SK12299A3 - Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives - Google Patents

Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK12299A3
SK12299A3 SK122-99A SK12299A SK12299A3 SK 12299 A3 SK12299 A3 SK 12299A3 SK 12299 A SK12299 A SK 12299A SK 12299 A3 SK12299 A3 SK 12299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
phenylacetamide
piperidin
difluorocyclopentyl
amino
Prior art date
Application number
SK122-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshimi Tsuchiya
Takashi Nomoto
Hirokazu Ohsawa
Kumiko Kawakami
Kenji Ohwaki
Masaru Nishikibe
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
Publication of SK12299A3 publication Critical patent/SK12299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1,4-Disubstituované piperidínové deriváty obsahujúce fluór, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 1,4-disubstituovaných piperidínových derivátov obsahujúcich fluór, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiv, najmä pri liečbe a profylaxii rôznych chorôb dýchacieho, močového a tráviaceho systému.
Doterajší stav techniky
Je známe, že antagonizmus k muskarínovým receptorom spôsobuje bronchodilatáciu, gastrointestinálnu hyponakinézu, gastrickú hyposekréciu, sucho v ústach, mydriázu, supresiu, kontrakciu močového mechúra, hypohydrózu, tachykardiu a pod. [Basics and Clinical Pharmacology, 4.vydanie, APPLETON & LANGE, str. 83 až 92 (1989); Drug News & Perspective, 5(6), str. 345 až 352 (1992)] .
Je známe, že existujú aspoň tri podtypy muskarínových receptorov; receptory Mi, ktoré sú prítomné hlavne v mozgu, receptory M2, ktoré sú prítomné hlavne v srdci a receptory M3 v hladkých svaloch a žlazovitých tkanivách. Všetky zlúčeniny z veľkého množstva až doteraz známych zlúčenín vykazujúcich antagonizmus k muskarínovým receptorom neselektívne antagonizujú tri podtypy muskarínových receptorov. Následne, pokus použiť tieto zlúčeniny ako terapeutické a profylaktické činidlá pre choroby dýchacieho traktu je príčinou nežiaducich účinkov, ako je sucho v ústach, zvracanie a mydriáza. Ďalej obzvlášť vážne vedľajšie účinky spojené s centrálnym nervovým systémom, ako je demencia, pripisované receptorom Μχ a tie, ktoré sú spojené so srdcom, ako je tachykardia vyvolaná receptormi M2, vyvoláva problémy a ich riešenie je veľmi žiadúce.
Našli sme liečivo spĺňajúce túto požiadavku, 1,4-disubstituované deriváty piperidínu (pozri PCT WO 96/33973). Nájdenie účinnejšieho liečiva je však naďalej požadované.
Predmetom predkladaného vynálezu je príprava lepšieho liečiva, než sú známe zlúčeniny poskytnutím farmaceutického prostriedku vykazujúceho vysoko selektívny antagonizmus k receptorom M3 a minimalizáciu nežiaducich účinkov, poskytnutím bezpečných a účinných farmaceutických prostriedkov na profylaxiu ochorení spojených s muskarínovými receptormi M3, napríklad ako choroby dýchania, ako chronické obštruktívne pľúcne choroby, chronická bronchitída, astma a rinitída; tráviace choroby, ako iritabilný črevný syndróm, konvulzivna kolitída a bolesť sprevádzajúca kontrakciu hladkých svalov tráviaceho systému; močové choroby, ako močová inkontinencia a frekvencia v neurogénnej polakisurii, neurogénny močový mechúr, nočné enurézie, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída a ochabnutosť pohybu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nových 1,4-disubstituovaných piperidínových derivátov obsahujúcich fluór podlá všeobecného vzorca I
HOAr o v-o o 1
Fc [I] a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (akékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej arylovej alebo heteroarylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou);
R1 znamená C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorej ktorékoľvek 1 až 4 atómy vodíka môžu byť substituované atómom alebo atómami fluóru;
R2 znamená C5-C15 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu ktorej 1 až 6 atómov uhlíka môže byť substituovaných atómami fluóru, aralkylovú, arylalkenylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru obsahujúceho dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou); a
X znamená 0 alebo NH, s tým, že aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 obsahuje jeden alebo viac atómov fluóru.
Zlúčeniny podlá horeuvedeného vzorca I, ktoré sú poskytované predkladaným vynálezom majú silnú a selektívnu antagonistickú účinnosť voči muskarínovým receptorom M3 a vykazujú vynikajúcu orálnu účinnosť, dobu pôsobenia a farmakokinetiky, takže majú malé nežiaduce účinky a sú bezpečné. Preto sú veľmi účinné na profylaxiu chorôb, napríklad ako choroby dýchania, ako chronické obštruktívne plúcne choroby, chronická bronchitída, astma a rinitída; tráviace choroby, ako je iritabilný črevný syndróm, konvulzívna kyano, hydroxy, alkoxyskupinou,
2-pyrimidinyl,
4-pyridazinyl, kolitída a bolesť sprevádzajúca kontrakciu hladkých svalov tráviaceho systému; močové choroby, ako močová inkontinencia a frekvencia v neurogénnej polakisurii, neurogénny močový mechúr, nočná enuréza, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitida o ochabnutosť pohybu.
Ďalej sú objasnené výrazy technických termínov používaných v predkladanej prihláške a vynález je vysvetlený podrobnejšie.
Arylová skupina (akékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu uvedenej arylovej skupiny môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou amino alebo nižšou alkylaminoskupinou) označuje substituovanú alebo nesubstituovanú C6-Cn arylovú skupinu, napríklad nesubstituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo tieto skupiny obsahujúce uvedené substituenty.
Ako príklady heteroarylovej skupiny majúcej 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atómy dusíka, kyslíka a síry (akékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu uvedenej heteroarylovej skupiny môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou) môžu byť uvedené nesubstituovaný 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-tiazolyl,
4-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl,
3- pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl,
4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl,
2-chinolinyl, 2-benzotienyl a 2-indolyl; a tieto skupiny substituované uvedenými substituentami.
Príklady C3-C6 cykloalkylu, ktorého 1 až 4 atómy vodíka môžu byť substituované atómami fluóru zahŕňajú: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-fluórcyklopropyl, 1-fluórcyklobutyl, 1-fluórcyklopentyl,
1- fluórcyklohexyl, 2-fluórcyklopropyl, 2-fluórcyklobutyl, 2-fluórcyklopentyl,
2- fluórcyklohexyl, 3-fluórcyklobutyl, 3-fluórcyklopentyl, 3-fluórcyklohexyl,
4- fluórcyklohexyl, 2,2-difluórcylkopropyl, 2,2-difluórcyklobutyl,
2,2-difluórcyklohexyl, 3,3-difluórcylkobutyl, 3, 3-difluórcyklopentyl,
3, 3-difluórcyklohexyl, 4,4-difluórcyklohexyl, 3,3,4,4-tetrafluórcyklopentyl,
3,3,4,4-tetrafluórcyklohexyl, 2,3-difluórcyklobutyl, 2, 3-difluórcyklopentyl, 3, 4-difluórcyklopentyl, 2,3-difluórcyklohexyl, 3, 4-difluórcyklohexyl,
2,2,3, 3-tetrafluórcyklobutyl a 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentyl.
Príklady C5-C15 nasýtených alebo nenasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktorých 1 ž 6 atómov vodíka môže byť substituovaných atómami fluóru zahŕňajú C5-Ci5 priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylidénalkyl; cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkylalkinyl, kde prípadne atómy vodíka na cykloalkylovom kruhu môžu byť susbtituované nižším alkylom; cykloalkenylalkyl alebo cykloalkenylalkenyl, kde prípadne atómy vodíka na cykloalkenylovom kruhu môžu byť substituované nižším alkylom; a tie, kde 1 až 6 atómov vodíka je substituovaných atómami fluóru.
