CZ33199A3 - 1-4-disubstituované piperidinové deriváty obsahující fluor - Google Patents

Description

Vynález se týká nových 1,4-disubstituovaných piperidinových derivátů obsahujících fluor, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků které je obsahují a jejich použití jako léčiv, zejména při léčbě a profylaxi různých nemocí dýchacího, močového a zažívacího systému.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že antagonismus k muskarinovým receptorům způsobuje bronchodilataci, gastrointestinální hypanakinézu, gastrickou hyposekreci, sucho v ústech, mydriázu, supresi kontrakci močového měchýře, hypohidrózu, tachykardii apod. [Basic and Clinical Pharmocology, 4. vydání, APPLETON & LANGE, str. 83 až 92 (1989); Drug News & Perspective, 5(6), str. 345 až 352 (1992)] .

Je známo, že existují alespoň tři podtypy muskarinových receptorů; receptory M-^, které jsou přítomné hlavně v mozku, receptory M₂, které jsou přítomné hlavně v srdci a receptory M₃ v hladkých svalech a žlázovitých tkáních. Všechny sloučeniny z velkého množství až dosud známých sloučenin vykazujících antagonismus k muskarinovým receptorům neselektivně antagonizují tři podtypy muskarinových receptorů. Následně, pokus použít tyto sloučeniny jako terapeutická a profylaktická činidla pro nemoci dýchacího traktu je příčinou nežádoucích postranních účinků, jako je sucho v ústech, zvracení a mydriáza. Dále, obzvlášf vážné postranní účinky spojené s centrálním nervovým systémem, jako je demence, připisované receptorům a ty jež jsou spojené se srdcem, jako je tachykardie vyvolaná receptory M₂, vyvolává problémy a jejich řešení je velmi žádoucí.

Nalezli jsme léčivo, splňující tento požadavek,

1,4-disubstituo v^ané deriváty piperidinu (viz PCT WO 96/33973). Nicméně nalezení účinnějšího léčiva je dále požadováno.

Předmětem předkládaného vynálezu je příprava lepšího léčiva než jsou známé sloučeniny poskytnutím farmaceutického 0 prostředku vykazujícího vysoce selektivní antagonismus k receptorům M3 a minimalizaci nežádoucích postranních účinků, poskytnutím bezpečných a účinných farmaceutických prostředků pro profylaxi nemocí spojených s muskarinovými receptory M3, například jako jsou nemoci dýchání, jako jsou chronické obstruktivní plicní nemoci, chronická bronchitida astma a rinitida; zažívací nemoci, jako je irritabilní střevní syndrom, konvuízivní kolitida a bolest doprovázející kontrakci hladkých svalů zažívacího systému; močové choroby, jako močová inkontinence a frekvence v/ neurogenní polakisuríí, neurogenní močový měchýř, noční enurézie, nestabilní měchýř, cystospasmus a chronická cystitida a ochablost pohybu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových 1,4-disubstituováných piperidinových derivátů obsahujících fluor obecného vzorce I

HO^Ar ₀ A

-XN — R²

LI] a jejich farmaceuticky přijatelných solí. kde

Ar znamená arylovou skupinu nebo hetcroarylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (jakékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kvano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkvlaminoskupinou)

PJ znamená Cg-Cfy cykloalkylovw skupinu, jejíž • · • · • · · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · · · · ·· · • · ··· ······ ··· ··· kterékoliv 1 až 4 atomy vodíku mohou být substituovány atomem nebo atomy fluoru;

R znamena C₅-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu jejíž 1 až 6 atomů vodíku může být substituováno atomy fluoru, aralkylovou, arylalkenylovou, heteroarylalkylovou nebo heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru obsahující dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené aralkylové, arylalkenylové, heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou); a

X znamená 0 nebo NH,

-I Q s tím, že alespoň jeden ze symbolů R a R obsahuje jeden nebo více atomů fluoru.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I, které jsou poskytovány předkládaným vynálezem mají silnou a selektivní antagonistickou účinnost vůči muskarinovým receptorům a vykazují vynikající orální účinnost, dobu působení a farmakokinetiky, takže mají malé postranní účinky a jsou bezpečné. Proto jsou velmi užitečné pro profylaxi nemocí například jako jsou nemoci dýchání, jako jsou chronické obstruktivní plicní nemoci, chronická bronchitida. astma a rinitida; zažívací nemoci, jako je irritabilní střevní syndrom, konvulzivní kolitida a bolest doprovázející kontrakci hladkých svalů zažívacího systému; močové choroby, jako močová inkontinence a frekvence v neurogenní polakisurii, neurogenní močový měchýř, noční enuréza, nestabilní měchýř, cystospasmus a chronická cystitida a ochablost pohybu.

Dále jsou objasněny výrazy technických termínů používaných v předkládané přihlášce a vynález je vysvětlen podrobněj i.

Arylová skupina (jakékoliv 1 až 3 atomy vodíku na • · kruhu uvedené arylové skupiny mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou) označuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cg-C-^ arylovou skupinu, například nesubstituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo tyto skupiny obsahující shora uvedené substituenty.

Jako příklady heteroarylové skupiny mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy dusíku, kyslíku a síry (jakékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou) mohou být uvedeny nesubstituovaný

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl,

2-thienyl, 3-thienyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl,

4- imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-furyl, 3-furyl,

2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl,

5- pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl,

2-chinolinyl, 2-benzothienyl a 2-indolyl; a tyto skupiny substituované shora uvedenými substituenty.

Příklady C-^-Cg cykloalkylu, jehož 1 až 4 atomy vodíku mohou být substituovány atomy fluoru zahrnují: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-fluorcyklopropyl,

1- fluorcyklobutyl, 1-fluorcyklopentyl, 1-fluorcyklohexyl,

2- fluorcyklopropyl, 2-fluorcyklobutyl, 2-fluorcyklopentyl,

-fluorcyklohexyl, 3 -fluorcyklobutyl, 3-fluorcyklopentyl,

-fluorcyklohexyl, 4 -fluorcyklohexyl, 2,2-difluorcyklopropyl,

2.2- difluorcyklobutyl, 2,2-difluorcyklopentyl,

2.2- difluorcyklohexyl, 3,3-difluorcyklobutyl,

3.3- difluorcyklopentyl, 3,3-difluorcyklohexyl,

4.4- difluorcyklohexyl, 3,3,4,4-tetrafluorcyklopentyl,

3.3.4.4- tetrafluorcyklohexyl, 2,3-difluorcyklobutyl,

2.3- difluorcyklopentyl, 3,4-difluorcyklopentyl,

2.3- difluorcyklohexyl, 3,4-difluorcyklohexyl,

2,2,3,3 -tetrafluorcyklobutyl a 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentyl.

• ·

Příklady ^c5 ^C15 nasycených nebo nenasycených alifatických uhlovodíkových skupin, jejichž 1 až 6 atomů vodíku může být substituováno atomy fluoru zahrnují ^C5 ^C15 přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylidenalkyl; cykloalkyl, cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl, kde případně atomy vodíku na cykloalkylovém kruhu mohou být substituovány nižším alkylem; cykloalkenylalkyl nebo cykloalkenylalkenyl, kde případně atomy vodíku na cykloalkenylovém kruhu mohou být substituovány nižším alkylem; a ty, kde 1 až 6 atomů vodíku je substituováno atomy fluoru.

Specifické příklady takových alifatických uhlovodíkových skupin zahrnují:

nesubstituované nebo fluorem substituované alkylové skupiny, jako jsou 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, pentyl, neopentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, hexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl,, 4-methylhexyl,

5-methylhexyl, 2,4-dimethylpentyl, 2-ethylhexyl,

4.5- dimethylhexyl, 4,4-dimethylpentyl, heptyl,

4-methylheptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3-fluormethylbutyl,

1-fluorpentyl, 4 -fluorpentyl, 5 -fluorpentyl,

1,1-difluorpentyl, 4,4-difluorpentyl, 5,5,5-trifluorpentyl,

1,1,4,4-tetrafluorpentyl, 1,1,5,5,5-pentafluorpentyl,

1-fluorhexyl, 5-fluorhexyl, 6-fluorhexyl, 1,1-difluorhexyl,

5.5- difluorhexyl, 6,6,6-trifluorhexyl,

1.1.5.5- tetrafluorhexyl, 1,1,6,6,6-pentafluorhexyl,

1- fluor-4-methylpentyl, 2 - fluor-4-methylpentyl,

- fluor-4-methylpentyl, 4 - fluor-4-methylpentyl,

-fluormethylpentyl, 1,1-difluor-4-methylpentyl,

-1rifluormethylpentyl, 5,5,5-trifluor-4-trifluormethylpentyl,

1.1.5- trifluor-4-methylpentyl, 1-fluor-4-methylhexyl,

-fluor-4-methylhexyl, 5 - fluor-4-methylhexyl,

-fluor-4-methylhexyl, 1,1-difluor-4-methylhexyl,

5.5- difluor-4-methylhexyl, 4-trifluormethylhexyl,

6,6,6-trifluor-4-methylhexyl, • ·

6,6,6-trifluor-4-trifluormethylhexyl,

1.1- difluor-4-trifluormethylhexyl a 1,l-difluor-6,6,6-trifluor-4-methylhexyl;

nesubstituované nebo fluorem substituované alkenylové skupiny, jako jsou 3-methyl-2-butenyl, 2-pentenyl,

3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl,

3- methyl-3-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl,

4- methyl-3-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl,

3- hexenyl, 4-hexenyl, 4-methyl-2-hexenyl, 4-methyl-3-hexenyl,

4- methyl-4-hexenyl, 5-methyl-2-hexenyl, 5-methyl-3-hexenyl,

5- methyl-4-hexenyl, 5-methyl-2-heptenyl, 5-methyl-3-heptenyl,

5-methyl-4-heptenyl, 5-methyl-5-heptenyl,

3.4- dimethyl-2-pentenyl, 3,4-dimethyl-3-pentenyl,

4.5- dimethyl-2-hexenyl, 4,5-dimethyl-3-hexenyl,

4.5- dimethyl-4-hexenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl,

1-fluor-4-methyl- 3-pentenyl, 2 - fluor-4-methyl-3-pentenyl, (E)-4-fluormethyl-3-pentenyl, (Z)-4-fluormethyl-3-pentenyl,

1.1- difluor-4-methyl-3-pentenyl,

2.2- difluor-4-methyl-3-pentenyl, (E)-4-trifluormethyl-3-pentenyl, (Z)-4 -trifluormethyl- 3-pentenyl, (Ε)-i, l-difluor-4-trifluormethyl-3-pentenyl, (Z)-1,1-difluor-4-trifluormethyl- 3-pentenyl,

5.5.5- trifluor-4-trifluormethyl-3-pentenyl,

1-fluor-4-methyl-2-pentenyl, 4 - fluor-4-methyl-2-pentenyl,

4-fluormethyl- 2-pentenyl, 1,1-difluor-4-methyl-2-pentenyl, 4-trifluormethyl-2-pentenyl,

4-fluor-1,1-difluor-4-methyl-2-pentenyl,

1.1- difluor-4-trifluormethyl-2-pentenyl,

1-fluor-4-methyl-4-pentenyl, 2 - fluor-4-methyl-4-pentenyl,

3-fluor-4-methyl-4-pentenyl, 4-fluormethyl-4-pentenyl,

1.1- difluor-4-methyl-4-pentenyl,

2.2- difluor-4-methyl-4-pentenyl,

3.3- difluor-4-methyl-4-pentenyl, 4-trifluormethyl-4-pentenyl,

1,1-difluor-4-trifluormethyl-4-pentenyl, cyklohexylpropyl cykloheptylethyl, cyklooktylmethyl,

1,1,3,3-tetrafluor-4-methyl-4-pentenyl,

1- fluor-4-methyl-3-hexenyl, 2-fluor-4-methyl-3-hexenyl,

-fluormethyl-3-hexenyl, 6 -fluor-4-methyl-3-hexenyl,

4-trifluormethyl- 3-hexenyl, 1,1-difluor-4-methyl-3-hexenyl,

2,2-difluor-4-methyl-3-hexenyl, 4-trifluormethyl-3-hexenyl,

5,5 -di fluormethyl-3 -hexenyl,

6.6.6- trifluor-4-methyl-3-hexenyl,

1.1- difluor-4-trifluormethyl-3-hexenyl,

1.1- difluor-6,6,6-trifluormethyl-3-hexenyl a

6.6.6- trifluor-4-trifluormethyl-3-hexenyl;

2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 4-methyl-2-pentinyl, oktinyl, noninyl, decinyl, undecinyl, dodecinyl, tridecinyl, tetradecinyl a pentadecinyl a takové alkinylové skupiny, kde 1 až 6 atomů vodíku je substituováno atomy fluoru;

nesubstituované a fluorem substituované cykloalkylalkylové skupiny, kde kterékoliv atomy vodíku na cykloalkylovém kruhu mohou být substituovány nižším alkylem, jako jsou cyklopropylethyl, cyklopropylpropyl, cyklopropylbutyl, cyklopropylpentyl, cyklopropylhexyl, cyklopropylheptyl, cyklobutylmethyl, cyklobutylethyl, cyklobutylpropyl, cyklobutylbutyl, cyklopentylpentyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklopentylpropyl, cyklopentylbutyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl, cyklohexylbutyl, cykloheptylmetyl, cykloheptylpropyl, cykloheptylbutyl, cyklooktylethyl, cyklooktylpropyl, cyklooktylbutyl, 1-methylcyklopentylmethyl,

2- methylcyklopentylmethyl, 3-methylcyklopentylmethyl,

1- ethylcyklopentylmethyl, 2-ethylcyklopentylmethyl,

3- ethylcyklopentylmethyl, 2-cyklopentylethyl,

2- (1-methylcyklopentyl)ethyl, 2- (2-methylcyklopentyl)ethyl, 2-(3-methylcyklopentyl)ethyl, 2-(1-ethylcyklopentyl)ethyl,

2- (2-ethylcyklopentyl)ethyl, 2-(3-ethylcyklopentyl)ethyl,

1-methylcyklohexylmethyl, 2-methylcyklohexylmethyl,

3- methylcyklohexylmethyl, 4-methylcyklohexylmethyl, • · ·

1- ethylcyklohexylmethyl, 2-ethylcyklohexylmethyl,

3- ethylcyklohexylmethyl, 4-ethylcyklohexylmethyl, cyklohexylethyl, 2 -(1-methylcyklohexyl)ethyl,

2- (2-methylcyklohexyl)ethyl, 2-(3-methylcyklohexyl)ethyl,

2-(4-methylcyklohexyl)ethyl, 2-(1-ethylcyklohexyl)ethyl,

2-(2-ethylcyklohexyl)ethyl, 2-(3-ethylcyklohexyl)ethyl,

2-(4-ethylcyklohexyl)ethyl, 1-methylcykloheptylmethyl,

2-methylcykloheptylmethyl, 3-methylcykloheptylmethyl,

4- methylcykloheptylmethyl, 1-ethylcykloheptylmethyl,

2-ethylcykloheptylmethyl, 3-ethylcykloheptylmethyl,

4- ethylcykloheptylmethyl, 2-cykloheptylethyl,

2-(1-methylcykloheptyl)ethyl, 2-(2-methylcykloheptyl)ethyl, 2-(3-methylcykloheptyl)ethyl, 2-(4-methylcykloheptyl)ethyl, 2-(1-ethylcykloheptyl)ethyl, 2-(2-ethylcykloheptyl)ethyl,

2- (3-ethylcykloheptyl)ethyl, 2-(4-ethylcykloheptyl)ethyl,

1- methylcyklooktylmethyl, 2-methylcyklooktylmethyl,

3- methylcyklooktylmethyl, 4-methylcyklooktylmethyl,

5- methylcyklooktylmethyl, 1-ethylcyklooktylmethyl,

2- ethylcyklooktylmethyl, 3-ethylcyklooktylmethyl,

4- ethylcyklooktylmethyl, 5-ethylcyklooktylmethyl,

2-(l-methylcyklooktyl)ethyl, 2-(2-methylcyklooktyl)ethyl,

-(3-methylcyklooktyl)ethyl, 2 -(4-methylcyklooktyl)ethyl,

-(5-methylcyklooktyl)ethyl, 2 -(1-ethylcyklooktyl)ethyl,

-(2-ethylcyklooktyl)ethyl, 2-(3-ethylcyklooktyl)ethyl,

2-(5-ethylcyklooktyl)ethyl,

2-fluorcyklohexylmethyl,

-fluorcyklohexylmethyl, 4 -fluorcyklohexylmethyl,

1.1- difluor-l-cyklohexylmethyl, 2,2-difluorcyklohexylmethyl,

3.3- difluorcyklohexylmethyl, 4,4-difluorcyklohexylmethyl,

1- fluor-1-cykloheptylmethyl, 2 - fluorcykloheptylmethyl,

-fluorcykloheptylmethyl, 4-fluorcykloheptylmethyl,

1.1- difluor-1-cykloheptylmethyl,

2.2- difluorcykloheptylmethyl, 3,3-difluorcykloheptylmethyl,

4.4- difluorcykloheptylmethyl,

1- fluor-1-(3-methylcyklohexyl)methyl,

2- fluor-3-methylcyklohexylmethyl,

2-(4-ethylcyklooktyl)ethyl, 1-fluor-l-cyklohexylmethyl, • ·

-fluor-3-methylcyklohexylmethyl,

4-fluor-3-methylcyklohexylmethyl,

1.1- difluor-l-(3-methylcyklohexyl)methyl,

2.2- difluor-3-methylcyklohexylmethyl,

-trifluormethylcyklohexylmethyl,

4,4-difluor-3-methylcyklohexylmethyl,

1- fluor-2-cyklopentylethyl, 2-(2-fluorcyklopentyl)ethyl,

2- (3-fluorcyklopentyl)ethyl, 1,1-difluor-2-cyklopentylethyl, 2-(2,2-difluorcyklopentyl)ethyl,

