptilmetil, 4,4-difluorocikloheptilmetil, 1-fluoro-l-(3-metilcikloheksil)metil, 2-fluoro-3-metilcikloheksilmetil, 3-fluor-3-metilcikloheksilmetil, 4-fluoro-3-metilcikloheksilmetil, 1,1-difluoro-3-metilcikloheksilmetil, 2,2-difluoro-3-metilcikloheksilmetil, 3-fluoro metilciklo heksilmetil, 4,4-difluoro-3-metilcikloheksilmetil, 1-fluoro-2-ciklopentiletil, 2-(2-fluorociklopentil)etil, 2-(3-fluoro ciklopentil)etil, 1,1-difluoro-2-ciklopentiletil, 2-(2,2-difluorociklopentil)etil, 2-(3,3-difluorociklopentil)etili 1,1-difluoro-2-(3,3-difluorociklopentil)etil;
cikloalkilidenalkilne skupine kao što su ciklopropilidenetil, ciklopropildenpropil, ciklopropilidenbutil, ciklo propili denpentil, ciklobutilidenetil, ciklobutilidenpropil, ciklobutilidenbutil, ciklobutilidenpentil, ciklopentilidenetil, ciko pentilidenpropil, ciklopentilidenbutil, ciklopentilidenpentil, cikloheksilidenetil, cikloheksilidenpropil, ciklo heksilidenbutil, cikloheksilidenpentil, cikloheptilidenetil, cikloheptilidenpropil, cikloheptilidenbutil, ciklo heptil denpentil, ciklooktilidenetil, ciklooktilidenpropil, cikloktilidenbutil i ciklooktilidenpentil, i one cikloalkiliden alkilne skupine u kojima je po izboru bilo koji od l do 6 vodikovih atoma supstituiran a atomom(ima) fluora;
cikloalkilalkenil skupine kao što je ciklopropilpropenil, ciklopropilbutenil, ciklopropilpentenil, ciklopropilheksenil, ciklopropilheptenil, ciklobutilpropenil, ciklobutilbutenil, ciklobutilpentenil, ciklopentilpropenil, ciklopentilbutenil, ciklopentilpentenil, cikloheksilpropenil, cikloheksilbutenil, cikloheksilpentenil, cikloheptilpropenil i ciklooktilpropenil, i one cikloalkilalkenilne skupine u kojima po izboru bilo koji od l do 6 vodikovih atoma je supstituiran s atomom(ima) fluora;
cikloalkilalkinil skupine kao što je ciklopropilpropinil, ciklopropilbutinil, ciklopropilpentinil, ciklopropilheksinil, ciklopropilheptinil, ciklobutilpropinil, ciklobutilbutinil, ciklobutilpentinil, ciklopentilpropinil, ciklopentilbutinil, ciklopentilpeutinil, cikloheksilpropinil, cikloheksilbutinil i cikloheksilpentinil, i one cikloalkenilalkilne skupine u kojima po izboru bilo koji od l do 6 vodikovih atoma je supstituira s atomom(ima) fluora;
cikloalkenilalkilne skupine u kojima bilo koji po izboru vodikov(i) atom(i) na cikloalkenilnom prstenu može biti zamijenjen s nižom alkilnom skupinom(ama), kao što je ciklopropeniletil, ciklopropenilpropil, ciklopropenilbutil, ciklopropenilpentil, ciklopropenilheksil, ciklopropenilheptil, ciklobutenihnetil, ciklobuteniletil, ciklobutenilpropil, ciklopentenilmetil, cikloheksenilmetil, ciklohekseniletil, cikloheptenilmetil, ciklohepteniletil, ciklooktenilmetil, ciklookteniletil, (l-metil-2-ciklopentenil)metil, (l-metil-3-ciklopentenil)metil, (2-metil-l-ciklopentenil)metil, (2-metil-2-ciklopentenil)metil, (2-metil-3-ciklopentenil)metil, (5-metil-2-ciklopentenil)metil, (5-metil-l-ciklopentenil)metil, (3-metil-l-ciklopentenil)metil, (3-metil-2-ciklopentenil)metil, (3-metil-3-ciklopentenil)metil, (4-metil-2-ciklopentenil)metil, (4-metil-l-ciklopentenil)metil, (l-metil-2-cikloheksenil)metil, (1-metil-3-cikloheksenil)metil, (2-metil-l-cikloheksenil)metil, (2-metil-2-cikloheksenil)metil, (2-metil-3-cikloheksenil)metil, (6-metil-3-cikloheksenil)metil, (6-metil-2-cikloheksenil)metil, (6-metil-l-cikloheksenil)metil, (3-metil-1-cikloheksenil)metil, (3-metil-2-cikloheksenil)metil, (3-metil-3-cikloheksenil)metil, (5-metil-3-cikloheksenil)metil, (5-metil-2-cikloheksenil)metil, (5-metil-l-cikloheksenil)metil, (4-metil-l-cikloheksenil)metil, (4-metil-2-cikloheksenil)metil, (4-metil-3-cikloheksenil)metil, (l-metil-2-cikloheptenil)metil, (l-metil-3-cikloheptenil)metil, (l-metil-4-cikloheptenil)metil, (2-metil-l-cikloheptenil)metil, (2-metil-2-cikloheptenil)metil, (2-metil-3-cikloheptenil)metil, (2-metil-4-cikloheptenil)metil, (7-metil-3-cikloheptenil)metil, (7-metil-2-cikloheptenil)metil, (7-metil-l-cikloheptenil)metil, (3-metil-l-cikloheptenil)metil, (3-metil-2-cikloheptenil)metil, (3-metil-3-cikloheptenil)metil, (3-metil-4-cikloheptenil)metil, (6-metil-3-cikloheptenil)metil, (6-metil-2-cikloheptenil)metil, (6-metil-l-cikloheptenil)metil, (4-metil-l-cikloheptenil)metil, (4-metil-2-cikloheptenil)metil, (4-metil-3-cikloheptenil)metil, (4-metil-4-cikloheptenil)metil, (5-metil-3-cikloheptenil)metil, (5-metil-2-cikloheptenil)metil, (5-metil-l-cikloheptenil)metil, (1-metil-2-ciklooktenil)metil, (l-metil-3-cikloktenil)metil, (l-metil-4-ciklooktenil)metil, (2-metil-l-ciklooktenil)metil, (2-metil-2-ciklooktenil)metil, (2-metil-3-ciklooktenil)metil, (2-metil-4-cikloktenil)metil, (8-metil-4-ciklooktenil)metil, (8-metil-3-cikloktenil)metil, (8-metil-2-ciklooktenil)metil, (8-metu-l-ciklooktenil)metil, (3-metil-l-ciklooktenil)metil, (3-metil-2-ciklooktenil)metil, (3-metil-3-ciklooktenil)metil, (3-metil-4-ciklooktenil)metil, (7-metil-4-ciklooktenil)metil, (7-metil-3-ciklooktenil)metil, (7-metn-2-ciklooktenil)metil, (7-metil-l-ciklooktenil)metil, (4-metil-1-ciklooktenil)metil, (4-metil-2-ciklooktenil)metil, (4-metil-3-ciklooktenil)metil, (4-metil-4-ciklooktenil)metil, (6-metil-4-ciklooktenil)metil, (6-metil-2-ciklooktenil)metil, (6-metil-l-ciklooktenil)metil, (5-metil-l-ciklooktenil)metil, (5-metil-2-ciklooktenil)metil), (5-metil-3-ciklooktenil)metil i (5-metil-4-ciklooktenil)metil, i one cikloalkenilalkilne skupine u kojima je po izboru bilo koji od l do 6 vodikovih atoma supstituiran s atomom(ima) fluora; I
cikloalkenilalkenil skupine u kojima bilo koji od vodikovih atoma na cikloalkenilnom prstenu može biti supstituiran s nižim alkilom kao što je ciklopropenilpropenil, ciklopropenilbutenil, ciklobutenilbutenil, ciklopentenilpropenil, ciklopentenilbutenil, ciklopropenilpentenil, ciklopropenilheksenil, ciklopropenilheptenil, ciklobutenilpropenil, cikloheksenilpropenil i cikloheksenilbutenil, i one cikloalkenilalkenilne skupine u kojima je po izboru bilo koji od l do 6 vodikovih atoma supstituiran s atomom(ima) fluora.
"Aralkil (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu u aralkilnoj skupini se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilorn, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim alkilamino)" označava nesupstituirane ili supstituirane C7-C12 aralkilne skupine. Kao njihovi primjeri se mogu navesti nesupstiruirani benzil, fenetil, fenilpropil i naftihnetil, i oni supstituirani s gore izlistanim supstituentima.
"Arilalkenil (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu u arilalkenilnoj skupini se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilorn, halogenom, nižim alkoksijem, amino ih nižim alkilamino)" označava nesupstituirane ili supstituirane C8-C12 arilalkenilne skupine, primjeri kojih uključuju nesupstiruirani fenilpropenil i naftilpropenil, i oni supstituirani s gore izlistanim supstituentima.
Primjeri "heteroarilalkil koji ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu u heteroarilalkilnoj skupini se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim alkilamino)" uključuje nesupstiruirani 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tiazolilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienihnetil, 1-imidazolilmetil, 2-imidazolilmetil, 3-pirazoilmetil, 4-pirazolilmetil, 2-pirolilmetil, 3-furilmetil, 2-piroilmetil, 3-piroilmetil, 2-pirimidiniilmetil, 4-pirimidinilmetil, S-pirmiidinilmetil, pirazinilmetil, 3-piridazinilmetil, 4-piridazinmetil, 3-kinolilmetil, 4-kinolilmetil, 5-kinolilmetil, 6-kinolilmetil, 7-kinolilmetil, 8-kinolilmetil, 1-izokinolilmetil, 3-izokinolilmetil, 4-izokinolilmetil, 5-izokinolilmetil, 6-izokinolilmetil, 7-izokinolilmetil, 8-izokinolilmetil, 2-benzotienilmetil, 3-benzotienilmetil, 4-benzotienilmetil, 5-benzotienimietil, 6-benzotienilmetil, 7~benzotienmetil, 2-imidolilmetil, 3-indolilmetil, 4-indolimetil, 5-indolilmetil, 6-indolilmetil, 7-indolilmetil, 2-benzimidazolilmetil, 4-benzimidazolilmetil, 5-benzimidazolilmetil, 2-benzotiazolilmetil, 4-benzotiazolilmetil, 5-benzotiazolilmetil, 6-benzotiazolilmetil, 7-benzotiazolilmetil, 2-benzoksazolilmetil, 4-benzoksazolilmetil, 5-benzoksazolilmetil, 6-benzoksazolilmetil, 7-benzoksazolilmetil, 2-benzofuranilmetil, 3-benzofaranilmetil, 4-benzofuranilmetil, 5-benzofuranilmetil, 6-benzofuranilmetil, 7-benzofuranilmetil, 2-piridiletil, 2-piridilpropil, 3-piridiletil, 4-piridiletil, 2-tiazoliletil, 2-tieniletil, 3-tieniletil, 1-imidazoliletil, 2-imidazoliletil, 3-pirazoliletil, 4-pirazoliletil, 2-furiletil, 3-furiletil, 2-piroliletil, 3-piroliletil, 2-pirimidiniletil, 4-pirimidiniletil, 5-pirimidiniletil, piraziniletil, 3-piridaziniletil, 4-piridaziniletil, 2-kiniziletil, 2-benzotieniletil, 3-benzotieniletil, 4-benzotieniletil, 5-benzotienil, 6-benzotienil, 7-benzotienil, 2-indoliletiL, 4-indoliletil, 5-indoliletil, 6-indoliletil, 7-indoliletil, 2-benzimidazoliletil, 4-benzimidazoliletil, 5-benziirddazoliletil, 2-benzotiazoliletil, 4-benzotiazoliletil, 5-benzotiazoliletil, 6-benzotiazoliletil, 7-benzotiazoliletil, 2-benzoksazoliletil, 4-benzoksazoliletil, 5-benzoksazoliletil, 6-benzoksazoliletil, 7-benzoksazoliletiL, 2-benzofuraniletil, 3-benzofuraniletil, 4-benzofuraniletil, 5-benzofuraniletil, 6-benzofiiraniletil i 7-benzofuraniletil, i oni koji su supstituirani s gore izlistanim supstituentima.
Kao primjeri "heteroarilalkenil koji ima 1-2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu u heteroarilalkilnoj skupini se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim alkilamino)" su nesupstituirani 2-piridilpropenil, 3-piridilpropenil, 4-piridilpropenil, 2-tiazolilpropenil, 2-tienilpropenil, 3-tienilpropenil, 1-imidazolilbutenil, 2-imidazolilpropenu1, 3-pirazolilpropenil, 4-pirazolilpropenil, 2-rurilpropenil, 3-rurilpropenil, 2-pirolilpropenil, 3-pirolilpropenil, 2-pirimidinilpropenil, 4-piiimidinilpropenil, 5-pirimidinilpropenil, pirazinilpropenil, 3-piridazinilpropenil, 4-piridazinilpropenil, 2-kinidilpropenil, 2-benzotienilpropenil i 2-indolilpropenil, i mogu se navesti oni supstituirani s gore imenovanim supstituentima.
"Halogen" uključuje fluor, klor, brom i jod.
"Niži alkil" označava C1-C6 ravan lanac ili razgranate alkilne skupine, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, t-butil, pentil, izopentil, beksil i izoheksil skupine.
"Niži alkoksi" označava C1-C6 ravan lanac ili razgranate alkoksi skupine, na primjer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, t-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi i izoheksiloksi skupine.
"Niži alkoksikarbonil" označava C1-C6 ravan lanac ili razgranate alkoksikarbonil skupine, na primjer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, t-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil, izopentiloksikarbonil, heksiloksikarbonil i izoheksiloksikarbonil skupine.
"Aralkiloksikarbonil" označava C7-C10 aralkiloksikarbonil skupine, na primjer, benziloksikarbonil i fenetiloksikarbonil skupine.
"Niži alkilamino" označava C1-C6 ravan lanac ili razgranate alkilamino skupine, na primjer, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sek-butilamino, t-butilamino, pentilamino, izopentilamino, heksilamino, izoheksilamino, dimetilarnino, dietilamino i dipropilamino skupine.
"Zaštićene hidroksilne skupine" označavaju hidroksilne skupine koje su zaštićene s acilom kao što je acetil, alkilsilil kao što je trimetilsilil i t-butildimetilsilil, aralkil kao što je benzil i tritil, eterska skupina kao što je metoksimetil, i u obliku alkilidenketala kao što je izopropilidenketal.
"Zaštitne okso skupine" označavaju okso skupine koje su zaštićene u obliku acetala ili ketala kao što je etilen ketal, trimetilen ketal i dimetil ketal.
"Zaštićene amino ili niže alkilamino skupine" označavaju amino ili niže alkilamino skupine koje su zaštićene, na primjer, s aralkil skupinama kao što su benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, benzhidril i tritil; niže alkanoil skupine kao što su formil, acetil i propionil; arilalkanoil skupine kao što su fenilacetil i fenoksiacetil; niže alkoksikarbonil skupine kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, izobutoksikarbonil i t-butoksikarbonil; alkeniloksikarbonil skupine kao što su 2-propeniloksikarbonil; aralkiloksikarbonilne skupine kao što su benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil, i niže alkilsilil skupine kao što su trimetilsilil i t-butildimetilsilil. Posebice su poželjne amino ili niže alkilamino skupine koje su zaštićene s t-butoksikarbonil i benziloksikarbonil skupinama.
Također "deprotekcija" označava skidanje zaštitne skupine uz pomoć uobičajenih postupaka koji se upotrebljavaju u organskoj kemiji, kao što su hidroliza, hidrogenoliza i slični.
Pozivajući se na općenitu formulu [I],
(1) Ar predstavlja arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu koja ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu u rečenoj aril ili heteroaril skupini se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ih nižim alkilamino). Posebice su poželjni nesupstituirani fenil ih supstituirani fenil koji imaju gore navedene supstituente.
(2) R1 je C3-C6 cikloalkil koji može imati l do 4 atoma fluora na prstenu; poželjni su ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 2,2-difluorociklobutil, 2-fluorociklopentil, 3-fluorociklopentil, 2,2-difluorociklopentil, 3,3-difluorociklopentil, 2,2,3,3-tetrafluorociklopentil, 3,3,4,4-tetrafluorociklopentil, 2-fluorocikloheksil, 3-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 2,2-difluorocikloheksil, 3,3-difluor o cikloheksil i 4,4-difluorocikloheksil.
Od ovih su posebice poželjni 2-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 2,2-difluorociklobutil, 2-fluorociklopentil, 3-fluorociklopropil, 2,2-difluorociklopentil, 3,3-difluorociklopentil, 2,2,3,3-tetrafluorociklopentil, 3,3,4,4-tetra fluoro ciklopentil, 2-fluor o cikloheksil, 3-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 2,2-difluorocikloheksil, 3,3-difluoro cikloheksil i 4,4-difluorocikloheksil. Najpoželjniji je 3,3-difluorociklopentil.
(3) X predstavlja O ih NH, NH je poželjan.