Špecifické prípady takých alifatických uhľovodíkových skupín zahŕňajú: nesubstituované alebo fluórom substituované alkylové skupiny, ako
2-metylbutyl, 3-metylbutyl, pentyl, neopentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, hexyl, 2-metylhexyl, 3-metylhexyl, 4-metylhexyl, 5-metylhexyl,
2,4-dimetylpentyl, 2-etylhexyl, 4,5-dimetylhexyl, 4,4-dimetylpentyl, heptyl, 4-metylheptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3-fluórmetylbutyl, 1-fluórpentyl, 4-fluórpentyl, 5-fluórpentyl,
1,1-difluórpentyl, 4,4-difluórpentyl, 5,5,5-trifluórpentyl, 1,1,4,4-tetrafluórpentyl, 1,1,5,5,5-pentafluórpentyl, 1-fluórhexyl,
6-fluórhexyl, 1,1-dufluórhexyl, 5,5-difluórhexyl,
1,1,5,5-tetrafluórhexyl, 1,1,6,6,6-pentafluórhexyl,
3-fluór-4-metylpentyl,
1,l-difluór-4-metylpentyl,
2-fluór-4-metylpentyl, 4-fluór-metylpentyl,
5,5,5-trifluór-4-trifluórmetylpentyl, 4-metylhexyl, 4-fluór-4-met ylhexyl, hexyl, 1,l-difluór-4-metylhexyl,
5-fluórhexyl, 6, 6, 6-trifluórhexyl, l-fluór-4-metylpentyl, 4-fluór-4-metylpentyl,
4-tri fluórmetylpentyl,
1,1,5-trifluór-4-metylpentyl, 1-fluór5-fluór-4-metylhexyl, 6-fluór-4-metyl5,5-difluór-4-metylhexyl, 4-trifluórmetylhexyl, 6,6,6-trifluór-4-metylhexyl, 6, 6, 6-trifluór-4-trifluórmetylhexyl,
1.1- difluór-4-trifluórmetylhexyl a 1, l-difluór-6, 6, 6-trifluór-4-metylhexyl;
nesubstituované alebo fluórom substituované alkenylové skupiny, ako
3-metyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl,
3- metyl-3-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-4pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 4-metyl-2-hexenyl, 4-metyl-3hexenyl, 4-metyl-4-hexenyl, 5-metyl-2-hexenyl, 5-metyl-3-hexenyl, 5-metyl-4hexenyl, 5-metyl-2-heptenyl, 5-metyl-3-heptenyl, 5-metyl-4-heptenyl, 5-metyl5-heptenyl, 3,4-dimetyl-2-pentenyl, 3,4-dimetyl-3-pentenyl, 4,5-dimetyl-2hexenyl, 4,5-dimetyl-3-hexenyl, 4,5-dimetyl-4-hexenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, l-fluór-4-metyl-3-pentenyl, 2-fluór-4-metyl-3-pentenyl, (E)-4-fluórmetyl-3pentenyl, (Z)-4-fluórmetyl-3-pentenyl, 1, l-difluór-4-metyl-3-pentenyl,
2.2- difluór-4-metyl-3-pentenyl, (E)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl, (E)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl, (E)-1,l-difluór-4-trifluórmetyl-3-pentenyl, (Z)-1,l-difluór-4-trifluórmetyl-3-pentenyl, 5, 5, 5-trifluór-4-trifluórmetyl-3pentenyl, l-fluór-4-metyl-2-pentenyl, 4-fluór-4-metyl-2-pentenyl, 4-fluórmetyl-2-pentenyl, 1,l-difluór-4-metyl-2-pentenyl, 4-trifluórmetyl-2-pentenyl,
4- fluór-l,l-difluór-4-metyl-2-pentenyl, 1, l-difluór-4-trifluórmetyl-2pentenyl, l-fluór-4-metyl-4-pentenyl, 2-fluór-4-metyl-4-pentenyl, 3-fluór-4metyl-4-pentenyl, 4-fluórmetyl-4-pentenyl, 1, l-difluór-4-metyl-4-pentenyl,
2.2- difluór-4-metyl-4-pentenyl, 3,3-difluór-4-metyl-4-pentenyl, 4-trifluórmetyl-4-pentenyl, 1,l-difluór-4-trifluórmetyl-4-pentenyl, 1,1,3,3-tetrafluór4-metyl-4-pentenyl, 1-fluór-4-metyl-3-hexenyl, 2-fluór-4-metyl-3-hexenyl,
4-fluórmetyl-3-hexenyl, 6-fluór-4-metyl-3-hexenyl, 4-trifluórmetyl-3-hexenyl,
5,5-difluórmetyl-3-hexenyl, 6,6,6-trifluór-4-metyl-3-hexenyl, 1,l-difluór-4trifluórmetyl-3-hexenyl, 1,l-difluór-6,6,6-trifluórmetyl-3-hexenyl a 6,6,6trifluór-4-trifluórmetyl-3-hexenyl;
2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 4-metyl-2-pentinyl, oktinyl, noninyl, decinyl, undecinyl, dodecinyl, tridecinyl, tetradecinyl a pentadecinyl a také alkinylové skupiny, kde 1 až 6 atómov vodíka je substituovaných atómami fluóru;
nesubstituované a fluórom susbtituované cykloalkylalkylové skupiny, kde ktorékoľvek atómy vodíka na cykloalkylovom kruhu môžu byť substituované nižším alkylom, ako cyklopropyletyl, cyklopropylpropyl, cyklopropylpentyl, cyklopropylhexyl, cyklopropylheptyl, cyklobutylpropyl, cyklopentyletyl, cyklohexyletyl, cykloheptyletyl, cyklooktyletyl, cyklobutylbutyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylpropyl, cykloheptylpropyl, cyklooktylpropyl, cyklopropylbutyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylpentyl, cyklopentylbutyl, cyklohexylbutyl, cykloheptylbutyl, cyklooktylbutyl, 1cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, cykloheptylmetyl, cyklooktylmetyl, metylcyklopentylmetyl, 2-metylcyklopentylmetyl, 3-metylcyklopentylmetyl,
1- etylcyklopentylmetyl, 2-etylcyklopentylmetyl, 3-etylcyklopentylmetyl,
2- cyklopentyletyl, 2-(1-metylcyklopentyl)etyl, 2-(2-metylcyklopentyl)etyl, 2-(3-etylcyklopentyl,etyl, 1-metylcyklohexylmetyl, 2-metylcyklohexylmetyl,
3-metylcyklohexylmetyl, 2-etylcyklohexylmetyl,
4-metylcyklohexylmetyl,
3-etylcyklohexylmetyl,
1-etylcyklohexylmetyl,
4-etylcyklohexylmetyl, cyklohexyletyl, 2- (1-metylcyklohexyl)etyl, 2-(2-metylcyklohexyl)etyl,
2-(3-metylcyklohexyl)etyl, 2-(4-metylcyklohexyl)etyl, 2-(1-etylcyklohexyljetyl, 2-(2-etylcyklohexyl)etyl, 2-(3-etylcyklohexyl)etyl, 2-(4-etylcyklohexyl)etyl, 2-(3-etylcyklohexyl) etyl, 2-(4-etylcyklohexyl,etyl, 1-metylcykloheptylmetyl, 2-metylcykloheptylmetyl, 3-metylcykloheptylmetyl, 4-metylcykloheptylmetyl, 1-etylcykloheptylmetyl, 2-etylcykloheptylmetyl, 3-etylcykloheptylmetyl, 4-etylcykloheptylmetyl, 2-cykloheptyletyl, 2-(1-metylcykloheptyl)etyl, 2-(2-metylcykloheptyl)etyl, 2-(3-metylcykloheptyl)etyl,
2-(4-metylcykloheptyl,etyl, 2-(1-etylcykloheptyl)etyl, 2-(2-etylcykloheptyl) etyl, 2-(3-etylcykloheptyl)etyl, 2-(4-etylcykloheptyl)etyl, 1-metylcyklooktylmetyl, 2-metylcyklooktylmetyl, 3-metylcyklooktylmetyl, 4-metylcyklooktylmetyl, 5-metylcyklooktylmetyl, 1-etylcyklooktylmetyl, 2-etylcyklooktylmetyl, 3-etylcyklooktylmetyl, 4-etylcyklooktylmetyl, 5-etylcyklooktylmetyl, 2-(1-metylcyklooktyl)etyl, 2-(2-metylcyklooktyl)etyl, 2-(3-metylcyklooktyl) etyl, 2-(4-metylcyklooktyl)etyl, 2-(5-metylcyklooktyl)etyl, 2-(1-etylcyklooktyljetyl, 2-(2-etylcyklooktyl)etyl, 2-(3-etylcyklooktyl)etyl, 2-(4-etylcyklooktyl)etyl, 2-(5-etylcyklooktyl)etyl, 1-fluór-l-cyklohexylmetyl,
2-fluórcyklohexylmetyl, 3-fluórcyklohexylmetyl, 4-fluórcyklohexylmetyl,
1,1-difluór-l-cyklohexylmetyl, 2,2-difluórcyklohexylmetyl, 3,3-difluórcyklo- 6 hexylmetyl, 4,4-difluórcyklohexylmetyl, 1-fluór-l-cykloheptylmetyl, 2-fluórcykloheptylmetyl, 3-fluórcykloheptylmetyl, 4-fluórcykloheptylmetyl,
1.1- difluór-l-cykloheptylmetyl, 2,2-difluórcykloheptylmetyl, 3,3-difluórcykloheptylmetyl, 4,4-difluórcykloheptylmetyl, 1-fluór-l-(3-metylcyklohexyl) metyl, 2-fluór-3-metylcyklohexylmetyl, 3-fluór-3-metylcyklohexylmetyl, 4-fluór-3-metylcyklohexylmetyl, 1,1-difluór-l-(3-metylcyklohexyl)metyl,
2.2- difluór-3-metylcyklohexylmetyl, 3-trifluórmetylcyklohexylmetyl, 4,4-difluór-3-metylcyklohexylmetyl, l-fluór-2-cyklopentyletyl, 2- (2-fluórcyklopentyl)etyl, 2-(3-fluórcyklopentyl)etyl, 1, l-difluór-2-cyklopentyletyl, 2-(2,2-difluórcyklopentyl)etyl, 2-(3,3-difluórcyklopentyl)etyl, 1,1-difluór2- (2,2-difluórcyklopentyl)etyl a 1,l-difluór-2-(3,3-difluórcyklopentyl)etyl;
cykloalkylindénalkylové skupiny, ako cyklopropylidénetyl, cyklopropylidénpropyl, cyklopropylidénbutyl, cyklopropylidénpentyl, cyklobutylidénetyl, cyklobutylidénpropyl, cyklobutylidénbutyl, cyklobutylidénpentyl, cyklopentylidénetyl, cyklopentylidénpentyl, cyklohexylidénetyl, cyklohexylidénpropyl, cyklohexylidénbutyl, cyklohexylidénpentyl, cykloheptylidénbutyl, cyklopehtylidénpentyl, cyklooktylidénbutyl a cyklooktylidénpentyl a tie cykloalkylidénalkylové skupiny, kde je prípadne ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka substituovaný atómami fluóru;