2-(3,3-difluorcyklopentyl)ethyl,

1.1- difluor-2-(2,2-difluorcyklopentyl)ethyl a

1.1- difluor-2-(3,3-difluorcyklopentyl)ethyl;

cykloalkylidenalkylové skupiny, jako jsou cyklopropylidenethyl, cyklopropylidenpropyl, cyklopropy1idenbutyl, cyklopropy1idenpentyl, cyklobutylidenethyl, cyklobutylidenpropyl, cyklobutylidenbutyl, cyklobutylidenpentyl, cyklopentylidenethyl, cykiopentylidenpentyl, cyklohexylidenethyl, cyklohexylidenpropyl, cyklohexylidenbutyl, cyklohexylidenpentyl, cykloheptylidenethyl, cykloheptylidenpropyl, cykloheptylidenbutyl, cykloheptylidenpentyl, cyklookty1idenethyl, cyklookty1idenpropyl, cyklooktylidenbutyl a cyklooktylidenpentyl a ty cykloalkylidenalkylové skupiny, kde je případně kterýkoliv z 1 až 6 atomů vodíku substituován atomy fluoru;

cykloalkylalkenylové skupiny, kde kterýkoliv atom vodíku na cykloalkylovém kruhu může být substituován nižším alkylem, jako jsou cyklopropylpropenyl, cyklopropylbutenyl, cyklopropylpentenyl, cyklopropylhexenyl, cyklopropylheptenyl, cyklobutylpropenyl, cyklobutylbutenyl, cyklobutylpentenyl, cyklopentylpropenyl, cyklopentylbutenyl, cyklopentylpentenyl, cyklohexylpropenyl, cyklohexylbutenyl, cyklohexylpentenyl, cykloheptylpropenyl a cyklooktylpropenyl a ty cykloalkylalkenylové skupiny, kde je případně kterýkoliv z 1 až 6 atomů vodíku substituován atomy fluoru;

• ·

- 10 cykloalkylalkinylové skupiny, kde kterýkoliv atom vodíku na cykloalkylovém kruhu může být substituován nižším alkylem, jako jsou cyklopropylpropinyl, cyklopropylbutinyl, cyklopropylpentinyl, cyklopropylhexinyl, cyklopropylheptinyl, cyklobutylpropinyl, cyklobutylbutinyl, cyklobutylpentinyl, cyklopentylpropinyl, cyklopentylbutinyl, cyklopentylpentinyl, cyklohexylpropinyl, cyklohexylbutinyl a cyklohexylpentinyl a ty cykloalkylalkinylové skupiny, kde je případně kterýkoliv z 1 až 6 atomů vodíku substituován atomy fluoru;

cykloalkenylalkylové skupiny kde kterýkoliv atom vodíku na cykloalkenylovém kruhu může být substituován nižším alkylem, jako jsou cyklopropenylpropyl, cyklopropenylbutyl, cyklopropenylpentyl, cyklopropenylhexyl, cyklopropenylheptyl, cyklobutenylmethyl, cyklobutenylethyl, cyklobutenylpropyl, cyklopentenylmethyl, cyklohexenylmethyl, cyklohexenylethyl, cykloheptenylmethyl, cykloheptenylethyl, cyklooktenylmethyl, cyklooktenylethyl, (1-methyl-2-cyklopentenyl)methyl, (1-methyl-3-cyklopentenyl)methyl, (2-methyl-1-cyklopentenyl)methyl, (2-methyl-2 -cyklopentenyl)methyl, (2-methyl-3 -cyklopentenyl)methyl, (5-methyl-2 -cyklopentenyl)methyl, (5-methyl-1-cyklopentenyl)methyl, (3-methyl-1-cyklopentenyl)methyl, (3-methyl-2-cyklopentenyl)methyl, (3-methyl-3 -cyklopentenyl)methyl, (4-methyl- 2-cyklopentenyl)methyl, (4-methyl-1-cyklopentenyl)methyl, (1-methyl- 2-cyklohexenyl)methyl, (1-methyl-3 -cyklohexenyl)methyl, (2-methyl-1-cyklohexenyl)methyl, (2-methyl-2 -cyklohexenyl)methyl, (2-methyl-3-cyklohexenyl)methyl, (6-methyl-3-cyklohexenyl)methyl, (6-methyl-2 -cyklohexenyl)methyl, (6-methyl-1-cyklohexenyl)methyl, • · • · · · · • · · · ···· · ··· • · · · · · · · »· • · · · · · ····· ·· · (3-methyl-1-cyklohexenyl)methyl, (3-methyl-2 -cyklohexenyl)methyl, (3-methyl-3 -cyklohexenyl)methyl, (5-methyl-3 -cyklohexenyl)methyl, (5-methyl-2-cyklohexenyl)methyl, (5-methyl-1-cyklohexenyl)methyl, (4-methyl-1-cyklohexenyl)methyl, (4-methyl-2-cyklohexenyl)methyl, (4 -methyl - 3 - cykl ohexenyl) methyl, (1-methyl-2 -cykloheptenyl)methyl, (1-methyl-3-cykloheptenyl)methyl, (1-methyl-4-cykloheptenyl)methyl, (2-methyl-1-cykloheptenyl)methyl, (2-methyl-2 -cykloheptenyl)methyl, (2-methyl- 3 -cykloheptenyl)methyl, (2-methyl-4-cykloheptenyl)methyl, (7-methyl- 2 -cykloheptenyl)methyl, (3-methyl-1-cykloheptenyl)methyl, (3-methyl-2 -cykloheptenyl)methyl, (3-methyl- 3-cykloheptenyl)methyl, (3-methyl- 4 -cykloheptenyl)methyl, (6-methyl- 3 -cykloheptenyl)methyl, (6-methyl-2 -cykloheptenyl)methyl, (6-methyl-1-cykloheptenyl)methyl, (4-methyl-1-cykloheptenyl)methyl, (4-methyl-2 -cykloheptenyl)methyl, (4-methyl- 3 -cykloheptenyl)methyl, (4-methyl-4 -cykloheptenyl)methyl, (5-methyl- 3 -cykloheptenyl)methyl, (5-methyl-2 -cykloheptenyl)methyl, (5-methyl-1-cykloheptenyl)methyl, (1-methyl- 2 -cyklooktenyl)methyl, (1-methyl-3 -cyklooktenyl)methyl, (1-methyl-4-cyklooktenyl)methyl, (2-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (2-methyl-2 -cyklooktenyl)methyl, • ·

- 12 (2-methyl-3 -cyklooktenyl)methyl, (2-methyl-4-cyklooktenyl)methyl, (8-methyl-4-cyklooktenyl)methyl, (8-methyl-3-cyklooktenyl)methyl, (8-methyl-2 -cyklooktenyl)methyl, (8-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (3-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (3-methyl-2 -cyklooktenyl)methyl, (3-methyl-3 -cyklooktenyl)methyl, (3-methyl-4-cyklooktenyl)methyl, (7-methyl-4-cyklooktenyl)methyl, (7-methyl-3 -cyklooktenyl)methyl, (7-methyl-2 -cyklooktenyl)methyl, (7-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (4-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (4-methyl-2 -cyklooktenyl)methyl, (4-methyl-3-cyklooktenyl)methyl, (4-methyl-4 -cyklooktenyl)methyl, (6-methyl-4-cyklooktenyl)methyl, (6-methyl-2-cyklooktenyl)methyl, (6-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (5-methyl-1-cyklooktenyl)methyl, (5-methyl-2 -cyklooktenyl)methyl, (5-methyl- 3 -cyklooktenyl)methyl a (5-methyl-4-cyklooktenyl)methyl a ty cykloalkalkenylalkylové skupiny, kde je případně kterýkoliv z 1 až 6 atomů vodíku substituován atomy fluoru;

cykloalkenylalkenylové skupiny, kde kterýkoliv atom vodíku na cykloalkenylovém kruhu může být substituován nižším alkylem, jako jsou cyklopropenylpropenyl, cyklopropenylbutenyl, cyklobutenylbutenyl, cyklopentenylpropenyl, cyklopentenylbutenyl, cyklopropenylpentenyl, cyklopropenylhexenyl, cyklopropenylpentenyl, cyklopropenylhexenyl, cyklopropenylheptenyl, cyklobutenylpropenyl, cyklohexenylpropenyl a cyklohexenylbutenyl • · • · a ty cykloalkenylalkenylové skupiny, kde je případně kterýkoliv z 1 až 6 atomů vodíku substituován atomy fluoru.

Aralkyl (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené aralkylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou) znamená nesubstituované nebo substituované C7-C12 aralkylové skupiny. Jako příklady se uvádějí nesubstituovaný benzyl, fenethyl, fenylpropyl a naftylmethyl a ty, které jsou substituovány shora uvedenými substituenty.

Arylalkenyl (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené arylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou) znamená nesubstituované nebo substituované Cg-C^ arylalkenylové skupiny a příklady takových skupin zahrnují nesubstituovaný fenylpropenyl a naftylpropenyl a ty, které jsou substituovány shora uvedenými substituenty.

Příklady heteroarylalkylu majícího 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené heteroarylalkylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou) zahrnují nesubstituovaný

2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl,

-thiazolylmethyl, 4 -thiazolylmethyl, 2 -thienylmethyl,

-thienylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2 -imidazolylmethyl,

-imidazolylmethyl, 3-pyrazolylmethyl, 4-pyrazolylmethyl,

2- furylmethyl, 3 -furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl,

3- pyrrolylmethyl, 2-pyrimidinylmethyl, 4-pyrimidinylmethyl,

5-pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, 3-pyridazinylmethyl,

4- pyridazinylmethyl, 3-chinolylmethyl, 4-chinolylmethyl,

5- chinolylmethyl, 6 -chinolylmethyl, 7-chinolylmethyl, • 9 • 9 »· 9

- 14 8-chinolylmethyl, 1-isochinolylmethyl, 3-isochinolylmethyl, 4 -isochinolylmethyl, 5-isochinolylmethyl,

6- isochinolylmethyl, 7-isochinolylmethyl,

8-isochinolylmethyl, 2-benzothienylmethyl,

3- benzothienylmethyl, 4-benzothienylmethyl,

5-benzothienylmethyl, 6-benzothienylmethyl,

7- benzothienylmethyl, 2-indolylmethyl, 3-indolylmethyl,

4- indolylmethyl, 5 -indolylmethyl, 6-indolylmethyl,

-indolylmethyl, 2-benzimidazolylmethyl,

4- benzimidazolylmethyl, 5-benzimidazolylmethyl,

2-benzothiazolylmethyl, 4-benzothiazolylmethyl,

5- benzothiazolylmethyl, 6-benzothiazolylmethyl,

7-benzothiazolylmethyl, 2-benzoxazolylmethyl,

4-benzoxazolylmethy1, 5-benzoxazolylmethyl,

6- benzoxazolylmethyl, 7-benzoxazolylmethyl,

2-benzofuranylmethyl, 3-benzofuranylmethyl,

4-benzofuranylmethyl, 5-benzofuranylmethyl,

6-benzofuranylmethyl, 7-benzofuranylmethyl, 2-pyridylethyl,

2-pyridylpropyl, 3-pyridylethyl, 4-pyridylethyl,

2-thiazolylethyl, 2-thienylethyl, 3-thienylethyl,

1- imidazolylethyl, 2-imidazolylethyl, 3-pyrazolylethyl, 4-pyrazolylethyl, 2-furylethyl, 3-furylethyl,

2- pyrrolylethyl, 3-pyrrolylethyl, 2-pyrimidinylethyl, 4-pyrimidinylethyl, 5-pyrimidinylethyl, pyrazinylethyl,

3- pyridazinylethyl, 4-pyridazinylethyl, 2-chinizylethyl,

2- benzothienylethyl, 3-benzothienylethyl,

4- benzothienylethyl, 5-benzothienylethyl,

6- benzothienylethyl, 7-benzothienylethyl, 2 -indolylethyl,

3- indolylethyl, 4-indolylethyl, 5-indolylethyl,

-indolylethyl, 7 -indolylethyl, 2-benzimidazolylethyl,

4- benzimidazolylethyl, 5-benzimidazolylethyl,

2-benzothiazolylethyl, 4-benzothiazolylethyl,

5- benzothiazolylethyl, 6-benzothiazolylethyl,

7- benzothiazolylethyl, 2-benzoxazolylethyl,

4-benzoxazolylethyl, 5-benzoxazolylethyl,

6- benzoxazolylethyl, 7-benzoxazolylethyl, > · r · * » · ·

5-pyrimidinylpropenyl, 3-pyridazinylpropenyl,

2-benzofuranylethyl, 3-benzofuranylethyl,

4-benzofuranylethyl, 5-benzofuranylethyl, 6-benzofuranylethyl a 7 benzofuranylethyl a ty, které jsou substituovány shora uvedenými substituenty.

Příklady heteroarylalkenylu majícího 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou) zahrnují nesubstituovaný 2-pyridylpropenyl, 3-pyridylpropenyl, 4-pyridylpropenyl,

2- thiazolylpropenyl, 2-thienylpropenyl, 3-thienylpropenyl,

1- imidazolylbutenyl, 2 -imidazolylpropenyl,

3- pyrazolylpropenyl, 4-pyrazolylpropenyl, 2-furylpropenyl,

3-furylpropenyl, 2-pyrrolylpropenyl, 3-pyrrolylpropenyl,

2- pyrimidinylpropenyl, 4-pyrimidinylpropenyl, pyrazinylpropenyl,

4-pyridazinylpropenyl,,

2-chinidylpropenyl, 2-benzothienylpropenyl a

2-indolylpropenyl a ty, které jsou substituovány shora uvedenými substituenty.

Halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Nižší alkyl znamená C-^-Cg alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl a isohexylové skupiny.

Nižší alkoxy znamená C-^-Cg alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy, isobutoxy, terc.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy a isohexyloxylové skupiny.

Nižší alkoxykarbonyl znamená C-^-Cy alkoxy karbony lově skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbony1, sek.butoxykarbonyl, • · isobutoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a isohexyloxykarbonylové skupiny.

Aralkyloxykarbonyl znamená C₇-C_1Q aralkyloxykarbonylové skupiny, například benzyloxykarbonyl afenethyloxykarbonylové skupiny.

Nižší alkylamino znamená C₁-Cg alkylaminové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sek.butylamino, terč.butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, isohexylamino, dimethylamino, diethylamino a dipropylaminové skupiny.

Chráněné hydroxylové skupiny znamenají hydroxylové skupiny, které mohou být chráněny acylem, jako je acetyl, alkylsilylem jako je trimethylsilyl a terč.butyldimethylsilyl, aralkyklem, jako je benzyl a trityl, etherovou skupinou, jako je methoxymethyl a ve formě alkylidenketalu, jako je isopropylidenketal.

Chráněné oxoskupiny znamenají oxoskupiny, které jsou chráněné ve formě acetalu nebo ketalu, jako je ethylenketal, trimethylenketal a dimethylketal.

Chráněné amino nebo nižší alkylaminoskupiny znamenají amino nebo nižší alkylaminové skupiny, které jsou chráněny například aralkylovými skupinami, jako jsou benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl a trityl; nižšími alkanoylovými skupinami, jako jsou formyl, acetyl a propionyl; arylalkanoylovými skupinami, jako jsou fenylacetyl a fenoxyacetyl; nižšími alkoxykarbonylovými skupinami, jako jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl; alkenyloxykarbonylovými skupinami, jako je 2-propenyloxykarbonyl; aralkyloxykarbonylovými skupinami, jako je benzyloxykarbonyl a p-nitrobenzyloxykarbonyl, a nižšími alkylsilylovými skupinami, jako jsou trimethylsilyl a terč.butyldimethylsilyl. Zejména výhodné jsou amino a nižší alkylaminové skupiny, které jsou chráněné terč.butoxykarbonylovou a benzyloxykarbonylovou skupinou.

• «

Odstranění chránící skupiny znamená odstranění chránících skupin způsoby obvykle používanými v organické chemii, jako je hydrolýza, hydrogenolýza apod..

Odkazuje na obecný vzorec I (1) Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (jakékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou). Zejména jsou -výhodné nesubstituovaný fenyl nebo fenyl mající shora uvedené substituenty.

(2) R¹ znamená C^-Cg cykloalkýlovou skupinu, která může obsahovat 1 až 4 atomy fluoru na kruhu; výhodné jsou cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-fluorcyklobutyl,

-fluorcyklobutyl, 2,2-difluorcyklobutyl,

3.3- difluorcyklobutyl, 2 -fluorcyklopentyl,

3-fluorcyklopentyl, 2,2-difluorcyklopentyl,

3.3- difluorcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentyl,

3,3,4,4 -tetrafluorcyklopentyl, 2 -fluorcyklohexyl,

-fluorcyklohexyl, 4 -fluorcyklohexyl, 2,2-difluorcyklohexyl,

3.3- difluorcyklohexyl a 4,4-difluorcyklohexyl.

Z nich jsou zejména výhodně 2-fluorcyklobutyl,

-fluorcyklobutyl, 2,2-difluorcyklobutyl,

3.3- difluorcyklobutyl, 2 -fluorcyklopentyl,

-fluorcyklopentyl, 2,2-difluorcyklopentyl,

3.3- difluorcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentyl,

3,3,4,4-tetrafluorcyklopentyl, 2-fluorcyklohexyl,

3-fluorcyklohexyl, 4 - fluorcyklohexyl, 2,2, difluorcyklohexyl,

3.3- difluorcyklohexyl, 4,4-difluorcyklohexyl. Nejvýhodnější je 3,3-difluorcyklopentyl.

(3) X znamená 0 nebo NH, přičemž NH je výhodné.