(4) R2 predstavlja C5-C15 zasićene ili nezasićene alifatske ugljikovodične skupine čiji bilo koji od l do 6 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, aralkil, arilalkenil, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupina koja ima l do 2 hetero atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji od l do 3 vodikova atoma na prstenu rečenih aralkil, arilalkenil, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupina može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksi, amino ili nižim alkilamino). Od ovih su poželjne skupine izražene shjedećom formulom [ii], u kojoj bilo koji od l do 6 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora,
[image]
[u kojoj
Q predstavlja metilen, etilen, trimetilen ili tetrametilen;
Ra i Rc svaki predstavljaju vodikov atom ili skupa tvore jednostruku vezu;i
Rb, Rd i Re mogu biti isti ili različiti i svaki predstavlja vodikov atom, nižu alkilnu skupinu, C3-C8 cikloalkil ili cikloalkenil, ili Rb i Rd, ili Rd i Re skupa čine svaki C3-C8 cikloalkil ili cikloalkenil],
poželjne su benzil, fenetil, fenilpropil, fenilpropenil, 2-piridilmetil, 2-piridiletil, 2-piridilpropil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tiazolilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 1-imidazolilmetil, 2-imidazolilmetil, 4-imidazolilmetil, 2-furilmetil, 3-furilmetil, 2-pirolilmetil, 3-pirolilmetil (bilo koji od l do 3 vodikov ili atoma na prstenu rečene benzil, fenetil, fenilpropil, fenilpropenil ili heteroarilalkil skupine može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksi, amino ili nižim alkilamino).
Posebice su poželjne 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 2-furilmetil, 3-furilmetil, 2-piridilmetil ili benzil (bilo koji od 1-3 vodikovili atoma na prstenu u tienilmetil, furilmetil, piridilmetil ili benzil skupini može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, amino, nižim alkilamino ili nižim alkoksi), inter alia, poželjna je 6-aminopiridin-2-ilmetil skupina.
Prema načinu supstitucije, spojevi iz sadašnjeg izuma mogu postojati kao stereoizomeri kao što su optički izomeri, dijastereoizomeri i geometrijski izomeri. Treba biti razumljivo da spojevi iz sadašnjeg izuma također uključuju sve takve stereoizomere i njihove smjese.
Štoviše, spojevi iz sadašnjeg izuma mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli uključuju soli anorganskih kiselina kao što su hidrokloridi, sulfati, nitrati, fosfati i perklorati; soli organskih karboksilnih kiselina kao što su maleati, fumarati, sukcinati, tartarati, citrati i askorbati; soli organskih sulfonskih kiselina kao što su metansulfonati, izetionati, benzensulfonati i p-toluensulfonati; i slične.
Spojevi gornje općenite formule [I] u skladu sa sadašnjim izumom se mogu pripraviti, na primjer, s:
(a) reakcijom karboksilne kiseline općenite formule [III]
[image]
[gdje Ar predstavlja arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu koja ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu u rečenoj aril ili heteroaril skupini se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižem alkoksijem, amino ili nižim alkilamino); R10 predstavlja C3-C6 cikloalkil u kojem bilo koji od l do 4 vodikova atoma može biti supstituiran a atomom(ima) fluora ili C3-C6cikloalkil koji ima l do 2 zaštićene ili nezaštićene hidroksilne ili okso skupine] ili njezinog reaktivnog derivata sa spojem općenite formule [IV]
[image]
[gdje R20 predstavlja C5-C15 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu u kojoj bilo koji od l do 6 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, C5-C15 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovo dičnu skupinu koja ima 1-2 zaštićenih ili nezaštićenih hidroksil ili okso skupina, aralkil, arilalkenil, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupina koja ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji od l do 3 vodikova atoma na prstenu u rečenoj aralkil, arilalkenil, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupini može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometil, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksi, nezaštićenom ili zaštićenom amino, nezaštićenim ili zaštićenim nižim alkilamino ili aralkiloksikarbonil skupinom) i X je NH ih O]; i kada ili R10 ili R20 imaju nezaštićenu ili zaštićenu l do 2 hidroksil ili okso skupinu(e) pretvarajući rečene hidroksil ili okso skupine u atom(e) fluora bilo kao takve ili nakon uklanjanja zaštitne(ili) skupine(a); kada R10 ih R20 imaju zaštićenu amino ili zaštićenu nižu alkilamino skupinu(e); i kada R10 ili R20 imaju niži alkoksikarbonil ili aralkiloksikarboniul, pretvarajući isto u amino; ili
(b) reakcijom karboksilne kiseline gornje općenite formule [III] ili njenog reaktivnog derivata sa spojem općenite formule [V]
[image]
[gdje je E zaštitna skupina za imino skupinu i X je kako je određeno gore] ili njegova sol; deprotekcijom rezultirajućeg spoja općenite formule [VI]
[image]
[gdje su Ar, R10, X i E kako su određeni gore] nakon toga reakcijom istog sa spojem općenite formule [VII]
R20-L [VII]
[gdje L predstavlja odlazeću skupinu i R20 je određen kao gore] u nazočnosti lužine, ukoliko je neophodno, i opet ukoliko je neophodno vođenjem reakcije pretvorbe R10 i R20 slično kao gore; ili
(c) deprotekcijom spoja gore općenite formule [VI] i njegovim podvrgavanjem reduktivnoj alkilaciji sa spojem općenite formule [VIII]
R21-CHO [VIII]
[gdje R21 predstavlja C4-C14 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu u kojoj bilo koji od l do 6 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, C4-C14 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja ima nezaštićenu ili zaštićenu l do 2 hidroksil ili okso skupine, aril, aralkil, arilalkenil ili heteroaril, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil koji ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji 1-3 vodikov atom na prstenu u rečenoj aril, aralkil, arilalkenil, heteroaril, heteroarilalkil ih heteroarilalkenil skupini mogu biti supstituirani s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksi, nezaštićenim ili zaštićenim nižim alkilamino ih aralkiloksikarbonilom)], i ukoliko je neophodno provodeći reakciju R10 i R21 shčno prema prethodnom.
U gornjoj formuli [VII], "odlazeće skupine" predstavljene s L uključuju, na primjer, atome halogena kao što su klor, brom ili jod; alkilsulfoniloksi skupine kao što su metansulfoniloksi; i arilsulfoniloksi skupine kao što je p-toluensulfoniloksi.
U gornjim formulama [V] i [VI], "zaštitne skupine za imino skupinu" predstavljene s E označavaju zaštitne skupine kao gore za amino.
U gore opisanom postupku inačica (a), karboksilna kiselina formule [III] reagira sa spojem formule [IV] ili njegovom soli u nazočnosti pogodnog sredstva za kondenzaciju. Stoga, dobiven je vezani spoj općenite formule [IX]
[image]
[gdje su Ar, R10, X i R20 kako su određeni gore].
Karboksilna kiselina formule [III], upotrebljena kao početna tvar u gornjoj reakciji kondenzacije, može se pripraviti, na primjer, postupkom kako je opisan u Pozivnim Primjerima.
Sredstvo za kondenzaciju koje se treba upotrijebiti u gornjoj reakciji može biti bilo koje od onih koja se uobičajeno upotrebljavaju u polju organske sintetske kemije za reakcije kondenzacije karboksilnih skupina s hidroksilnim ili amino skupinama, i njihovi primjeri uključuju N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)karbodiimid, difenilfosforil azid i dipiridil disimid-triferulfosfin. Od ovih je poželjan l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)karbodiimid.
Upotreba ovih sredstava za kondenzaciju nije podvrgnuta kritičkom ograničenju, dok je uobičajeno u rasponu od l do 5 ekvivalenata, poželjno l do 2 ekvivalenta po molu spoja formule [III].
Ukoliko je neophodno, gore opisana reakcija kondenzacije se može provesti u nazočnosti lužine. Lužine koje se mogu upotrijebiti za ovu svrhu uključuju, na primjer, alifatske tercijarne amine kao što su trietilamin i diizopropiletilamin; i aromatske amine kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, kinolin. Posebice je poželjan 4-dimetilaminopiridin.
Reakcija kondenzacije se poželjno provodi u inertnom otapalu. Pogodno inertno otapalo uključuje, na primjer, dietil eter, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, dioksan, benzen, toluen, klorobenzen, metilen klorid, kloroform, ugljikov tetraklorid, dikloroetan, trikloroetilen i smjese ranijih otapala. Od ovih su poželjni dietil eter, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid i dioksan.
Temperatura reakcije može obično biti u rasponu od -70°C do točke vrenja upotrebljenog otapala za reakciju i poželjno od -20°C do 100°C. Pod tim uvjetima, reakcija može uobičajeno biti okončana u vremenskom rasponu od 5 minuta do 7 dana i poželjno od 10 minuta do 24 sata.
Omjeri spoja formule [IV] ili njegove soli prema spoju formule [III] nisu opasni i mogu odstupati prema vrsti pojedinačnih spojeva, uvjetima primjenjene reakcije i ostalih čimbenika. Dakle, spoj formule [IV] ili njegova sol mogu se uobičajeno koristiti u količini od 1 do 5 mola, poželjno l do 2 mola, po molu spoja formule [III].
Vezani spoj gornje formule [IX] se također može dobiti pretvorbom karboksilne kiseline formule [III] u njen reaktivni derivat i kondenzirati ga sa spojem formule [IV] ili njegovom soli.
Pogodni reaktivni derivati karboksilne kiseline formule [III] uključuju, na primjer, spojeve koji su uobičajeno u upotrebi u polju organske sintetske kemije za aktivaciju karboksilne skupine(a) u reakciji esterifikacije ili amidacije, kao što su mješoviti kiselinski anhidridi, aktivni esteri i aktivni amidi.
Mješoviti kiselinski anhidridi karboksilne kiseline formule [III] se mogu dobiti reakcijom karboksilne kiseline formule [III] s nekim alkil klorokarbonatom, na primjer etil klorokarbonatom, nekim alifatskim kloridom karboksilne kiseline, na primjer acetil kloridom, pivaloil kloridom ili sličnim prema uobičajenim postupcima. Njihovi reaktivni esteri se mogu dobiti reakcijom karboksilne kiseline formule [III] s N-hidroksi spojem, na primjer N-hidroksisukcinimidom, N-hidroksiftahmidom ili 1-hidroksibenztriazolom; ili fenolnim spojem, na primjer 4-nitrofenolom, 2,4-dinitrofenolom, 2,4,5-triklorofenolom, pentaklorofenolom ili sličnim; u nazočnosti sredstva za kondenzaciju, na primjer N,N'-dicMoheksilkarbodiimida, l-etil-3-(3-dunetilaminopropil)karbodumida, difenilfosforil azida ili dipiridil disulfitiifenilfosfina, prema uobičajenim postupcima. Njihovi reaktivni amidi se mogu dobiti reakcijom karboksilne kiseline formule [III] s 1,1-dikarbonil-diimidazolom, 1,1-karbonilbis(2-metilmidazol) ili shčno prema uobičajenim postupcima.
Reakcija kondenzacije reaktivnog derivata karboksilne kiseline [III] sa spojeni formule [IV] ili njegovom soli se poželjno provodi u inertnom otapalu. Pogodna inertna otapala uključuju, na primjer, dietil eter, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid3 dioksan, benzen, toluen, klorobenzen, metilen klorid, kloroform, ugljik tetraklorid, dikloroetan, trikloroetilen i smjese prethodnih otapala. Od ovih su poželjni dietil eter, kloroform, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid i dioksan.
Temperatura reakcije može obično biti u rasponu od -70°C do točke vrenja upotrebljenog otapala za reakciju i poželjno od -20°C do 100°C.
Omjeri spoja formule [IV] ili njegove soli prema reaktivnom derivatu karboksilne kiseline formule [III] nisu opasni i mogu odstupati prema vrsti pojedinačnih spojeva, uvjetima primjenjene reakcije i ostalih čimbenika. Dakle, spoj formule [IV] ili njegova sol mogu se uobičajeno koristiti u količini od l do 5 mola, poželjno l do 2 mola, po molu reaktivnog derivata karboksilne kiseline formule [III].
U vezanim spojevima izraženim s općenitom formulom [IX], kada je R10 C3-C6 cikloalkilna skupina koja ima 1-2 nezaštićene ili zaštićene hidroksilne ili okso skupine, ili je R20 alifatska ugljikovodična skupina koja ima 1-2 nezaštićene ili nezaštićene hidroksilne ili okso skupina(e), su prevedene u atom(e) fluora ili kakve jesu ili nakon uklanjanja zaštitne(ih) skupine(a).
Uklanjanje zaštitnih skupina s hidroksilnih i okso skupina koje su zaštićene u obliku ketala u spojevima formule [IX] se može uobičajeno provesti u vodenom otapalu, upotrebom anorganske kiseline, organske kiseline, slabe kisehnske soh ili sličnog. Pogodne anorganske kiseline uključuju, na primjer, klorovodičnu kiselinu i sumpornu kiselinu; pogodne organske kiseline uključuju, na primjer, p-toluensulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, kamfor-sulfonsku kiselinu i octenu kiselinu; i pogodne slabe kisehnske soli uključuju, na primjer, amonijev klorid i piridinijev p-toluensulfonat. Poželjna vodena otapala uključuju vodeni rnetanol, vodeni etanol, vodeni tetrahidrofuran, vodeni dioksan i shčna. Reakcija se obično može provesti u nazočnosti katahtičke količine do 5 ekvivalenata, poželjno katahtičke količine do l ekvivalenta, takve kiseline ih soh kod temperature u rasponu od 0°C do 100°C i poželjno od sobne temperature do 80°C.
Pretvorba hidroksilne ili okso skupine(a) u atom(e) fluora se može uobičajeno postići reakcijom spoja u inertnom otapalu koje ne škodi reakciji, na primjer metilen klorid, kloroform, tetrahidrofuran, rnetanol, acetonitril, dimetilsulfoksid ili piridin, ili u izočnosti otapala, upotrebom jednog ekvivalenta do suviška, poželjno 1-2 ekvivalenta, sredstva za fluoriranje kao što je sumportetrafluorid, dietilaminosumportrifluorid, cezijev fluorosulfat, tetrabutilamonijev fluorid, tris(dimetilamino)sulfonij-difluorometilsilikat, fluorovodik ili tozil fluorid, poželjno kod temperature u rasponu od -80°C - 180°C kroz 10 minuta do 72 sata.
Kada R20 u spojevima izraženim općenitom formulom [IV] ili [IX] ima zaštićenu amino skupinu(e) ili zaštićenu nižu alkilamino skupinu(e), zaštitna skupina(e) su uklonjene ukoliko je neophodno; kada su nazočni niži alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil skupina(e), funkcionalna skupina(e) su pogodno prevedene u amino skupinu(e). Uklanjanje amino zaštitnih skupina se postiže postupkom poznatim per se. na primjer, bilo koji od opisanih u Protective Groups in Organic Svnthesis. T.W. Greene, John Wiley & Sons Co. (1981) ili postupcima analognim onim tamo, na primjer, solvolizom upotrebom kiseline ili lužine, kemijskom redukcijom upotrebom kovinskih hidrid kompleksa ili sličnim i katalitičkom radukcijom upotrebom paladija na ugljenu, Raney-nikla ili sličnog.
Solvoliza s kiselinom se uobičajeno može provesti tretiranjem spoja s kiselinom kao što je mravlja kiselina, trifluoro octena kiselina, klorovodična kiselina ili sulfatna kiselina, u inertnom otapalu kao što je metilen klorid, anisol, tetrahidrofuran, dioksan, metanol ili etanol ili smjese takvih otapala i vode, ili u izočnosti otapala, poželjno kod temperatura u rasponu od oko 0°C do oko 100°C, kroz vremenski period u rasponu od 10 minuta do 24 sata.
Solvoliza s lužinom se može uobičajeno provesti tretiranjem spoja s hidroksidom lužnate kovine, na primjer litij hidroksidom, natrijevim hidroksidom ili kalijevim hidroksidom; karbonatom lužnate kovine, na primjer natrijevim karbonatom ili kalijevim karbonatom, u inertnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju, na primjer, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran ili dioksan ili smjesa takvih otapala s vodom, poželjno kod temperatura u rasponu od oko -20°C do oko 80°C, kroz vremenski period u rasponu od 10 minuta do 24 sata.
Katalitička redukcija se uobičajeno može provesti u nazočnosti katalizatora kao što je paladij na ugljenu, paladijev hidroksid, Raney nikal ili platina oksid, u inertnom otapalu, na primjer, metanol, etanol, voda ili octena kiselina ili smjesa takvih otapala, poželjno pod tlakom vodika od oko l do oko 20 kg/cm2, poželjno kod temperatura u rasponu od oko 0°C do oko 40°C, kroz vremenski period u rasponu od 10 minuta do 24 sata.
Pretvorba nižeg alkoksikarbonila ili ariloksikarbonila u amino se može voditi ili reakcijom spoja s hidrazinom radi nastanka kiselinskog hidrazida i nakon toga pretvorbom njega u odgovarajući kiselinski azid; ili pretvorbom spoja u karboksilnu kiselinu hidrolizom, tada u kiselinski azid, nakon čega slijedi pregrađivana hidroliza.
U inačici postupka (b), reakcija kondenzacije karboksilne kiseline formule [III] ih njenog reaktivnog derivata s derivatom piperidina formule [V] u prvom stupnju može se koristiti na način sličan reakciji kondenzacije karboksilne kiseline formule [III] ili njenog reaktivnog derivata sa spojem formule [IV] u inačici postupka (a).
Spoju prethodne formule [VI] dobivenom kroz ovu reakciju kondenzacije je tada uklonjena zaštitna skupina(e) sa imino skupine(a).