cykloalkylalkenylové skupiny, kde ktorýkoľvek atóm vodíka na cykloalkylovom kruhu môže byť substituovaný nižším alkylom, ako cyklopropylpropenyl, cyklopropylbutenyl, cyklopropylpentenyl, cyklopropylhexenyl, cyklopropylheptenyl, cyklobutylpropenyl, cyklobutylbutenyl, cyklobutylpentenyl, cyklopentylpropenyl, cyklopentylbutenyl, cyklopentylpentenyl, cyklohexylpropenyl, cyklohexylbutenyl, cyklohexylpentenyl, cykloheptylpropenyl a cyklooktylpropenyl a tie cykloalkylalkenylové skupiny, kde je prípadne ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka substituovaný atómami fluóru;
cykloalkylalkinylové skupiny, kde ktorýkoľvek atóm vodíka na cykloalkylovom kruhu môže byť substituovaný nižším alkylom, ako cyklopropylpropinyl, cyklopropylbutinyl, cyklopropylpentinyl, cyklopropylhexinyl, cyklopropylheptinyl, cyklobutylpropinyl, cyklobutylbutinyl, cyklobutylpentinyl, cyklopentylpropinyl, cyklopentylbutinyl, cyklopentylpentinyl, cyklohexylpropinyl, cyklohexylbutinyl a cyklohexylpentinyl a tie cykloalkylalkinylové skupiny, kde je prípadne ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka substituovaný atómami fluóru;
cykloalkenylalkylové skupiny, kde ktorýkoľvek atóm vodíka na cykloalkenylovom kruhu môže byť substituovaný nižším alkylom, ako cyklopropenylpropyl, cyklopropenylbutyl, cyklopropenylpentyl, cyklopropenylhexyl, cyklopropenylheptyl, cyklobutenylmetyl, cyklobutenyletyl, cyklobutenylpropyl, cyklopentenylmetyl, cyklohexenylmetyl, cyklohexenyletyl, cykloheptenylmetyl, cykloheptenyletyl, cyklooktenylmetyl, cyklooktenyletyl, (l-metyl-2-cyklopentenyl)metyl, (l-metyl-3-cyklopentenyl)metyl, (2-metyl-l7 cyklopentenyl)metyl, (2-metyl-2-cyklopentenyl)metyl, (2-metyl-3-cyklopentenyl)metyl, {5-metyl-2-cyklopentenyl)metyl, (3-metyl-cyklopentenyl) metyl, (3-metyl-2-cyklopentenyl)metyl, (3-metyl-3-cyklopentenyl)metyl, (4-metyl-2-cyklopentenyl)metyl, (4-metyl-l-cyklopentenyl)metyl, (l-metyl-2cyklohexenyl)metyl, (l-metyl-3-cyklohexenyl)metyl, (2-metyl-l-cyklohexenyl) metyl, (2-metyl-2-cyklohexenyl)metyl, (2-metyl-3-cyklohexenyl)metyl, (6-metyl-3-cyklohexenyl)metyl, (6-metyl-2-cyklohexenyl)metyl, (6-metyl-lcyklohexenyl)metyl, (3-metyl-l-cyklohexenyl)metyl, (3-metyl-2-cyklohexenyl) metyl, (3-metyl-3-cyklohexenyl)metyl, (5-metyl-3-cyklohexenyl)metyl, (5-metyl-2-cyklohexenyl)metyl, (5-metyl-l-cyklohexenyl)metyl, (4-metyl-lcyklohexenyl)metyl, {4-metyl-2-cyklohexenyl)metyl, (4-metyl-3-cyklohexenyl) metyl, (l-metyl-2-cykloheptenyl)metyl, (l-metyl-3-cykloheptenyl)metyl, (l-metyl-4-cykloheptenyl)metyl, (2-metyl-l-cykloheptenyl)metyl, (2-metyl-2cykloheptenyl)metyl, (2-metyl-3-cykloheptenyl)metyl, (2-metyl-4-cykloheptenyl)metyl, (4-metyl-2-cykloheptenyl)metyl, (3-metyl-l-cykloheptenyl) metyl, (3-metyl-2-cykloheptenyl)metyl, (3-metyl-3-cykloheptenyl)metyl, (3-metyl-4-cykloheptenyl)metyl, (6-metyl-3-cykloheptenyl)metyl, (6-metyl-2cykloheptenyl)metyl, (6-metyl-l-cykloheptenyl)metyl, (4-metyl-l-cykloheptenylmetyl)metyl, (4-metyl-2-cykloheptenyl)metyl, (4-metyl-3-cykloheptenyl)metyl, (4-metyl-4-cykloheptenyl)metyl, (5-metyl-2-cykloheptenyl) metyl, (l-metyl-2-cyklooktenyl)metyl, (l-metyl-3-cyklooktenyl)metyl, (l-metyl-4-cyklooktenyl)metyl, (2-metyl-l-cyklooktenyl)metyl, (2-metyl-2cyklooktenyl)metyl, (2-metyl-3-cyklooktenyl)metyl, (2-metyl-4-cyklooktenyl) metyl, (8-metyl-4-cyklooktenyl)metyl, (8-metyl-3-cyklooktenyl)metyl, (8-metyl-2-cykooktenyl)metyl, (8-metyl-l-cyklooktenyl)metyl, {3-metyl-lcyklooktenyl)metyl, (3-metyl-2-cyklooktenyl)metyl, (3-metyl-3-cyklooktenyl) metyl, (3-metyl-4-cyklooktenyl)metyl, (7-metyl-4-cyklooktenyl)metyl, (7-metyl-3-cyklooktenyl)metyl, (7-metyl-2-cyklooktenyl)metyl, (7-metyl-lcyklooktenyl)metyl, (4-metyl-l-cyklooktenyl)metyl, (4-metyl-2-cyklooktenyl) metyl, (4-metyl-3-cyklooktenyl)metyl, (4-metyl-4-cyklooktenyl)metyl, (6-metyl-4-cyklooktenyl)metyl, (6-metyl-2-cyklooktenyl)metyl, (6-metyl-lcyklooktenyl)metyl, (5-metyl-l-cyklooktenyl)metyl, (5-metyl-2-cyklooktenyl) metyl, (5-metyl-3-cyklooktenyl)metyl a (5-metyl-4-cyklooktenyl)metyl a tie cykloalkenylalkylové skupiny, kde je pripadne ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka substituovaný atómami fluóru;
cykloalkenylalkenylové skupiny, kde ktorýkoľvek atóm vodíka na cykloalkenylovom kruhu môže byť substituovaný nižším alkylom, ako cyklopropenylpropenyl, cyklopropenylbutenyl, cyklobutenylbutenyl, cyklopentenylpropenyl, cyklopropenylpentenyl, cyklopropenylhexenyl, cyklopropenylheptenyl, cyklobutenylpropenyl, cyklohexenylpropenyl a cyklohexenylbutenyl a tie cykloalkenylalkenylové skupiny, kde je prípadne ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka substituovaný atómami fluóru.
3-pyridazinylmetyl,
5-chinolylmetyl,
1-izochinolylmetyl,
Aralkyl (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej aralkylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou) znamená nesubstituované alebo substituované C7-C12 aralkylové skupiny. Ako príklady sa uvádzajú nesubstituovaný benzyl, fenetyl, fenylpropyl a naftylmetyl a tie, ktoré sú substituované uvedenými substituentami.
Arylalkenyl (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej arylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou) znamená nesubstituované alebo substituované C8-Ci2 arylalkenylové skupiny a príklady takých skupín zahŕňajú nesubstituovaný fenylpropenyl a naftylpropenyl a tie, ktoré sú substituované uvedenými substituentami.
Príklady heteroalkylu majúceho 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej heteroarylalkylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou) zahŕňajú nesubstituovaný 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 4-tiazolylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 1-imidazolylmetyl, 2-imidazolylmatyl, 4-imidazolylmetyl, 3-pyrazolylmetyl, 4-pyrazolylmetyl, 2-furylmetyl, 3-furylmetyl, 2-pyrrolylmetyl, 3-pyrrolylmetyl, 2-pyrimidinylmetyl, 4-pyrimidinylmetyl, 5-pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, 4-pyridazinylmetyl, 3-chinolylmetyl, 4-chinolylmetyl,
6-chinolylmetyl, 7-chinolylmetyl, 8-chinolylmetyl,
3-izochinolylmetyl, 4-izochinolylmetyl, 5-izochinolylmetyl, 6-izochinolylmetyl, 7-izochinolylmetyl, 8-izochinolylmetyl,
2-benzotienylmetyl, 3-benzotienylmetyl, 4-benzotienylmetyl, 5-benzotienylmetyl, 6-benzotienylmetyl, 7-benzotienylmetyl, 2-indolylmetyl, 3-indolylmetyl, 4-indolylmetyl, 5-indolylmetyl, 6-indolylmetyl, 7-indolylmetyl, 2-benzimidazolylmetyl, 4-benzimidazolylmetyl, 5-benzimidazolylmetyl, 2-benzotiazolylmetyl, 4-benzotiazolylmetyl, 5-benzotiazolylmetyl, 6-benzotiazolylmetyl, 7-benzotiazolylmetyl, 2-benzoxazolylmetyl, 4-benzoxazolylmetyl,
5- benzoxazolylmetyl, 6-benzoxazolylmetyl, 7-benzoxazolylmetyl, 2-benzofuranylmetyl, 3-benzofuranylmetyl, 4-benzofuranylmetyl, 5-benzofuranylmetyl,
6- benzofuranylmetyl, 7-benzofuranylmetyl, 2-pyridyletyl, 2-pyridylpropyl, 3pyridyletyl, 4-pyridyletyl, 2-tiazolyletyl, 2-tienyletyl, 3-tienyletyl,
1- imidazolyletyl, 2-imidazolyletyl, 3-pyrazolyletyl, 4-pyrazolyletyl,
2- furyletyl, 3-furyletyl, 2-pyrrolyletyl, 3-pyrrolyletyl, 2-pyrimidinyletyl,
4-pyrimidinyletyl, 5-pyrimidinyletyl, pyrazinyletyl,
4-pyridazinyletyl, 2-chinizyletyl, 2-benzotienyletyl,
3-pyridazinyletyl,
3-benzotienyletyl,
4- benzotienyletyl, 5-benzotienyletyl, 6-benzotienyletyl, 7-benzotienyletyl,
2- indolyletyl, 3-indolyletyl, 4-indolyletyl, 5-indolyletyl, 6-indolyletyl,
7-indolyletyl, 2-benzimidazolyletyl, 4-benzimidazolyletyl, 5-benzimidazolyletyl, 2-benzotiazolyletyl, 4-benzotiazolyletyl, 5-benzotiazolyletyl, 6-benzotiazolyletyl, 7-benzotiazolyletyl, 2-benzoxazolyletyl, 4-benzoxazolyletyl,
5- benzoxazolyletyl, 6-benzoxazolyletyl, 7-benzoxazolyletyl, 2-benzofuranyletyl, 3-benzofuranyletyl, 4-benzofuranyletyl, 5-benzofuranyletyl, 6-benzofuranyletyl a 7-benzofuranyletyl a tie, ktoré sú substituované uvedenými substituentami.