(4) R znamena C₅-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu jejíž 1 až 6 atomů vodíku může být substituováno atomy fluoru, aralkylovou, ··· · · · ···· ···· · ··· · ·· w • φ φφφ ······ «φ· · ·· • · φ « · ·· φ φ · ··

- 18 arylalkenylovou, heteroarylalkylovou nebo heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru obsahující dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené aralkylové, arylalkenylové, heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou). Z nich jsou výhodné skupiny následujícího vzorce II, kde kterékoliv 1 až 6 atomů vodíku může být substituováno atomy fluoru

R^a R^c

-Q—i—é—R^e tu]

R^b k^d [kde

Q znamená methylen, ethylen, trimethylen nebo tetramethylen;

R^a a R^c každý znamená atom vodíku nebo spolu tvoří jednoduchou vazbu; a

R*-⁵, a R^e mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, Cg-Cg cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, nebo R*³ a nebo R^ a R^e spolu tvoří C₃-C_g cykloalkyl nebo cykloalkenyl], benzyl, fenethyl, fenylpropyl, fenylpropenyl 2-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 2-pyridylpropyl, 3-pyridylmethyl,

4-pyridylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 2 -thienylmethyl,

-thienylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2-imidazolylmethyl,

4-imidazolylmethyl, 2 -furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, 3-pyrrolylmethyl (kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené benzylové, fenethylové, fenylpropylové, fenylpropenylové nebo heteroalkylarylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou).

Zejména výhodné jsou 2-thienylmethyl,

3-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl,

2-pyridylmethyl nebo benzyl (kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené v thienylmethylové, furylmethylové, pyridylmethylové nebo benzylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou), mezi jiným je výhodný 6-aminopyridin-2-ylmethylová skupina.

Podle způsobu substituce mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve formě stereoisomerů, jako jsou optické isomery, diastereoisomery a geometrické isomery. Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat všechny takové stereoisomery a jejich směsi.

Navíc, sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Takové soli zahrnují anorganické kyselé soli, jako jsou hydrochloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany a chloristany,- soli organických karboxylových kyselin, jako jsou maleáty, fumaráty, sukcináty, tartráty, citráty a askorbáty; soli organických sulfonových kyselin, jako jsou methansulfonáty, isethionáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty; apod..

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I se podle předkládaného vynálezu mohou připravit například:

(a) reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce III

Ar

HO—I—COOH _R10 [kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené arylové nebo [III]

- 20 heteroarylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou); a R¹® znamená C^-Cg cykloalkyl, kde 1 až 4 atomy vodíku mohou být substituovány atomy fluoru nebo C-^-Cg cykloalkyl mající 1 až 2 chráněné nebo nechráněné hydroxylové nebo oxoskupiny] nebo jejího reaktivního derivátu, se sloučeninou obecného vzorce IV [IV]

0 [kde R ^u znamena Cg-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, ve které kterýkoliv z 1 až 6 atomy vodíku může být substituován atomy fluoru, C₅-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 1 až 2 chráněné hydroxylové nebo oxoskupiny, aralkylovou, arylalkenylovou, heteroarylalkylovou nebo heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na uvedené aralkylové, arylalkenylové, heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, chráněnou nebo nechráněnou aminoskupinou, chráněnou nebo nechráněnou nižší alkylaminoskupinou nebo aralkyloxykarbonylovou skupinou) a X znamená NH nebo 0] nebo jejich soli;

a kde každý z R¹⁰ a R²⁰ má nechráněné nebo chráněné 1 až 2 hydroxylové skupiny nebo oxoskupiny, přeměnou uvedené hydroxylové nebo oxoskupiny na atomy fluoru buď jak jsou nebo • ·

- 21 po odstranění chránících, skupin; když R¹⁰ nebo R²⁰ má chráněnou amino nebo chráněnou nižší alkylaminoskupinu, odstraněním chránících skupin; a když R¹⁰ a R²⁰ má nižší aikoxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl, jejich přeměnou na amino; nebo (b) reakcí karboxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V

HX·

N— E [V] [kde E je chráněná skupina pro íminovou skupinu a X má význam uvedený shora] nebo její solí; odstraněním chránící skupiny u výsledné sloučeniny obecného vzorce VI ^ΑΓ °

HO J d—X-—/ N— g [VIJ [kde Ar, R¹⁰, X a E mají -význam uvedený shora] a potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII

R²⁰-L VII • - · 2Ω kde L znamena odcházející skupinu a R ma vyznám uvedený shora] v přítomnosti báze, je-li to nezbytné a opět, je-li to nezbytné, provedením konverzní reakce R-^θ a R²® podobně jako shora,- nebo (c) odstraněním chránící skupiny u sloučeniny shora uvedeného vzorce VI a jejím podrobením reduktivní alkylační reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII

R²¹-CHO [kde R²¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou • ·

- 22 alifatickou uhlovodíkovou skupinu, ve které kterýkoliv z 1 až 6 atomy vodíku může být substituován atomy fluoru, C₄-C₁₄ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 1 až 2 chráněné hydroxylové nebo oxoskupiny, arylovou, aralkylovou, arylalkenylovou nebo heteroarylovou, heteroarylalkylovou nebo heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na uvedené arylové, aralkylové, arylalkenylové, heteroarylové heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, chráněnou nebo nechráněnou aminoskupinou, chráněnou nebo nechráněnou nižší alkylaminoskupinou nebo aralkyloxykarbony1ovou skupinou)], η n o j a je-li to nezbytné, provedením konverzní reakce R a R podobně j ako shora.

Ve shora uvedeném vzorci VII odcházející skupina reprezentovaná L zahrnuje například atomy halogenu, jako jsou atom chloru, bromu nebo jodu; alkylsulfonyloxylové skupiny, jako je methansulfonyloxy; a arylsulfonyloxylové skupiny, jako je p-toluensulfonyloxy.

Ve shora uvedeném vzorci V a VI, chránící skupiny pro iminoskupinu představované E znamenají podobné chránící skupiny jako u amino uvedené shora.

Ve shora uvedeném postupu podle varianty (a), reaguje karboxylová kyselina vzorce III se sloučeninou vzorce IV nebo její solí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Tak se získá spojená sloučenina obecného vzorce IX

Ar

HO

-F-x-O

N—R [IX] • · • · kde Ar, R¹⁽\ X a R²® mají význam uvedený shora] .

Karoboxylová kyselina vzorce III použitá jako výchozí materiál při shora uvedené kondenzační reakci se může například připravit postupem popsaným v referenčních příkladech.

Kondenzační činidlo, které se použije ve shora uvedené reakci může být jakékoliv kondenzační činidlo, které se obvykle používá v organické syntetické chemii ke kondenzačním reakcím karboxylových skupin s hydroxylovou nebo aminovou skupinou, a příklady takových činidel zahrnují l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid, difenylfosforylazid a dipyridyl disulfid-trifenylfosfin. Z nich je výhodný l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid.

Použitý poměr těchto kondenzačních činidel není pro reakci kritický, obvykle se používá 1 až 5 ekvivalentů, výhodně 1 až 2 ekvivalenty na mol sloučeniny vzorce III.

Je-li to nezbytné, shora popsané kondenzační reakce se mohou provádět v přítomnosti báze. Báze, které se mohou použít pro tyto účely zahrnují například alifatické terciární aminy, jako jsou triethylamin a diisopropylethylamin; aromatické aminy, jako jsou pyridin, 4-dimethylaminopyridin, chinolin. Zvlášť výhodný je 4-dimethylaminopyridin.

Kondenzační reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují například diethylether, tetrahydrofuran,

N,N-dimethylformamid, dioxan, benzen, toluen, chlorbenzen, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethylen a jejich směsi. Z nich jsou výhodné diethylether, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid a dioxan.

Reakční teplota se obvykle použije v rozsahu od -70 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozsahu od -20 °C do 100 °C. Při těchto podmínkách se reakce obvykle dokončí v průběhu od 5 minut do 7 dnů, výhodně od 10 minut do 24 hodin.

Poměr sloučeniny vzorce IV nebo její soli ke sloučenině vzorce III není kritický a liší se podle druhu

• · jednotlivých sloučenin, reakčních podmínek ostatních faktorech. Sloučenina vzorce IV nebo její sůl se obvykle použijí v množství od 1 do 5 molů, výhodně od 1 do 2 molů na mol sloučeniny vzorce III.

Spojená sloučenina shora uvedeného vzorce IX se také může získat přeměnou karboxylové kyseliny vzorce III na její reaktivní derivát a jeho kondenzací se sloučeninou vzorce IV nebo její solí.

Vhodné reaktivní deriváty karboxylové kyseliny vzorce III zahrnují například sloučeniny, které se obvykle používají v oboru organické syntetické chemie pro aktivaci karboxylových skupin v esterifikační nebo amidační reakci, jako jsou směsné anhydridy kyselin, aktivní estery a aktivní amidy.

Směsné anhydridy karboxylové kyseliny vzorce III se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny vzorce III s alkylchlorkarbonátem, chloridem alifatické karboxylové kyseliny, například acetylchloridem, pivaloylchloridem nebo podobně podle konvenčních způsobů. Jejich reaktivní estery se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny vzorce III s N-hydroxysloučeninou, například N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem nebo l-hydroxybenzotriazolem; nebo fenolovou sloučeninou, například 4-nitrofenolem,

2,4-dinitrofenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, pentachlorfenolem nebo pod.; v přítomnosti kondenzačního činidla, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, difenylfosforylazidu nebo dipyridyl disulfid-trifenylfosfinu podle konvenčního způsobu. Jejich reaktivní amidy se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny vzorce III s 1,1'-karbonyldiimidazolem, 1,1'-karbonylbis(2-methylimidazolem) nebo podobně podle konvenčního způsobu.

Kondenzační reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny vzorce III se sloučeninou vzorce IV nebo její solí se výhodně provede v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují například diethylether, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dioxan, benzen, • · • · toluen, chlorbenzen, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethylen a jejich směsi.

Z nich jsou výhodné diethylether, chloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid a dioxan.

Reakční teplota se obvykle použije v rozsahu od -70 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozsahu od -20 °C do 100 °C.

Poměr sloučeniny vzorce IV nebo její soli k reaktivnímu derivátu sloučeniny vzorce III není kritický a liší se podle druhu reaktivního derivátu a ostatních faktorů. Sloučenina vzorce IV nebo její sůl se obvykle použijí v množství od 1 do 5 molů, výhodně od 1 do 2 molů na mol reaktivního derivátu karboxylové kyseliny vzorce III.

Ve spojené sloučenině vyjádřené obecným vzorcem IX, kde R·¹·^ je C^-Cg cykloalkylová skupina mající 1 až 2 nechráněné nebo chráněné hydroxylové skupiny nebo oxo skupiny, nebo R je alifatická uhlovodíková skupina mající 1 až 2 nechráněné nebo chráněné hydroxylové skupiny nebo oxoskupiny, hydroxylové skupiny nebo oxoskupiny se převedou na atom fluoru bud' jako takové nebo po odstranění chránících skupin.

Odstraněni chránících skupin z hydroxylových skupin a oxoskupin, které jsou chráněny ve formě ketalů ve sloučeninách vzorce IX se normálně provede ve vodném rozpouštědle za použití anorganické kyseliny, organické kyseliny, slabé kyselé soli nebo podobně. Vhodné anorganické kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou; vhodné organické kyseliny zahrnují například p-toluensulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kafrsulfonovou kyselinu a kyselinu octovou; a vhodné slabé kyselé soli zahrnují například chlorid amonný a pyridinium p-toluensulfonát. Výhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodný methanol, vodný ethanol, vodný tetrahydrofuran, vodný dioxan apod.. Reakce se obvykle provede v přítomnosti katalytického množství do 5 ekvivalentů, výhodně katalytického množství do 1 ekvivalentu • · • · · takové kyseliny nebo soli, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 100 °C a výhodně při teplotě 80 °C.

Konverze hydroxylových skupin nebo oxoskupin na atomy fluoru se obvykle provede reakcí sloučeniny v inertním rozpouštědle, které není pro reakci určující, například jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, methanol, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo pyridin, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, s ekvivalentním až přebytečným množstvím, výhodně 1 až 2 ekvivalenty fluoračního činidla, jako je fluorid siřičitý, diethylaminosulfurtrichlorid, fluorsulfát česný, tetrabutylamoniumfluorid, tris(dimethylamino)sulfonium-difluortrimethylsilikát, fluorovodík nebo tosylfluorid, výhodně při teplotě v rozsahu od -80 °C do 180 °C po dobu 10 minut až 72 hodin.

Jestliže R²⁰ ve sloučeninách vyjádřených obecným vzorcem IV nebo IX má chráněné aminoskupiny nebo chráněné nižší alkylaminové skupiny, chránící skupiny se, je-li to nezbytné, odstraní; jestliže jsou přítomné nižší alkoxykarbonylové nebo aryloxykarbonylové skupiny, funkční skupiny se vhodně převedou na aminoskupiny. Odstranění amin-chránících skupin se může provést například jak je popsáno v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. greene, John Wiley & Sons Co. (1981) nebo k nim analogickými způsoby, například solvolýzou, za použití kyseliny nebo báze, chemickou redukcí za použití komplexního hydridu kovu nebo podobně a katalytickou redukcí za použití palladia na uhlíku, Raneyova niklu nebo podobně.

Solvolýza s kyselinou se obvykle provádí zpracováním sloučeniny s kyselinou, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, anisol, tetrahydrofuran, dioxan, methanol nebo ethanol nebo směs těchto rozpouštědel a vody nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, výhodně při teplotě v rozsahu od 0 °C do 100 °C po dobu od 10 minut do 24 hodin.

Solvolýza s bází se obvykle provádí zpracováním • » • · · » · · · • ··· · · · · • ····· · ·*· ···

sloučeniny s hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem litným, hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným; uhličitanem alkalického kovu, například uhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným, v inertním rozpouštědle, které nemá žádný nepříznivý vliv na reakci, jako je například methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo směs těchto rozpouštědel a vody, výhodně při teplotě v rozsahu od -20 do 80 °C po dobu od 10 minut do 24 hodin.

Katalytická redukce se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, hydroxid palladia, Raney nikl nebo oxid platiny v inertním rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, voda nebo kyselina octová nebo směs takových rozpouštědel, -výhodně při o

tlaku vodíku od 1 do 20 kg/cm , výhodně při teplotě v rozsahu od 0 do 40 °C po dobu od 10 minut do 24 hodin.

Konverze nižšího alkoxykarbonylu nebo aralkyloxykarbonylu na amin se provede buď reakcí sloučeniny s hydrazinem za vzniku hydrazidu kyseliny a potom jeho konverzí na odpovídající azid kyseliny; nebo konverzí sloučeniny na karboxylovou kyselinu hydrolýzou a potom na azid kyseliny, následované přesmykem a hydrolýzou.

Podle varianty (b) se kondenzační reakce karboxylové kyseliny vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu s piperidinovým derivátem vzorce V v prvním stupni provede způsobem, který je podobný kondenzační reakci karboxylové kyseliny vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce IV v postupu podle varianty (a).

U sloučeniny shora uvedeného vzorce VI získané touto kondenzační reakcí se potom odstraní chránící skupiny iminoskupin.

Odstranění uvedených chránících skupin iminoskupin ze sloučeniny vzorce VI se provede způsobem, který je podobný shora popsanému odstranění amino-chránících skupin.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce X • ·

[kde Ar, Η¹θ a X mají význam uvedený shora] reagují se sloučeninou vzorce VI ve druhém stupni, je-li to nezbytné, v přítomnosti báze.

Reakce sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce VII se obvykle provede ve vhodném rozpouštědle za použití sloučenin v podstatě v ekvimolárním množství nebo za použití sloučenin ve slabém přebytku (například za použití sloučeniny vzorce VII v množství 1 až 1,3 molů na mol sloučeniny vzorce X). Je-li to žádoucí, může být jedna ze sloučenin použita ve větším přebytku.

Navíc, může být použitá vhodná báze a/nebo aditivum.

Vhodná rozpouštědla zahrnují například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, chlorbenzen a xylen; aprotická polární rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid,

N,N-dimethylformamid, acetonitril a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a jejich směsi.

Báze, které se mohou použit pro shora uvedenou reakci zahrnuji například hydrogenuhličitany alkalického kovu, jako jsou hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany alkalického kovu, jako jsou uhličitan sodný a uhličitan draselný; terciární alifatické aminy, jako jsou trimethylamin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, N-methylpyrrolidin, N-methylpiperidin,

N,N-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN); a aromatické aminy, jako jsou pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, chinolin a isochinolin. Z nich jsou 'výhodné

N,N-diisopropylethylamin a uhličitan draselný.

Aditiva, která se mohou použít pro shora uvedenou reakci zahrnují například jodidy alkalického kovu, jako jsou jodid litný, jodid sodný a jodid draselný. Z nich je výhodný

• · jodid draselný.

Reakční teplota se obvykle používá v rozsahu od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a reakční doba je obvykle od 10 minut do 48 hodin. Nicméně, je-li to žádoucí, mohou se použít reakční podmínky které jsou mimo tyto limity.

Je-li to nezbytné, provede se konverze R a R jak je popsáno u postupu podle varianty (a).

Reduktivní alkylačni reakce sloučeniny shora uvedeného vzorce X s aldehydem vzorce VIII podle postupu varianty (c) se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, které nemá žádný nepříznivý vliv na reakci. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují například alkoholy, jako jsou methanol a ethanol; ethery, jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen a toluen a jejich směsi. Z nich jsou výhodné methanol, ethanol, tetrahydrofuran a toluen.

Reakční teplota je obvykle v rozsahu od -30 °C do 200 °C a výhodně od 0 °C do 100 °C. Reakční doba je obvykle v rozsahu od 10 minut do 7 dnů a výhodně od 10 minut do 24 hodin.