Uklanjanje rečene imino zaštitne skupine(a) sa spoja formule [VI] se može postići na način shčan gore opisanom uklanjanju amino zaštitnih skupina.
Tako dobiveni spoj općenite formule [X]
[image]
[gdje su Ar, R10 i X kako je određeno gore] reagira sa spojem formule [VII] u drugom stupnju, ukoliko je potrebno u nazočnosti lužine.
Reakcija spoja formule [X] sa spojem formule [VII] se obično provodi u pogodnom otapalu upotrebom spojeva u točno ekvimolarnim količinama ili upotrebom bilo kojeg spoja u malom suvišku (na primjer upotrebom spoja formule [VII] u količini od l do 1,3 mola po molu spoja formule [X]). Ukoliko se želi, međutim, bilo koji od spojeva može biti upotrebljen u velikom višku. Što više, može se upotrijebiti pogodna lužina i/ili neki dodatak.
Pogodna otapala uključuju, na primjer, etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran i dioksan; aromatske ugljikovodike kao što su benzen, toluen, klorobenzen i ksilen; aprotičua polarna otapala kao što su dimetil sulfoksid, N,N-đimetilformamid, acetonitril i heksametilfosforni triamid; i njihove smjese.
Lužine koje se mogu upotrijebiti za gore opisanu reakciju uključuju, na primjer, bikarbonate lužnatih kovina kao što su natrijev hidrogenkarbonat i kalijev hidrogenkarbonat; karbonate lužnatih kovina kao što su natrijev karbonat i kalijev karbonat; tercijarne alifatske amine kao što su trimetilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N-metilpirohdin, N-metilpiperidin, N,N-dimetilanilin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN); i aromatske amine kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, pikolin, lutidin, kinolin i izokinolin. Od ovih su poželjni N,N-diizopropiletilamin i kalijev karbonat.
Dodaci koji se mogu upotrijebiti za gore opisanu reakciju uključuju, na primjer, jodide lužnatih kovina kao što su litijev jodid, natrijev jodid i kalijev jodid. Od ovih je poželjan kalijev jodid.
Temperatura reakcije može obično biti u rasponu od oko 0°C do točke vrelišta otapala, i vrijeme reakcije može obično biti u rasponu od 10 minuta do 48 sati. Ukoliko se želi, međutim, mogu se koristiti uvjeti reakcije izvan ovih ograničenja.
Ukoliko je potrebno, nadalje, provodi se reakcija pretvorbe R10 i R20 kako je opisana prema inačici postupka (a).
Reakcija reduktivne alkilacije spoja gornje formule [X] s aldehidom formule [VIII] prema inačici postupka (c) se uobičajeno provodi u inertnom otapalu koje ne djeluje nepovoljno na reakciju. Pogodna inertna otapala uključuju, na primjer, alkohole kao što su metanol i etanol; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran i dioksan; aromatske ugljikovodike kao što su benzen i toluen; i njihove smjese. Od ovih su poželjni metanol, etanol, tetrahidrofuran i toluen. Temperatura reakcije može obično biti u rasponu od oko -30°C do oko 200°C i poželjno od oko 0°C do oko 100°C. Vrijeme reakcije može obično biti u rasponu od 10 minuta do 7 dana i poželjno od 10 minuta do 24 sata.
Gore opisana reakcija reduktivne alkilacije se poželjno provodi pod slabo kiselim uvjetima koji olakšavaju nastajanje Schiffove lužine. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za neophodni pH nadzor uključuju, na primjer, p-toluensulfonsku kiselinu, klorovodičnu kiselinu i trifluorooctenu kiselinu.
Reduktivna alkilacija se može postići, na primjer, upotrebom kompleksa kovinskog hidrida kao što su natrijev borohidrid, natrijev cijanoborohidrid, litij aluminij hidrid ili natrijev triacetoksiborohidrid, ili katalitičkom redukcijom upotrebom katalizatora paladij na ugljenu, katalizatora Raney nikal ili sličnih. Poželjno se postiže upotrebom kompleksa kovinskog hidrida kao što je natrijev borohidrid ili natrijev cijanoborohidrid. Posebno, kada se reduktivna alkilacija provodi pod slabo kiselim uvjetima koji olakšavaju nastajanje Schiffove lužine, poželjno je upotrijebiti natrijev cijanoborohidrid ili slično, koji su relativno stabilni u kiselom pH rasponu.
Kada se upotrijebi kompleks kovinskog hidrida kao reducirajućeg sredstva, količina upotrijebljenog reducirajućeg sredstva može obično biti u rasponu od l mola do viška molova, poželjno od l do 10 mola, po molu spoja formule [X].
Ukoliko je neophodno, tada se provode reakcije pretvorbe R10 i R21 kako je opisano za inačicu postupka (a).
Spojevi formule [I] koji su dobiveni prema gore opisanim inačicama postupka (a), (b) i (c), mogu se izolirati i pročistiti onim postupcima poznatim per se, to jest takvim uobičajeno upotrebljenim odjeljivanjima kao kromatografija na stupcu upotrebom silikagela, adsorbirajuće smole ili sličnog, tekućinske kromatografije, tankoslojne kromatografije, ekstrakcije s otapalom ili prekristalizacije i pretaloženja.
Spojevi iz sadašnjeg izuma i njihovi međuspojevi postoje u stereoizomernim oblicima kao što su enantiomerni izomeri, dijastereoizomeri i geometrijski izomeri. Treba shvatiti da spojevi iz sadašnjeg izuma također uključuju sve takve stereoizomerno čiste tvari i njihove smjese. Kada su spojevi iz sadašnjeg izuma i njihovi međuspojevi racemati, njihovo optičko razdvajanje se može postići uobičajenim načinima kao što su tekućinska kromatografija visokog učinka upotrebom kiralnog nosača ili frakcijska kristalizacija dijastereomeme soli.
Spojevi formule [I] dobiveni na gore opisani način se mogu prevesti u njihove farmaceutski prihvatljive soli prema uobičajenim načinima.Obrnuto, takve soli se mogu također prevesti u odgovarajuće slobodne amine prema uobičajenim načinima.
Spojevi formule [I] u skladu sa sadašnjim izumom pokazuju snažno i selektivno inhibitorno djelovanje za vezanje na muskarinske receptore, snažni i selektivni antagonizam prema muskarinskim receptorima in vitro i, nadalje, snažno i trajno bronhodilatorno djelovanje in vivo. Ova pokazana djelovanja spojeva iz sadašnjeg izuma su prikazana sa slijedećim ispitivanjima na inhibiciju vezivanja na muskarinske receptore i ispitivanja na antagonizam prema različitim muskarinskim receptorima.
Ispitivanja inhibicije vezivanja na muskarinske receptore
Ova ispitivanja su izvedena prema promijenjenom postupku Hargreavesa i sur. (Br. J. Pharmacol. 107: 494-501, 1992). Membrane iz CHO stanica koje izražavaju klonirani ljudski ml-m5 (Receptor Biology, Inc.) su inkubirane s 0,2 nM [3H]-N-metilskopolaminom sa svakim spojem iz sadašnjeg izuma koji se ispitivao u 0,5 mT. 50 mM Tris-HCl - 10 mM MgCl2 - l mM EDTA (pH 7,4) kroz 2 sata kod 25°C. Slobodni i na membranu vezani [3H]-N-metilskopolamin je odijeljen filtriranjem preko staklenog filtera (UniFilter-GF/C; Packard Instruments Co., Inc.) upotrebom skupljača (Filtermate™ 196; Packard Instruments Co., Inc.). Tada je filter ispran četiri puta s l mL ledeno hladnog Tris-HCl (pH 7,4) i sušen kod 50°C. Nakon dodavanja scintilatora (Microscinti 0; Packard Instruments Co., Inc.) je mjeren radioaktivitet s tekućinskim scintilacijskim brojačem (TopCount™; Packard Instruments Co., Inc.).
Nespecifično vezanje je mjereno u nazočnosti 1 μM N-metilskopolamina. Prema postupku Chenga i Prussoffa (Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973), sklonost vezivanja (Ki vrijednost) ispitivanog spoja (to jest spoja iz sadašnjeg izuma) za muskarinske receptore je izračunata iz koncentracije ispitivanog spoja koji je postigao 50% inhibicije vezivanja [3H]-N-metilskopolamina (IC50 vrijednost).
Tablica 1
Inhibitorski učinci na vezivanje na muskarinske M2 i M3 receptore
[image]
Kao što je jasno iz postignuća navedenih u gornjoj Tablici l, ovi spojevi iz sadašnjeg izuma su pokazali daleko veće inhibitorsko djelovanje na vezivanje na M3 receptor, nego na M2 receptor.
Ispitivanja antagonizma prema muskarinskim receptorima (in vitro)
1) Ispitivanja antagonizma prema M2 receptom u izoliranoj desnoj pretklijetki štakora
Ova ispitivanja su izvedena prema uobičajenom postupku. Mužjak štakora SD vrste (težina 300-500 g) je ubijen iskrvarenjem, i izolirana je desna pretklijetka. Ovaj pripravak je izometrički suspendiran u organskoj kupelji s 20 mL Krebs-Henseleit otopine (gazirana s 95% O2 - 5% CO2 i držana kod 32°C) s početnom napetosti od 0,5 g. Srčano bilo je snimano s brojačem srčanog bila. Nakon što je pripravak uravnotežen kroz 30 minuta, karbahol (10-9 do 10-6 M) je kumulativno davan u triput povećanoj dozi. Stoga, smanjenje srčanog bila je mjereno da bi se dobila krivulja ovisnosti o dozi za nadzorni pokus. Nakon što je pripravak opran sa svježom otopinom radi vraćanja srčanog bila, ispitni spoj je tada dan. Deset minuta kasnije karbahol je opet kumulativno dan. Odgovori na karbahol su izraženi kao postotak temeljen na srčanom bilu prije davanja karbahola kao 100%. Antagonistički potencijal (vrijednost KB) ispitivanog spoja je određena iz stupnja pomaka od doza-odgovor krivulje dobivene tretiranjem pojedinačnog ispitivanog spoja iz sadašnjeg izuma.
2) Ispitivanja na antagonizam prema M3 receptom u izoliranoj štakorskoj traheji
Ova ispitivanja su izvedena prema uobičajenom postupku. Mužjak štakora CD vrste (težine 300-500 g) je ubijen iskrvarenjem, i izolirana je traheja. Prstenasti dijelovi (2 mm široki) su izrezani iz traheje i poprečno rezani kod dijela anterior cartilage da bi načinili pripravak otvorenog prstena. Pripravak je suspendiran u Magnusovoj epruveti napunjenoj s 5 mL Krebs-Henseleitove otopine (gazirana s 95% O2 - 5% CO2 i držana kod 32°C) s početnom napetosti od 1,0 g i napetosti mirovanja od 0,6 g. Napetost pripravka je snimana izometrički. Nakon uravnoteženja od jednog sata, pripravak je stegnut dvaput tretiranjem s 10-4 M karbaholom, i drugo stezanje inducirano s karbaholom je upotrebljeno kao referentno stezanje. Nakon stoje pripravak ispran sa svježom otopinom radi obnove bazične Unije, dan je ispitivani spoj (ili bez tretiranja). Deset minuta kasnije, danje karbahol (10-8 do 10-3 M) kumulativno u tri puta povećanoj dozi radi dobivanja doza-odgovor krivulje. Doza-odgovor krivulja je nacrtana izražavanjem odgovora kao postotka temeljenog na referentnom stezanju pripravka kao 100%. Antagonistički potencijal (vrijednost KB) ispitivanog spoja je određena iz stupnja pomicanja doza-odgovor krivulje dobivene tretiranjem s ispitivanim spojem.
Tablica 2
Antagonizam prema muskarinskim receptorima (in vitro)
[image]
Kako je jasno iz postignuća navedenih u gornjoj Tablici 2, spojevi iz sadašnjeg izuma pokazuju daleko snažniji antagonizam prema M3 receptom traheje nego M2 receptom desne pretklijetke. Zbog toga su spojevi iz sadašnjeg izuma selektivniji za M3 receptor traheje.
Ispitivanja antagonizma prema muskarinskim receptorima (in vivo)
1-A) Ispitivanja bronhodilatacije kod štakora (i.v.)
Osam do jedanaest tjedana stari mužjaci štakora vrste Sprague-Dawley, težine 380-420 g, su anestezirani s uretanom (750 mg/kg, i.p.) i α-kloraloze (37,5 mg/kg, i.p.). Bronhij svakog štakora je intubiran, i desna jugularna vena je kanulirana radi davanja lijeka. Nakon što je spontano disanje potisnuto sa sukcinilholinom (5 mg/kg, s.c.), otpornost protoku zraka je mjerena pod umjetnim prozračivanjem uz pomoć Pulmonary Mechanics Model 6 (Buxco). Radi izazivanja povećanja otpornosti protoka zraka, danje životinjama acetilholin (50 μg/kg, i.v.). Povećanje otpora protoka zraka inducirano s acetilholinom je mjereno 5 minuta prije i 5 minuta nakon davanja ispitivanog spoja, i izračunat je omjer otpora protoku zraka jednog prema drugom. Kod nadzora je upotrebljena izotonična otopina natrijevog klorida umjesto ispitivanih spojeva i osim toga je ponovljen identičan postupak, izračunati omjer je podešen na 100%. Doza koja je inhibirala povećanje otpora protoku zraka inducirano s acetilholinom je određena da bude ED50, i ED50 vrijednosti ispitivanih spojeva su izračunate poštenom analizom njihovih doza-odgovor krivulja.
1-B) Ispitivanja bronhodilatacije kod štakora (p.o.)
Osam do jedanaest tjedana starim mužjacima štakora vrste Srague-Dawley, težine 380-420 g, je oralno davan ispitivani spoj. Štakori su tretirani na identičan način kao kod i.v. ispitivanja, počevši 30 minuta nakon davanja, i mjerena su vrijednosti njihove otpornosti protoku zraka. Povećanje otpornosti protoku zraka inducirano s acetilholinom (50 μg/kg, i.v.) je mjereno 60 minuta nakon davanja ispitivanih spojeva. Kod nadzora je upotrebljena izotonična otopina natrijevog klorida umjesto ispitivanih spojeva i osim toga je ponovljen identični postupak, omjer između dvije vrijednosti otpornosti protoku zraka su podešene da budu 100%. Doza koja inhibira povećanje otpornosti inducirano s acetilhohnom u nadzornoj skupini za 50% je određeno kao ED50, i ED50 vrijednosti ispitivanih spojeva su izračunate poštenom analizom njihovih doza-odgovor krivulja.
Tablica 3
Antagonizam prema muskarinskom receptom (in vivo)
[image]
2) Ispitivanja bronhodilatacije kod pasa (p.o.)
Dvanaest do dvadesetčetiri mjeseca stari beagle psi (težine 10-15 kg) su anestezirani s pentobarbitalom (30 mg/kg, i.v.) i intubirani u svom bronhiju. Mjerena je njihova osjetljivost na protok zraka prema inhaliranom metaholinu najmanje dvaput u dvotjednim razmacima, i odabrani su psi koji su pokazivali ponavljajuće početne vrijednost1) metaholične reakcije. Onim psima kojima je potvrđena početna vrijednost metaholične reakcije, ispitivani spojevi su davani oralno (l mg/kg). Četiri sata nakon davanja je provedeno ispitivanje metaholinske provokacije, i tada je dobivena početna vrijednost2) metaholične reakcije nakon davanja ispitivanog spoja.
Bronhodilatorno djelovanje ispitivanog spoja je određeno slijedećom jednadžbom:
vrijednost pomaka =
početna vrijednost1) metaholične reakcije
nakon davanja lijeka
---------------------------------------------------
početna vrijednost2) metaholične reakcije
bez davanja lijeka
Ispitivanje metaholične provokacije je provedeno upotrebom Astograph TCK-6100H Model (Chest). Metaholin klorid je upotrebljen kao stezač bronhija, koji je razrjeđen s izotoničnom otopinom natrijevog klorida u 10 stupnjeva razina koncentracije počevši od 40.000 μg/mL, pa 20.000, 10.000, 5.000, 2.500, 1.250, 625, 312,5, 156 i 78 μg/mL. Ovi metaholinski aerosoli su inhalirani ispitivanim životinjama, svakoj po l minutu, počevši od najnižeg stupnja koncentracije, i otpornost disanju je neprekidno snimana. Razina koncentracije kod koje je otpornost disanju dostigla dvostruku početnu vrijednost je zabilježena kao metaholična početna vrijednost.
Tablica 4
Bronhodilatacijsko djelovanje na pse (oralno davanje)
[image]
Kako je jasno pokazano u gornjoj Tablici 4, spojevi iz sadašnjeg izuma pokazuju moćno bronhodilatacijsko djelovanje i dugo trajanje djelovanja.
Prema gornjem, spojevi formule [I] iz ovog izuma, koji su naznačeni time što je u njih uveden atom(i) fluora, pokazuju snažno i selektivno antagonističke) djelovanje prema muskarinskom M3 receptom i pokazuju izvrsno oralno djelovanje, trajanje djelovanja i farmakokinetiku. Zbog toga se oni mogu davati pacijentima oralno ili parenteralno kao sigurni farmacetici koji pokazuju malo sporednih učinaka, u liječenju i spriječavanju oboljenja takvih dišnih oboljenja kao što je kronično opstruktivno oboljenje pluća, kronični bronhitis, astma i rinitis; probavna oboljenja kao što je sindrom nadraženog želuca, grčeviti kolitis, divertikulitis i stezanje glatkih mišića probavnog sustava popraćenog s boli; mokraćni poremećaji kao što je mokraćna inkontiuencija i učestalost neurogenske polakiuree, neurogenski mokraćni mjehur, noćna enurezija, nepostojan mokračni mjehur, cistospazma i kronični cistitis; i bolest kretanja.