Príklady heteroarylalkenylu majúceho 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou) zahŕňajú nesubstituovaný 2-pyridylpropenyl,
3- pyridylpropenylyl, 4-pyridylpropenyl, 2-tiazolylpropenyl, 2-tienylpropenyl, 3-tienylpropenyl, 1-imidazolylbutenyl, 2-imidazolylpropenyl, 3-pyrazolylpropenyl, 4-pyrazolylpropenyl, 2-furylpropenyl, 3-furylpropenyl, 2-pyrrolylpropenyl, 3-pyrrolylpropenyl, 2-pyrimidinylpropenyl, 4-pyrimidinylpropenyl,
5-pyrimidinylpropenyl, pyrazinylpropenyl, 3-pyridazinylpropenyl, 4-pyridazinylpropenyl, 2-chinidylpropenyl, 2-benzotienylpropenyl a 2-indolylpropenyl a tie, ktoré sú substituované uvedenými substituentami.
Halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Nižší alkyl znamená Ci-C6 alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc. butyl, pentyl, izopentyl, hexyl a izohexylové skupiny.
Nižší alkoxy znamená Ci-C65 alkoxyskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek. butoxy, izobutoxy, terc. butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, hexyloxy a izohexyloxylové skupiny.
Nižší alkoxykarbonyl znamená C1-C7 alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, sek. butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, terc. butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, izopentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a izohexyloxykarbonylové skupiny.
Aralkyloxykarbonyl znamená C7-C10 aralkyloxykarbonylové skupiny, napríklad benzyloxykarbonyl a fenetyloxykarbonylové skupiny.
Nižší alkylamino znamená Ci-C6 alkylamínové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, sek. butylamino, terc. butylamino, pentylamino, izopentylamino, hexylamino, izohexylamino, dimetylamino, dietylamino a dipropylaminové skupiny.
Chránené hydroxylové skupiny znamenajú hydroxylové skupiny, ktoré môžu byť chránené acylom, ako je acetyl, alkylsilylom, ako je trimetylsilyl a terc. butyldimetylsilyl, aralkylom, ako je benzyl a trityl, éterovou skupinou, ako je metoxymetyl a vo forme alkylidénketalu, ako je izopropylidénketal.
Chránené oxoskupiny znamenajú oxoskupiny, ktoré sú chránené vo forme acetalu alebo ketalu, ako je etylénketal, trimetylénketal a dimetylketal.
Chránené amino alebo nižšie alkylaminoskupiny znamenajú amino alebo nižšie alkylaminové skupiny, ktoré sú chránené napríklad aralkylovými skupinami, ako benzyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl a trityl; nižšími alkanoylovými skupinami, ako formyl, acetyl a propionyl; arylalkanoylovými skupinami, ako fenylacetyl a fenoxyacetyl; nižšími alkoxykarbonylovými skupinami, ako metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl; alkenyloxykarbonylovými skupinami, ako je 2-propenyloxykarbonyl; aralkyloxykarbonylovými skupinami, ako je benzyloxykarbonyl a p-nitrobenzyloxykarbonyl a nižšími alkylsilylovými skupinami, ako trimetylsilyl a terc. butyldimetylsilyl. Výhodné sú najmä amino a nižšie alkylaminové skupiny, ktoré sú chránené terc. butoxykarbonylovou a benzyloxykarbonylovou skupinou.
Odstránenie chrániacej skupiny znamená odstránenie chrániacich skupín spôsobmi zvyčajne používanými v organickej chémii, ako je hydrolýza, hydrogenolýza a pod.
Odkazuje sa na všeobecný vzorec I (1) Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (akékolvek až 3 atómy vodíka na kruhu uvedenej arylovej alebo heteroarylovej skupiny môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou. Výhodné sú najmä nesubstituovaný fenyl alebo fenyl majúci uvedené substituenty.
(2) R1 znamená C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať 1 až 4 atómy fluóru na kruhu; výhodné sú cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-fluórcyklobutyl, 3-fluórcyklobutyl, 2,2-difluórcyklobutyl, 3,3-difluórcyklobutyl, 2-fluórcyklopentyl, 3-fluórcyklopentyl, 2,2-difluórcyklopentyl,
3,3-difluórcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluórcyklopentyl, 2-fluórcyklohexyl, 3-fluórcyklohexyl, 4-fluórcyklohexyl,
2.2- difluórcyklohexyl, 3, 3-difluórcyklohexyl a 4,4-difluórcyklohexyl.
Z nich sú najmä výhodné 2-fluórcyklobutyl, 3-fluórcyklobutyl,
2.2- difluórcyklobutyl, 3,3-difluórcyklobutyl, 2-fluórcyklopentyl, 3-fluórcyklopentyl, 2,2-difluórcyklopentyl, 3,3-difluórcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluórcyklopentyl, 2-fluórcyklohexyl,
3-fluórcyklohexyl, 4-fluórcyklohexyl, 2,2-difluórcyklohexyl, 3,3-difluórcyklohexyl, 4,4-difluórcyklohexyl. Najvýhodnejší je 3,3-difluórcyklopentyl.
(3) znamená 0 alebo NH, pričom NH je výhodné.
(4) R2 znamená C5-Ci5 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorej 1 až 6 atómov vodíka môže byť substituovaných atómami fluóru, aralkylovú, arylalkenylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru obsahujúceho dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v horeuvedenej aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môže byť substituované atómami fluóru
Ra Rc
kde Q znamená metylén, etylén, trimetylén alebo tetrametylén;
Ra a Rc znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria jednoduchú väzbu; a Rb, Rd a Re môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkenylovú skupinu, alebo Rb a Rd alebo Rd a Re spolu tvoria C3-C8 cykloalkyl alebo cykloalkenyl, benzyl, fenetyl, fenylpropyl, fenylpropyl 2-pyridylmetyl, 2-pyridyletyl, 2-pyridylpropyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-tiazolylmetyl,
2- tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 1-imidazolylmetyl, 2-imidazolylmetyl,
4-imidazolylmetyl, 2-furylmetyl, 3-furylmetyl, 2-pyrrolylmetyl, 3-pyrrolylmetyl (ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej benzylovej, fenetylovej, fenylpropylovej, fenylpropenylovej alebo heteroalkylarylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou).
Výhodné sú najmä 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 2-furylmetyl,
3- furylmetyl, 2-pyridylmetyl alebo benzyl (ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej tienylmetylovej, furylmetylovej, pyridylmetylovej alebo benzylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou), okrem toho je výhodná
6-aminopyridín-2-ylmetylová skupina.
Podľa spôsobu substitúcie môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať vo forme stereoizomérov, ako optické izoméry, diastereoizoméry a geometrické izoméry. Je treba zobrať do úvahy, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu zahŕňať všetky také stereoizoméry a ich zmesi.
Navyše, zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať vo forme farmaceutický prijateľných solí. Také soli zahŕňajú anorganické kyslé soli, ako hydrochloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany a chloristany; soli organických karboxylových kyselín, ako maleáty, fumaráty, sukcináty, tartráty, citráty a askorbáty; soli organických sulfónových kyselín, ako metánsulfonáty, izetionáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty; a pod.
Zlúčeniny podľa horeuvedeného vzorca I sa podľa predkladaného vynálezu môžu pripraviť napríklad:
(a) reakciu karboxylovej kyseliny podľa všeobecného vzorca III
HOAr
-COOH [III] kde
Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej arylovej alebo heteroarylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou);
a R10 znamená C3-C6 cykloalkyl, kde 1 až 4 atómy vodíka môžu byť substituované atómami fluóru alebo C3-C6 cykloalkyl majúci 1 až 2 chránené alebo nechránené hydroxylové alebo oxoskupiny alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca IV
HX
R20 [IV] kde
R20 znamená C5-Ci5 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, v ktorej ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka môže byť substituovaný atómami fluóru, C5-Ci5 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, majúcu 1 až 2 chránené hydroxylové alebo oxoskupiny, aralkylovú, arylalkenylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na uvedenej aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, chránenou alebo nechránenou aminoskupinou, chránenou alebo nechránenou nižšou alkylaminoskupinou alebo aralkyloxykarbonylovou skupinou) a X znamená NH alebo 0; alebo ich soli;
a kde každý z R10 a R20 má nechránené alebo chránené 1 až 2 hydroxylové skupiny alebo oxoskupiny, premenou uvedené hydroxylové alebo oxoskupiny na atómy fluóru buď tak, ako sú, alebo po odstránení chrániacich skupín; keď R10 alebo R20 má chránenú amino alebo chránenú nižšiu alkylaminoskupinu, odstránením chrániacich skupín; a keď R10 a R20 má nižší alkoxykarbonyl alebo aralkyloxykarbonyl, ich premenou na amino; alebo (b) reakciou karboxylovej skupiny podlá horeuvedeného všeobecného vzorca III alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca V
HX^Qn- e EV] kde
E je chránená skupina pre imínovú skupinu a X má uvedený význam alebo ich solí; odstránením chrániacej skupiny pri výslednej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca VI
[VI] kde
Ar, R10, X a E majú uvedený význam a potom reakciou so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca VII
R2°-L [VII] kde
L znamená odchádzajúcu skupinu a R20 má uvedený význam za prítomnosti bázy, ak je to nevyhnutné a opäť, ak je to nevyhnutné, vykonaním konverznej reakcie R10 a R20 podobne ako je uvedené hore; alebo (c) odstránením chrániacej skupiny pri zlúčenine podľa horeuvedeného vzorca VI a jej podrobením reduktívnej alkylačnej reakcii so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca VIII
R21-CHO [VIII] kde
R21 znamená C4-C14 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhlovodíkovú skupinu, v ktorej ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka môže byť substituovaný atómami fluóru, C4-C14 nasýtenou alebo nenasýtenou alifatickou uhlovodíkovou skupinou, majúcou 1 až 2 chránené hydroxylové alebo oxoskupiny, arylovú, aralkylovú, arylalkenylovú alebo heteroarylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na uvedenej arylovej, aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, chránenou alebo nechránenou nižšou alkylaminoskupinou alebo aralkyloxykarbonylovou skupinou), a, ak je to nevyhnutné, vykonaním konverznej reakcie R10 a R21 podobne, ako bolo uvedené vyššie.