Shora popsaná reduktivní alkylačni reakce se výhodně provádí ve slabě kyselém prostředí, které usnadňuje tvorbu Schiffových bází. Kyseliny, které se použijí pro nezbytnou kontrolu pH zahrnují například p-toluensulfonovou kyselinu, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou a kyselinu trifluoroctovou.

Reduktivní alkylace se může provést například za použití komplexního hydridu kovu, jako jsou borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo triacetoxyborohydrid sodný nebo katalytickou redukcí za použití katalyzátoru palladium na uhlíku, Raneyova niklu nebo pod.. Výhodně se provede za použití komplexního hydridu kovu, jako je borohydrid sodný a kyanborohydrid sodný. Zejména, když se reduktivní alkylace provádí při slabě kyselých podmínkách, které usnadňují tvorbu Schiffových bází, je výhodné použít kyanborohydrid sodný nebo podobně, které jsou • · · relativně stabilní v kyselém rozsahu pH.

Jestliže se použije jako redukční činidlo komplexní hydrid kovu, množství použitého redukčního činidla je obvykle v rozsahu od 1 molu do přebytku molů, výhodně 1 až 10 molů na mol sloučeniny vzorce X.

Π Ί Ί

Je-li to nezbytné, konverze R a R se provede jak je popsáno u postupu varianty (a).

Sloučeniny vzorce I, které se získají podle shora uvedených postupů variant (a), (b) a (c) se izolují a čistí známými postupy, jako jsou například separace sloupcovou chromatografií za použití silikagelu, adsorpční pryskyřice nebo pod., kapalná chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě, extrakce rozpouštědlem nebo rekrystalizace a přesrážení.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich meziprodukty existují ve stereoisomerních formách, jako jsou enantiomerní isomery, diastereoisomery a geometrické isomery. Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zahrnují všechny takové stereoisomerně čisté látky a jejich směsi. Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu a jejich meziprodukty ve formě racemátů, jejich optické rozdělen se může provést konvenčními způsoby, jako je vysoceúčinná kapalná chromatografie za použití chirálního nosiče nebo frakční krystalizace diastereoisomerní soli.

Sloučeniny podle vynálezu získané shora uvedeným způsobem se mohou převést na farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Opačně, takové soli mohou být převedeny také na odpovídající volné aminy obvyklým způsobem.

Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu vykazují silnou a selektivní inhibiční účinnost pro vazbu k muskarinovým receptorům, silný a selektivní antagonismus na muskarinové receptory in vitro a dále, silné a trvalé bronchodilatačni působení in vivo. Účinnosti vykazované sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou demonstrovány následujícími testy na inhibici vazby k muskarinovým receptorům a testy na antagonismus vůči různým muskarinovým • · • · receptorům.

Testy na inhibici vazby k muskarinovým receptorům

Tyto testy se provedou podle modifikace metody

Harrgreaves-e a kol. (Br. J. Pharmacol. 107: 494-501, 1992). Muskarinové receptory ml, m2 a m3 exprimované do CHO buněk (Receptor Biology, lne.) se inkubují 0,2 nM [³H]-N-methylskopolaminu (84Ci/mol, New England Nuclear, lne.) a testovanou sloučeninou která má být testována v 0,5 ml 50 mM Tris-HCl - 10 mM MgCl₂ - 1 mM EDTA (pH 7,4) po dobu 120 minut při teplotě místnosti (okolo 20 až 25 °C) a potom následuje vakuová filtrace přes skleněný filtr (UniFilter-GF/C;

Packard). Filtr se promyje čtyřikrát 1 ml ledem chlazeným pufrem Tris-HCl a suší se při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Po přidání scintilátoru (Microscinti 0; Packard) se radioaktivita [³H]-N-methylskopolaminové vazby k filtru počítá scintilačním čítačem (TopCount™; Packard). Nespecifická vazba [³H]-N-methylskopolaminu se měří přidáním 1 μΜ N-methylskopolaminu. Podle metody Cheng a Prussoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973), afinita vazby (hodnota Ki) sloučeniny podle předkládaného vynálezu se pro muskarinové receptory počítá z koncentrace testované sloučeniny, která dosáhne 50% inhibici vazby [³H]-N-methylskopolaminu, označeného ligandu (hodnota IC^q).

• · ··· ··· »··· ···· · ··· · ·· · • · · · · · ···· · ·«· ··· ······ · · ····· ·« · · · · ·

- 32 Tabulka 1

Inhibiční účinky na vazbu k muskarinovým receptorům m₂ a m₃

	Ki (nM)	m2/m3
m2	m3
Sloučenina příkladu 1	3200	5. 5	590
Sloučenina příkladu 10	17000	8. 9	1900
Sloučenina příkladu 11	460	3.2	140
Sloučenina příkladu 12	8600	30	290
Sloučenina příkladu 14	1400	10	140
Sloučenina příkladu 15	1000	3. 5	290
Sloučenina příkladu 20	550	3. 0	180
Sloučenina příkladu 21	50000	22	2300
Sloučenina příkladu 22	13000	19	680
Sloučenina příkladu 26	24000	22	1100
Sloučenina příkladu 27	4200	20	210
Sloučenina příkladu 31	10000	19	520

Jak vyplývá z výsledků ve shora uvedené tabulce 1, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazuji mnohem vyšší vazebnou inhibiční účinnost k receptorů m₃ než k receptorů m₂.

Test na antagonismus k muskarinovým receptorům (in vitro)

1) Test na antagonismus k receptorů m₂ v izolované krysí pravé předsíni

Tyto testy se provedou podle konvenčního způsobu.

Samec krysy kmene SD (hmotnost 300 až 500 g) se usmrtí vykrvácením a pravá předsíň se izoluje. Tento preparát se isometricky suspenduje v ústrojné lázni s 20 ml Krebs-Henseleitova roztoku (sycen 95% 0₂ - 5% CO₂ a udržván při teplotě 32 °C) s výchozí tenzí 0,5 g. Srdeční frekvence se zaznamená čítačem srdeční frekvence. Preparát se • ·

ekvilibruje 30 minut a kumulativně se podá karbachol (10~^ až 10”⁶ M) v trojnásobně se zvyšujících dávkách. Snížení srdeční frekvence se měří k získání křivky dávka - odezva pro kontrolní pokus. Preparát se promyje čerstvým roztokem k obnovení srdeční frekvence a podá se testovaná sloučenina. Po deseti minutách se opět podá kumulativně karbachol. Odezva na karbachol se vyjádří jako procenta založená na srdeční frekvenci před podáním karbacholu (100 %). Antagonistická síla (hodnota Kg) testované sloučeniny se stanoví ze stupně posunu křivky dávka - odezva získané působením jednotlivé testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

2) Test na antagonismus na dýchací cesty u receptoru M₃ u izolované krysí trachey

Tyto testy se provedou podle konvenční metody. Samec krysy kmene SD (hmotnost 300 až 500 g) se usmrtí vykrvácením a trachea se izoluje. Z trachey se nařežou kruhové segmenty (2 mm široké) a a nařežou se příčně v přední chrupavkovité části, aby se získal preparát s otevřeným kruhem. Preparát se suspenduje v Magnus-ově zkumavce s 5 ml Krebs-Henseleitova roztoku (sycen 95% 0₂ - 5% C0₂ a udržován při teplotě 32 °C) s počáteční tenzí 1,0 g a zbývající tenzí 0,6 g. Tenze preparátu se zaznamenává isometricky. Preparát se ekvilibruje po dobu jedné hodiny a potom se nechá dvakrát kontraktovat působením 10M karbacholu a druhá kontrakce zavedená karbacholem se použije jako referenční kontrakce. Preparát se promyje čerstvým roztokem k obnovení základní linie a přidá se testovaná sloučenina (nebo se neprovede žádné ošetření). O 10 minut později se kumulativně podá karbachol (10^_® až 10~²) v trojnásobně zvýšené dávce aby se získala křivka dávka odezva. Křivka dávka - odezva se vyhodnocuje vyjádřením odezev jako procenta založená na referenční kontrakci preparátu, což se považuje za 100 %. Antagonistická síla (hodnota Κ_β) testované sloučeniny se stanoví ze stupně posunu křivky dávka - odezva získané ošetřením testovanou sloučeninou.

• ·

Tabulka 2

Antagonismus k muskarinovým receptorům (in vitro)

	KB (nM)	m2/m3
pravá předsíň m2	Trachea m3
Sloučenina příkladu 1	1000	6. 3	160
Sloučenina příkladu 11	610	0. 95	640
Sloučenina příkladu 20	2100	1.6	630

Jak vyplývá z výsledků uvedených v tabulce 2, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují mnohem silnější antagonismus k receptorů M₃ trachey než k receptorů M2 pravé předsíně. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu mnohem selektivnější k receptorů trachey.

Testy na antagonismus proti muskarinovému receptorů (in vivo)

1-A) Testy na bronchodilataci u krys (i v.)

Osm až jedenáct týdnů staří samci krys kmene Sprague-Dawley, o hmotnosti 380 až 420 g se anestezují uretanem (750 mg/kg, i. p.) a a-chloralózou (37,5 mg/kg, i. p.). Průduška každé krysy se intubuje a pravá jugulární véna se kanyluje pro podání léčiva. Po plném potlačení spontánní respirace sukcinylcholinem (5 mg/krysu, s.c.), se měří odpor dýchacích cest při umělé ventilaci pomocí zařízení Pulmonary Mechanics Model 6 (Buxco). Acetylcholinem (50 ^g/kg, i.v.) indukované zvýšení odporu dýchacích cest se měří 5 minut před a 5 minut po podání testované sloučeniny a počítá se poměr odporu dýchacích cest po a před podáním.

V kontrolách se použije místo testovaných sloučenin isotonický chlorid sodný a jinak identické postupy se opakují a vypočtený poměr odporu dýchacích cest se bere za 100 %. Dávka, která inhibuje acetylcholinem zavedené zvýšení odporu v dýchacích cestách v kontrolních skupinách na 50 % se • · · definuje jako ED₅₀ a hodnoty ED₅₀ testovaných sloučenin se počítají probitovou analýzou jejich křivek dávka - odezva.

1-B) Test na bronchodilataci u krys (p.o.)

Osm až jedenáct let starým samcům krys kmene

Sprague-Dawley o hmotnosti 380 až 420 g se orálně podá testovaná sloučenina. Krysy se ošetří stejným způsobem jako u i. v. testu, 30 minut po podání, a odpor jejich dýchacích cest se měří. Acetylcholinem (50 Mg/kg, i.v.) zavedené zvýšení odporu dýchacích cest se měří 60 minut po podání testované sloučeniny. U kontrol se použije isotonický roztok chloridu sodného místo testované sloučeniny a jinak identický postup se opakuje a hodnota odporu dýchacích cest se počítá za 100 %. Dávka, která inhibuje acetylcholinem zavedené zvýšení odporu v dýchacích cestách v kontrolních skupinách na 50 % se definuje jako ED₅q a hodnoty ED_5Q testovaných sloučenin se počítají probitovou analýzou jejich křivek dávka - odezva.

Tabulka 3

Antagonismus k muskarinovému receptoru (in vivo)

	Inhibice kontrakce dýchacích cest ED50 (mg/kg)
i v	po
Sloučenina příkladu 1	0. 033	-
Sloučenina příkladu 11	0. 032	0.22
Sloučenina příkladu 20	0. 040	0.37
Sloučenina příkladu 26	0. 37	' 0. 95
atorop i n	0. 0043	-
ipratropium	0. 0015	-

2) Test na bronchodilataci u psů (p.o.)

Dvanáct až dvacet čtyři měsíců staří samci malých stavěčích psů (hmotnost 10 až 15 kg) se anestetizují pentobarbitalem (30 mg/kg i.v.) a intubují se v průduškách. Jejich citlivost dýchacích cest (prahová hodnota inhalace • · ttt metacholinu) se měří metacholinovým testem, alespoň v dvoutýdenních intervalech a psi, vykazující reprodukovatelnou metacholinovou reakční prahovou hodnotu¹se vyberou. Těmto psům, jejichž metacholinová reakční prahová hodnota se potvrdí se orálně podá testovaná sloučenina (1 mg/kg). Čtyři hodiny po podáni se provede metacholinová zkouška a získá se metacholinová reakční prahová hodnota² testované sloučeniny.

Bronchodilatační účinnost testované sloučeniny se stanoví následující rovnicí:

hodnota posunu = metacholinová reakční prahová hodnota²) po podání metacholinová reakční prahová hodnota¹bez podáni léčiva

Metacholinový test se provede za použití Astograph TCK-6100 model (Chest). Jako bronchokonstriktor se použije metacholinchlorid, který se zředí isotonickým roztokem chloridu sodného v 10-stupňové koncentrační škále, vycházeje od 40 000 gg/ml, a 20 000, 10 000, 5000, 2500, 1250, 625, 312,5, 156 a 78 Mg/ml. Tyto metacholinové aerosoly se inhalují testovaným zvířatům po dobu 1 min., vycházeje od nej nižší úrovně koncentrace a kontinuálně se zaznamenává respirační odpor. Úroveň koncentrace, při při které respirační odpor dosáhne dvojnásobku výchozí hodnoty se zaznamená jako metacholinová prahová hodnota.

t·»·

- 37 Tabulka 4

Bronchodilatační účinnost u psů (orální podání)

	Metacholinový dráždivý test (1 mg/kg, p. o. )
hodnota posunu (po 4. hod.)
Sloučenina příkladu 11	21
Sloučenina příkladu 20	>69
Sloučenina příkladu 26	>64

Jak je jasně demonstrováno ve shora uvedené tabulce 4, sloučeniny podle vynálezu vykazují silný bronchodilatační účinek a dlouhou dobu trvání působení.

Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu, které jsou charakterizovány zavedením atomů flouru do nich, vykazují silnou a selektivní účinnost proti muskarinovým receptorům a vykazují vynikající orální účinnost, dobu působení a farmakokinetiku. Proto mohou být podávány pacientům orálně nebo parenterálně jako bezpečná farmaceutika vykazující malé postranní účinky při léčbě nebo profylaxi nemocí, jako jsou například nemoci dýchání, jako jsou chronické obstruktivní plicní nemoci, chronická bronchitida, astma a rinitida,· zažívací nemoci, jako je irritabilní střevní syndrom, konvulzivní kolitida a bolest doprovázející kontrakci hladkých svalů zažívacího systému; močové choroby, jako močová inkontinence a frekvence v neurogenní polakisurii, neurogenní močový měchýř, noční enuréza, nestabilní měchýř, cystospasmus a chronická cystitida a ochablost pohybu.

Při praktickém použití mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčbu nebo profylaxi takových nemocí při přípravě farmaceutických prostředků vhodných pro podání obvyklým způsobem kombinovány s farmakologicky přijatelnými pomocnými látkami. Pro tyto účely se mohou použít různé pomocné látka, které se používají v oboru farmaceutických prostředků. Tyto pomocné látky zahrnují například želatinu, laktózu, sacharózu, oxid titaničitý, ·· *· · ·« ·* t ··· · * * · ··· · » « » · 'ί · • ··· ·»···· »»· · · · 9 9 9 9 9 9 · •t ·· · ·· ·· škrob, krystalickou celulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, kukuřičný škrob, mikrokrystalický vosk, bílé petrolatum, metasilikát hlinitohořečnatý, bezvodý fosforečnan vápenatý, kyselina citrónová, citrát troj sodný, hydroxypropylcelulóza, sorbitol, sorbitan esteru mastné kyseliny, polysorbát, ester sacharózy a masné kyseliny, polyoxyethylen, ztužený ricinový olej, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, bezvodá kyselina křemičitá, talek, rostlinný olej, benzylalkohol, akácie, propylenglykol, polyalkylenglykol, cyklodextrin a hydroxypropylcyklodextrin.

Dávkové formy farmaceutických prostředků připravených za použití těchto pomocných látek zahrnují pevné přípravky, jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky a čípky; kapalné preparáty, jako jsou sirupy, elixíry a injekce; apod.. Tyto preparáty mohou být formulovány podle konvenčních technik velmi dobře známých v oboru farmacie. Kapalné preparáty mohou být ve formě, která je před použitím rozpuštěná nebo suspendována ve vodě nebo ostatním vhodném mediu. Zejména injekce mohou být ve formě roztoku nebo suspenze ve fyziologickém roztoku nebo glukózovém roztoku nebo v práškové formě pro rekonstituci nebo rozpuštěním nebo suspendováním ve fyziologickém roztoku nebo glukózovém roztoku před použitím. Je-li to žádoucí, injekce mohou obsahovat pufry a/nebo ochranná činidla.

Jako preparáty pro orální podání se se vedle tablet, kapslí, granulí, prášků apod. mohou použít aerosoly nebo suché prášky pro inhalace, elixíry, obsahující příchutě nebo barviva nebo suspenze.

V těchto farmaceutických prostředcích může být sloučenina podle předkládaného vynálezu přítomná v množství od 1,0 do 100 % hmotn., výhodně od 1,0 do 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny.

Jestliže se sloučenina podle předkládaného vynálezu použije jako léčivo, úroveň dávky a rozvrh dávek se liší v • · • · • tf > · · 1 k · · « • · · · · 1 • « • · « ·

- 39 závislosti na pohlaví, věku a tělesné hmotnosti pacienta, vážnosti symptomů, typu a rozsahu požadovaného terapeutického účinku apod. Obvykle se při orálním podání výhodně podává denní dávka v rozsahu 0,1 až 100 mg/kg u dospělých, přičemž tato denní dávka může být podána najednou nebo v několika rozdělených dávkách. Při parenterálním podání se výhodně podává denní dávka v rozsahu 0,001 až 10 mg/kg u dospělých, přičemž tato denní dávka může být podána najednou nebo v několika rozdělených dávkách.