U praktičnoj upotrebi spojeva iz sadašnjeg izuma za liječenje ili spriječavanje takvih oboljenja, oni se mogu kombinirati s farmaceutski prihvatljivim adjuvantima na uobičajeni način za pripravu farmaceutskih pripravaka pogodnih za davanje. U tu svrhu se mogu upotrijebitit različiti adjuvansi koji se uobičajeno upotrebljavaju u polju farmaceutike. Takvi adjuvanti uključuju, na primjer, želatinu, laktozu, sukrozu, titanov oksid, škrob, kristaliničnu celulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, kukurazui škrob, mikrokristalinični vosak, bijeli petrolatum, magnezijev aluminat metasihkat, bezvodni kalcijev fosfat, limunsku kiselinu, trinatrijev citrat, hidroksipropil celulozu, sorbitol, sorbitan ester masne kiseline, pohsorbate, sukrozni ester masne kiseline, polioksietilen, tvrdo ricinusovo ulje, polivinil pirolidon, magnezijev stearat, laganu bezvodnu sihčnu kiselinu, milovku biljno ulje, benzilni alkohol, akaciju, propilen glikol, polialkilen glikol, ciklodekstrin i hidroksipropilciklodekstrin.
Oblici doza farmaceutskih pripravaka pripravljenih upotrebom ovih adjuvansa uključuju krute pripravke kao što su tablete, kapsule, zrnca, praškovi i supozitoriji; tekuće pripravke kao što su sirupi, eliksiri i injekcije; i slične. Ovi pripravci se mogu pripraviti prema uobičajenim tehnikama dobro poznatim u polju farmaceutike. Tekući pripravci mogu biti u obliku koji je otopljen ili suspendiran u vodi ili ostalim pogodnim sredinama prije upotrebe. Posebice, injekcije mogu biti u obliku otopine ili suspenzije u slanoj fiziološkoj otopini ili otopini glukoze, ili u obliku praška za obnavljanje otapanjem ili suspendiranjem u slanoj fiziološkoj ili otopini glukoze prije upotrebe.
Ukoliko se želi, takve injekcije mogu sadržavati pufere i/ili konzervanse.
Kao pripravci za oralnu upotrebu, takvi oblici pripravaka, osim običnih tableta, kapsula, zrnaca, prašaka i sličnih, mogu se primjeniti aerosoli ili suhi prašci za inhaliranje, eliksiri koji sadržavaju začine ili bojila ili suspenzije.
U ovim farmaceutskim pripravcima spoj prema sadašnjem izumu može biti nazočan u odnosu od 1,0 do 100% težinski, poželjno 1,0 do 60% težinski, temeljeno na ukupnoj težini pripravka. Ovi farmaceutski pripravci mogu dodatno sadržavati ostale terapijski djelotvorne spojeve.
Kada se spojevi iz sadašnjeg izuma upotrebljavaju kao lijekovi, njihova razina doziranja i raspored doziranja mogu odstupati prema spolu, godinama i tjelesnoj težini pacijenta, jačini simptoma, vrsti i rasponu željenog terapijskog učinka i sličnog. Općenito za oralnu primjenu, oni se poželjno daju u dnevnoj dozi od 0,1 do 100 mg/kg za odrasle i ova se dnevna doza može dati odjedanput ili u nekoliko podijeljenih doza. Za pareuteralno davanje se oni poželjno daju u dnevnoj dozi od 0,001 do 10 mg/kg za odrasle i ova se dnevna doza može dati odjedanput ili u nekoliko podijeljenih doza.
Odavde nadalje će sadašnji izum biti posebnije objašnjen s pozivanjem na radne primjere, razumije se da primjeri nisu na nikakav način ograničavajući glede širine izuma.
Primjer 1
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza l-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidona
Otopini 2,5 g 4-piperidon monohidroklorid inonohidrata u 150 mL acetonitrila su slijedom dodani 11 g kalijevog karbonata, 2,62 g 5-bromo-2-metil-2-pentena i 800 mg kalijevog jodida, i smjesa je grijana pod refluksom kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je razijeđena s etilnim acetatom, isprana s vodom i zatim zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak dobiveno je 2,24 g naslovnog spoja kao bijele krutiue.
Stupanj 2. Sinteza 4-amino-l-(4-metil-3-pentenil)-piperidina
Otopini 2,2 g l-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidona u 60 rnL metanola su slijedom dodani 1,1 g amonijevog acetata i 860 mg natrijevog cijanoborohidrida, kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje preko noći kod iste temperature. Destiliran je metanol uz smanjeni tlak, pH reakcijske smjese je podešen na 3 s 1N klorovodičnom kiselinom, nakon čega je isprano s dietil eterom. Vodeni dio je zalužen s 1N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahiran je s kloroformom. Organski sloj je opran s vodom i zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevini sulfatom. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 1,9 g naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.
Stupanj 3. Sinteza (2R)-N-[1-(4-metil-3-pentepil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Otopini 75 mg (2R)-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline u 3 mL N,N-dimetilformamida je dodano 55 mg 1,1-karbonildiimidazola kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata kod iste temperature. Tada su redom dodani 60 mg 4-amino-l-(4-metil-3-pentenil)piperidina i 5 mg 4-dimetilaminopiridina, nakon čega slijedi miješanje preko noći kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim rnagnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlek i postignuti ostatak je čišćen preparativnom tankoslojnom kromatograftjorn [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (proizvođač E. Merck); kloroform / metanol = 10/1], da bi dao 23 mg naslovnog spoja kao ulja.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,32-1,50 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,58-2,34 (12H, m), 2,43-2,49 (IH, m), 2,73-2,82 (3H, m), 3,23-3,36 (IH, m), 3,48 (IH, široki s), 3,62-3,73 (IH, m), 5,03-5,08 (IH, m), 6,29-6,33 (IH, m), 7,25-7,39 (3H, m), 7,54-7,57 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H34F2N2O2 + H)+): 421.
Primjer 2
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1S)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen na isti način kako je opisano u stupnju 3 Primjera 1upotrebom (2R)-[(1S)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,35-2,48 (15H, m), 2,75-2,86 (3H, m), 3,22-3,36 (IH, m), 3,48 (IH, široki s), 3,61-3,76 (IH, m), 5,03-5,08 (IH, m), 6,27 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,26-7,40 (3H, m), 7,55-7,58 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H34F2N2O2 + H)+): 421.
Primjer 3
(2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1S)-3,3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid i (2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1S,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturne formule
[image]
Naslovni spoj je pripravljen upotrebom (2R)-[(1S)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline na isti način kako je opisano u stupnju 3 Primjera l i odijeljivanjem u konačnom stupnju.
(2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1S,3S)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,31-2,33 (15H, m), 2,44-2,49 (IH, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,19-3,30 (IH, m), 3,62-3,74 (IH, ni), 3,90 (IH, široki s), 5,03-5,28 (2H, m), 5,87-5,91 (IH, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+): 403.
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1S,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,61 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,37-2,26 (14H, m), 2,32-2,37 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,43-3,56 (IH, ni), 3,62-3,76 (IH, m), 5,04-5,13 (2H, m), 6,91-6,95 (IH, m), 7,23-7,35 (3H, m), 7,67-7,71 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (C24H35FN2O2 + H)+): 403.
Primjer 4
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1R,3S)-3-fluorociklopentin-2-hidroksi-2-fenilacetamid i (2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1R,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Straktume formule
[image]
Naslovni spoj je pripravljen upotrebom (2R)-[(1R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline na isti način kako je opisano u stupnju 3 Primjera l i odijeljivanjem u konačnom stupnju.
(2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1R,3S)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,38-2,17 (14H, m), 2,27-2,32 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,19-3,32 (IH, m), 3,63-3,74 (IH, m), 3,93 (IH, široki s), 5,00-5,21 (2H, m), 5,96-6,02 (IH, m), 7,26-7,38 (3H, m), 7,55-7,58 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+): 403.
(2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1R,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,38-2,32 (6H, m), 2,74-2,88 (2H, m), 3,41-3,52 (IH, m), 3,63-3,74 (IH, m), 5,02-5,21 (2H, m), 6,90 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,35 (3H, m), 7,66-7,69 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+): 403.
Primjer 5
N-[1-[(3Z)-(4-trifluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza N-(piperidin-4-il)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Otopini 3,51 g 2-ciklopentil-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline u 40 mL N,N-dimetilformamida je dodano 2,63 g 1,1-karbonildiimidazola i miješano je kod sobne temperature kroz 2 sata. Reakcijskoj smjesi su dodani 3,96 g 4-amino-l-(t-butoksikarbonil)-piperidin monohidroklorida, 200 mg 4-dimetilaminopiridina i 6,9 mL diizopropiletilamina, nakon čega slijedi miješanje preko noći kod sobne temperature. Reakcijskoj smjesi je dodana zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata, nakon čega slijedi ekstrakcija s dietil eterom. Organski sloj je ispran sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 3/1) da bi dao 2,84 g bijele krutine. Krutina je otopljena u 30 mL 10%-tne klorovodične kiseline u metanolu i miješano je preko noći kod sobne temperature. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak, ostatak je razrjeđen s vodom i ispran s dietil eterom. Vodeni sloj je zalužen s natrijevim hidroksidom i ekstrahiran s kloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Destiliranjem otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 2,15 g naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 2. Sinteza (3Z)-4-trifluorometil-3-pentenil-t-butildifenilsilil etera
Otopini 2,94 g (3-t-butildifenilsilil oksipropil)trifenilfosfonijum bromida u 40 mL tetrahidrofurana dokapana je kod -78°C otopina 2,5 mL 1,7 M otopine n-butillitija u heksanu. Temperatura se digla na -20°C. Nakon miješanja kroz l sat kod rečene temperature, reakcijska smjesa je ohlađena na -78°C i u koju je dokapano 0,5 mL trifluoroacetona, nakon čega slijedi miješanje preko noći dok se temperatura ne podigne do sobne temperature. Reakcijska tekućina je razrjeđena s heksanom, isprana s 10%-tnom klorovodičnom kiselinom, vodom i tada sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat - 9/1) da bi dao 1,44 g naslovnog spoja.
Stupanj 3. Sinteza (3Z)-4-trifluorometil-3-pentenola
Otopini 1,44 g (3Z)-4-trifluorometil-3-pentenilt-butil-difeuilsilil etera u 8 mL tetrahidrorurana je dodano 4,4 mL 1,0 M otopine tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je upareno uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: etilni acetat) da bi dao 414 mg naslovnog spoja.
Stupanj 4. Sinteza (3Z)-4-trifluorometil-3-pentenil p-toluensulfonata
Otopini 414 mg (3Z)-4-trifluorometil-3-pentenola u 6 mL piridina je dodano 565 mg p-toluensulfonil klorida uz hlađenje s ledom, nakon čega slijedi miješanje kroz 16 sati kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil'eterom, isprana s vodom i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je upareno uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijorn na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 9/1) da bi dao 412 mg naslovnog spoja.
Stupanj 5. Sinteza N-[1-[(3Z)-(4-trifluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Otopini 77 mg N-(piperidin-4-il)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamida u 3 mL N,N-dimetilformamida je po redu dodano 74 mg (3Z)-4-trifluorometil-3-pentenil p-toluensulfonata, 102 mg kalijevog karbonata i 43 mg kalijevog jodida, nakon čega slijedi 3 sata grijanja pod refluksorn. Reakcijska tekućina je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevirn sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlek i postignuti ostatak je čišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (proizvođač Merck); kloroform / metanol = 9/1) da bi dao 27 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,12-1,88 (16H, m), 1,83 (3H, s), 2,01-2,13 (2H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 2,97-3,10 (IH, m), 3,13 (IH, široki s), 3,62-3,76 (IH, m), 5,65-5,72 (IH, m), 6,32 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,36 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 7,3 Hz)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H33F3N2O2 + H)+): 439.
Primjer 6
N-[1-[(3Z)-(4-fluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
naslovni spoj je pripravljen postupkom sličnim stupnjevima 2-5 iz Primjera 5, upotrebom fluoroacetona.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,04-2,16 (14H, m), 1,79 (3H, s), 2,16-2,28 (2H, m), 2,28-2,40 (2H, m), 2,66-2,86 (2H, m), 2,94-3,24 (2H, m), 3,62-3,78 (IH, m), 4,86 (2H, d, J = 47,5 Hz), 5,34-5,44 (IH, m), 6,36 (IH, d, J - 8,3 Hz), 7,22-7,40 (3H, ni), 7,56-7,64 (2H,m)
Primjer 7
N-[1-[(3E)-(4-fluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Stiiikturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza (2E)-5-bromo-2-metil-2-pentenola
Otopini 681 mg selen dioksida u 10 mL diklorometana je dodano 2,5 mL t-butil peroksida kod sobne temperature, miješano je 30 minuta kod rečene temperature i dodano je daljnjih 2,0 g 5-bromo-2-metil-2-pentena, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodenom otopinom natrijevog tiosulfata, 10%-tnom otopinom kalijevog kidroksida i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 20/1) da bi dao 1,24 g naslovnog spoja.
Stupanj 2. Sinteza (2E)-5-bromo-2-metil-2-pentenil t-butildimetilsilil etera
Otopini 300 mg (2E)-5-bromo-2-metil-2-pentenola u 10 mL N,N-dirnetilformamida je dodano 302 mg t-butildimetilsilil klorida i 137 mg imidazola, nakon čega slijedi miješanje kroz l sat kod sobne temperature. Reakcijska tekućina je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 604 mg naslovnog spoja.
Stupanj 3. N-[1-[(3E)-(4t-butildimetilsililoksimetil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je pripravljen postupkom sličnim stupnju 5 iz Primjera 5, upotrebom (2E)-5-bromo-2-metil-2-pentenil t-butildimetilsilil etera.
Stupanj 4. Sinteza N-[1-[(3E)-(4-fluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Otopini 59 mg tetrabutilamonijfluorid trihidrata u 3 mL tetrahidrofurana je redom dodauao 200 mg molekularnih sita 4A, 31 mgN-[l-[(3E)-(4-t-butildimetilsililksimetil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamida i 22 mg p-toluensulfonilfluorida, nakon čega slijedi grijanje uz refluks kod 80°C preko noći. Nakon uklanjanja netopivih tvari filtriranjem, otapalo je destilirano uz smanjeni tlak. Preostali ostatak je čišćen preparativnorn tankoslojnom kromatografijom [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (proizvođač E. Merck); kloroform / metanol = 20/1], da bi dao 11 mg naslovnog spoja kao ulja.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,10-1,76 (10H, m), 1,70 (3H, s), 1,76-1,95 (2H, m), 1,95-2,42 (6H, m), 2,72-2,88 (2H, m), 2,94-3,24 (2H, m), 3,62-3,78 (IH, m), 4,69 (2H, d, J = 47,8 Hz), 5,44-5,54 (IH, m), 6,37 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,22-7,40 (3H, m), 7,56-7,64 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+): 403.
Primjer 8
(2R)-N-(1-cikloheptilmetilpiperidin-4-il)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen na način sličan stupnjevima l do 5 iz Primjera 5, upotrebom (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline i cikloheptilmetil metansulfonata.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,03-2,27 (27H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 3,21-3,33 (IH, m), 3,49 (IH, široki s), 3,61-3,72 (IH, m), 6,23 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,27-7,39 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, (C26H38FN2O2 + H)+): 449.
Primjer 9
(2R)-N-[1-[(3E)-4-fluorometil-3-pentenil]-piperidin-4-il1-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prenia Primjeru 7, upotrebom (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,34-1,52 (2H, m), 1,69 (3H, s), 1,75-2,31 (12H, m), 2,31-2,46 (2H, m), 2,72-2,86 (2H, m), 3,24-3,38 (IH, m), 3,43 (IH, široki s), 3,62-3,78 (IH, m), 4,69 (2H, d, J = 47,8 Hz), 5,42-5,52 (IH, m), 6,34 (IH, d, J - 7,9 Hz), 7,24-7,42 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m)
FAB-MS slabog razlučivanja (m/e, C24H33F3N2O2, + H)+): 439.
Primjer 10
(2R)-N-[1-(6-metilpiridin-2-il-metil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza (2R)-N-(piperidin-4-il)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2 –fenilacetamida
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju l Primjera 5, upotrebom (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[1-(6-metilpiridin-2-il-metil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Otopini 17 mg (2R)-N-(piperidin-4-il)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida u 2 mL tetrahidrofurana je slijedom dodano 3 μL octene kiseline, 12 mg 6-metilpiridin-2-karbaldehida i 21 mg natrijevog triacetoksiborohidrida kod sobne temperature i miješano je preko noći kod iste temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom [Kieselgel™ 60F254, Ait 5744 ( Merck); kloroform / metanol = 10/1], da bi dao 9 mg naslovnog spoja kao krute tvari.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,35-1,50 (2H, m), 1,72-2,23 (10H, m), 2,53 (3H, s), 2,70-2,80 (2H, m), 3,21-3,35 (IH, m), 3,59 (2H, s), 3,60-3,78 (IH, m), 6,31 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,50 (IH, t, J - 7,6 Hz), 7,53-7,59 (2H, m)
Primjer 11
(2R)-N-[1-(3-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenlacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen snenim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10 upotrebom tiofeu-3-aldehida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,30-1,50 (2H, m), 1,56-2,30 (10H, m), 2,66-2,82 (2H, m), 3,22-3,37 (IH, in), 3,40 (IH, s), 3,49 (2H, s), 3,61-3,78 (IH, m), 6,25 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (IH, dd, J = 1,1 Hz, 7,6 Hz), 7,06-7,12 (IH, m), 7,22- 7,42 (4H, m), 7,50-7,60 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C23H28F2N2O2S + H)+): 435.