V horeuvedenom vzorci VII odchádzajúca skupina reprezentovaná L zahŕňa napríklad atómy halogénu, ako atóm chlóru, brómu alebo jódu; alkylsulfonylové skupiny, ako je metánsulfonyloxy; a arylsulfonyloxylové skupiny, ako je ptoluénsulfonyloxy.
V horeuvedenom postupe podlá varianty (a), reaguje karboxylová kyselina podlá vzorca III so zlúčeninou podlá vzorca IV alebo ich solí za prítomnosti vhodného kondenzačného činidla. Tak sa získa spojená zlúčenina podlá všeobecného vzorca IX Ar 0
HO—I—C—X—( N— R20 [|X]
R10 kde
Ar, R10, X a R20 majú horeuvedený význam.
Karboxylová kyselina podlá vzorca III použitá ako východiskový materiál pri horeuvedenej kondenzačnej reakcii sa môže napríklad pripraviť postupom opísaným v referenčných príkladoch.
Kondenzačné činidlo, ktoré sa použije v horeuvedenej reakcii, môže byt akékoľvek kondenzačné činidlo, ktoré sa zvyčajne používa v organickej syntetickej chémii na kondenzačné reakcie karboxylových skupín s hydroxylovou alebo amínovou skupinou a príklady takých činidiel zahŕňajú l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, difenylfosforylazid a dipyridyl disulfid-trifenylfosfín. Z nich je výhodný l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid.
Použitý pomer týchto kondenzačných činidiel nie je pre reakciu kritický, zvyčajne sa používa 1 až 5 ekvivalentov, výhodne 1 až 2 ekvivalenty na mól zlúčeniny podľa vzorca III.
Ak je to nevyhnutné, uvedené kondenzačné reakcie sa môžu vykonávať za prítomnosti bázy. Bázy, ktoré sa môžu použiť na tieto účely, zahŕňajú napríklad alifatické terciárne amíny, ako trietylamín a diizopropyletylamín; aromatické amíny, ako pyridín, 4-dimetylaminopyridín, chinolín. Obzvlášť výhodný je 4-dimetylaminopyridín.
Kondenzačné reakcie sa zvyčajne vykonávajú za prítomnosti inertného rozpúšťadla. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, benzén, toluén, chlórbenzén, metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, trichlóretylén a ich zmesi. Z nich sú výhodné dietyléter, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid a dioxán.
Reakčná teplota sa zvyčajne použije v rozsahu od -70°C do teploty varu použitého rozpúšťadla, výhodne v rozsahu od -20°C do 100°C. Pri týchto podmienkach sa reakcia zvyčajne dokončí v priebehu od 5 minút do 7 dní, výhodne od 10 minút do 24 hodín.
Pomer zlúčeniny podlá vzorca IV alebo jej soli k zlúčenine podlá vzorca III nie je kritický a líši sa podľa druhu jednotlivých zlúčenín, reakčných podmienok ostatných faktorov. Zlúčenina podľa vzorca IV alebo jej sol sa zvyčajne použijú v množstve od 1 do 5 mólov, výhodne od 1 do 2 molov na mól zlúčeniny podlá vzorca III.
Spojená zlúčenina podlá horeuvedeného vzorca IX sa tiež môže získať premenou karboxylovej kyseliny podľa vzorca III na jej reaktívny derivát a jeho kondenzáciou so zlúčeninou podľa vzorca IV alebo jej soľou.
Vhodné reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny podľa vzorca III zahŕňajú napríklad zlúčeniny, ktoré sa zvyčajne používajú v odbore organickej syntetickej chémie na aktiváciu karboxylových skupín v esterifikačnej alebo amidačnej reakcii, ako zmesné anhydridy kyselín, aktívne estery a aktívne amidy.
Zmesné anhydridy karboxylovej kyseliny podlá vzorca III sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny podlá vzorca III s alkylchlórkarbonátom, chloridom alifatickej karboxylovej kyseliny, napríklad acetylchloridom, pivaloylchloridom a podobne podlá konvenčných spôsobov. Ich reaktívne estery sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny podía vzorca III s N-hydroxyzlúčeninou, napríklad N-hydroxysukcínimidom, N-hydroxyftalimidom alebo 1-hydroxybenzotriazólom; alebo fenolovou zlúčeninou, napríklad 4nitrofenolom, 2,4-dinitrofenolom, 2,4,5-trichlórfenolom, pentachlórfenolom a pod., za prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu, difenylfosforylazidu alebo dipyridyl disulfidtrifenylfosfínu podía konvenčného spôsobu. Ich reaktívne amidy sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny podía vzorca III s 1,1'-karbonyldiimidazólom, 1,1’-karbonyl-bis(2-metylimidazólom) a podobne podía konvenčného spôsobu.
Kondenzačná reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny podía vzorca III so zlúčeninou podía vzorca IV alebo jej soľou sa výhodne vykoná za prítomnosti inertného rozpúšťadla. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid, dioxán, benzén, toluén, chlórbenzén, metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, trichlóretylén a ich zmesi.
Z nich sú výhodné dietyléter, chloroform, tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid a dioxán.
Reakčná teplota sa zvyčajne použije v rozsahu od -70°C do teploty varu použitého rozpúšťadla, výhodne v rozsahu od -20 °C do 100°C.
Pomer zlúčeniny podía vzorca IV alebo jej soli k reaktívnemu derivátu zlúčeniny podía vzorca III nie je kritický a líši sa podía druhu reaktívneho derivátu a ostatných faktorov. Zlúčenina podľa vzorca IV alebo jej soľ sa zvyčajne použijú v množstve od 1 do 5 mólov, výhodne od 1 do 2 molov na mól reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny podía vzorca III.
V spojenej zlúčenine vyjadrenej všeobecným vzorcom IX, kde R10 je C3-C6 cykloalkylová skupina majúca 1 až 2 nechránené alebo chránené hydroxylové skupiny alebo oxo skupiny, alebo R20 je alifatická uhľovodíková skupina majúca 1 až 2 nechránené alebo chránené hydroxylové skupiny alebo oxoskupiny, hydroxylové skupiny alebo oxoskupiny sa prevedú na atóm fluóru buď ako také alebo po odstránení chrániacich skupín.
Odstránenie chrániacich skupín z hydroxylových skupín a oxoskupín, ktoré sú chránené vo forme ketalov v zlúčeninách podía vzorca IX sa normálne vykoná vo vodnom rozpúšťadle pri použití anorganickej kyseliny, organickej kyseliny, slabej kyslej soli a podobne. Vhodné anorganické kyseliny zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu sírovú; vhodné organické kyseliny zahŕňajú napríklad p-toluénsulfónovú kyselinu, benzénsulfónovú kyselinu, gáforsulfónovú kyselinu a kyselinu octovú; a vhodné slabé kyslé soli zahŕňajú napríklad chlorid amónny a pyridínium p-toluénsulfonát. Výhodné vodné rozpúšťadlá zahŕňajú vodný metanol, vodný etanol, vodný tetrahydrofurán, vodný dioxán a pod. Reakcia sa zvyčajne vykoná za prítomnosti katalytického množstva do 5 ekvivalentov, výhodne katalytického množstva do 1 ekvivalentu rozpúšťadla, ekvivalenty takej kyseliny alebo soli, pri teplote v rozsahu od 0°C do 100°C a výhodne pri teplote 80°C.
Konverzia hydroxylových skupín alebo oxoskupín na atómy fluóru sa zvyčajne vykoná reakciou zlúčeniny v inertnom rozpúšťadle, ktoré nie je pre reakciu určujúce, napríklad ako metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, metanol, acetonitril, dimetylsulfoxid alebo pyridín, alebo v neprítomnosti s ekvivalentným až prebytočným množstvom, výhodne 1 až 2 fluorizačného činidla, ako je fluorid síričitý, dietylaminosulfurtrichlorid, fluórsulfát cesný, tetrabutylamóniumfluorid, tris(dimetylamino) sulfónium-difluórtrimetylsilikát, fluorovodík alebo tosylfluorid, výhodne pri teplote v rozsahu od -80°C do 180°C počas 10 minút až 72 hodín.
Ak R20 v zlúčeninách vyjadrených všeobecným vzorcom IV alebo IX má chránené aminoskupiny alebo chránené nižšie alkylamínové skupiny, chrániace skupiny sa, ak je to nevyhnutné, odstránia; ak sú prítomné nižšie alkoxykarbonylové alebo aryloxykarbonylové skupiny, funkčné skupiny sa vhodne prevedú na aminoskupiny. Odstránenie amino-chrániacich skupín sa môže vykonať napríklad tak, ako je to opísané v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Co. (1981) alebo k nim analogickými spôsobmi, napríklad solvolýzou, pri použití kyseliny alebo bázy, chemickou redukciou pri použití komplexného hydridu kovu a podobne a katalytickou redukciou pri použití paládia na uhlíku, Raneyovho niklu a podobne.