Předkládaný vynález je specifičtěji popsán v referenčních a pracovních příkladech, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylácetamid

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava 1-(4-methyl-3-pentenyl)-4-piperidonu K roztoku 2,5 g monohydrátu monohydrochloridu

4-piperidonu ve 150 ml acetonitrilu, se přidá postupně 11 g uhličitanu draselného, 2,62 g 5-brom-2-methyl-2-pentenu a 800 mg jodidu draselného a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Destilací rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,24 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

• ·

•» · · ·

Stupeň 2. Příprava 4-amino-l-(4-methyl-3-pentenyl)piperidinu

K roztoku 2,2 g 1-(4-methyl-3-pentenyl)-4-piperidonu v 60 ml methanolu se postupně přidá 1,1 g octanu amonného a 860 mg kyanborohydridu sodného a potom se směs míchá přes noc při téže teplotě. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku, pH reakčního prostředí se upraví pomocí IN kyseliny chlorovodíkové na 3 a potom se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a potom solankou a suší se nad síranem horečnatým.

Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

Stupeň 3. Příprava (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

K roztoku 75 mg (2R)-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny v 3 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 55 mg 1,1'-karbonyldiimidazolu a potom se směs míchá při stejné teplotě po dobu 2 hodin.

Potom se postupně přidá 60 mg 4-amino-l-(4-methyl-3-pentenyl)piperidinu a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Následuje oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, čistění zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě [Kieselgel™ 60^254' Art 5744 (Merck); chloroform/methanol = 10/1] a získá se 23 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,32 - 1,50 (2H, m), 1,60 (3H, s),

1,68 (3H, s), 1,58 - 2,34 (12H, m), 2,43 - 2,49 (1H, m), 2,73 - 2,82 (3H, m), 3,23 - 3,36 (1H, m), 3,48 (1H, široký singlet), 3,62 - 3,73 (1H, m), 5,03 - 5,08 (1H, m), 6,29 6,33 (1H, m), 7,25 - 7,39 (3H, m) , 7,54 - 7,57 (2H, m) • · • · • · * · · • · · · « * · · · • ····· * · ·

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H34^F2^N2°2 ^{+ H})⁺): ⁴²¹ ·

Příklad 2 (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl] -2-[(1S)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno ve stupni 3 příkladu 1 za použití (2R)-2-[(1S)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny.

^H-NMR (CDCl^, δ ppm): 1,60 (3H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,35 2,48 (15H, m), 2,75 - 2,86 (3H, m), 3,22 - 3,36 (IH, m), 3,48 (IH, široký singlet), 3,61 - 3,76 (IH, m), 5,03 - 5,08 (IH, m), 6,27 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,26 - 7,40 (3H, m), 7,55 7,58 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (⁽²24^IÍ34^F2^N2°2 ^{+ : 421} Příklad 3 (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl] -2-[(1S, 3S)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid a (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(1S, 3R)-3-fluorcyklopentyl ]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

• · • · ·

Sloučeniny uvedené v názvu se připraví za použití (2R)-2-[(1S)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny stejným způsobem jak je popsáno ve stupni 3 příkladu 1 a oddělí se v posledním stupni.

(2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)-piperidin-4-yl] -2-[(1S, 3S)-3 -fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid ^-NMR (CDC1₃, δ ppm) : 1,60 (3H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,31 2,33 (15H, m), 2,44 - 2,49 (1H, m), 2,69 - 2,81 (2H, m), 3,19

- 3,30 (1H, m), 3,62 - 3,74 (1H, m), 3,90 (1H, široký singlet), 5,03 - 5,28 (2H, m), 5,87 - 5,91 (1H, m) , 7,25 7,40 (3H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, ^24^35^2^2 ^{+ H})⁺)^; 403.

(2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(1S, 3R)-3 - fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylácetamid ¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,61 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,37 2,26 (14H, m), 2,32 - 2,37 (2H, m), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,43

- 3,56 (1H, m), 3,62 - 3,76 (1H, m), 5,04 - 5,13 (2H, m),

6,91 - 6,95 (1H, m) , 7,23 - 7,35 (3H, m) , 7,67 - 7,71 (2H, m) FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^24^5^202 ⁺ ^)⁺) : 403.

Příklad 4 (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR, 3S)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid a (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR, 3R)-3-fluorcyklopentyl ]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

a

• · • ·

Sloučeniny uvedené v názvu se připraví za použití (2R)-2-[(IR)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny stejným způsobem jak je popsáno ve stupni 3 příkladu 1 a oddělí se v posledním stupni.

(2R) -N-[l-(4-methyl-3-pentenyl)-piperidin-4-yl]-2-[(IR, 3S)-3 -fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid ¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,60 (3H, s) , 1,70 (3H, s) , 1,38 2,17 (14H, m), 2,27 - 2,32 (2H, m), 2,70 - 2,81 (2H, m), 3,19

- 3,32 (1H, m), 3,63 - 3,74 (1H, m), 3,93 (1H, široký singlet), 5,00 - 5,21 (2H, m), 5,96 - 6,02 (1H, m), 7,26 7,38 (3H, m), 7,55 - 7,58 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H35^FN2°2 ^{+ H})⁺)^{; 403}.

(2R) -N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR, 3R)-3 -fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid ¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,382,32 (6H, m), 2,74 - 2,88 (2H, m), 3,41 - 3,52 (1H, m), 3,63

- 3,74 (1H, m), 5,02 - 5,21 (2H, m), 6,90 (1H, d, J =

8,2Hz), 7,23 - 7,35 (3H, m), 7,66 - 7,69 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, ⁺ H)⁺) : 403.

Příklad 5

N-[1-[(3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]-2cyklopentyl-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava N-(piperidin-4-yl)-2-cykiopentyl-2hydroxy-2-fenylacetamidu

K roztoku 3,51 g 2-cykiopentyl-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny ve 40 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 2,63 g 1,1¹-karbonyldiimidazolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 3,96 g monohydrochloridu 4-amino-l-(terč.butoxykarbonyl)piperidinu, 200 mg 4-dimethylaminopyridinu a 6,9 ml diisopropylethylaminu a následuje míchání směsi přes noc při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce diethyletherem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/ethylacetát = 3/1) a získá se 2,84 g bílé pevné látky. Pevná látka se rozpustí v 30 ml 10% kyseliny chlorovodíkové v methanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a promyje se diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilovánim rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,15 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 2. Příprava (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl terč.butyldifenylsilyletheru

K roztoku 2,94 g (3-terč.butyldifenylsilyloxypropyl)trifenylfosfoniumbromidu v 40 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -78 °C 2,5 ml 1,7M hexanového roztoku n-butyllithia. Teplota se zvýší na -20 °C. Po míchání po dobu hodiny při uvedené teplotě se reakční směs ochladí na -78 °C a přidá se k ní po kapkách 0,5 ml trifluoracetonu a potom následuje míchání přes noc, přičemž se teplota zvýší na teplotu místnosti. Reakční kapalina se zředí hexanem, promyje • · • · · • · se 10% kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu (vyvíjecí činidlo:

hexan/ethylacetát - 9/1) a získá se 1,44 g sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 3. Příprava (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenolu

K roztoku 1,44 g (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl terč.butyl-difenylsilyletheru v 8 ml tetrahydrofuranu se přidají 4,4 ml 1,0 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a potom následuje míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu (vyvíjecí činidlo: ethylacetát) a získá se 414 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 4. Příprava (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl p-toluensulfonátu

K roztoku 414 mg (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenolu v 6 ml pyridinu se přidá za chlazení ledem 565 mg p-toluensulfonylchloridu a potom následuje míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 9/1) a získá se 412 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 5. Příprava N- [1-[ (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]- 2 -cyklopentyl-2-hydroxy-2 -fenylacetamidu

K roztoku 77 mg N-(piperidin-4-yl)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetamidu v 3 ml N,N-dimethylformamidu, se

Λ · « ·

- 46 přidá 74 mg (3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl p-toluensulfonátu, 102 mg uhličitanu draselného a 43 mg jodidu draselného v uvedeném pořadí při teplotě místnosti a potom následuje tří hodinové míchání při zahřívání pod zpětným tokem. Reakční kapalina se zředí diethyletherem, promyje se vodou a nasyceným fyziologickým roztokem v uvedeném pořadí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Následuje oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, čištění zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě [Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol = 9/1] a získá se 27 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,12 - 1,88 (16H, m), 1,83 (3H, s), 2,01 - 2,13 (2H, m), 2,68 - 2,80 (2H, m), 2,97 - 3,10 (IH, m), 3,13 (IH, široký singlet), 3,62 - 3,76 (IH, m), 5,65 5,72 (IH, m), 6,32 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,23 - 7,36 (3H, m), 7,59 (2H, d, J - 7,3 Hz)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C24H33F3N2O2 + H)⁺) : 439.

Příklad 6

N-[1-[(3Z)-4-fluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]-2cyklopentyl-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který je podobný postupům 2 až 5 příkladu 5, za použití fluoracetonu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,04 - 2,16 (14H, m), 1,79 (3H, s), 2,16 - 2,28 (2H, m), 2,28 - 2,40 (2H, m), 2,66 - 2,86 (2H, m) , 2,94 - 3,24 (2H, m) , 3,62 - 3,78 (IH, m) , 4,86 (2H, d, J = 47,5 Hz), 5,34 - 5,44 (IH, m), 6,36 (IH, d, J = 8,3 Hz), « · « ·

- 47 7,22 - 7,40 (3H, m) , 7,56 - 7,64 (2H, m)

Příklad 7

N-[1-[(3E)-4-fluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]-2cyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Strukturní vzorec

Stupeň l. Příprava (2E)-5-brom-2-methyl-2-pentenolu

K roztoku 681 mg oxidu seleničitého v 10 ml dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti 2,5 ml terč.butylperoxidu a směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 30 minut a potom se přidá 2,0 g 5-brom-2-methyl-2-pentenu a následuje míchání po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se vodným roztokem thiosulfátu sodného, 10% vodným roztokem hydroxidu draselného a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 20/1 až 4/1) a získá se 1,24 g sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 2. Příprava (2E)-5-brom-2-methyl-2-pentenyl terč.butyldimethylsilyletheru

K roztoku 300 mg (2E)-5-brom-2-methyl-2-pentenolu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 302 mg terč.butyldimethylsilyl chloridu a 137 mg imidazolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 604 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 3. Příprava N-[1-[(3E)-4-terč.butyldimethylsilyloxymethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]- 2 -cyklopentyl- 2 -hydroxy-2 -fenylácetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu podobnému ve stupni 5 příkladu 5 za použití (2E)-5-brom-2-methyl-2-pentenyl terč.butyldimethylsilyletheru.

Stupeň 4. Příprava N-[l-[(3E)-4-fluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]- 2 -cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylácetamidu

K roztoku 59 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 3 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 200 mg molekulárních sít 4A, 31 mg N-[1-[(3E)-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-3 -pent enyl]piperidin-4-yl]-2-cyklopenty1-2 -hydroxy-2 -fenylacetamidu a 22 mg p-toluensulfonylchloridu a směs se zahřívá pod zpětným tokem na 80 °C. Po odstranění nerozpustného materiálu filtrací se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbývající zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě [Kieselgel™ 6θ^Ρ254' ^Art 5744 (Merck); chloroform/methanol = 20/1] a získá se 11 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

1H-NMR	(CDClg, δ ppm):	1,10	- 1,76 (10H,	m) ,	1,70 (3H, s) ,
1,76 -	1,95 (2H, m), 1,	95 -	2,42	(6H,	m) ,	2,	72 - 2,88 (2H,
m) , 2,	94 - 3,24 (2H, m)	, 3,	62 -	3,78	(1H,	m)	, 4,69 (2H, d, J
= 47,8Hz), 5,44 - 5,54	(1H,	m) ,	6,37	(1H,	d,	J = 8,0Hz), 7,22
- 7,40	(3H, m), 7,56 -	7,64	(2H,	m)
FAB-MS	s nízkým rozlišením	(m/e,	(c24	H35FN2°	2 + H)+): 403.

Příklad 8 (2R)-N-(l-cykloheptylmethylpiperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný stupni 1 a 5 příkladu 5 za použití (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny a cykloheptylmethylmethynsulfonátu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,03 - 2,27 (27H, m) , 2,63 - 2,71 (2H, m), 3,21 - 3,33 (1H, m), 3,49 (1H, široký singlet), 3,61 3,72 (1H, m) , 6,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 - 7,39 (3H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C26^H38^F2^N2°2 + H)⁺): 449.

Příklad 9 (2R)-N-[1-[(3E)-4-fluormethyl-3-pentenyl]-piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentenyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný příkladu 7 za použití (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,34 - 1,52 (2H, m), 1,69 (3H, s),

1,75 - 2,31 (12H, m), 2,31 - 2,46 (2H, m), 2,72 - 2,86 (2H, m), 3,24 - 3,38 (1H, m), 3,43 (1H, široký singlet), 3,62 3,78 (1H, m), 4,69 (2H, d, J = 47,8Hz), 5,42 - 5,52 (1H, m), 6,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 - 7,42 (3H, m) , 7,52 - 7,60 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H33^F3^N2°2 ^{+ H})⁺)^{; 439}.

- 50 • ·

Příklad 10 (2R)-N-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)piperdin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava (2R)-N-(piperidin-4-yl)-2 -[(IR)-3,3 -difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný stupni 1 příkladu 5, za použití (2R)-2-[(lR-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny.

Stupeň 2. Příprava (2R) -N- [1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)piperdin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

K roztoku 17 g (2R)-N-(piperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu ve 2 ml tetrahydrofuranu se postupně přidají při teplotě místnosti 3 μΐ kyseliny octové, 12 mg 6-methylpyridin-2-karboxaldehydu a 21 mg triacetoxyborohydridu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti při stejné teplotě. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Následuje oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, čištění zbytku preparativní chromatografií na tenke vrstvě [Kieselgel 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol = 10/1] a získá se 9 mg sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm) : 1,35 - 1,50 (2H, m) , 1,72 - 2,23 (10H,

m)	1	2,53	(3H,	s) , 2,70 - 2,80	(2H,	m) , 3,21 - 3,35	(1H,	m) ,
3,	59	(2H,	s) ,	3,60 - 3,78 (1H,	m) ,	6,31 (1H, d, J =	8,5	Hz) ,
7,	02	(1H,	t,	J = 7,6 Hz), 7,18	(1H,	d, J = 7,6 Hz) ,	7,28
7,	39	(3H,	m) ,	7,50 (1H, d, J =	7,6	Hz), 7,53 - 7,59	(2H,	m)

• · • ·· · · · · · ··· · · · · · · ···· · · · · · ·· • · ··· ······ ··· ······ · ····· ·· · · ·

- 51 Příklad 11 (2R)-N-[1-(3-thienylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný stupni 2 příkladu 10, za použití thiofen-3-aldehydu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,30 - 1,50 (2H, m) , 1,56 - 2,30 (10H,

m) , 2,66	- 2,	82 (2H, m), 3,22	- 3,37 (lH,m),	3,40	(1H, s),
3,49 (2H,	S) ,	3,61 - 3,78 (1H,	m), 6,25 (1H,	d, J	= 8,2Hz),
7,02 (1H,	dd,	J - 1,1Hz, 7,6Hz	), 7,06 - 7,12	(1H,	m) , 7,22
7,42 (4H,	m) ,	7,50 - 7,60 (2H,	m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C2₃H2gF2N2O2S + H)⁺): 435.

Příklad 12 (2R) -N-[1-(3-furylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný stupni 2 příkladu 10, za použití furan-3-aldehydu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,32 - 1,47 (2H, m), 1,73 - 2,27 (10H, m), 2,70 - 2,78 (2H, m) , 3,24 - 3,35 (lH,m), 3,33 (2H, s),

- 52 3,42 (1H, s), 3,62 - 3,7.5 (1H, m) , 6,26 (1H, d, J = 7,2Hz), 6,34 (1H, s), 7,27 - 7,40 (5H, m), 7,52 - 7,57 (2H, m) FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^₂3^Η28^Ρ2^Ν2θ3 ^{+ H}) ⁺) ' 419.

Příklad 13 (2R)-N-[1-(2-furylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný stupni 2 příkladu 10, za použití furan-2-aldehydu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,35 - 1,49 (2H, m), 1,73 - 2,25 (10H, m) , 2,70 - 2,80 (2H, m) , 3,23 - 3,35 (1H, m) , 3,48 (1H, s) , 3,49 (2H, s), 3,61 - 3,73 (1H, m), 6,17 (1H, d, J = 3,0Hz),

6,27 - 6,31 (2H, m), 7,27 - 7,38 (4H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C23H₂₈F₂N₂O₃ + H)⁺): 419.