Primjer 12
(2R)-N-[1-(3-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10, upotrebom furan-3 -aldehida.
1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,32-1,47 (2H, m), 1,73-2,27 (10H, m), 2,70-2,78 (2H, m), 3,24-3,35 (IH, ni), 3,33 (2H, s), 3,42 (IH, s), 3,62-3,75 (IH, m), 6,26 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,34 (IH, s), 7,27- ' 7,40 (5H, m), 7,52-7,57 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e C23H28F2N2O3 + H)+): 419.
Primjer 13
(2R)-N-[1-(2-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10, upotrebom furan-2-aldehida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,35-1,49 (2H, m), 1,73-2,25 (10H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,23-3,35 (IH, m), 3,48 (IH, s), 3,49 (2H, s), 3,61-3,73 (IH, m), 6,17 (IH, d, J = 3,0 Hz), 6,27-6,31 (2H, m), 7,27-7,38 (4H, m), 7,52-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e C23H28F2N2O3 + H)+): 419.
Primjer 14
(2R)-N-[1-(2-piridilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10, upotrebom piridin-2-aldehida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,39-1,52 (2H, m), 1,75-2,25 (10H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,24-3,36 (IH, m), 3,58 (IH, s), 3,61 (2H, s), 3,67-3,77 (IH, m), 6,32 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (IH, ddd, J = 1,2 Hz, 4,8 Hz, 7,6 Hz), 7,27- 7,39 (4H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,63 (IH, td, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,52 (IH, ddd, J = 1,2 Hz, 1,8 Hz, 3,0 Hz)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e C24H29F2N3O2 + H)+): 430.
Primjer 15
(2R)-N-[1-(3-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Otopini 71 mg (2R)-N-(3-piperidin-4-il)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida u 2 mL N,N-dimetilformamida je dodano 74 mg 3-metoksibenzil klorida i 80 mg kalijevog karbonata kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 12 sati. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i tada sa zasićenom otopinim soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 ( Merck); kloroform / metanol = 9/1], da bi dao 75 mg naslovnog spoja kao bijele krutine.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,32-1,54 (2H, m), 1,65-2,30 (10H, m), 2,68-2,85 (2H, m), 3,21-3,39 (IH, m), 3,42 (IH, s), 3,45 (2H, s), 3,62-3,78 (IH, m), 3,80 (3H, s), 6,27 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,76-6,83 (IH, m), 6,84-6,90 (2H, m), 7,21 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,24-7,40 (3H, m), 7,51-7,59 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C26H32F2N2O3 + H)+): 459.
Primjer 16
(2R)-N-1-benzilpiperidin-4-il)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen na sličan način kako je opisano u Primjeru 15 upotrebom benzil bromida.
1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,35-1,52 (2H, m), 1,70-2,23 (10H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,22-3,34 (IH, m), 3,41 (IH, s), 3,48 (2H, s), 3,60-3,80 (IH, m), 6,27 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,30 (8H, m), 7,54-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H30F2N2O2 + H)+): 429.
Primjer 17
(2R)-N-[1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen na sličan način kako je opisano u Primjeru 15 upotrebom 3-fluorobenzil klorida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,34-1,52 (2H, m), 1,52-2,30 (10H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,22-3,38 (IH, m), 3,40 (IH, s), 3,72 (2H, s), 3,60-3,80 (IH, m), 6,28 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,88-6,97 (IH, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,42 (4H, m), 7,51-7,60 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H29F3N2O2 + H)+): 447.
Primjer 18
(2R)-N-[1-(3-klorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen na sličan način kako je opisano u Primjeru 15 upotrebom 3-klorobenzil klorida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,33-1,50 (2H, m), 1,60-2,25 (10H, m), 2,67-2,77 (2H, m), 3,24-3,38 (IH, m), 3,44 (2H, s), 3,63-3,76 (IH, m), 6,29 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,13-7,40 (7H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H29ClF2N2O2 + H)+): 463.
Primjer 19
(2R)-N-[1-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen na sličan način kako je opisano u Primjeru 15 upotrebom 2-tienilmetil klorida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,32-1,50 (2H, m), 1,52-2,30 (10H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 3,22-3,36 (IH, m), 3,41 (IH, s), 3,62-3,76 (IH, m), 3,68 (2H, s), 6,26 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (IH, dd, J = 3,2 Hz, 4,8 Hz), 6,92 (IH, dd, J = 3,2 Hz, 4,8 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz), 7,24-7,40 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C23H28F2N2O2S + H)+): 435.
Primjer 20
(2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid dihidroklorid
Strukturna formula
[image]
Spoj iz Primjera 20 je pripravljen slijedom postupaka 1, 2 i 3.
Postupak 1:
Stupanj 1. Sinteza 6-terc-butildifenilsililoksimetilpiridin-2-karboksilna kiselina
Otopini 1,8 g etil 6-hidroksimetilpiridin-2-karboksilata u 55 mL N,N-dimetilformamida su dodani uz hlađenje ledom, slijedom, 1,4 g imidazola i 3,9 g terc-butildifenilsilana, nakon čega slijedi miješanje kroz 12 sati kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom otopinom natrijevog karbonata, vodom i tada sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je otopljen u 60 mL metanola. Dodana je otopina 7,5 mL 4N vodene otopine natrijevog hidroksida, miješano je 20 sati kod sobne temperature i daljnjih 2 sata kod 60°C. Metanol je destiliran uz smanjeni tlak i ostatak je zakiseljen s 1N klorovodičnom kiselinom. Sustav je ekstrahiran s kloroformom, ispran s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 4/1) da bi dao 895 mg naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 2. Sinteza 6-terc-butnoksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil terc-butildifenilsilil etera
Otopini 890 mg 6-terc-butildifenilsililoksimetilpiridin-2-karboksilne kiseline kako je dobivena u stupnju l u 30 mL toluena dodani su slijedom 0,63 mL trietilamina 3,2 mL terc-butanola i 887 mg difenilfosforilazida kod sobne temperature, nakon čega slijedi grijanje kroz 16 sati kod 100°C uz miješanje. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom otopinom natrijevog karbonata, 10%-tnom otopinom limunske kiseline, vodom i tada sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Nakon što je otapalo destilirano uz smanjeni tlak ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 4/1) da bi dao 863 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
Stupanj 3. Sinteza 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-metanola
Naslovni spoj je pripravljen na isti način kako je opisano u stupnju 3 Primjera 5 upotrebom 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil terc-butildifenilsilil etera kako je dobiven u stupnju 2.
Stupanj 4. Sinteza 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil metansulfonata
Otopini 61 mg 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-metanola kako je dobiven u stupnju 3 gore u 2 mL kloroforma su dodani uz hlađenje ledom 0,19 m L trietilamina i 0,032 mL metansulfonil klorida, nakon čega slijedi miješanje kroz 1 sat kod iste temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom otopinom natrijevog karbonata, vodom i tada sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak da bi dalo 124 mg naslovnog spoja kao ulja.
Stupanj 5. (2R)-N-[1-(6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je pripravljen na isti način kako je opisano u Primjeru 15 upotrebom 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil metansulfonata kako je dobiven u stupnju 4 gore.
Stupanj 6. Sinteza(2R)-N-[1-(6- aminopiridin-2-ilmetilpiperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je dobiven kao bijela krutina nakon tretiranja (2R)-N-[l-(6-terc-butnoksikarbonilaminopiridin-2-ilrnetil)piperidin-2-hidroksi-2-fenilacetamida kako je dobiven u stupnju 5 gore s klorovodičnom kiselinom na uobičajeni način.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,76-2,14 (10H, m), 3,20-3,63 (5H, m), 3,85-4,00 (IH, m), 4,44 (2H, s), 7,07-7,34 (2H, m), 7,25-7,34 (3H, m), 7,58-7,60 (2H, m), 7,89-7,94 (IH, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C24H30F2N4O2 + H)+): 445.
Postupak 2:
Stupanj 1. Sinteza etil 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-karboksilata
Naslovni spoj je pripravljen na isti način opisan u stupnju 2 gornjeg postupka l upotrebom 6-etoksilkarbonilpiridin-2-karboksilne kiseline.
Stupanj 2. Sinteza 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-metanola
Otopini 500 mg kalcijevog klorida u 10 mL etanola je dodano uz hlađenje s ledom 150 mg natrijevog cijanoborohidrida, nakon čega slijedi miješanje kroz 15 minuta kod iste temperature. Reakcijskoj smjesi je dodano 1,1 g etil 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-karboksilata kako je dobiven u gornjem stupnju 1 i miješano je 13 sati kod sobne temperature. Etanol je destiliran 112; smanjeni tlak i ostatak je suspendiran u smjesi kloroform-voda radi otklanjanja netopljivih tvari. Organski dio je ispran s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Tako je dobiveno 996 mg naslovnog spoja kao svijetložutog ulja.
Stupanj 3. Sinteza 4-terc-butiloksikarbonilamino-1-(6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil)piperidina
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom kao u stupnjevima 4 do 5 gornjeg proizvodnog postupka l upotrebom 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-metanola kako je dobiven u gornjem stupnju 2 i 4-terc-butiloksikarb onilaminopiperidina.
Stupanj 4. Sinteza (2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
163 mg 4-terc-butuoksikarbonilamino-l-(6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil)piperidina kako je dobiven u gornjem stupnju 3 je otopljeno u 5 mL 10%-tne otopine HCl u metanolu, nakon čega slijedi miješanje kroz 13 sati kod 40°C. Metanol je destiliran uz smanjeni tlak i preostali ostatak je suspendiran u 15 mL klorofonna kojem su dodani uz hlađenje s ledom 0,16 mL trietilamina, 86 mg (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline, 114 mg hidroksibenztriazola i 75 mg 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodimida, nakon čega slijedi miješanje kroz 1,5 sata kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Nakon stoje otapalo-destilirano uz smanjeni tlak, postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: kloroform / metanol = 50/1 do 20/1) da bi dao 101 mg naslovnog spoja kao bijele krutine.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,35-1,51 (2H, m), 1,70-2,25 (10H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,21-3,35 (IH, m), 3,41 (2H, s), 3,52 (IH, široki s), 3,62-3,77 (IH, m),'4,40 (2H, široki s), 6,28 (IH, d, J - 8,2 Hz), 6,36 (IH, d, J - 8,2 Hz), 6,67 (IH, d, J - 7,3 Hz), 7,27-7,40 (4H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
Stupanj 5. Sinteza (2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil] -2-hidroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
Naslovni spoj je pripravljen tretiranjem (2R)-N-[1-(6- aminopiridin-2-ilmetilpiperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida s klorovodičnom kiselinom prema prihvaćenoj praksi.
Postupak 3:
Stupanj 1. Sinteza 2-terc-butnoksikarbonilamino-6-metilpiridina
Otopini 2 g 6-metil-2-aminopiridina u 30 mL kloroforma je dodano 5 g di-terc-butiloksidikarbonata kod sobne temperature. Tada je smjesa grijana na 70°C i dodano je 2,5 g 4-dimetilaminopiridina, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata kod iste temperature. Nakon što je otapalo destilirano uz smanjeni tlak, postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 20/1) da bi dao 4, l g naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[1-aminopirdin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
Otopini 100 mg 2-terc-butiloksikarbonilamino-6-metilpiridina kako je dobiveno u gornjem stupnju l u 3 mL ugljik tetraklorida, je slijedom dodano 90 mg N-bromosukcinimida i 10 mg benzoil peroksida, nakon čega slijedi grijanje kroz 6 sati uz refluks s miješanjem. Nakon filtriranja netopivih tvari, otapalo je destilirano uz smanjeni tlak. Naslovni spoj je pripravljen postupajući s ostatkom sličnim postupkom prema stupnju 5 postupka l i stupnjevima 4-5 postupka 2.
Primjer 21
Sinteza (2R)-N-[1-(6-amino-4-metoksipiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom iz Primjera 20, upotrebom 6-hidroksimetil-4-metoksipiridin-2-karboksilata.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,69-2,21 (10H, m), 3,10-3,70 (5H, m), 3,83-3,97 (IH, m), 3,98 (3H, s), 4,30-4,46 (2H, m), 6,39-6,47 (IH, m), 6,74-6,89 (IH, m), 7,20-7,38 (3H, m), 7,58 (2H, d, J = 6,9 Hz)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H32F2N4O3 + H)+): 475.
Primjer 22
Sinteza (2R)-N-[1-(3-amino-5-metilbenzil)piperidin-4-il]-2-([1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza N-(terc-butoksikarbonil)-3,5 dimetilanilin
Otopini 1,2 g 3,5-dimetilanilina u tekućoj smjesi 20 mL dioksana, su dodani 10 mL 10%-tae vodene otopine natrijevog hidroksida i 2,7 g di-terc-butildikarbonata, nakon čega slijedi grijanje kroz 1,5 sata kod 100°C uz miješanje. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad magnezijevim sulfatom. Nakon stoje otapalo destilirano uz smanjeni tlak, postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu (otapalo: heksan / etilni acetat = 9/1) da bi dao 1,8 g naslovnog spoja kao ulja.
Stupanj 2. Sinteza 3-(terc-butiloksikarbonilamino)-5-metilbenzil bromida
Otopini 1,8 g N-(terc-butiloksikarbonil)-3,5-dimetilanilina kako je dobiven u gornjem stupnju l u 20 mL ugljik tetraklorida su dodani 1,5 g N-bromosukcinimida i 53 mg 2,2'-azobis(izobutironitril), nakon čega slijedi grijanje kroz 3 sata kod 100°C uz miješanje. Reakcijska smjesa je razrjeđena s heksanom, filtrirana i otapalo je destilirano uz smanjeni tlak da bi dalo 2,8 g naslovnog spoja kao ulja.
Stupanj 3. Sinteza (2R)-N-[1-(3-amino-5-metilbenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnjevima 5-6 proizvodnog postupka l iz Primjera 20 upotrebom 3-(terc-butiloksikarbonilamino)-5-metilbenzil bromida kako je dobiven u gornjem stupnju 2.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,66-2,11 (12H, m), 2,99-3,48 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,78-3,98 (IH, m), 4,28 (2H, s), 7,18-7,60 (8H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e C26H33F2N3O2 + H)+): 458.
Primjer 23
Sinteza (2R)-N-[1-(3-aminobenzil)piperidin-4-il]-2-[1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza (2R)-N-[1-(3-nitrobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difIuorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je pripravljen slično postupku iz Primjera 15 upotrebom 3-nitrobenzil klorida.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[1-(3-aminobenzilpiperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
6,5 mg (2R)-N-[1-(3-nitrobenzilpiperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida kako je dobiven u gornjem stupnju l je grijan na 60°C skupa s 2 mg željeza u prahu u vodenom etanolu. Nakon dodatka l kapi konc. klorovodične kiseline, grijanje je nastavljeno kod 100°C kroz oko l sat uz miješanje. Reakcijska smjesa je zalužena s 4N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahirana je s kloroformorn. Organski sloj je sušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom i otapalo je destilirano uz smanjeni tlak da bi dalo 4,8 mg naslovnog spoja kao bijele krutine.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,30-1,48 (2H, m), 1,50-2,25 (10H, m), 2,68-2,78 (2H, m), 3,24-3,40 (IH, m), 3,38 (2H, s), 3,43 (IH, s), 3,52-3,80 (IH, m), 6,26 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,57 (IH, dd, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 6,65 (IH, d, J = 1,5 Hz), 6,66 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H31F2N3O2 + H)+): 444.
Primjer 24
Sinteza (2R)-N-[1-(2-aminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid dihidroklorida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj (slobodna lužina) je dobiven slično postupku iz Primjera 23 upotrebom 2-nitrobenzil klorida, koji je tretiran s klorovodikom i dao naslovni dihidrokloridni spoj.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,50-1,95 (10H, m), 2,92-3,07 (2H, m), 3,07-3,20 (IH, m), 3,24-3,38 (2H, m), 3,67-3,80 (IH, m), 4,15-4,27 (2H, m), 7,05-7,45 (9H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H31F2N3O2 + H)+): 444.
Primjer 25
Sinteza(2R)-N-[1-(4-aminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom iz Primjera 23 upotrebom 4-nitrobenzil klorida.
1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,35-1,52 (2H, m), 1,70-2,23 (10H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 3,23-3,35 (IH, m), 3,41 (2H, s), 3,30-3,70 (3H, m), 3,65-3,75 (IH, m), 6,29 (IH, d, J = 7,4 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,52-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e C25H31F2N3O2 + H)+): 444.
Primjer 26
Sinteza (2R)-N-[1-(4-amino-3-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-
fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom iz Primjera 23 upotrebom 3-metoksi-4-nitrobenzil klorida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,35-1,60 (2H, m), 1,70-2,30 (10H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,22-3,38 (IH, m), 3,44 (2H, s), 3,40-3,60 (IH, m), 3,62-3,85 (3H, m), 3,85 (3H, s), 6,36 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,60-6,70 (2H, m), 6,81 (IH, s), 7,24-7,40 (3H, m), 7,51-7,58 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C26H33F2N3O3 + H)+): 474.