Solvolýza s kyselinou sa zvyčajne vykonáva spracovaním zlúčeniny s kyselinou, ako je kyselina mravčia, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, anizol, tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo etanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel a vody alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, výhodne pri teplote v rozsahu od 0°C do 100°C počas od 10 minút do 24 hodín.
Solvolýza s bázou sa zvyčajne vykonáva spracovaním zlúčeniny s hydroxidom alkalického kovu, napríklad hydroxidom lítnym, hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným; uhličitanom alkalického kovu, napríklad uhličitanom sodným alebo uhličitanom draselným, v inertnom rozpúšťadle, ktoré nemá žiadny nepriaznivý vplyv na reakciu, ako napríklad metanol, etanol, izopropanol, tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo zmes týchto rozpúšťadiel a vody, výhodne pri teplote v rozsahu od -20 do 80°C počas od 10 minút do 24 hodín.
Katalytická redukcia sa zvyčajne vykonáva za prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, hydroxid paládia, Raneyov nikel alebo oxid platiny v inertnom rozpúšťadle, ktoré nemá žiadny nepriaznivý vplyv na reakciu, ako je napríklad metanol, etanol, voda alebo kyselina octová alebo zmes takých rozpúšťadiel, výhodne pri tlaku vodíka od 1 do 20 kg/cm2, výhodne pri teplote v rozsahu od 0 do 40°C počas od 10 minút do 24 hodín.
Konverzia nižšieho alkoxykarbonylu alebo aralkyloxykarbonylu na amín sa prevedie buď reakciou zlúčeniny s hydrazinom za vzniku hydrazidu kyseliny a potom jeho konverziou na zodpovedajúce azid kyseliny; alebo konverziou zlúčeniny na karboxylovú kyselinu hydrolýzou a potom na azid kyseliny, nasledované prešmykom a hydrolýzou.
Podlá variantu (b) sa kondenzačná reakcia karboxylovej kyseliny podlá vzorca III alebo jej reaktívneho derivátu s piperidínovým derivátom podlá vzorca V v prvom stupni vykoná podobným spôsobom, ako v kondenzačnej reakcii karboxylovej kyseliny podľa vzorca III alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou podlá vzorca IV v postupe podlá variantu (a).
Pri zlúčenine podlá horeuvedeného vzorca VI získanej touto kondenzačnou reakciou sa potom odstránia chrániace skupiny iminoskupín.
Odstránenie uvedených chrániacich skupín iminoskupín zo zlúčeniny podlá vzorca VI sa vykoná podobným spôsobom, ako je uvedené odstránenie aminochrániacich skupín.
Takto získané zlúčeniny podlá všeobecného vzorca X
kde
Ar, R10 a X majú horeuvedený význam reagujú so zlúčeninou podlá vzorca VI v druhom stupni, ak je to nevyhnutné, za prítomnosti bázy.
Reakcia zlúčeniny podlá vzorca X so zlúčeninou podlá vzorca VII sa zvyčajne vykoná vo vhodnom rozpúšťadle pri použití zlúčenín v podstate v ekvimolárnom množstve alebo pri použití zlúčenín v slabom prebytku (napríklad pri použití zlúčeniny podlá vzorca VII v množstve 1 až 1,3 mólu na mól zlúčeniny podlá vzorca X) . Ak je to žiadúce, môže byť jedna zo zlúčenín použitá vo väčšom prebytku.
Navyše, môže byť použitá vhodná báza, a/alebo aditívum.
Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán; aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén, chlórbenzén a xylén; aprotické polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylsulfoxid, N,N-dimetylformamid, acetonitril a triamid kyseliny hexametylfosforečnej; a ich zmesi.
Bázy, ktoré sa môžu použiť na horeuvedenú reakciu zahŕňajú napríklad hydrogénuhličitany alkalického kovu, ako hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličitan draselný; uhličitany alkalického kovu, ako uhličitan sodný a uhličitan draselný; terciárne alifatické amíny, ako trimetylamín, trietylamin, N,N-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín, N-metylpyrrolidín, N-metylpiperidín, N,N-dimetylanilín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN); a aromatické amíny, ako pyridín, 4dimetylaminopyridín, pikolín, lutidín, chinolín a izochinolín. Z nich sú výhodné N, N-diizopropyletylamín a uhličitan draselný.
Aditíva, ktoré sa môžu používať na horeuvedenú reakciu, zahŕňajú napríklad jodidy alkalického kovu, ako jodid lítny, jodid sodný a jodid draselný. Z nich je výhodný jodid draselný.
Reakčná teplota sa zvyčajne používa v rozsahu od 0°C do teploty varu použitého rozpúšťadla a reakčný čas je zvyčajne od 10 minút do 48 hodín. Ak je to však žiadúce, môžu sa použiť reakčné podmienky, ktoré sú mimo týchto obmedzení.
Ak je to nevyhnutné, vykoná sa konverzia R10 a R20, ako je opísané pri postupe podlá variantu (a).
Reduktívna alkylačná reakcia zlúčeniny podlá horeuvedeného vzorca X s aldehydom podlá vzorca VIII podlá postupu variantu (c) sa zvyčajne vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ktoré nemá žiadny nepriaznivý vplyv na reakciu. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad alkoholy, ako metanol a etanol; étery, ako dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán; aromatické uhľovodíky, ako benzén a toluén a ich zmesi. Z nich sú výhodné metanol, etanol, tetrahydrofurán a toluén.
Reakčná teplota je zvyčajne v rozsahu od -30°C do 200eC a výhodne od 0°C do 100°C. Reakčný čas je zvyčajne v rozsahu od 10 minút do 7 dní a výhodne od 10 minút do 24 hodín.
Opísaná reduktívna alkylačná reakcia sa výhodne vykonáva v slabo kyslom prostredí, ktoré uľahčuje tvorbu Schiffových báz. Kyseliny, ktoré sa použijú na nevyhnutnú kontrolu pH zahŕňajú napríklad p-toluénsulfónovú kyselinu, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu octovú a kyselinu trifluoroctová.
Reduktívna alkylácia sa môže vykonať napríklad pri použití komplexného hydridu kovu, ako bórohydrid sodný, kyanbórohydrid sodný, lítiumalumíniumhydrid alebo triacetoxybórohydrid sodný, alebo katalytickou redukciou pri použití katalyzátora paládium na uhlíku, Raneyovho niklu a podobne. Výhodne sa vykoná pri použití komplexného hydridu kovu, ako je bórohydroxid sodný a kyanobórohydroxid sodný. Najmä, keď sa reduktívna alkylácia vykonáva pri slabo kyslých podmienkach, ktoré uľahčujú tvorbu Schiffových báz, je výhodné použiť kyanobórhydrid sodný a podobne, ktoré sú relatívne stabilné v kyslom rozsahu pH.
Ak sa použije ako redukčné činidlo komplexný hydrid kovu, množstvo použitého redukčného činidla je zvyčajne v rozsahu od 1 mólu do prebytok môlov, výhodne 1 až 10 molov na mól zlúčeniny podľa vzorca X.
Ak je to nevyhnutné, konverzia R10 a R11 sa vykoná tak, ako je opísané pri postupe variantu (a).
Zlúčeniny podlá vzorca I, ktoré sa získajú podlá horeuvedených postupov variantov (a), (b), (c) sa izolujú a čistia známymi postupmi, ako napríklad separácia stĺpcovou chromatografiou pri použití silikagélu, adsorpčnej živice a podobne, kvapalná chromatografia, chromatografia na tenkej vrstve, extrakcia rozpúšťadlom alebo rekryštalizácia a prezrážanie.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu a ich medziprodukty existujú v stereoizomérových formách, ako sú enantiomérové izoméry, diastereoizoméry a geometrické izoméry. Je treba zobrať do úvahy, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu tiež zahŕňajú všetky také stereoizomérovo čisté látky a ich zmesi. Ak sú zlúčeniny podlá vynálezu a ich medziprodukty vo forme racemátov, ich optické rozdelenie sa môže vykonať konvenčnými spôsobmi, ako vysokoúčinná kvapalná chromatografia pri použití chirálneho nosiča alebo frakčnej kryštalizácie stereoizomérovou solou.
Zlúčeniny podlá vynálezu získané horeuvedeným spôsobom sa môžu previesť na farmaceutický prijateľné soli zvyčajným spôsobom. Opačne, také soli môžu byť prevedené tiež na zodpovedajúce volné amíny zvyčajným spôsobom.
Zlúčeniny podlá vzorca I podlá predkladaného vynálezu vykazujú silnú a selektívnu inhibičnú účinnosť pre väzbu k muskarínovým receptorom, silný a selektívny antagonizmus na muskarínové receptory in vitro a ďalej silné a trvalé bronchodilatačné pôsobenie in vivo. Účinnosti vykazované zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu sú demonštrované nasledujúcimi testami na inhibíciu väzby k muskarínovým receptorom a testy na antagonizmus voči rôznym muskarínovým receptorom.
Testy na inhibíciu väzby k muskarínovým receptorom
Tieto testy sa vykonajú podľa modifikácie metódy Harrgreaves-a a kol. (Br. J. Pharmacol. 107: 494-501, 1992). Muskarínové receptory ml, m2 a m3 exprimované do CHO buniek (Receptor Biology, Inc.) sa inkubujú 0,2 nM [3H]-N-metyl-skopolamínu (84 Ci/mól, New England Nuclear, Inc.) a testovanou zlúčeninou, ktorá má byť testovaná v 0,5 ml 50mM Tris-HCl - 10 mM MgCl2 - 1 mM EDTA (pH 7,4) počas 120 minút pri teplote miestnosti (okolo 20 až 25°C) a potom nasleduje vákuová filtrácia cez sklenený filter (UniFilter-GF/C; Packard). Filter sa premyje štyrikrát 1 ml ľadom chladeným pufrom Tris-HCl a suší sa pri teplote 50°C počas 1 hodiny. Po pridaní scintilátoru (Microscinti O; Packard) sa rádioaktivita E3H]-N-metylskopolamínovej väzby k filtru počíta scintilačným počítačom (TopCount™; Packard). Nešpecifická väzba [3H]-N-metylskopolamínu sa meria pridaním 1 μΜ N-metylskopolamínu. Podľa metódy Cheng a Prussoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973), afinita väzby (hodnota Ki) zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa pre muskarínové receptory počíta z koncentrácie testovanej zlúčeniny, ktorá dosiahne inhibíciu väzby [3H]-N-metylskopolamínu, označeného ligandu (hodnota IC50) .