Příklad 14 (2R)-N-[1-(2-pyridylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-di fluorcyklopentyl]-2 -hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle způsobu, který je podobný stupni 2 příkladu 10, za použití pyridin-2-aldehydu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm); 1,39 - 1,52 (2H, m), 1,75 - 2,25 (10H, m), 2,70 - 2,80 (2H, m), 3,24 - 3,36 (1H, m), 3,58 (1H, s) , 3,61 (2H, s), 3,67 - 3,77 (1H, m), 6,32 (1H, d, J = 7,8Hz),

7,27 - 7,39 (4H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m), 7,63 (1H, td, J = 1,8Hz, 7,6Hz), 8,52 (1H, ddd, J=l,2Hz, 1,8Hz, 3,0Hz)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₃4 ^H29^F2^N3°2 ^{+ H}>⁺>: «° ·

Příklad 15 (2R) -N- [1- (3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl] -2- [ (IR) -3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

K roztoku 71 mg (2R)-N-(piperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti 74 mg 3-methoxybenzylchloridu a 80 mg uhličitanu draselného a směs se potom míchá okolo 12 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Následuje oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, čištění zbytku preparativní chromatografn na tenke vrstvě [Kieselgel θθ^ρ254' ⁵⁷⁴⁴ (Merck); chloroform/methanol = 9/1] a získá se 75 mg sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,32 - 1,54 (2H, m), 1,65 - 2,30 (10H, m), 2,68 - 2,85 (2H, m), 3,21 - 3,39 (1H, m), 3,42 (1H, s), 3,45 (2H, s), 3,62 - 3,78 (1H, m), 3,80 (3H, s),

6,27 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,76 - 6,83 (1H, m), 6,84 - 6,90 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,24 - 7,40 (3H, m), 7,51 - 7,59 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C26^H32^F2^N2°3 ^{+ +}) ^{: 459}· • 9 • ·

- 54 • · · · · · ···· · · · 9 • · ··· · · 9 9 9 · · · · ·

99999 · * ·

Příklad 16 (2R)-N-(l-benzylpiperidin-4-yl-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 15 za použití benzylbromidu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,35 - 1,52 (2H, m), 1,70 - 2,23 (10H, m) , 2,70 - 2,81 (2H, m), 3,22 - 3,34 (1H, m) , 3,41 (1H, s) , 3,48 (2H, s), 3,60 - 3,80 (1H, m), 6,27 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,24 - 7,39 (8H, m), 7,54 - 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H30^F2^N2°2 ^{+ +}) ^{: 429} Příklad 17 (2R)-N-[1-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl ]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 15 za použití 3 -fluorbenzylchloridu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,34 - 1,52 (2H, m), 1,52 - 2,30 (10H, m), 2,65 - 2,80 (2H, m), 3,22 - 3,38 (1H, m), 3,40 (1H, s), 3,72 (2H, s) , 3,60 - 3,80 (1H, m) , 6,28 (1H, d, J = 7,7Hz), 6,88 - 6,97 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,20 - 7,42 (4H, • 0

- 55 0 0« 00 · » 0 0 000 0 0 0 0

0 «* · ’ 0 · 0 e * 0 • 0 000 0 0 4 0 0 0 0»0 0·0

0000·· * t ./00 40 00 0 00 00

m) , 7,51 - 7,60 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H29^F3^N2°2 ^{+ +})^{: 447}·

Příklad 18 (2R)-N-[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-yl] -2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 15 za použití 3-chlorbenzylchloridu ¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,33 - 1,50 (2H, m), 1,60 - 2,25 (10H, m), 2,67 - 2,77 (2H, m), 3,24 - 3,38 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,63 - 3,76 (1H, m), 6,29 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,13 - 7,40 (7H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^25^29^^2^02 ^{+ +}) ^: 463.

Příklad 19 (2R)-N-[1-(2-thienylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 15 za použití 2-thienylmethylchloridu ¹H-NMR (CDC1₃, δ pprn): 1,32 - 1,50 (2H, m), 1,52 2,30 (10H,

m) , 2,70 - 2,82 (2H, τη), 3,22 - 3,36 (1H, m) , 3,41 (1H, s) , 3,62 - 3,76 (1H, m) , 3,68 (2H, s) , 6,26 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,87 (1H, dd, J = 3,2Hz, 4,8Hz), 6,92 (1H, dd, J = 3,2Hz, 4,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,5Hz, 4,8Hz), 7,24 - 7,40 (3H, m), 7,50 - 7,58 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C23^H28^F2^N2°2^{S + 435}·

Příklad 20

Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl) )piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Strukturní vzorec

Sloučenina příkladu 20 se připraví následujícími způsoby 1, 2 a 3

Způsob 1:

Stupeň 1. Příprava 6-terc .butyldifenylsilyloxymethylpyridin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku 1,8 g ethyl 6-hydroxymethylpyridin-2karboxylátu v 55 ml N,N-dimethylformamidu, se přidá postupně a za chlazení ledem 1,4 g imidazolu a 3,9 g terč.butyldif enylsilanchloridu a směs se potom 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 60 ml methanolu. K roztoku se přidá 7,5 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného, míchá se 20 hodin při teplotě místnosti a další 2 hodiny při teplotě 60 °C.

Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Systém se extrahuje chloroformem, promyje se vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/ethylacetát = 4/1) a získá se 895 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 2. Příprava 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl terč.butyldifenylsilyletheru

K roztoku 890 mg 6-terc.butyldifenylsilyloxymethylpyridin-2-karboxylové kyseliny jak se získá ve stupni 1 v 30 ml toluenu se přidá při teplotě místnosti postupně 0,63 ml triethylaminu, 3,2 ml terč.butanolu a 887 mg difenylfosforylazidu a směs se potom zahřívá za míchání po dobu 16 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 4/1) a získá se 863 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

Stupeň 3. Příprava 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-methanolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno ve stupni 3 příkladu 5 za použití 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl terč.butyldif enylsilyletheru jak je získán ve stupni 2.

Stupeň 4. Příprava 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl methansulfonátu

K roztoku 61 mg 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin« · ··· · ··· * * · · • · · · ······ ··· · · · • · · · · · · • α ·· · ·· ·

-2-methanolu jak je získán ve shora uvedeném stupni 3 ve 2 ml chloroformu se přidá za chlazení ledem 0,19 ml triethylaminu a 0,032 ml methansulfonylchloridu a směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při stejné teplotě. Reakční kapalina se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou v uvedeném pořadí a suší se nad bezvodým síranem hořeČnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 124 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Stupeň 5. Příprava (2R)-N-[1-(6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 15 za použití 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl methansulfonátu jak je získán ve stupni 4 shora.

Stupeň 6. Příprava (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílá pevná látka zpracováním (2R)-N-[1-(6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl] -2 -hydroxy- 2- f enylacetamidu jak je získán ve stupni 5 kyselinou chlorovodíkovou obvyklým způsobem.

¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,76 - 2,14 (10H, m), 3,20 - 3,63 (5H, m), 3,85 - 4,00 (1H, m), 4,44 (2H, s), 7,07 - 7,34 (2H, m),

7,25 - 7,34 (3H, m), 7,58 - 7,60 (2H, m), 7,89 - 7,94 (1H, m) FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H30^F2^N4°2 ^{+ H})⁺): 445.

Způsob 2:

Stupeň 1. Příprava ethyl 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-karboxylátu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným • · · · · f ··· · · 4 · · · · ···· · ··· · ·· · • * · « · ······ ··· ··· ·····« · · ·«··« ·· * ·· ♦·

- 59 způsobem jak je popsáno ve stupni 2 shora uvedeného způsobu 1 za použití 6-ethoxykarbonylpyridin-2-karboxylové kyseliny

Stupeň 2. Příprava 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2methanolu

K roztoku 500 mg chloridu vápenatého v 10 ml ethanolu se přidá za chlazení ledem 150 mg borohydridu sodného a směs se potom míchá 15 minut při téže teplotě. K reakční směsi se přidá 1,1 g ethyl 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-karboxylátu jak je získán ve stupni 1 a směs se míchá při teplotě místnosti 13 hodin. Ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve směsi chloroformu a vody, aby se odstranil nerozpustný materiál. Organická vrstva se promyje vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Tak se získá 996 mg sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutý olej.

Stupeň 3. Syntéza 4-terc.butyloxykarbonylamino-1-(6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl)piperidinu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný stupni 4 až 5 shora uvedeného způsobu 1 za použití 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-methanolu jak je získán ve shora uvedeném stupni 2 a 4-terc.butyloxykarbonylaminopiperidinu.

Stupeň 4. Syntéza (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamidu

163 mg 4 - terč.butyloxykarbonylamino-1-(6 - terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl)piperidinu jak je získán ve stupni 3 shora se rozpustí v 5 ml 10% HCI v methanolu a potom se míchá při teplotě 40 °C po dobu 13 hodin. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v 15 ml chloroformu a k suspenzi se přidá za chlazení ledem postupně 0,16 ml triethylaminu, 86 mg (2R) - 2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové • · ··. I • · · * · · · ····· « ··· · · · • · · · • · · · · · · kyseliny, 114 mg hydroxybenzotriazolu a 75 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí diethyletherem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform/methanol = 50/1 až 20/1) a získá se 101 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,35 - 1,51 (2H, m)„ 1,70 - 2,25 (10H, m) , 2,68 - 2,80 (2H, m) , 3,21 - 3,35 (1H, m) , 3,41 (2H, s) , 3,52 (1H, široký singlet), 3,62 - 3,77 (1H, m), 4,40 (2H, široký singlet), 6,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,27 - 7,40 (4H, m), 7,53 7,57 (2H, m)

Stupeň 5. Příprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví zpracováním (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]- 2-hydroxy-2-fenylacetamidu jak je získán ve stupni 4 shora s kyselinou chlorovodíkovou podle používané praxe.

Způsob 3:

Stupeň 1. Příprava 2-terc.butyloxykarbonylamino-6-methylpyridinu

K roztoku 2 g 6-methyl-2-aminopyridinu v 30 ml chloroformu se přidá při teplotě místnosti 5 g di-terč.butyloxydikarbonátu. Směs se potom zahřívá na teplotu 70 °C a přidá se 2,5 g 4-dimethylaminopyridinu a potom se míchá po dobu 2 hodin při stejné teplotě. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý • *

- 61 zbytek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvijecí činidlo: hexan/ethylacetát = 20/1) a získá se 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 2. Příprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl ]-2-hydroxy-2 -fenylacetamidu

K roztoku 100 mg 2-terc.butyloxykarbonylamino-6-methylpyridinu jak je získán ve shora uvedeném stupni 1 ve 3 ml chloridu uhličitého se postupně přidá při teplotě místnosti 90 mg N-bromsukcinimidu a 10 mg benzoylperoxidu a potom se směs zahřívá za míchání pod zpětným chladičem. Nerozpustné materiály se odfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako ve stupni 5 způsobu 1 a stupních 4 až 5 způsobu 2, za použití vzniklého zbytku a 4 -terč.butoxykarbonylaminopiperidinu.

Příklad 21

Dihydrochlorid (2R)-N- [1-(6-amino-4-methoxypyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 20, za použití 6-hydroxymethyl-4 -methoxypyridin-2-karboxylátu.

¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,69 - 2,21 (10H, m), 3,10 - 3,70 (5H, m), 3,83 - 3,97 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,30 - 4,46 (2H, m),

6,39 - 6,47 (1H, m), 6,74 - 6,89 (1H, m), 7,20 - 7,38 (3H, m), 7,58 (2H, d, J = 6,9Hz) • ·

- 62 FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂5H₃2^F2^N4°3 ^{+ : 475} ·

Příklad 22

Dihydrochlorid (2R) -N-[1-(3-amino-5-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava N-(terč.butyloxykarbonyl)-3,5-dimethylanilinu

K roztoku 1,2 g 3,5-dimethylanilinu v kapalné směsi 20 ml dioxanu a 10 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá 2,7 g di-terc.butyldikarbonátu a potom se směs zahřívá za míchání na 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a solankou, a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/ethylacetát = 9/1) a získá se 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Stupeň 2. Příprava 3-(terč.butyloxykarbonylamino)-5-methylbenzylbromidu

K roztoku 1,8 g N-(terč.butyloxykarbonyl)-3,5-dimethylanilinu jak se získá ve shora uvedeném stupni 1 ve 20 ml chloridu uhličitého se přidá 1,5 g N-bromsukcinimidu a 53 mg 2,2'-azobis(isobutyronitrilu) a následuje zahřívání na 100 °C a míchání po dobu 3 hod. Reakční směs se zředí hexanem, filtruje se a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Stupeň 3. Příprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(3-amino-5-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2- [(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako ve stupních 5 až 6 způsobu 1 příkladu 20, za použití 3-(terč.butyloxykarbonylamino)-5-methylbenzylbromidu jak je získán ve shora uvedeném stupni 2.

¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,66 - 2,11 (12H, m), 2,99 - 3,48 (3H, m) , 3,26 (3H, s) , 3,78 - 3,98 (1H, m) , 4,28 (2H, s) , 7,18 7,60 (8H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂gH₃₃F₂N₃O₂ + H)⁺): 458.

Příklad 23 (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava (2R)-N-[1-(3-nitrobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 15, za použití 3-nitrobenzylchloridu.

Stupeň 2. Příprava (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

6,5 mg (2R)-N-[1-(3-nitrobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu jak je získán ve stupni 1 se zahřívá na teplotu 60 °C společně se 2 mg železného prášku ve vodném ethanolu. Potom se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívání pokračuje za míchání a při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se alkalizuje 4N vodným roztokem • ·

- 64 hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 4,8 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,30 - 1,48 (2H, m), 1,50 - 2,25 (10H, m) , 2,68 - 2,78 (2H, m) , 3,24 - 3,40 (IH, m) , 3,38 (2H, s) , 3,43 (IH, s), 3,52 - 3,80 (IH, m), 6,26 (IH, d, J = 7,9 Hz),

6,57 (IH, dd, J = 1,5Hz, 7,8Hz), 6,65 (IH, d, J = 1,5Hz),

6,66 (IH, d, J = 7,8Hz), 7,08 (IH, t, J = 7,8Hz), 7,28 - 7,39 (3H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H31^F2^N3°2 ^{+ 444}·

Příklad 24

Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu (volná báze) se získá způsobem podobným příkladu 23, za použití 2-nitrobenzylchloridu, který se zpracoval kyselinou chlorovodíkovou a získá se sloučenina uvedená v názvu ¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,50 - 1,95 (10H, m), 2,92 - 3,07 (2H,

m) , 3,07 - 3,20 (IH, m) , 3,24 - 3,38 (2H, m) , 3,67 - 3,80 (IH, m), 4,15 - 4,27 (2H, m), 7,05 - 7,45 (9H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H3i^F2^N3°2 ^{+ H})⁺) ^{: 444}·

Příklad 25 (2R)-N-[1-(4-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl ] - 2 -hydroxy-2 -f enylacetamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 23, za použití 4-nitrobenzylchloridu. ^FH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,35 - 1,52 (2H, m), 1,70 - 2,23 (10H, m) , 2,70 - 2,82 (2H, m) , 3,23 - 3,35 (1H, m) , 3,41 (2H, s) , 3,30 - 3,70 (3H, m), 3,65 - 3,75 (1H, m), 6,29 (1H, d, J = 7,4Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5Hz),

7,28 - 7,39 (3H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H31^F2^N3°2 ^{+ +})^{: 444}·

Příklad 26 (2R)-N-[1-(4-amino-3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

je podobný příkladu 23, za použití 3-methoxy-4-nitrobenzylchloridu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,35 - 1,60 (2H, m), 1,70 - 2,30 (10H, m) , 2,70 - 2,90 (2H, m) , 3,22 - 3,38 (1H, m) , 3,44 (2H, s) ,

3.40 - 3,60 (1H, m), 3,62 - 3,85 (3H, m), 3,85 (3H, s), 6,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,60 - 6,70 (2H, m), 6,81 (1H, s), 7,24 7.40 (3H, m), 7,51 - 7,58 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C26^33^F2^N3°3 ^{+ H})⁺)^{; 474}·

Příklad 27 « ·

- 66 (2R)-N-[1-(3,5-diaminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 23, za použití 3,5-dinitrobenzoylchloridu. ¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,30 - 2,20 (12H, m), 2,70 - 2,80 (2H, m), 3,23 - 3,36 (1H, m), 3,28 (2H, s), 3,44 (1H, s), 3,60 3,73 (1H, m), 5,93 (1H, t, J = 2,0Hz), 6,07 (2H, d, J =

2,0Hz), 6,23 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,29 - 7,40 (3H, m), 7,53 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂₅H₃₂F₂N₄O₂ ^{+ +})^; 459.

Příklad 28 (2R)-N-[1-(5-methylfuran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava 4 -(terč.butyloxykarbonylamino)-1-(5-methyl-2 -furylmethyl)piperidinu

K roztoku 200 mg 4-(terč.butyloxykarbonylamino)piperidinu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,1 ml 5-methylfuran-3-aldehydu, 0,06 ml kyseliny octové a 318 mg triacetoxyborohydridu sodného a směs se potom míchá při teplotě místnosti 12 hodin. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs • · · • · · · · · ····* · · · ·· se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje te směsi ethylacetát/n-hexan a získá se 198 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 2. Příprava (2R)-N- [1-(5-methyl-2-furylmethyl)piperidin-4-yl]-2- [ (IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamidu

K 88 mg 4-(terč.butyloxykarbonylamino)-1-(5-methyl-2-furylmethylpiperidinu jak je získán ve stupni 1 shora se přidají při teplotě místnosti 2 ml 10% chlorovodíkového roztoku v methanolu a směs se potom míchá okolo 12 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k roztoku vzniklého zbytku ve 4 ml chloroformu se přidá postupně při teplotě místnosti 59 mg (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny, 93 mg hydroxybenzotriazolu, 0,2 ml triethylaminu a 66 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl )karbodiimidu a směs se potom míchá 2 hodiny. Po přidání vody se reakční směs extrahuje chloroformem.

Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: chloroform/methanol = 50/1) a získá se 63 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,35 - 1,54 (2H, m), 1,60 - 2,25 (10H, m), 2,27 (3H, s), 2,71 - 2,86 (2H, m), 3,22 - 3,36 (1H, m),

3,40 (1H, s), 3,45 (2H, s), 3,60 - 3,76 (1H, m), 5,85 - 5,90 (1H, m) , 6,05 (1H, d, J = 3,0Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,9Hz),

7,26 - 7,40 (3H, m) , 7,50 - 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H30^F2^N2°3 + H)⁺): 433.

Příklad 29 (2R)-N-[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3• »

- 68 difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid Strukturní vzorec

CH3

Stupeň 1. Příprava 4-(terč.butyloxykarbonylamino)-1-(3-methylbenzyl)piperidinu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 15, za použití 4-(terč.butyloxykarbonylaminopiperidinu a 3-methylbenzylbromidu.