Primjer 27
Sinteza (2R)-N-[1-(3.5-diaminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom iz Primjera 23 upotrebom 3,5-dinitrobenzil klorida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,30-2,20 (12H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,23-3,36 (IH, m), 3,28 (2H, s), 3,44 (IH, s), 3,60-3,73 (IH, m), 5,93 (IH, d, J - 2,0 Hz), 6,07 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,23 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C25H32F2N4O2 + H)+): 459.
Primjer 28
Sinteza (2R)-N-[1-(5-metilfuran-2-imetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza 4-(terc-butiloksikarboiiilamino)-1-(5-metil-2-furiltmetilpiperidina
Otopini 200 mg 4-(terc-butiloksikarbonilamino)piperidina u 5 mL tetrahidrofurana dodani su 0,1 mL 5-metilfuran-3-aldehida, 0,06 mL octene kiseline i 318 mg natrijevog triacetoksiborohidrida kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 12 sati. Reakcijskoj smjesi je dodana zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata i smjesa je ekstrahirana s etilnim acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Nakon destilacije otapala uz smanjeni tlak, ostatak je prekristaliziran iz etilni acetat / n-heksan da bi dao 198 mg naslovnog spoja.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[1-(S-metil-2-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-
fenilacetamida
U 88 mg 4-(terc-butuoksikarbonilamino)-l-(5-metil-2-furilmetil)piperidina kako je dobiven u gornjem stupnju l, dodano je 2 mL 10%-tne otopine klorovodika u metanolu kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz oko 12 sati. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i otopini postignutog ostatka u 4 mL kloroforma su dodani slijedom 59 mg (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-nidroksi-2-feniloctene kiseline, 93 mg hidroksibenztriazola, 0,2 mL trietilamina i 6 mg l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata. Nakon dodatka vode, reakcijska smjesa je ekstrahirana s kloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: kloroform / metanol = 50/1) da bi dao 63 mg naslovnog spoja kao bijele krutine.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,35-1,54 (2H, m), 1,60-2,25 (10H, m), 2,27 (3H, s), 2,71-2,86 (2H, m), 3,22-3,36 (IH, m), 3,40 (IH, s), 3,45 (2H, s), 3,60-3,76 (IH, m), 5,85-5,90 (IH, m), 6,05 (2H, d, J = 3,0 Hz), 6,25 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,40 (3H, m), 7,50-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C24H30F2N2O3 + H)+): 433.
Primjer 29
Sinteza (2R)-N-[1-(3-metilbenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza 4-(terc-butiloksikarbonilamino)-l-(3-metilbenzil)piperidin
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom iz Primjera 15 upotrebom 4-(terc-butiloksikarbonilamino)piperidina i 3-metilbenzil bromida.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[(1-3-metilbenzilpiperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom iz Primjera 28 upotrebom 4-(terc-butiloksikarbonilamino)-l-(3-metilbenzil)piperidina kako je dobiven u stupnju l gore.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,24-1,50 (2H, m), 1,50-2,25 (10H, m), 2,33 (3H, s), 2,60-2,82 (2H, m), 3,20-3,55 (3H, m), 3,42 (2H, s), 6,25 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,00-7,14 (3H, m), 7,19 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,23-7,42 (3H, m), 7,50-7,60 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C26H32F2N2O2 + H)+): 443.
Primjer 30
Sinteza (2R)-N-[l-(4-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10 upotrebom p-anisaldehida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,32-1,47 (2H, m), 1,75-2,23 (10H, m), 2,65-2,76 (2H, m), 3,22-3,36 (IH, m), 3,42 (2H, s), 3,46 (IH, s), 3,63-3,76 (IH, m), 3,79 (3H, s), 6,27 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,52-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C26H32F2N2O3 + H)+): 459.
Primjer 31
Sinteza (2R)-N-[l-(3-amino-5-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid dihidroklorida
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza metil 3-terc-butoksikarbonilarrimo-5-metoksibenzoata
Otopini 864 mg metil 3-metoksi-5-nitrobenzoata u 15 mL metanola su dodani 1,0 g di-terc-butil-dikarbonata i 912 mg 10%-tnog paladija na ugljenu, nakon čega slijedi miješanje kroz 7 sati kod sobne temperature u atmosferi vodika. Reakcijska tekućina je filtrirana kroz celit. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 1,28 g naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 2. Sinteza 3-terc-butoksikarbonilamino-5-metoksibenzil alkohola
Otopini 1,28 g metil 3-terc-butoksikarbonilamino-5-metoksibenzoata kako je dobiven u gornjem stupnju l u 8 mL toluena je dodano 12,1 mL 1,0 M otopine diizobutilaluminij hidrida u tetrahidrofuranu kod -78°C, nakon čega slijedi miješanje kroz l sat kod iste temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Nakon destilacije otapala uz smanjeni tlak, postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 7/3) da bi dao 262 mg naslovnog spoja kao ulja.
Stupanj 3. Sinteza 3-terc-butoksikarbonilamino-5-metoksibenzaldehida
Otopini 194 mg 3-terc-butoksikarbonilamino-5-metoksibenzil alkohola kako je dobiven u gornjem stupnju 2 u 10 mL kloroforma je dodano 1,89 g manganovog dioksida kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 132 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari.
Stupanj 4. Sinteza (2R)-N-[1-(3-amino-5-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid dihidroklorida
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10 i stupnja 6 postupka l iz Primjera 20 upotrebom 3-terc-butoksikarbonilamino-5-metoksibenzaldehida kako je dobiven u stupnju 3.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,74-2,14 (10H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,27-3,52 (3H, m), 3,82-3,92 (IH, m), 3,89 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,01 (IH, s), 7,18-7,35 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e (C26H33F2N3O3 + H)+): 474.
Primjer 32
Sinteza (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Primjeru 22 upotrebom 3-fluoro-4-aminotoluena.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,28-1,50 (2H, m), 1,50-2,32 (10H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 3,20-3,38 (IH, m), 3,33 (2H, s), 3,45 (IH, s),3,55-3,76 (3H, m), 6,25 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,69 (IH, dd, J = 8,1, 8,9 Hz), 6,82 (IH, dd, J - 1,6, 8,1 Hz), 6,93 (IH, dd, J = 1,6, 12,0 Hz), 7,24-7,40 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H30F3N3O2 + H)+): 462.
Primjer 33
Sinteza (2R)-N-[1-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-
fenilacetamida
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza 6-klorometil-4-metil-2-acetil-aminopiridina
Otopini 23 mg 6-acetilamino-4-metilpiridin-2-metanola u 2 mL kloroforma je dodano 0,05 mL tionil klorida kod sobne temperature, nakon čega slijedi grijanje kroz 15 minuta uz miješanje pod refluksom. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiven naslovni spoj.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[1-(6-acetilamino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postukom prema Primjeru 15 upotrebom 6-klorometil-4-metil-2-acetilaminopiridina kako je dobiven gore u stupnju 1.
Stupanj 3. Sinteza (2R)-N-[1-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Otopini 16,5 mg (2R)-N-[l-(6-acetilamino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida kako je dobiven u gornjem stupnju 2 u l mL metanola dodano je 0,5 mL 3M vodene otopine natrijevog hidroksida i miješano je 1,5 sata kod 60°C. Reakcijska tekućina je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i postignuti ostatak je čišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck); otapalo: kloroform / metanol = 10/l]da bi dao 14 mg naslovnog spoja kao uljaste tvari
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,30-1,50 (2H, m), 1,71-2,30 (10H, m), 2,33 ( 3H, s), 2,62-2,76 (2H, m), 3,21-3,38 (IH, m), 3,29 (2H, s), 3,60-3,78 (IH, m), 4,35-4,51 (2H, m), 6,26 (IH, s), 6,35 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,45 (IH, s), 7,25-7,40 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H32F2N4O2 + H)+): 459.
Primjer 34
Sinteza (2R)-N-[1-(3-amino-4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
dihidroklorida
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Primjeru 22 upotrebom 2-fluoro-5-metilanilina.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,68-2,11 (10H, m), 3,00-3,50 (5H, m), 3,79-3,90 (IH, m), 4,32 (2H, s), 6,26 (IH, s), 7,18-7,30 (3H, m), 7,43 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,52-7,56 (IH, m), 7,57-7,65 (IH, m), 7,73-7,78 (IH, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H30F3N3O2 + H)+): 462.
Primjer 35
(2R)-N-[1-(5-amino-2-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Primjeru 22 i Primjeru 23 upotrebom 2-fluoro-5-nitrotoluena.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,36-1,49 (2H, m), 1,57-2,26 (10H, m), 2,71-2,78 (2H, m), 3,24-3,36 (IH, m), 3,42-3,57 (5H, m), 3,66-3,75 (IH, m), 6,24 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,51-6,56 (IH, m), 6,65-6,68 (IH, m), 6,82 (IH, t, J = 9,0 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H30F3N3O2 + H)+): 462.
Primjer 36
(2R)-N-[1-(2-amino-4-kloropiridin-6-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema postupku 2 iz Primjera 20 upotrebom 4-kloro-6-hidroksimetilpiridin-2-karboksilata.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,42-1,54 (2H, m), 1,78-2,26 (10H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,28-3,38 (IH, m), 3,42-3,47 (3H, m), 3,67-3,75 (IH, m), 4,53-4,56 (2H, m), 6,36 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,38 (IH, d, J = 1,6 Hz), 6,72 (IH, d, J = 1,6 Hz), 7,25-7,39 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C24H29ClF2N4O2 + H)+): 479.
Primjer 37
(2R)-N-[1-(3-amino-5-klorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Stupanj 1. Sinteza 3-kloro-5-nitrobenzil metansulfonata
Otopini 92 mg 3-kloro-5-nitrobenzil alkohola u 3 mL kloroforma je dodano 0,3 mL trietilamina i 0,1 mL metansulfonil klorida kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 40 minuta, dodavanje zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata i daljnje miješanje kroz 30 minuta. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 119 mg naslovnog spoja kao ulja.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-N-[l-(3-amino-5-klorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3 -difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
Naslovni spoj je dobiven sličnim postupkom prema Primjeru 23 upotrebom 3-kloro-5-nitrobenzil metansulfonata kako je dobivenu stupnju l gore.
1H-NMR (CDCl3, 5 ppm): 1,30-1,44 (2H, m), 1,73-2,22 (10H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 3,24-3,36 (IH, m), 3,32 (2H, s), 3,44 (IH, široki s), 3,61-3,77 (3H, m), 6,28 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (IH, d, J = 1,9 Hz), 6,55 (IH, dd, J - 1,7, 1,9 Hz), 6,66 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,29-7,39 (3H, m), 7,53-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H30ClF2N3O2 + H)+): 459.
Primjer 38
(2R)-N-[1-(4-amino-3.5-difluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10 upotrebom 4-amino-3,5-difluorobenzaldehida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,24-2,22 (12H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 3,27-3,41 (4H, m), 3,66-3,71 (3H, m), 6,28 (IH, d, J - 7,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H29F4N3O2 + H)+): 480.
Primjer 39
(2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 iz Primjera 10 upotrebom benzimidazol-5-karbaldehida.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,45-2,25 (10H, m), 2,25-2,48 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,20-3,42 (IH, m), 3,56-3,75 (IH, m), 3,82 (2H, s), 7,18-7,40 (4H, m), 7,51-7,75 (4H, m), 8,17 (IH, s)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C26H30F2N4O2 + H)+): 469.
Primjer 40
(2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3.3-difluorociklobutil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 4 postupka 2 iz Primjera 20 upotrebom (2R)-(3,3-difluorociklobutil)-2-hidroksifeniloctene kiseline i 4-amino-1 -(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin trihidroklorida.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,20-1,52 (2H, m), 1,60-1,86 (2H, m), 2,08-2,22 (2H, m), 2,40-2,82 (6H, m), 3,07-3,21 (IH, m), 3,41 (2H, s), 3,60-3,80 (IH, m), 3,84 (IH, široki s), 4,40 (2H, široki s), 6,01 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,36 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,66 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,28-7,42 (4H, m), 7,43-7,50 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C23H28F2N4O2 + H)+): 431.
Primjer 41
(2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-4,4difluorocikloheksil)-2-hidroksi-2-fenilacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 4 postupka 2 iz Primjera 20 upotrebom (2R)-(4,4-difluorocikloheksil-2-hidroksifeniloctene kiseline i 4-amino-1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin trihidroklorida.
1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,20-1,97 (10H, m), 1,97-2,22 (4H, m), 2,44-2,68 (IH, m), 2,70-2,92 (3H, m), 3,42 (2H, s), 3,62-3,80 (IH, m), 4,42 (2H, široki s), 6,36 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,67 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,24-7,42 (4H, m), 7,55-7,62 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, (C25H32F2N4O2 + H)+): 459.
Primjer 42
(2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksiacetamid
Strukturna formula
[image]
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema postupku l iz Primjera 20 upotrebom (2R)-(3,3-difluoro ciklopentil)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksioctene kiseline.
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,39-1,55 (2H, m), 1,70-2,22 (10H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 3,23-3,36 (IH, m), 3,43 2H, s), 3,65-3,77 (IH, m), 4,43 (2H, široki s), 6,31 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,37 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,67 (IH, d, J = 7,4 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,37 (IH, dd, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,51-7,58 (2H, m)
FAB-MS niskog razlučivanja (m/e, C24H29F3N4O2 + H)+): 463.
Referentni Primjer 1
(2R)-[(1R)-3-oksociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1.3-dioksolan-4-on i (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1S)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Smjesi 510 mg (2R,5R)-2-(t-butil)-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona koji je sintetiziran prema postupku D. Seebach i sur. [Tetrahedron. Vol. 40, str. 1313-1324 (1984)] u 20 mL tetrahidrofurana i l mL heksametilfosfornog triamida dokapano je 1,7 mL 1,5M otopine litijevog diizopropilamida u heksanu kod -78°C, nakon čega slijedi miješanje kroz 30 minuta. Tada je dodana otopina 285 mg ciklopentenona u 1,5 mL tetrahidrofurana i reakcijska smjesa je miješana kroz 1,5 sat. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida, vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad magnezijevim sulfatom.
Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela srednjeg tlaka (otapalo: heksan / etilni acetat = 15/1 - 10/1). Tako je dobiveno 150 mg, odnosno 254 mg naslovnog spoja kao ulja. Konfiguracija svakog spoja je određena iz NOE NMR-a.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-[(1R)-3-oksociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline
Otopini 61 mg (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona u 3 mL metanola je dodano 1 mL 1N vodene otopine natrijevog hidroksida, nakon čega slijedi miješanje kroz 3 sata kod sobne temperature. Metanol je destiliran uz smanjeni tlak i ostatak je razrjeđen s vodom i ispran s dietil eterom. Vodeni dio je zakiseljen s 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahiran s dietil eterom. Organski sloj je sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom da bi dao 48 mg naslovnog spoja.
Referentni Primjer 2
(2R)-[(1R)-3-oksociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Naslovni spoj je pripravljen slično postupku prema stupnju 2 Referentnog Primjera 1 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1S)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona.
Referentni Primjer 3
(2R)-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza(2R. 5RV2-(t-butiT)-5 -\( 1RV3.3 -difluorociklopentil]-5 -fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopini 256 mg (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona u 3 mL kloroforma je dodano uz hlađenje s ledom 0,34 mL dietilaminosumportrifluorida, nakon čega slijedi miješanje kroz 20 sati kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i postignuti ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 20/1) da bi dao 115 mg naslovnog spoja.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-[(1R)-3-oksociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 Referentnog Primjera 1 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona.
Referentni Primjer 4
(2R)-[(1S)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom Primjeni 3 upotrebom (2R, 5R)-2-(t-butil)-5 -[(1S)-3 -oksociklopentil]-5 -fenil-1,3 -dioksolan-4-ona.
Referentni Primjer 5
(2R)-[(1S)-3-hidroksiciklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-[(1S)-3-hidroksiciklopentil]-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopini 169 mg(2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1S)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona u 2 mL metanola je dodano uz hlađenje s ledom 71 mg natrijevog borohidrida, nakon čega slijedi miješanje kroz 30 minuta kod iste temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s dietil eterom, isprana s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak da bi dobilo 157 mg naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.
Stupanj 2. Sinteza (2R)-[(1S)-3-hidroksiciklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju 2 Referentnog Primjera 1 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(lS)-3-hidroksiciklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona.
Referentni Primjer 6
(2R)-[(1R)-3-hidroksiciklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom Primjeru 5 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona.
Referentni Primjer 7
(2R)-[(1S)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselin
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom Primjeru 3 upotrebom (2R)-[(1S)-3-hidroksiciklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline.
Referentni Primjer 8
(2R)-[(1R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom Primjeru 3 upotrebom (2R)-[(1R)-3-hidroksiciklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline.