50%
Tabuľka 1
Inhibičné účinky na väzbu k muskarínovým receptorom m2 a m3
Ki (nM) m2/m3
Π12 Π13
Zlúčenina podľa príkladu 1 3200 5,5 590
Zlúčenina podľa príkladu 10 17000 8,9 1900
Zlúčenina podľa príkladu 11 460 3,2 140
Zlúčenina podľa príkladu 12 8600 30 290
Zlúčenina podľa príkladu 14 1400 10 140
Zlúčenina podľa príkladu 15 1000 3,5 290
Zlúčenina podľa príkladu 20 550 3,0 180
Zlúčenina podľa príkladu 21 50000 22 2300
Zlúčenina podľa príkladu 22 13000 19 680
Zlúčenina podľa príkladu 26 24000 22 1100
Zlúčenina podľa príkladu 27 4200 20 210
Zlúčenina podľa príkladu 31 10000 19 520
Ako vyplýva z výsledkov v horeuvedenej tabuľke 1, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú omnoho vyššiu väzbovú inhibičnú účinnosť k receptoru m3 než k receptoru m2.
Test na antagonizmus k muskarínovým receptorom (in vitro)
1) Test na antagonizmus k receptoru m2 v izolovanej krysej pravej predsieni
Tieto testy sa vykonajú podľa konvenčného spôsobu.
Samec krysy kmeňa SD (hmotnosť 300 až 500 g) sa usmrtí vykrvácaním a pravá predsieň sa izoluje. Tento preparát sa izometricky suspenduje v ústrojnom kúpeli s 20 ml Krebs-Henseleitovho roztoku (sýtený 95% O2 - 5% CO2 a udržiavaný pri teplote 32°C) s východiskovou tenziou 0,5 g. Srdcová frekvencia sa zaznamená počítačom srdcovej frekvencie. Preparát sa ekvilibruje 30 minút a kumulatívne sa podá karbachol (10‘9 až 10’6 M) v trojnásobne sa zvyšujúcich dávkach. Zníženie srdcovej frekvencie sa meria na získanie krivky dávka-odozva na kontrolný pokus. Preparát sa premyje čerstvým roztokom na obnovenie srdcovej frekvencie a podá sa testovaná zlúčenina. Po desiatich minútach sa opäť podá kumulatívne karbachol. Odozva na karbachol sa vyjadrí ako percentá založené na srdcovej frekvencii pred podaním karbacholu (100%). Antagonistická sila (hodnota KB) testovanej zlúčeniny sa určí zo stupňa posunu krivky dávka-odozva získanej pôsobením jednotlivej testovanej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
- 23 2) Test na antagonizmus na dýchacie cesty u receptoru M3 u izolovanej krysej trachey
Tieto testy sa vykonajú podľa konvenčnej metódy. Samec krysy kmeňa SD (hmotnosť 300 až 500 g) sa usmrtí vykrvácaním a trachea sa izoluje. Z trachey sa narežú kruhové segmenty (2 mm široké) a narežú sa priečne v prednej chrupavkovitej časti, aby sa získal preparát s otvoreným kruhom. Preparát sa suspenduje v Magnusovej skúmavke s 5 ml Krebs-Henseleitovho roztoku (sýtený 95% O2 - 5% CO2 a udržiavaný pri teplote 32°C) s počiatočnou tenziou l,0g a zvyšnou tenziou 0,6 g. Tenzia preparátu sa zaznamenáva izometricky. Preparát sa ekvilibruje počas jednej hodiny a potom sa nechá dvakrát kontraktovať pôsobením 10'4 M karbacholu a druhá kontrakcia zavedená karbacholom sa použije ako referenčná kontrakcia. Preparát sa premyje čerstvým roztokom na obnovenie základnej línie a pridá sa testovaná zlúčenina (alebo sa nevykoná žiadne ošetrenie) . O 10 minút neskôr sa kumulatívne podá karbachol (10-8 až 10'3) v trojnásobne zvýšenej dávke, aby sa získala krivka dávka-odozva. Krivka dávkaodozva sa vyhodnocuje vyjadrením odoziev ako percenta založeného na referenčnej kontrakcii preparátu, ktorá sa považuje za 100%. Antagonostická sila (hodnota KB) testovanej zlúčeniny sa určí zo stupňa posunu krivky dávka odozva získanej ošetrením testovanou zlúčeninou.
Tabuľka 2
Antagonizmus k muskarínovým receptorom (in vitro)
Ki [nM, m2/m3
pravá predsieň m2 Trachea M3
Zlúčenina podlá príkladu 1 1000 6,3 160
Zlúčenina podlá príkladu 11 610 0, 95 640
Zlúčenina podlá príkladu 20 2100 1,6 630
Ako vyplýva z výsledkov v horeuvedenej tabulke 2, zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vykazujú omnoho silnejší antagonizmus k receptoru M3 trachey než k receptoru M2 pravej predsiene. Preto sú zlúčeniny podlá vynálezu omnoho selektívnejšie k receptoru M3 trachey.
Testy na antagonizmus proti muskarínovému receptoru M3 (in vivo)
IA) Testy na bronchodilatáciu u krýs (in vitro)
Osem až jedenásť týždňov starí samci krýs kmeňa Sprague-Dawley, s hmotnosťou 380 až 420 g sa anestezujú uretánom (750 mg/kg, i.p.) a achloralózou (37,5 mg/kg, i.p.). Prieduška každej krysy sa intubuje a pravá jugulárna cieva sa kanyluje na podanie liečiva. Po úplnom pretlačení spontánnej respirácie sukcinylcholínom (5 mg/krysu, s.c.), sa meria odpor dýchacích ciest pri umelej ventilácii pomocou zariadenia Pulmonary Mechanics Model 6 (Buxco). Acetylcholínom (50 pg/kg i.v.) indukované zvýšenie odporu dýchacích ciest sa meria 5 minút pred a 5 minút po podaní testovanej zlúčeniny a počíta sa pomer odporu dýchacích ciest po a pred podaním. V kontrolách sa použije namiesto testovaných zlúčenín izotonický chlorid sodný a inak identické postupy sa opakujú a vypočítaný pomer odporu dýchacích ciest sa berie ako 100%. Dávka, ktorá inhibuje acetylcholínom zavedené zvýšenie odporu v dýchacích cestách v kontrolných skupinách na 50% sa definuje ako EDS0 a hodnoty ED50 testovaných zlúčenín sa počítajú probitovou analýzou ich kriviek dávka-odozva.
IB) Test na bronchodilatáciu u krýs (p.o.)
Osem až jedenásť týždňov starým samcom krýs kmeňa Sprague-Dawley s hmotnosťou 380 až 420 g sa orálne podá testovaná zlúčenina. Krysy sa ošetria rovnakým spôsobom, ako u i.v. testu , 30 minút po podaní, a odpor ich dýchacích ciest sa zmeria. Acetylcholínom (50 pg/kg i.v.) zavedené zvýšenie odporu dýchacích ciest sa meria 60 minút po podaní testovanej zlúčeniny. Pri kontrolách sa použije izotonický roztok chloridu sodného namiesto testovanej zlúčeniny a inak identický postup sa opakuje a hodnota odporu dýchacích ciest sa počíta za 100%. Dávka, ktorá inhibuje acetylcholínom zavedené zvýšenie odporu v dýchacích cestách v kontrolných skupinách na 50% sa definuje ako ED50 a hodnoty ED50 testovaných zlúčenín sa počítajú probitovou analýzou ich kriviek dávka - odozva.
Tabuľka 3
Antagonizmus k muskarínovému receptoru (in vivo)
Inhibícia kontrakcie dýchacích ciest ED50 (mg/kg)
iv PO
Zlúčenina podľa príkladu 1 0,033 -
Zlúčenina podľa príkladu 11 0,032 0,22
Zlúčenina podľa príkladu 20 0,040 0,37
Zlúčenina podľa príkladu 26 0,37 0,95
atropín 0,0043 -
ipratropium 0,0015 -
2) Test na bronchodilatáciu u psov (p.o.)
Dvanásť až 24 mesiacov starí samci malých stavačských psov (hmotnosť 10 až 15 kg) sa anastetizujú pentobarbitálom (30 mg/kg i.v.) a intubujú sa v prieduškách. Ich citlivosť dýchacích ciest (prahová hodnota inhalácie metacholínu) sa meria metacholínovým testom, aspoň v dvojtýždenných intervaloch a psi, vykazujúci reprodukovateľnú metacholínovú reakčnú prahovú hodnotu11 sa vyberú. Týmto psom, ktorých metacholínová reakčná prahová hodnota sa potvrdí, sa orálne podá testovaná zlúčenina (1 mg/kg). Štyri hodiny po podaní sa vykoná metachiolínová skúška a získa sa metacholínová prahová hodnota21 testovanej zlúčeniny.
Bronchodilatačná účinnosť testovanej zlúčeniny sa určí podľa nasledujúcej rovnice:
metacholínová reakčná prahová hodnota21 po podaní hodnota posunu = metacholínová reakčná prahová hodnota11 bez podania liečiva
Metacholínový test sa vykoná pri použití Astograph TCK-6100 model (Chest). Ako bronchokonštriktor sa použije metacholínchlorid, ktorý sa zriedi izotonickým roztokom chloridu sodného v 10-stupňovej koncentračnej škále, vychádzajúc od 40 000 μg/ml a 20 000, 10 000, 5 000, 2 500, 1 250, 625,
312,5, 156 a 78 pg/ml. Tieto metacholínová aerosóly sa inhalujú testovaným zvieratám počas 1 min., vychádzajúc od najnižšej úrovne koncentrácie a kontinuálne sa zaznamenáva respiračný odpor. Úroveň koncentrácie, pri ktorej respiračný odpor dosiahne dvojnásobok východiskovej hodnoty, sa zaznamená ako metacholínová prahová hodnota.