Stupeň 2. Příprava (2R)-N-[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 28 za použití 4-(terč.butyloxykarbonylamino) -1- (3 -methylbenzyl) piperidinu jak je získán ve shora uvedeném stupni 1.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,24 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 2,25 (10H,

m), 2,33 (3H, s), 2,60 - 2,82 (2H, m), 3,20 - 3,55 (3H, m),

3,42 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,00 - 7,14 (3H, m),

7,19 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,23 - 7,42 (3H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂g H₃₂P₂N₂O₂ 4 H)⁺): 443.

Příklad 30 (2R)-N-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

Strukturní vzorec

FF'

H

NOCHa

- 69 Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je podobný stupni 2 příkladu 10, za použití p-anisaldehydu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,32 - 1,47 (2H, m), 1,75 - 2,23 (10H, m) , 2,65 - 2,76 (2H, m) , 3,22 - 3,36 (1H, m) , 3,42 (2H, s) , 3,46 (1H, s), 3,63 - 3,76 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,27 (1H, d, J - 8,2Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6Hz),

7,28 - 7,39 (3H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂gH₃₂F₂N₂O₃ + H)⁺): 459.

Příklad 31 (2R)-N-[1-(3-amino-5-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2- [ (IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava methyl 3-terč.butoxykarbonylamino-5-methoxybenzoátu

K roztoku 864 mg methyl 3-methoxy-5-nitrobenzoátu v 15 ml methanolu se přidá 1,0 g di-terč.butyldikarbonátu a 912 mg 10% palladia na uhlíku a směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti v atmosféře vodíku. Reakční kapalina se filtruje přes Celit. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 1,28 g sloučeniny uvedená v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 2. Příprava 3-terc.butoxykarbonylamino-5-methoxybenzylalkoholu

K roztoku 1,28 g methyl 3-terc.butoxykarbonylamino-5-5-methoxybenzoátu, jak je získán ve shora uvedeném stupni 1 v 8 ml toluenu se přidá při teplotě -78 °C 12,1 ml l,0M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a smě • · · · · · se potom míchá jednu hodinu při téže teplotě. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 7/3) a získá se 262 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Stupeň 3. Příprava 3-terc.butoxykarbonylamino-5-methoxybenzaldehydu

K roztoku 194 mg 3-terc.butoxykarbonylamino-5-methoxybenzylalkoholu, jak je získán ve stupni 2 v 10 ml chloroformu se přidá při teplotě místnosti 1,89 g oxidu manganičitého a potom následuje míchání po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 132 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

Stupeň 4. Příprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(3-amino- 5-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl ]- 2-hydroxy-2 -fenylácetamidu

Sloučenina uvedená se připraví způsobem, který je podobný stupni 2 příkladu 10 a stupni 6 způsobu 1 příkladu 10, za použití 3-terc.butoxykarbonylamino-5-methoxybenzaldehydu jak je získán ve shora uvedeném stupni 3.

¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,74 - 2,14 (10H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,27 - 3,52 (3H, m), 3,82 - 3,92 (1H, m), 3,89 (3H, s),

4,32 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,18 - 7,35 (5H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C26H₃2^F2^N3^<~^>3 ^{+ H})⁺) ^: 474.

Příklad 32 (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

- 71 Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 22, za použití 3-fluor-4-aminotoluenu.

	-NMR (c:	dci3	, δ ppm):	1,28 - 1,50 (2H, m),	1,50 -	2,32 (10H,
m)	/	2,60	- 2,	80 (2H, m)	, 3,20 - 3,38 (IH, m)	, 3,33	(2H, S) ,
3,	45	(IH,	s) ,	3,55 - 3,	76 (3H, m), 6,25 (IH,	d, J =	8,2Hz),
6,	69	(IH,	dd,	J = 8,1,	8,9Hz), 6,82 (IH, dd,	J = 1,	6, 8,1Hz),
6,	93	(IH,	dd,	J - 1,6,	12,0Hz), 7,24 - 7,40	(3H, m)	, 7,50 -
7,	58	(2H,	m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H30^F3^N3°2 ^{+ +}) ^{: 462}

Přiklad 33 (2R)-N-[1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

NH₂

Stupeň 1. Příprava 6-chlormethyl-4-methyl-2-acetylaminopyridinu

K roztoku 23 mg 6-acetylamino-4-methylpyridin-2-methanolu ve 2 ml chloroformu se přidá při teplotě místnosti 0,05 ml thionylchloridu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 15 minut. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v názvu.

Stupeň 2. Příprava (2R)-N-[1-(6-acetylamino-4-methylpyridin• · · • · · · ·

-2-yl)piperidin-4-yl]-2 -[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 15, za použití 6-chlormethyl-4-methyl-2-acetylaminopyridinu, jak je získán ve shora uvedeném stupni

1.

Stupeň 3. Příprava (2R)-N-[1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

K roztoku 16,5 mg (2R)-N-[1-(6-acetylamino-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu jak je získán ve shora uvedeném stupni 2 v 1 1 methanolu se přidá 0,5 ml 3M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční kapalina se zředí diethyletherem, promyje se vodou a solankou v uvedeném pořadí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě [Kieselgel™ 60F₂₃₄, Art 5744 (Merck) ; chloroform/methanol = 10/1] a získá se 14 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

1H-NMR (CDC13,	δ ppm): 1,30 - 1,50	(2H, m),	1,71 - 2,30	(10H
m) , 2,33 (3H,	s), 2,62 - 2,76 (2H,	m) , 3,21	- 3,38 (1H,	m) ,
3,29 (2H, s),	3,60 - 3,78 (1H, m),	4,35 - 4,	51 (2H, m),	6,26
(1H, s), 6,35	(1H, d, J = 8,1 Hz),	6,45 (1H,	s), 7,25 -	7,40
(3H, m), 7,52	- 7,60 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂^H₃2^F2^N4®2 ^{+ :} 459.

Příklad 34

Dihydrochlorid (2R)-N- [1-(3-amino-4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu • · * · · » ·

- 73 Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný příkladu 22 za použití 2-fluor-5-methylanilinu. ¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,68 - 2,11 (10H, m), 3,00 - 3,50 (5H, m) , 3,79 - 3,90 (1H, τη) , 4,32 (2H, s), 7,18 - 7,30 (3H, m) , 7,43 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,52 - 7,56 (2H, m), 7,57 - 7,65 (1H, m) , 7,73 - 7,78 (1H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H30^F3^N3O2 ⁺ 462.

Příklad 35 (2R)-N-[1-(5-amino-2-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný stupni 2 příkladu 22 a příkladu 23, za použití 2-fluor-5-nitrotoluenu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,36 - 1,49 (2H, m), 1,57 - 2,26 (10H, m), 2,71 - 2,78 (2H, m), 3,24 - 3,36 (1H, m), 3,42 - 3,57 (5H, m), 3,66 - 3,75 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,51 6,56 (1H, m), 6,65 - 6,68 (1H, m), 6,82 (1H, t, J = 9,0Hz),

7,29 - 7,40 (3H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H30^F3^N3°2 ^{+ +}) '· ⁴θ²·

Příklad 36

• φ * · · · · • · · · · · • · · · · * · • ····· · ···

- 74 (2R)-Ν-[1-(2-amino-4-chlorpyridin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný způsobu 2 příkladu 20, za použití methyl 4-chlor-6-hydroxymethylpyridin-2-karboxylátu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm). 1,42 - 1,54 (2H, m), 1,78 - 2,26 (10H, m), 2,76 - 2,79 (2H, m), 3,28 - 3,38 (1H, m), 3,42 - 3,47 (3H, m) , 3,67 - 3,75 (1H, m) , 4,53 - 4,56 (2H, m) , 6,36 (1H, d, , J = 7,2Hz), 6,38 (1H, d, J = 1,6Hz), 6,72 (1H, d, J =

1,6Hz), 7,25 - 7, 39 (3H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H29^F2^N4°2 ^{+ 479} Příklad 37 (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlorbenzyl)piperidin-4-yl] -2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid Strukturní vzorec

Stupeň 1. Příprava 3-chlor-5-nitrobenzyl methansulfonátu

K roztoku 92 mg 3-chlor-5-nitrobenzylalkoholu ve 3 ml chloroformu se přidá při teplotě místnosti 0,3 ml triethylaminu a 0,1 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 40 minut, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se • · ··· ·· * · • ··· · · · · ··· · ··· · *· ·

- 75 zředí diethyletherem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej.

Stupeň 2. Příprava (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlorbenzyl)piperidin-4-yl] -2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný příkladu 23 za použití 3-chlor-5-nitrobenzyl methansulfonátu, jak získán ve stupni 1.

A-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,30 - 1,44 (2H, m) , 1,73 - 2,22 (10H, m) , 2,68 - 2,73 (2H, m) , 3,24 - 3,36 (1H, m) , 3,32 (2H, s) , 3,44 (1H, široký singlet), 3,61 - 3,77 (3H, m), 6,28 (1H, d,

J = 8,4Hz), 6,49 (1H, d, J = 9,1Hz), 6,55 (1H, dd, J = 1,7, 1,9Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,29 - 7,39 (3H, m), 7,53 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂5H₃oC1F₂N₃0₂ + H)⁺): 459.

Příklad 38 (2R)-N-[1-(4-amino-3,5-difluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je • ·

- 76 podobný stupni 2 příkladu 10, za použití 4-amino-3,5-difluorbenzaldehydu .

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,24 - 2,22 (12H, m), 2,66 - 2,72 (2H, m), 3,27 - 3,41 (4H, m) , 3,66 - 3,71 (3H, m) , 6,28 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,28 - 7,39 (3H, m), 7,54

- 7,56 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C25^H29^F4^N3°2 ^{+ H})⁺)^: 480.

Příklad 39 (2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 2 příkladu 10, za použití benzimidazol-5-karbaldehydu.

¹H-NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,45 - 2,25 (10H, m), 2,25 - 2,48 (2H, m) , 2,90 - 3,10 (2H, m) , 3,20 - 3,42 (1H, m) , 3,56 - 3,75 (1H, m), 3,82 (2H, s), 7,18 - 7,40 (4H, m), 7,51 - 7,75 (4H, m), 8,17 (1H, s)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, ^(C26^H30^P2^N4°2 ^{+ H)+); 469}·

Příklad 40 (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-(3,3-difluorcyklobutyl)-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

NH_; • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 · » * · · • « ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · ······ · * ····· · · · · · · *

- 77 Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 4 způsobu 2 příkladu 20, za použití (2R)-2-(3,3-difluorcyklobutyl)-2-hydroxyfenyloctové kyseliny a trihydrochloridu 4-amino-l-(6-aminopyridin~2-ylmethyl)piperidinu.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,20 - 1,52 (2H, m), 1,60 - 1,86 (2H, m), 2,08 - 2,22 (2H, m), 2,40 - 2,82 (6H, m), 3,07 - 3,21 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,60 - 3,80 (1H, m), 3,84 (1H, široký singlet), 4,40 (2H, široký singlet), 6,01 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,28 - 7,42 (4H, m), 7,43 - 7,50 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C23^H28^F2^N4^2 ⁺ Ή)*)¹ 431.

Příklad 41 (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-2-fenylacetamid

Strukturní vzorec

NH,

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 4 způsobu 2 příkladu 20, za použití trihydrochloridu (2R)-2-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxyfenyloctové kyseliny a 4-amino-l-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidinu.

¹H-NMR CDC1₃, δ ppm): 1,20 - 1,97 (10H, m), 1,97 - 2,22 (4H, m) , 2,44 - 2,68 (1H, m) , 2,70 - 2,92 (3H, m) , 3,42 (2H, s) , 3,62 - 3,80 (1H, m), 4,42 (2H, Široký singlet), 6,36 (1H, d,

J = 8,2Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,24 - 7,42 (4H, m), 7,55 - 7,62 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (C₂5 ^H32^F2^N4°2 + H)⁺): 459.

·· ·· · • · 0 · • · · · · · · ·«· » 0 · · · ·> *

Příklad 42 (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-(3,3-difluorcyklopentyl)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydr oxy ace tamid

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný způsobu 1 příkladu 20 za použití (2R)-2-(3,3-difluorcyklopentyl) -2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyoctové kyseliny.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,39 - 1,55 (2H, m), 1,70 - 2,22 (10H, m), 2,73 - 2,81 (2H, m), 3,23 - 3,36 (IH, m), 3,43 (2H, s), 3,65 - 3,77 (IH, m), 4,43 (2H, široký singlet), 6,31 (IH, d,

J = 7,6Hz), 6,37 (IH, d, J = 8,2Hz), 6,67 (IH, d, J = 7,4Hz), 7,01 - 7,08 (2H, m), 7,37 (IH, dd, J = 7,4, 8,2Hz), 7,51 7,58 (2H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, (^C24^H29^F3^N4°2 ^{+ H})⁺)^{; 463}·

Referenční příklad 1 (2R)-2-[(IR)-3-oxocyklopentyl]- 2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň 1. Příprava (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(IR)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu a (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Ke směsi 510 mg (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, který byl syntetizován podle postupu D. Seebacha a kol. [Tetrahedron. díl 40, str. 1313-1324 (1984)] • · • » · · · * _ 79 - ·*«·· ·· · v 20 ml tetrahydrofuranu a 1 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se přidá po kapkách při teplotě -78 °C 1,7 ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropylamidu v hexanu a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá roztok 285 mg cyklopentenonu v 1,5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořeČnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí střednětlakou sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát - 15/1 - 10/1). Tak se získá 150 mg respektive 254 mg sloučenin uvedených v názvu jako olej. Konfigurace každé sloučeniny se stanoví z NOE NMR.

Stupeň 2. Příprava (2R)-2-[(IR)-3-oxocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny

K roztoku 61 mg (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve 3 ml methanolu se přidá 1 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a promyje se diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořeČnatým a získá se 48 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Referenční příklad 2 (2R)-2-[(1S)-3-oxocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný stupni 2 referenčního příkladu 1, za použití (2R,

5R)-2-(terč.butyl)-5- [ (1S)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu.

·» ··· ·· · ( ·

Referenční příklad 3 (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň 1. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 256 mg (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-oxocyklopenty1]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve 3 ml chloroformu se přidá za chlazení ledem 0,34 ml diethylaminosulfurtrifluoridu a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a pak solankou a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 20/1) a získá se 115 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 2: Příprava (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je podobný stupni 2 referenčního příkladu 1, za použití (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-onu.

Referenční příklad 4 (2R)-2-[(1S)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který je podobný referenčnímu příkladu 3, za použití (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(1S)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan• · · • · ·

Referenční příklad 5 (2R)-2-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň 1. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[ (1S)-3-hydroxycyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 169 mg (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(1S)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve 2 ml methanolu se přidá za chlazení ledem 71 mg borohydridu sodného a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Reakčni směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 157 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

Stupeň 2. Příprava (2R)-2-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je podobný stupni 2 referenčního příkladu 1, za použití (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-onu.

Referenční příklad 6 (2R)-2-[(IR)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je uveden v referenčním příkladu 5, za použití (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4 -onu.

• · • · ·

Referenční příklad 7 (2R)-2-[(1S)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je uveden v referenční příkladu 3, za použití (2R)-2-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny.

Referenční příklad 8 (2R)-2- [(IR)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, který je uveden v referenčním příkladu 3, za použití (2R)-2-[(lR)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny.

Referenční příklad 9

-cyklopentyl-2-hydroxy-2 -fenyloctová kyselina

K roztoku 23,5 g ethyl fenylglyoxylátu v 200 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách a za chlazení ledem 70 ml 2,0 M roztoku cyklopentylmagnesiumchloridu v diethyletheru a směs se míchá 30 minut při téže teplotě. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 30/1 - 20/1) a získá se 11 g ethyl 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetátu, který se rozpustí ve 40 ml methanolu. K roztoku se přidá při teplotě místnosti 20 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a následuje míchání 2 hodiny při téže teplotě a další 1 hodinu při teplotě 50 °C. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku, vodná vrstva se

slabě okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylactátem. Organická vrstva se promyje vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se promyje směsí diethyletheru a hexanu 1:1. Tak se získá 8,7 g sloučeniny uvedené v názvu.

Referenční příklad 10 (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň 1. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR, 2R, 3S, 6R, 7S-5-oxotricyklo[5.2.1.O²'⁶]-dec-8-en-3-yl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 32 g (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 1,1 1 tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě -78 °C 105 ml 1,5 M roztoku lithiumdiisopropylamidu, následuje míchání po dobu 30 minut a přidá se 23,4 g (1S, 2R, 6R, 7R)tricyklo[5.2.1.O²'^]dec-4,8-dien-3-onu rozpuštěném v 300 ml tetrahydrofuranu a další míchání po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a potom se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá 36,9 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 2. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(1S)-4-oxo- 2-cyklopentenyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Roztok 25,6 g (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(1R, 2R, 3S, 6R, 7S-5-oxotricyklo[5.2.1.O²'⁶]-dec-8-en-3-yl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, jak se získá ve stupni 1 v 350 ml 1,2-dichlorbenzenu se zahřívá na teplotu ······ · ··<··» · · 9 · ·

175 °C po dobu 7 hodin za mícháni a pod atmosférou dusíku. Vysrážená pevná látka se odstraní filtrací a promyje se hexanem a získá se 14 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 3. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 19,1 g (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(1S)-4-oxo-2-cyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, jak se získá ve stupni 2 v 700 ml ethylacetátu se přidá 2,0 g 10% palladia na uhlíku a potom se směs míchá při obvyklé teplotě 2 hodiny pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se 14 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

Stupeň 4. Příprava (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctové kyseliny

Sloučenina popsaná v názvu se připraví způsobem, který je podobný referenčnímu příkladu 3, za použití (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, jak se získá ve stupni 3.