Referentni Primjer 9
2-ciklopentil-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Otopini 23,5 g etil fenilglioksalata u 200 mL tetrahidrofurana je dokapano uz hlađenje s ledom 70 mL 2,0 M otopine ciklopentilmagnezij klorida u dietil eteru, nakon čega slijedi miješanje kroz 30 minuta kod iste temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida i zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 30/1 - 20/1) da bi dao 11 g etil 2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetata, koji je otopljen u 40 mL metanola. Otopini je dodano 20 mL 4N otopine natrijevog hidroksida kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata kod iste temperature i dalje kroz l sat kod 50°C. Nakon destilacije metanola uz smanjeni tlak, vodeni sloj je slabo zakiseljen s 4N klorovodičnom kiselinom i ekstrahiran s etilnim acetatom. Organski sloj je ispran s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je ispran s 1:1 smjesom dietil etera i heksana. Tako je dobiveno 8,7 g naslovnog spoja.
Referentni Primjer 10
(2R)-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-[(1S.2R.5R6S.7R)-3-oksotriciklo[5.2.1.02,6]dek-8-en-5-il]-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopini 32 g (2R,5R)-2-(t-butil)-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona u 1,1 L tetrahidrofurana dokapano je 105 mL 1,5 M otopine litijevog diizopropilamida u heksanu kod -78°C, nakon čega slijedi miješanje kroz 30 minuta, dodatak 23,4 g (1S,2R,6S,7R)-triciklo[5.2.1.02,6]dek-4,8-dien-3-ona kako je otopljen u 300 mL tetrahidrofurana, i daljnje miješanje kroz 1,5 sata. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom, isprana sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida, vodom i zatim zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je prekristaliziran iz heksan-etilni acetat. Tako je dobiveno 36,9 g naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 2. Sinteza (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1S)-4-okso-2-ciklopentil]-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopina 25,6 g (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1S,2R,5R,6S,7R)-3-okso-8-triciklo[5.2.1.02,6]dek-8-en-5-il]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona kako je dobivena u stupnju 1 gore u 350 mL 1,2-diklorobenzena je grijana kod 175°C kroz 7 sati uz miješanje u atmosferi dušika. Tako dobivena krutina je skupljena filtriranjem i isprana s heksanom da bi dala 14 g naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 3. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-oksociklopentil]-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopini 19,1 g (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1S)-4-okso-2-ciklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona kako je dobiven u stupnju 2 gore u 700 mL etilnog acetata je dodano 2,0 g 10%-tnog paladija na ugljenu, nakon čega slijedi miješanje kroz 2 sata kod sobne temperature u atmosferi vodika. Nakon filtriranja katalizatora i destilacije otapala uz smanjeni tlak, ostatak je prekristaliziran iz heksan-etilni acetat da bi dao 14 g naslovnog spoja kao bijele krutine.
Stupanj 4. Sinteza (2R)-[1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom Primjeru 3 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-4-oksociklopentil]-5-fenil-l,3-dioksolan-4-ona kako je dobiven u stupnju 3.
Referentni Primjer 11
(2R)-(3.3-difluorociklopentil)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksioctena kiselina
Naslovni spoj je pripravljen slično postupku prema stupnju 1 Referentnog Primjera 1 i Referentnog Primjera 3 upotrebom (R)-4-fluorobademove kiseline.
Referentni Primjer 12
(2R)-(3.3-difluorociklobutil)-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-(3-benziloksi-l-hidroksiciklobutil)-5-fenil-1.3 -dioksolan-4-ona
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnju l Referentnog Primjera l upotrebom 3-benziloksiciklobutanona.
Stupanj 2. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-(3-benzdloksiciklobutilV5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopini 2,82 g (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-benziloksi-l-hidroksiciklobutil)-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona kako je dobiven u stupnju 1 gore u 80 mL kloroforma dodano je 2,6 g 4-dimetilaminopiridina uz hlađenje s ledom, nakon čega slijedi miješanje kroz 1 sat kod iste temperature. Reakcijskoj smjesi je dodan l mL metil kloroglioksilata, nakon čega slijedi miješanje kroz 1 sat. Reakcijska smjesa je razrjeđena s kloroformom, isprana s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Nakon destilacije otapala uz smanjeni tlak, ostatak je pomiješan s heksan / etilni acetat = 1/1 tekućom smjesom i filtriran kroz stupac silikagela. Nakon destilacije otapala uz smanjeni tlak, ostatak je otopljen u 80 mL toluena i u otopinu su dodani 56 mg 2,2'-azobis(izobutironitril) i 2,3 mL tri-n-butilkositar hidrida, nakon čega slijedi grijanje kroz 4 sata kod 110°C uz miješanje.
Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 8/1) da bi dao 1,82 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
Stupanj 3. Sinteza (2R, 5R)-2-(t-butil)-5 -(3-oksociklobutil)-5-fenil-1.3 -dioksolan-4-ona
Otopini 1,82 g(2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-benziloksiciklobutil)-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona kako je dobiven u stupnju 2 gore u 40 mL etanola dodano je 430 mg paladij hidroksida na ugljenu, nakon čega slijedi miješanje kroz 6 sati kod sobne temperature u atmosferi vodika. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit. Nakon destilacije otapala uz smanjeni tlak, ostatak je otopljen u 5 mL diklorometana i dobivena otopina je dokapana kod -78°C u reakcijsku smjesu nastalu dodatkom 0,63 mL oksalil klorida u 1,1 mL dimetilsulfoksida u 50 mL diklorometana kod -78°C uz miješanje kroz 5 minuta. Nakon miješanja kroz 15 minuta kod iste temperature, reakcijskoj smjesi je dodano 0,5 mL trietilamina i miješano je kroz 30 minuta dok se temperatura podigla na sobnu temperaturu. Reakcijska tekućina je razrjeđena s kloroformom, isprana s vodom i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak i ostatak je čišćen kromatografijom na stupcu silikagela (otapalo: heksan / etilni acetat = 8/1) da bi dao 1,36 g naslovnog spoja kao uljaste tvari.
Stupanj 4. Sinteza (2R)-(3.3-difluorociklobutil)-2-hidroksi-2-feniloctene kiseline
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom Primjeru 3 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oksociklobutil)-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona kako je dobiven u stupnju 3 gore.
Referentni Primjer 13
(2R)-(4.4-difluorocikloheksil)-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-(1.4-dioksaspiro[4.5]-dek-8-il)-5-fenil-1.3 -dioksolan-4-ona
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema stupnjevima l i 2 Referentnog Primjera 12 upotrebom l,4-dioksa-8-oksospiro[4.5]dekana.
Stupanj 2. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil)-5-(4-oksocikloheksil)-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Otopini 83 mg (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(1,4-dioksaspiro[4.5]-dek-8-il)-5-fenil-l,3-dioksolan-4-ona u smjesi 4 mL acetona i 0,4 mL vode je dodano 52 mg p-toluensulfonske kiseline kod sobne temperature, nakon čega slijedi miješanje kroz 13 sati kod 50°C. Nakon destilacije acetona uz smanjeni tlak, ostatak je razrjeđen s etilnim acetatom, ispran sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Destilacijom otapala uz smanjeni tlak je dobiveno 70 mg naslovnog spoja kao ulja.
Stupanj 3. Sinteza (2R)-(4.4-difluorocikloheksil)-2-hidroksifeniloctene kiseline
Naslovni spoj je pripravljen sličnim postupkom prema Referentnom primjeru 3 upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(4-oksociklolieksil)-5-fenil-l,3-dioksolan-4-ona.
Referentni Primjer 14
(2R)-[(1R)-(3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Stupanj 1. Sinteza(2R.5RV2-(t-butil)-5-[(1R)-3-hidroksimiunociklopentil]-5-fenil-1.3 -dioksolan-4 -ona
Otopini 46 mg (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-oksociklopentil]-5-fenil-l,3-dioksolan-4-ona u 1,5 mL piridina dodeano je 85 mg hidroksilamin hidroklorida i smjesa je miješana kroz 1 sat kod sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom i isprana s vodom i zasićenom otopinom soli i zatim sušena nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak da bi dalo 55 mg naslovnog spoja.
Stupanj 2. Sinteza (2R.5R)-2-(t-butil-5)-[(1R)-3,3-difluorociklopentuil-5-fenil-1.3-dioksolan-4-ona
Smjesi 20 mg nitrozo tetrafluoro borata i 0,5 mL 70%-tnog fluorovodik-piridina je dodana otopina 34 mg (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3-hidroksiiminociklopentil]-5-fenil-1,3-dioksolan-4-ona u 0,5 mL diklorometana uz hlađenje s ledom. Smjesa je miješana kroz 10 minuta kod 0°C i 5 sati kod sobne temperature. Reakcijskoj smjesi je dodana voda uz hlađenje s ledom i smjesa je ekstrahirana s etilnim acetatom.
Organski sloj je ispran sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i zatim sa zasićenom otopinom soli i sušen nad bezvodnim magnezijevim sulfatom. Otapalo je destilirano uz smanjeni tlak da bi dalo 35 mg naslovnog spoja.
Stupanj 3. (2R)-[(1R)-3.3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina
Naslovni spoj je pripravljen slično postupku prema stupnju 2 Referentnog Primjera l upotrebom (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-5-fenil-l,3-dioksolan-4-ona.
Industrijska upotreba
1,4-Disupstituirani derivati piperidina koji sadržavaju fluor iz sadašnjeg izuma nemaju samo snažno antagonističke djelovanje na muskarinske M3 receptore nego također imaju malo sporednih učinaka. Nadalje, oni pokazuju izvrsno oralno djelovanje, trajanje djelovanja i farmakokinetiku. Zbog toga su oni vrlo korisni u liječenju i spriječavanju oboljenja takvih dišnih oboljenja kao što je kronično opstruktivno oboljenje pluća, kronični bronhitis, astma i rinitis; probavna oboljenja kao što je sindrom nadraženog želuca, grčeviti kolitis, divertikulitis i stezanje glatkih mišića probavnog sustava popraćenog s boli; mokračni poremećaji kao što je mokraćna inkontinencija i učestalost neurogenske polakhiree, neurogenski mokračni mjehur, noćna enurezija, nepostojan mokračni mjehur, cistospazma i kronični cistitis; i bolest kretanja.
Claims (19)
1. Novi derivati 1,4-disupstituiranih piperidina koji sadržavaju fluor, naznačeni time, što su predstavljeni općenitom formulom [I]
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
Ar predstavlja arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu koja ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (bilo koji l do 3 vodikova atoma na prstenu rečene arilne ili heteroarilne skupine se može supstituirati s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim alkilamino);
R1 predstavlja C3-C6 cikloalkil čiji bilo koji od 1-4 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora;
R2 predstavlja C3-C15 zasićene ili nezasićene alifatske ugljikovodične skupine čiji bilo koji od l do 6 atoma vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, aralkilnom,arilalkenilnom, heteroarilalkilnom ili heteroarilalkenilnom skupinom koja ima l do 2 hetero atoma odabrana iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji od 1 do 3 vodikova atoma na prstenu u rečenoj aralkilnoj, arilalkenilnoj, heteroarilalkilnoj ih heteroarilalkenilnoj skupini može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksijem, amino ili nižim alkilamino); i
X je O ili NH, osiguravajući da najmanje jedan od R1 i R2 sadržava jedan ih više atoma fluora.
2. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima Ar fenilna skupina koja može biti supstituirana s l do 3 supstituenta odabranih iz skupine koja se sastoji iz nižeg alkila, trifluorometila, cijano, hidroksil, nitro, nižeg alkoksikarbonila, halogena, nižeg alkoksi, amino i alkilamino.
3. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima R1 C3-C6 cikloalkil u kojem su bilo koji od l do 4 atoma vodika supstituirani s atomom(ima) fluor.
4. Spojevi ih njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima R1 ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 2,2-difluorociklobutil, 3,3-difluorociklobutil, 2-fluorociklopentil, 3-fluorociklopentil, 2,2,-difluorociklopentil, 3,3-difluorociklopentil, 2,2,3,3-tetrafluoro ciklo pentil, 3,3,4,4-tetrafluorociklopentil, 2-fluorocikloheksil, 3-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 2,2-difluoro cikloheksil, 3,3-difluorocikloheksil ili 4,4-difluorocikloheksil.
5. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soliprema Zahtjevu l, naznačeni time, što je u njima R1 2-fluorociklobutil, 3-fluorociklobutil, 2,2-difluorociklobutil, 3,3-difluorociklobutil, 2-fluorociklopentil, 3-fluorociklopentil, 2,2,-difluorociklopentil, 3,3-difluorociklopentil, 2,2,3,3-tetrafluorociklopentil, 3,3,4,4-tetrafluorociklopentil, 2-fluorocikloheksil, 3-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 2,2-difluorocikloheksil, 3,3-difluorocikloheksil ili 4,4-difluorocikloheksil.
6. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima X NH.
7. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima R2 skupina čiji bilo koji l do 6 atoma vodika može biti supstituiran s atomom(ima) fluora i koji je predstavljen s formulom ispod:
[image]
[u kojoj
Q predstavlja metilen, etilen, trimetilen ili tetrametilen;
Ra i Rc svaki predstavljaju vodikov atom ili skupa tvore jednostruku vezu; i
Rb, Rd i Re mogu biti isti ili različiti i svaki predstavlja vodikov atom, nižu alkilnu skupinu, C3-C8 cikloalkil ili cikloalkenil, ili Rb, Rd, ili Rd i Re skupa čine svaki C3-C8 cikloalkil ili cikloalkenil].
8. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima R2 C5-C15 ravan lanac ili razgranati alkil, alkenil, alkinil, cikloalkilalkil ili cikloalkilalkenil u kojima bilo koji vodikov atom(i) na cikloalkilnom prstenu može biti supstituiran s nižim alkilom; i cikloalkenilalkil ilicikloalkenilalkenil u kojima bilo koji vodikov atom(i) na cikloalkenilnom prstenu može biti supstituiran s nižim alkilom; cikloalkilalkinil, cikloalkenilalkenil; ili oni u kojima je(su) bilo koji od l do 6 vodikovih atoma supstituiran s atomom(ima) fluora.
9. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima R2 benzil, fenetil, fenilpropil, fenilpropenil, 2-piridilmetil, 2-piridiletil, 2-piridilpropil, 3-piridihnetil, 4-piridilmetil, 2-tiazoilmnetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 1-imidazoiilmetil, 2-imidazoilmetil, 4-imidazolmetil, 3-pirazolmetil, 4-pirazolilmetil, 2-furilmetil, 3-furilmetil, 2-piroilmetil, 3-piroilmnetil, 2-pirimidinilmetil, 4-pirimidinilmetil, 5-pirimidinilmetil, pirazinilmetil, 3-piridazinilmetil, 4-piridazinil, 2-benzotienilmetil ili 2-indolmetil (bilo koji od l do 3 vodikova atoma na prstenu rečene benzilne, fenetilne, fenilpropilne, fenilpropenilne ili heteroarilalkile skupine može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitto, niži alkoksikarbonil, halogen, niži alkoksi, amino ih niži aholamino).
10. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima R1 3,3-difluorociklopentil i R2 je 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 2-furilmetil, 3-furilmetil, 2-piridilmetil ili benzil (bilo koji od l do 3 vodikova atoma na prstenu tienilne, furilmetilne, piridilmetilne ili benzilne skupine može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, niži alkoksikarbonil, halogen, niži alkoksi, amino ili niži alkilamino).
11. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu 1, naznačeni time, što je u njima spoj predstavljen s općenitom formulom [I]:
(2R)-N-[1-4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[( l S)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(lS,3S)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(lS,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenila cetamid
(2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenn)piperidin-4-il]-2-[(lR,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[1-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(lR,3R)-3-fluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
N-[l-[(3Z)-(4-trifluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamid
N-[l-[(3Z)-(4-fluorometil-3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetamid
N-[l-[(3E)-(4-fluorometil-3 -pentenil]piperidin-4-il]-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenila cetamid
(2R)-N-(l-cikloheptilmetilpiperidin-4-il)-2-[( lR)-3,3 -difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-[(3E)-4-fluorometil-3-pentenil]-piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-metilpiridin-2-il-metil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[ l-(3-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[( lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[ H3-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[( lR)-3,3-difluorociklopentil]-2 hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-353-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[2-piridilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopenta]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difIuorociklopentil]-2 hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-[( l R)-3,3 -difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-fluorobenzil)piperidin-4-a]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-klorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopenta]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-a]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid dibidroklorid
(2R)-N-[l-(6-amino-4-metoksipiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-bJdroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
(2R)-N-[l-(3-amino-5-metilbenzil)piperidm-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida dihidroklorida
(2R)-N-[l-(3-aminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociiklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(2-aminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid dihidroklorida
(2R)-N-[l-(4-aminobenza)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(4-amino-3-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feiiilacetamida
(2R)-N-[l-(3,5-diaminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(5-metilfuran-2-ilmetil)piperidin-4-n]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(3-metilbenzil)piperidin-4-a]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(4-metoksibenzil)piperidin-4-a]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(3 -amino-5-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid diliidroklorida
(2R)-N-[l-(4-amino-3-fluorobenzil)piperidin-4-a]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida
(2R)-N-[l-(3-amino-4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-bidroksi-2-fenilacetamid dihidroklorida
(2R)-N-[l-(5-amino-2-fluorobeazil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-amino-4-kloropiridin-6-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-Mdroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-amino-5-klorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-amino-3,5-difluorobenzil)piperidin-4-n]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-bidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(benzimidazol-5-ilmeta)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-aminopiridin-2-ilmetiI)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3 -difluoro ciklobutil] -2-bidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-ammopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-(4,4-difluorocikloheksil)-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksiacetamid
12. Spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema Zahtjevu l, naznačeni time, što je u njima spoj predstavljen s općenitom formulom [I]:
(2R)-N-[l-(6-metilpiridin-2-il-metil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3 -furilmetil)piperidiii-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2 hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[H2-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-piridilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-metoksibenzil)piperidin-4-a]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2 hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenikcetamid
(2R)-N-[l-(3-fluororbenza)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopenitil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-klorobenzil)piperidiii-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-arnmo-4-metoksipiridin-2-ihnetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-amino-5-metilbenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-aminobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-aminobenzil)piperidm-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-aminobenza)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[ l -(4-amino-3 -metoksibenzil)piperidin-4-il3-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3,5-diaminoben2dl)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(5-metiliamino-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-metilbenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-bidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-amino-5-metoksibenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-amino-3-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-bidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidui-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-amino-4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(5-amino-2-fluorobenzil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(2-amino-4-kloropiridin-6-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(3-amino-5-klorobenal)piperidin-4-a]-2-[( 1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-liidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(4-amino-3,5-difluorobenzil)piperidin-4-a]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-bidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(benzimidazol-5-ilmetil)piperidiii-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-ammopiridin-2-i]metil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklobutil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-ammopirdin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-(4,4-difluorocikloheksil)-2-hidroksi-2-fenilacetamid
(2R)-N-[l-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociklopentil]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksiacetamid.
13. Spoj, naznačen time, što je (2R)-N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što je pripravljen iz spoja općenite formule [I] kako je predstavljen u Zahtjevu l ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog adjuvanta.
15. Farmaceutski pripravak kako je određen u Zahtjevu 13, naznačen time, što se upotrebljava u liječenju i spriječavanju oboljenja povezanih s muskarinskim M3 receptorima, na primjer takvih dišnih oboljenja kao što je kronično opstruktivno oboljenje pluća, kronični bronhitis, astma i rinitis; probavna oboljenja kao što je sindrom nadraženog želuca, grčeviti kolitis, divertikulitis i stezanje glatkih mišića probavnog sustava popraćenog s boli; mokračni poremećaji kao što je mokraćna inkontinencija i učestalost neurogenske polakiuree, neurogenski mokraćni mjehur, noćna enurezija, nepostojan mokračni mjehur, cistospazma i kronični cistitis; i bolest kretanja.
16. Postupak liječenja ili spriječavanja oboljenja povezanih s muskarinskim M3 receptorima, na primjer takvih dišnih oboljenja kao što je kronično opstruktivno oboljenje pluća, kronični bronhitis, astma i rinitis; probavna oboljenja kao što je sindrom nadraženog želuca, grčeviti kolitis, divertikulitis i stezanje glatkih mišića probavnog sustava popraćenog s boli; mokračni poremećaji kao što je mokračna inkontinencija i učestalost neurogenske polakiuree, neurogenski mokračni mjehur, noćna enurezija, nepostojan mokračni mjehur, cistospazma i kronični cistitis; i bolest kretanja, naznačen time, što se upotrebljava spoj općenite formule [I] kako je predstavljen u Zahtjevu l ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
17. Postupak priprave derivata 1,4-disupstituiranog piperidina koji sadržavaju fluor općenite formule [I] kako je predstavljena u Zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća
(a) reakciju karboksilne kiseline općenite formule [III]
[image]
[gdje Ar ima isto značenje kako je određeno u Zahtjevu l, i R10 predstavlja C3-C6 cikloalkil u kojem bilo koji od l do 4 vodikova atoma može biti supstituiran a atomom(ima) fluora ili C3-C6 cikloalkil koji ima l do 2 zaštićene ili nezaštićene hidroksilne ili okso skupine] ili njezinog reaktivnog derivata sa spojem općenite formule [IV]
[image]
[gdje R predstavlja C5-C15 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu u kojoj bilo koji od l do 6 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, C5-C15 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja ima 1-2 zaštićenih ili nezaštićenih hidroksil ili okso skupina, aralkil, arilalkenil, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupina koja ima 1 do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji od 1 do 3 vodikova atoma na prstenu u rečenoj aralkil, arilalkenil, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupini može biti supstituiran s nižim alkilom, trifluorometil, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksi, nezaštićenom ili zaštićenom amino, nezaštićenim ili zaštićenim nižim alkilamino ili aralkiloksikarbonil skupinom) i X je NH ili O]; i kada li R10 ili R20 imaju nezaštićenu ili zaštićenu l do 2 hidroksil ili okso skupinu(e) pretvarajući rečene hidroksil ili okso skupine u atom(e) fluora bilo kao takve ili nakon uklanjanja zaštitne(ili) skupine(a); kada R10 ili R20 imaju zaštićenu amino ili zaštićenu nižu alkilamino skupinu(e); i kada R10 ili R20 imaju niži alkoksikarbonil ili aralkiloksikarbonil, pretvarajući istu u amino; ili
(b) reakcijom karboksilne kiseline gornje općenite formule [III] ih njenog reaktivnog derivata sa spojem općenite formule [V]
[image]
[gdje je E zaštitna skupina za imino skupinu i X je kako je određeno gore] ili njegova sol; deprotekcijom rezultirajućeg spoja općenite formule [VI]
[image]
[gdje je Ar kako je određeno u Zahtjevu 1, R10, X i E su kako su određeni gore] nakon toga reakcijom istog sa spojem općenite formule [VII]
R20-L [VII]
[gdje L predstavlja odlazeću skupinu i R20 je određen kao gore] u nazočnosti lužine ukoliko je neophodno, i opet ukoliko je neophodno vođenjem reakcije pretvorbe R10 i R20 slično kao gore; ili
(c) deprotekcijom spoja gore općenite formule [VI] i njegovim podvrgavanjem reduktivnoj alkilaciji sa spojem općenite formule [VIII]
R21-CHO [VIII]
[gdje R21 predstavlja C4-C14 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu u kojoj bilo koji od l do 6 vodikovih atoma može biti supstituiran s atomom(ima) fluora, C4-C14 zasićenu ili nezasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja ima nezaštićenu ili zaštićenu l do 2 hidroksil ili okso skupine, aril, aralkil, arilalkenil ili heteroaril, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil koji ima l do 2 hetero atoma odabranih iz skupine koja se sastoji iz dušika, kisika i sumpora (po izboru bilo koji 1-3 vodikov atom na prstenu u rečenoj aril, aralkil, arilalkenil, heteroaril, heteroarilalkil ili heteroarilalkenil skupini mogu biti supstituirani s nižim alkilom, trifluorometilom, cijano, hidroksil, nitro, nižim alkoksikarbonilom, halogenom, nižim alkoksi, nezaštićenim ili zaštićenim amino, nezaštićenim ili zaštićenim nižim alkilamino iliaralkiloksikarbonilom)], i ukoliko je neophodno provodeći reakciju pretvorbe R10 i R21 shčno prema gornjem.
18. Spoj, naznačen time, što je (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociklopentil]-2-hidroksi-2-feniloctena kiselina.
19. Spoj, naznačen time, što je 64erc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-metanol, 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-il-metil metansulfonat, 6-terc-butiloksikarbonilaminopiridin-2-ilmetil klorid ili 6-terc-butiloksi karbonil amino piridin-2-ilmetil bromid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21943696 | 1996-08-01 | ||
JP5397997 | 1997-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP970426A2 true HRP970426A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=26394715
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR53,979/97A HRP970426A2 (en) | 1996-08-01 | 1997-07-30 | Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5948792A (hr) |
EP (1) | EP0930298B1 (hr) |
JP (1) | JP3063164B2 (hr) |
KR (1) | KR20000022214A (hr) |
CN (1) | CN1226888A (hr) |
AR (3) | AR008272A1 (hr) |
AT (1) | ATE229941T1 (hr) |
AU (1) | AU716050B2 (hr) |
BG (1) | BG103114A (hr) |
BR (1) | BR9711108A (hr) |
CA (1) | CA2261680C (hr) |
CO (1) | CO4960641A1 (hr) |
CZ (1) | CZ33199A3 (hr) |
DE (1) | DE69718026T2 (hr) |
EE (1) | EE9900038A (hr) |
ES (1) | ES2188961T3 (hr) |
HR (1) | HRP970426A2 (hr) |
HU (1) | HUP9902381A3 (hr) |
ID (1) | ID17259A (hr) |
IL (1) | IL127685A0 (hr) |
IS (1) | IS4960A (hr) |
NO (1) | NO990472D0 (hr) |
NZ (1) | NZ333842A (hr) |
PE (1) | PE92198A1 (hr) |
PL (1) | PL331431A1 (hr) |
SK (1) | SK12299A3 (hr) |
TR (2) | TR199900204T2 (hr) |
WO (1) | WO1998005641A1 (hr) |
YU (1) | YU1299A (hr) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6180823B1 (en) | 1998-11-06 | 2001-01-30 | Sepracor Inc. | Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids |
US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
WO2000061572A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Merck & Co., Inc. | Diastereoselective preparation of michael adducts |
WO2000066579A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Methodes de preparation de derives de piperidylmethylpyridine |
WO2001013918A1 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | H. Lundbeck A/S | Treatment of urinary incontinence |
AU783095B2 (en) * | 1999-12-07 | 2005-09-22 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity |
UA73543C2 (uk) | 1999-12-07 | 2005-08-15 | Тераванс, Інк. | Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором |
EP1242083B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2007-03-14 | Sanofi-Aventis | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
US6469172B2 (en) | 2000-03-08 | 2002-10-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of chemical compounds |
US6403584B1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-06-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted nipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion |
CA2415468A1 (en) * | 2000-07-11 | 2003-01-10 | Yoshio Ogino | Ester derivatives |
SK8002003A3 (en) | 2000-12-22 | 2004-05-04 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists |
AU2002238471B2 (en) | 2000-12-28 | 2007-06-28 | Almirall, S.A. | Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists |
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
CN1558756A (zh) * | 2001-09-27 | 2004-12-29 | �ź㴫 | 用于治疗泌尿疾病的药物组合物 |
ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
ES2204295B1 (es) * | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
EP1546099B1 (en) | 2002-07-08 | 2008-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
EP1546098B1 (en) | 2002-07-31 | 2008-05-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
EP1545508A4 (en) | 2002-08-09 | 2009-11-25 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS |
US6583103B1 (en) | 2002-08-09 | 2003-06-24 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Two part cleaning formula resulting in an effervescent liquid |
DE60231341D1 (de) | 2002-08-23 | 2009-04-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten |
EP1562599A1 (en) * | 2002-10-29 | 2005-08-17 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Quaternary ammonium compounds as muscarinic receptor antagonists |
TWI295669B (en) | 2002-10-30 | 2008-04-11 | Theravance Inc | Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds |
WO2004052857A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CA2509605C (en) | 2002-12-13 | 2010-10-05 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
WO2004056767A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
WO2004056811A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
WO2004089899A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CN100406009C (zh) | 2003-04-10 | 2008-07-30 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物 |
BRPI0409302A (pt) * | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
WO2005007645A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Theravance, Inc. | Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds |
ATE435855T1 (de) | 2003-11-21 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2- adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor |
WO2005063738A1 (ja) * | 2003-12-29 | 2005-07-14 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd | 新規2-へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体 |
ATE419246T1 (de) * | 2004-06-16 | 2009-01-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate |
US20080262075A1 (en) * | 2004-08-19 | 2008-10-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrrolidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists |
US20080280883A1 (en) * | 2004-09-24 | 2008-11-13 | Mohammad Salman | Muscarinic Receptor Antagonists |
EP1797040A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
CN101094847B (zh) | 2004-11-02 | 2011-06-15 | Msdk.K.公司 | 芳氧基取代的苯并咪唑衍生物 |
US20100016400A1 (en) * | 2004-11-19 | 2010-01-21 | Naresh Kumar | Azabicyclic muscarinic receptor antagonists |
WO2006064304A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists |
US20080319043A1 (en) * | 2005-05-03 | 2008-12-25 | Mohammad Salman | 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists |
US7799820B2 (en) * | 2005-09-30 | 2010-09-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Heterocycle-substituted indole derivatives for treating diabetes and associated conditions |
EP1934184A1 (en) * | 2005-10-05 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | 3 -azabicyclooctane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
US20090010923A1 (en) * | 2007-04-24 | 2009-01-08 | University Of Maryland, Baltimore | Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents |
CA2697752C (en) * | 2007-09-07 | 2016-01-26 | Theravance, Inc. | Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
PT2234600E (pt) * | 2007-12-21 | 2014-09-25 | Hoffmann La Roche | Formulação de anticorpos |
CN104876854B (zh) * | 2015-04-16 | 2017-03-01 | 御盛隆堂药业有限责任公司 | 羟基乙酸酯衍生物及其用途 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6018661B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-05-11 | 太田製薬株式会社 | 1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメチル)ピペリジノ−ル誘導体 |
JPS5679688A (en) * | 1979-12-04 | 1981-06-30 | Ota Seiyaku Kk | 4-acyloxy-1- 1,3-dioxoran-2-ylmethyl piperidine derivative and its production |
IT1231238B (it) * | 1987-09-21 | 1991-11-26 | Angeli Inst Spa | Derivati ammidinici |
GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9023023D0 (en) * | 1990-10-23 | 1990-12-05 | Barlow Richard B | Pharmaceutical compositions |
CA2123728A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
AU7545894A (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
JP3294961B2 (ja) * | 1993-12-10 | 2002-06-24 | 杏林製薬株式会社 | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 |
JPH07258250A (ja) * | 1994-03-25 | 1995-10-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | エステル誘導体 |
US5750540A (en) * | 1995-04-28 | 1998-05-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-di-substituted piperidine derivatives |
CA2179574A1 (en) * | 1995-06-26 | 1996-12-27 | Tomomi Okada | Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same |
ATE205490T1 (de) * | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
-
1997
- 1997-07-24 PE PE1997000659A patent/PE92198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-28 ES ES97933037T patent/ES2188961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 CZ CZ99331A patent/CZ33199A3/cs unknown
- 1997-07-28 TR TR1999/00204T patent/TR199900204T2/xx unknown
- 1997-07-28 EE EEP199900038A patent/EE9900038A/xx unknown
- 1997-07-28 AU AU36351/97A patent/AU716050B2/en not_active Ceased
- 1997-07-28 AT AT97933037T patent/ATE229941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 YU YU1299A patent/YU1299A/sh unknown
- 1997-07-28 HU HU9902381A patent/HUP9902381A3/hu unknown
- 1997-07-28 CA CA002261680A patent/CA2261680C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 IL IL12768597A patent/IL127685A0/xx unknown
- 1997-07-28 SK SK122-99A patent/SK12299A3/sk unknown
- 1997-07-28 JP JP10507794A patent/JP3063164B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 EP EP97933037A patent/EP0930298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 KR KR1019980710633A patent/KR20000022214A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-28 TR TR2000/01482T patent/TR200001482T2/xx unknown
- 1997-07-28 CN CN97196911A patent/CN1226888A/zh active Pending
- 1997-07-28 WO PCT/JP1997/002600 patent/WO1998005641A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-07-28 DE DE69718026T patent/DE69718026T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 BR BR9711108A patent/BR9711108A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 PL PL97331431A patent/PL331431A1/xx unknown
- 1997-07-30 HR HR53,979/97A patent/HRP970426A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-07-31 US US08/903,768 patent/US5948792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-31 ID IDP972666A patent/ID17259A/id unknown
- 1997-08-01 CO CO97044382A patent/CO4960641A1/es unknown
- 1997-08-01 AR ARP970103516A patent/AR008272A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-08-25 AR ARP980104218A patent/AR016877A2/es unknown
- 1998-08-25 AR ARP980104219A patent/AR017021A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-25 BG BG103114A patent/BG103114A/xx unknown
- 1999-01-28 NZ NZ333842A patent/NZ333842A/en unknown
- 1999-01-29 IS IS4960A patent/IS4960A/is unknown
- 1999-02-01 NO NO990472A patent/NO990472D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-13 US US09/290,607 patent/US6040449A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6040449A (en) | Fluorine-containing 1, 4-disubstituted piperidine derivatives | |
CA2218479C (en) | 1,4-di-substituted piperidine derivatives | |
AU678023B2 (en) | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists | |
EP0863141B1 (en) | Substituted heteroaromatic derivatives | |
DE69634806T2 (de) | Substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
RU2083574C1 (ru) | Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина | |
US5942523A (en) | Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools | |
NO303448B1 (no) | 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem | |
DE69630717T2 (de) | 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidinderivate als für den menschlichen nk3-rezeptor selektive antagonisten | |
JP6173431B2 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
JPH10513191A (ja) | タキキニン受容体アンタゴニストとしての5−(4−置換−ピペリジニル−1)−3−アリール−ペンタン酸誘導体 | |
WO1997045414A1 (fr) | Derives de piperidine a disubstitution en positions 1,4 | |
MacLeod et al. | Synthesis and biological evaluation of NK1 antagonists derived from L-tryptophan | |
KR100468552B1 (ko) | 카르복시 치환된 신규 시클릭 카르복스아미드 유도체 | |
CA2380074C (en) | Novel amide derivatives | |
JP3282618B2 (ja) | 含フッ素1,4−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体 | |
JP3282617B2 (ja) | 含フッ素1,4−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体 | |
MXPA99000965A (en) | Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives | |
KR100339444B1 (ko) | 타키키닌길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘 | |
JP2993124B2 (ja) | 1,4−ジ置換ピペリジン誘導体 | |
CZ223999A3 (cs) | Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20010730 Year of fee payment: 5 |
|
ODBC | Application rejected |