Referenční příklad 11 (2R)-2-(3,3-difluorcyklopentyl)-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyoctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 1 referenčního příkladu 1 a referenčního příkladu 3, za použití (R)-4-fluormandlové kyseliny.

Referenční příklad 12 « · V · 0 • ··· · · · · ··· 0 · · · * · » · • «·» ······ ··· ··· • · · · · · · • · » · 0 0 ·· «· (2R)-2-(3,3-difluorcyklobutyl)-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň 1. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(3-benzyloxy-l-hydroxycyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 1 referenčního příkladu 1 za použití 3-benzyloxycyklobutanonu.

Stupeň 2. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(3-benzyloxycyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 2,82 g (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(3-benzyloxy-1-hydroxycyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu získaném ve stupni 1 shora v 80 ml chloroformu se přidá za chlazení ledem 2,6 g 4-dimethylaminopyridinu a následuje míchání po dobu 1 hodiny při stejné teplotě. K reakční směsi se přidá 1 ml methylchlorglyoxylátu a následuje míchání po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí chloroformem, promyje se vodou a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s kapalnou směsí hexan/ethylacetát = 1/1 a filtruje se na silikagelové koloně. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 80 ml toluenu a při teplotě místnosti se přidá roztok 56 mg 2,2'-azobis(isobutyronitrilu) a 2,3 ml tri-n-butylcínhydridu a následuje zahřívání na teplotu 110 °C za míchání.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/ethylacetát = 8/1) za vzniku 1,82 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

Stupeň 3.

Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5• * ···· · · · · » · · · η « · · I ······ · · · ··· «··«·· · · ····« «· * · * ··

-fenyl-1,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 1,82 g (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-(3-benzyloxocyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu získaném ve stupni 2 shora ve 40 ml ethanolu se přidá 430 mg hydroxidu palladia na uhlíku a následuje míchání po dobu 6 hodin při obvyklé teplotě pod atmosférou vodíku. Reakční směs se filtruje přes Celit. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se přidá po kapkách při teplotě -78 °C k reakční směsi vzniklé přidáním 0,63 ml oxalylchloridu k 1,1 ml dimethylsulfoxidu v 50 ml dichlormethanu při teplotě -78 °C a míchání po dobu 5 minut. Potom se směs míchá 15 minut při stejné teplotě, k reakční směsi se přidá 0,5 ml triethylaminu a směs se míchá 30 minut, přičemž se teplota zvýší na teplotu místnosti. Reakční kapalina se zředí chloroformem, promyje se vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (vyvíjecí činidlo: hexan/ethylacetát = 8/1) a získá se 1,36 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej ovitá látka.

Stupeň 2. Příprava (2R)-2-(3,3-difluorcyklobutyl)-2hydroxy-2-fenyloctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný referenčnímu příkladu 3, za použití (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4 -onu jak je získán ve stupni 3.

Referenční příklad 13 (2R)-2-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň i. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(1,4-dioxa87 « · spiro[4.5]-dec-8-yl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 1 a 2 referenčního příkladu 12, za použití

1,4-dioxa-8-oxospiro[4.5]děkanu.

Stupeň 2. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-yl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve směsi 4 ml acetonu a 0,4 ml vody se přidá při teplotě místnosti 52 mg kyseliny p-toluensulfonové a potom následuje míchání po dobu 13 hodin při teplotě 50 °C. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 70 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Stupeň 3. Příprava (2R)-2 -(4,4-difluorcyklohexyl)-2 -hydroxyfenyloctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný referenčnímu příkladu 3, za použití (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu jak je získán ve stupni 2.

Referenční příklad 14 (2R)-2 -[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina

Stupeň 1 Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-hydroxyiminocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu • · • · ·

K roztoku 46 mg (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 1,5 ml pyridinu se přidá 85 mg hydroxylaminhydrochloridu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a solankou a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 55 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 2. Příprava (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Ke směsi 20 mg nitrosonium tetrafluorborátu a 0,5 ml 70% fluorovodíku v pyridinu se přidá za chlazení ledem roztok 34 mg (2R, 5R)-2-(terč.butyl)-5-[(IR)-3-hydroxyiminocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 0,5 ml dichlormethanu . Směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a potom 5 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda za chlazení ledem a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 35 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Stupeň 3. (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenyloctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je podobný stupni 2 referenčního příkladu 1 za použití (2R, 5R)- 2 -(terč.butyl)- 5 -[(IR)- 3,3-difluorcyklopentyl]- 5 -fenyl-1,3-dioxolan-4-onu.

Průmyslová využitelnost

1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obsahující fluor podle předkládaného vynálezu mají selektivní antagonistickou účinnost k muskarinovým receptorům • « · · * « « · « 9 · · •••a · «·· « · ··· · · · · · a vykazují vynikající orální účinnost, dobu působení a farmakokinetiky, mají malé vedlejší účinky a jsou bezpečné a účinné. Proto jsou velmi užitečné k léčbě a profylaxi nemocí jako jsou nemoci dýchání, jako jsou chronické obstruktivní plicní nemoci, chronická bronchitida, astma a rinitida; zažívací nemoci, jako je irritabilní střevní syndrom, konvulzivní kolitida a bolest doprovázející kontrakci hladkých svalů zažívacího systému; močové choroby, jako močová inkontinence a frekvence v neurogenní polakisurii, neurogenní močový měchýř, noční enuréza, nestabilní měchýř, cystospasmus a chronická cystitida a ochablost pohybu.

Claims (6)

1. l. Nové 1,4-disubstituované piperidinové deriváty obsahující fluor obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

   Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (jakékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou);

   R¹ znamená C-^-Cg cykloalkylovou skupinu, jejíž kterékoliv 1 až 4 atomy vodíku mohou být substituovány atomy fluoru;

   R² znamená C₅-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu jejíž 1 až 6 atomů vodíku může být substituováno atomy fluoru, aralkylovou, ary1alkenylovou, heteroarylalkylovou nebo heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru obsahující dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené aralkylové, arylalkenylové, heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou); a

   X znamená O nebo NH, β 1 O s tím, že alespoň jeden ze symbolů R a R obsahuje jeden nebo více atomů fluoru.

   • « » · · « ·
2. 2. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde Ar znamená fenylovou skupinu, která může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, trifluormethyl, kyano, hydroxy, nitro, nižší alkoxykarbonyl, halogen, nižší alkoxy, amino nebo nižší alkylaminoskupinu.
3. 3. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R¹ znamená C₃-C₆ cykloalkylovou skupinu, ve které jsou kterékoliv 1 až 4 atomy vodíku substituovány atomy fluoru.
4. 4. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce

   1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R¹ je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl,

   2 -fluorcyklobutyl, 3 - fluorcyklobutyl, 2,2-difluorcyklobutyl,

   3.3- difluorcyklobutyl, 2 -fluorcyklopentyl,

   3 -fluorcyklopentyl, 2,2-difluorcyklopentyl,

   3.3- difluorcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentyl,

   3.3.4.4- tetrafluorcyklopentyl, 2 -fluorcyklohexyl,

   3 -fluorcyklohexyl, 4 -fluorcyklohexyl, 2,2-difluorcyklohexyl,

   3.3- difluorcyklohexyl a 4,4-difluorcyklohexyl.
5. 5. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce

   1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R¹ je 2-fluorcyklobutyl, 3-fluorcyklobutyl,

   2.2- difluorcyklobutyl, 3,3-difluorcyklobutyl,

   2 -fluorcyklopentyl, 3-fluorcyklopentyl,

   2.2- difluorcyklopentyl, 3,3-difluorcyklopentyl,

   2.2.3.3- tetrafluorcyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluorcyklopentyl,

   2-fluorcyklohexyl, 3-fluorcyklohexyl, 4-fluorcyklohexyl,

   2,2, difluorcyklohexyl, 3,3-difluorcyklohexyl,

   4.4- difluorcyklohexyl.

   • · · · · ··· ·«···« · · • » · » * · « β ·

   - 92 6. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde X znamená NH.

   7. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce

   I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R² je skupina, jejíž 1 až 6 atomů vodíku může být substituováno atomy fluoru a je představována obecným vzorcem

   II

   R^a R^c — Q—Ó—é— R^e [N]

   Ř^b k^d [kde

   Q znamená methylen, ethylen, trimethylen nebo tetramethylen;

   R^a a R^c každý znamená atom vodíku nebo spolu tvoří jednoduchou vazbu; a

   R-b, R^d a R^e mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, Cg-Cg cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, nebo R^ a R^ nebo R^d a R^e spolu tvoří Cg-Cg cykloalkyl nebo cykloalkenyl].

   8. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R znamená Cg-C₁₃, přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkenyl, kde kterýkoliv atomu vodíku cykloalkylového kruhu může být substituován nižším alkylem; cykloalkenylalkyl nebo cykloalkenylalkenyl, kde kterýkoli atom vodíku cykloalkenylového kruhu může být substituován nižším alkylem; cykloalkinyl nebo cykloalkenylalkinyl; nebo tyve kterých je 1 až 6 atomů vodíku substituováno atomy fluoru.

   » »

   9. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R² znamená benzyl, fenethyl, fenylpropyl, fenylpropenyi, 2-pyridylmethyl,

   2- pyridylethyl, 2-pyridylpropyl, 3-pyridylmethyl,

   4-pyridylmethyl, 2 -thiazolylmethyl, 2-thienylmethyl,

   3- thienylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2-imidazolylmethyl,

   4- imidazolylmethyl, 2 -furylmethyl, 3 -furylmethyl,

   2- pyrrolylmethyl, 3-pyrrolylmethyl, 2-pyrimidinylmethyl, 4-pyrimidinylmethyl, 5-pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl,

   3- pyridazinylmethyl, 4-pyridazinylmethyl, 2-chinidylmethyl,

   2- benzothienylmethyl nebo 2-indolylmethyl (kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené benzylové, fenethylové, fenylpropylové, fenylpropenylové nebo heteroarylalkylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou).

   10. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde R¹ je 3,3-difluorcyklopentyl a R² je 2-thienylmethyl,

   3- thienylmethyl, 2 -furylmethyl, 3 -furylmethyl,

   2-pyridylmethyl nebo benzyl (kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na kruhu v uvedené v thienylmethylové, furylmethylové, pyridylmethylové nebo benzylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, amino nebo nižší alkylaminoskupinou).

   11. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde sloučenina představovaná obecným vzorcem I je:

   (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid • * · ♦ · · ♦ • · · · · · ♦ • ··· · ·· · • ····· « ·♦· ··· • · » · » « » 4 · · « · (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(1S)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(1S, 3S)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(1S, 3R)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR, 3S)-3-fluorcyklopentyl]-2 -hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR, 3R)-3-fluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid

   N-[1-(3Z)-4-trifluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]-2-cyklopentyl- 2-hydroxy-2 -fenylacetamid

   N-[1-(3Z) -4-fluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]-2-cyklopentyl-2 -hydroxy-2 -fenylacetamid

   N-[1-(3E)-4-fluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl] -2-cyklopentyl- 2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-(l-cykloheptylmethylpiperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(3E)-4-fluormethyl-3-pentenyl]piperidin-4-yl]-2-[(IR) -3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3 -thienylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(lR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-furylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(2-furylmethyl)piperidin-4-yl] -2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 - fenylácetamid (2R)-N-[1-(2-pyridylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl] - 2-[(IR) - 3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid • » • · · · » (2R)-N-[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(2-thienylmethyl)piperidin-4-yl] -2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-amino-4-methoxypyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl] -2-((IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-5-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2 -[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl ]- 2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-yl] - 2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl] -2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-amino-3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3,5-diaminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(lR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(5-methylfuran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-methoxylbenzyl)piperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-5-methoxylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3.3- difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3.3- difluorcyklopentyl]- 2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl] -2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(5-amino-2-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2- • · • · • · »

   -[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(2-amino-4-chlorpyridin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-amino-3,5-difluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[3,3-difluorcyklobutyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[4,4-difluorcyklohexyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid nebo (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyacetamid.

   12. 1,4-Disubstituované piperidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde sloučenina představovaná obecným vzorcem I je:

   (2R)-N-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3 -thienylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-(1-(3-furylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(lR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(2-furylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 - fenylácetamid (2R)-N-[1-(2-pyridylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid • · · (2R)-N-[1-(3-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylácetamid (2R)-N-[1-(2-thienylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-amino-4-methoxypyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-5-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopenty1]-2 -hydroxy-2 -f enyla ce tami d (2R)-N-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-aminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-amino-3-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3,5-diaminobenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-di fluorcyklopentyl]-2 -hydroxy-2 -f enylacetamid (2R)-N-[1-(5-methylfuran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2 -fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-methoxylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-5-methoxylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(5-amino-2-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2- • ·

   -[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(2-amino-4-chlorpyridin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(4-amino-3,5-difluorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[3,3-difluorcyklobutyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R) -N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[4,4-difluorcyklohexyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyacetamid.

   13. (2R) -N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je nárokována v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

   15. Farmaceutický prostředek jak je definován v nároku 14, který se použije pro léčbu nebo profylaxi nemocí souvisejících s muskarinovými receptor M₃, například jako jsou nemoci dýchání, jako jsou chronické obstruktivní plicní nemoci, chronická bronchitida, astma a rinitida; zažívací nemoci, jako je irritabilní střevní syndrom, konvulzivní kolitida, diverkulitida a bolest doprovázející kontrakci hladkých svalů zažívajícího systému; močové choroby, jako močová inkontinence a frekvence v neurogenní polkisurii, neurogenní močový měchýř, noční enuréza, nestabilní měchýř,

   - 99 cystospasmus a chronická cystitida a ochablost pohybu.

   16. Způsob léčení nebo profylaxe chorob souvisejících s muskarinovými receptory Mg,vyznačuj ící se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce I, jak je nárokována v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   17. Způsob přípravy 1,4-disubstituovaných piperidinových derivátů obsahujících fluor obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce III

   Ar

   HO

   --COOH

   R¹⁰ [III] [kde Ar má stejný význam jak je definováno v nároku 1 a R¹⁰ znamená Cg-Cg cykloalkyl, kde 1 až 4 atomy vodíku mohou být substituovány atomy fluoru nebo Cg-Cg cykloalkyl maj ící 1 až 2 chráněné nebo nechráněné hydroxylové nebo oxoskupiny] nebo jejího reaktivního derivátu, se sloučeninou obecného vzorce IV

   HX-/ N— r^{20 [IV;i} ? 0 [kde R znamena Cg-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, ve které kterýkoliv z 1 až 6 atomy vodíku může být substituován atomy fluoru, Cg-C₁₅ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 1 až 2 chráněné hydroxylové nebo oxoskupiny, aralkylovou, arylalkenylovou, heteroarylalkylovou nebo ·» ···· · * « ♦ · * · · • · ··· ······ ··» ··· ······ · · ····· · · · ·· ··

   - 100 heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na uvedené aralkylové, arylalkenylové, heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, chráněnou nebo nechráněnou aminoskupinou, chráněnou nebo nechráněnou nižší alkylaminoskupinou nebo aralkyloxykarbonylovou skupinou) a X znamená NH nebo 0] nebo jejich soli;

   a kde každý z R¹⁰ a R²⁰ má nechráněné nebo chráněné 1 až 2 hydroxylové skupiny nebo oxoskupiny přeměnou uvedené hydroxylové nebo oxoskupiny na atomy fluoru buď jak jsou nebo po odstranění chránících skupin; když R¹⁰ nebo R²⁰ má chráněnou amino nebo chráněnou nižší alkylaminoskupinu, odstraněním chránících skupin; a když R¹® a R²0 má nižší alkoxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl, jejich přeměnou na amino; nebo (b) reakci karboxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V

   HX—< N— E [V] [kde E je chráněná skupina pro iminovou skupinu a X má význam uvedený shora) nebo její soli; odstranění chránící skupiny u výsledné sloučeniny obecného vzorce VI

   HO

   Ar ΰ-χ

   N— E [VI]

   - 101 [kde Ar má význam jak je definováno v nároku 1, R ,

   X a E mají význam uvedený shora] a potom reakci se sloučeninou obecného vzorce VII

   R²⁰-L VII . 9 0 ' [kde L znamena odcházející skupinu a R ma vyznám uvedený shora] je-li to nezbytné, v přítomnosti báze, je-li to nezbytné a opět, je-li to nezbytné, provedením konverzní reakce R¹⁰ 9 0 v .

   a R podobné jako shora; nebo (c) odstranění chránící skupiny u sloučeniny shora uvedeného vzorce VI a jejím podrobením reduktivní alkylační reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII

   R²¹-CH0

   9 Ί [kde R znamena C₄-C₁₄ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, ve které kterýkoliv z 1 až 6 atomy vodíku může být substituován atomy fluoru, C₄-C₁₄ nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 1 až 2 chráněné hydroxylové nebo oxoskupiny, arylovou, aralkylovou, arylalkenylovou nebo heteroarylovou, heteroarylalkylovou nebo heteroarylalkenylovou skupinu mající 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru (případně kterékoliv 1 až 3 atomy vodíku na uvedené arylové, aralkylové, arylalkenylové, heteroarylové heteroarylalkylové nebo heteroarylalkenylové skupině mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, chráněnou nebo nechráněnou aminoskupinou, chráněnou nebo nechráněnou nižší alkylaminoskupinou nebo aralkyloxykarbonylovou skupinou)], ·· · · · • · · · ♦ · · · · • · · · · · · · ·

   - 102

   - Ί Π 21 a je-li to nezbytné, provedeni konverzní reakce R ^u a R podobně jako shora.

   18. (2R)-2-t(IR)-3,3-difluorcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina.

   19. 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-methanol,
6. 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-yl-methyl methansulfonát, 6-terč.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl chlorid nebo 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridin-2-ylmethyl bromid.