Tabuľka 4
Bronchodilatačná účinnosť u psov (orálne podanie)
Metacholínový dráždivý test (1 mg/kg, p.o.)
hodnota posunu (po 4 hod.)
Zlúčenina podľa príkladu 11 21
Zlúčenina podľa príkladu 20 >69
Zlúčenina podľa príkladu 26 >64
Ako je jasne demonštrované v horeuvedenej tabuľke 4, zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú silný bronchodilatačný účinok a dlhý čas pôsobenia.
Zlúčeniny podľa vzorca I podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú charakterizované zavedením atómov fluóru do týchto zlúčenín, vykazujú silnú a selektívnu účinnosť proti muskarínovým receptorom M3 a vykazujú vynikajúcu orálnu účinnosť, čas pôsobenia a farmakokinetiku. Preto môžu byť podávané pacientom orálne alebo parenterálne ako bezpečné farmaceutiká vykazujúce malé nežiaduce účinky pri liečbe alebo profylaxii chorôb, ako napríklad choroby dýchania, chronické obštruktívne pľúcne choroby, chronická bronchitída, astma a rinitída; tráviace choroby, ako iritabilný črevný syndróm, konvulzívna kolitída a bolesť sprevádzajúca kontrakciu hladkých svalov tráviacho systému; močové choroby, ako močová inkontinencia a frekvencia v neurogénnej polakisurii, neurogénny močový mechúr, nočná enurézia, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída a ochabnutosť pohybu.
Pri praktickom použití môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na liečbu alebo profylaxiu takých chorôb pri príprave farmaceutických prostriedkov vhodných na podanie zvyčajným spôsobom kombinované s farmakologicky prijateľnými pomocnými látkami. Na tieto účely sa môžu použiť rôzne pomocné látky, ktoré sa používajú v odbore farmaceutických prostriedkov. Tieto pomocné látky zahŕňajú napríklad želatínu, laktózu, sacharózu, oxid titaničitý, škrob, kryštalickú celulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, kukuričný škrob, mikrokryštalický vosk, biele petrolátum, metasilikát hlinitohorečnatý, bezvodý fosforečnan vápenatý, kyselina citrónová , citrát troj sodný, hydroxypropylcelulózu, sorbitol, sorbitan esteru mastnej kyseliny, polysorbát, ester sacharózy a mastnej kyseliny, polyoxyetylén, stužený ricínový olej, polyvinylpyrrolidón, stearát horečnatý, bezvodá kyselina kremičitá, talok, rastlinný olej, benzylalkohol, akácia, propylénglykol, polyalkylénglykol, cyklodextrín a hydroxypropylcyklodextrín.
Dávkové formy farmaceutických prostriedkov pripravených pri použití týchto pomocných látok zahŕňajú pevné prípravky, ako tabletky, kapsule, granule, prášky a čipky; kvapalné preparáty, ako sú sirupy, elixíry a injekcie; a podobne. Tieto preparáty môžu byť formulované podľa konvenčných techník veľmi dobre známych v odbore farmácie. Kvapalné preparáty môžu byť vo forme, ktorá je pred použitím rozpustená alebo suspendovaná vo vode alebo inom vhodnom médiu. Najmä injekcie môžu byť vo forme roztoku alebo suspenzie vo fyziologickom roztoku alebo glukózovom roztoku alebo v práškovej forme na rekonštitúciu alebo rozpustením alebo resuspendovaním vo fyziologickom roztoku alebo glukózovom roztoku pred použitím. Ak je to žiadúce, injekcia môže obsahovať pufre a/alebo ochranné činidlá.
Ako preparáty na orálne podanie sa okrem tabletiek, kapsúl, granulí, práškov a podobne, môžu použiť aerosóly alebo suché prášky na inhalácie, elixíry, obsahujúce príchute alebo farbivá alebo suspenzie.
V týchto farmaceutických prostriedkoch môže byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu prítomná v množstve od 1,0 do 100% hmotn., výhodne od 1,0 do 60% hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície. Farmaceutické prostriedky môžu ďalej obsahovať iné terapeuticky účinné zlúčeniny.
Ak sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu použije ako liečivo, úroveň dávky a rozvrh dávok sa líši v závislosti na pohlaví, veku a telesnej hmotnosti pacienta, vážnosti symptómov, typu a rozsahu požadovaného terapeutického účinku a podobne. Zvyčajne sa pri orálnom podaní výhodne podáva denná dávka v rozsahu 0,1 až 100 mg/kg u dospelých, pričom táto denná dávka môže byť podaná naraz alebo v niekoľkých rozdelených dávkach. Pri parenterálnom podaní sa výhodne podáva denná dávka v rozsahu 0,001 až 10 mg/kg u dospelých, pričom táto denná dávka môže byť podaná naraz alebo v niekoľkých rozdelených dávkach.
Predkladaný vynález je špecifickejšie opísaný v referenčných a pracovných príkladoch, ktoré sú uvedené iba na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2R) -N-[1-(4-metyl-3-pentyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Stupeň 1. Príprava 1-{4-metyl-3-pentenyl)-4-piperidónu
K roztoku 2,5 g monohydrátu monohydrochloridu 4-piperidónu v 150 ml acetonitrilu sa pridá postupne 11 g uhličitanu draselného, 2,62 g 5-bróm-2metyl-2-penténu a 800 mg jodidu draselného a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Destiláciou rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 2,24 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
Stupeň 2. Príprava 4-amino-l-(4-metyl-3-pentenyl)piperidínu
K roztoku 2,2 g 1-(4-metyl-3-pentenyl)-4-piperidónu v 60 ml metanolu sa postupne pridá 1,1 g octanu amónneho a 860 mg kyanbórohydridu sodného a potom sa zmes mieša cez noc pri tej istej teplote. Metanol sa oddestiluje za zníženého tlaku, pH reakčného prostredia sa upraví pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej na 3 a potom sa premyje dietyléterom. Vodná vrstva sa alkalizuje IN vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľankou a suší sa nad síranom horečnatým. Oddestilovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 1,9 g zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
Stupeň 3. Príprava (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K roztoku 75 mg (2R)-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenyloctovej kyseliny v 3 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá 55 mg 1,1’-karbonyldiimidazólu a potom sa zmes mieša pri rovnakej teplote 2 hodiny. Potom sa postupne pridá 60 mg 4-amino-l-(4-metyl-3pentenyl)-piperidínu a 5 mg 4-dimetylaminopyridínu a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou a suší sa nad bezvodým siranom horečnatým. Nasleduje oddestilovanie rozpúšťadla za zníženého tlaku, čistenie zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck); chloroform/metanol = 10/1] a získa sa 23 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.
lH-NMR (CDCI3, δ ppm) : 1,32-1,50 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,582,34 (12H, m), 2,43-2,49 (1H, m), 2,73-2,82 (3H, m), 3,23-3,36 (1H, m), 3,48 (1H, široký singlet), 3,62-3,73 (1H, m), 5,03-5,08 (1H, m), 6,29-6,33 (1H,
m), 7,25-7,39 (3H, m), 7,54-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H34F2N2O2 + H)+):421.
Príklad 2 (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(1S)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako je opísané v stupni 3 príkladu 1 pri použití (2R)-2-[(1S)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,35-2,48 (15H, m), 2,752,86 (3H, m), 3,22-3,36 (1H, m), 3,48 (1H, široký singlet), 3,61-3,76 (1H,
m), 5,03-5,08 (1H, m), 6,27 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,26-7,40 (3H, m), 7,55-7,58 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H34F2N2O2 + H)+):421.
Príklad 3 (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(1S, 3S)-3-fluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid a (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2[(1S, 3R)-3-fluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčeniny uvedené v názve sa pripravia pri použití (2R)-2-[(1S)-3fluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny rovnakým spôsobom, ako je opísané v stupni 3 príkladu 1 a oddelia sa v poslednom stupni (2R) -N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(1S,3S)-3-fluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid ^-NMR {CDC13, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,31-2,33 (15H, m), 2,442,49 (1H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,19-3,30 (1H, m), 3,62-3,74 (1H, m), 3,90 (1H, široký singlet), 5,03-5,28 (2H, m), 5,87-5,91 (1H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS S nízkym rozlíšením (m/e, (C24H34FN2O2 + H)+):403.
(2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(1S, 3R)-3-fluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid 1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,61 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,37-2,26 (14H, m), 2,322,37 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,43-3,56 (1H, m), 3,62-3,76 (1H, m), 5,045,13 (2H, m), 6,91-6,95 (1H, m), 7,23-7,35 (3H, m), 7,67-7,71 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H34FN2O2 + H)*, :403.
Príklad 4 (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR,3S)-3-fluórcyklopentyl] 2-hydroxy-2-fenylacetamid a (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2[(ÍR, 3R)-3-fluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčeniny uvedené v názve sa pripravia pri použití (2R)-2-[(ÍR)-3fluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny rovnakým spôsobom, ako je opísané v stupni 3 príkladu 1 a oddelia sa v poslednom stupni.
(2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)-piperidin-4-yl]-2-[(ÍR,3S)-3-fluórcyklopentyl] -2-hydroxy-2-fenylacetamid ‘H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,38-2,17 (14H, m), 2,272,32 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,19-3,32 (1H, m), 3,63-3,74 (1H, m), 3,93 (1H, široký singlet), 5,00-5,21 (2H, m), 5,96-6,02 (1H, m), 7,26-7,38 (3H, m), 7,55-7,58 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+):403.
(2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentenyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR,3R)-3-fluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,38-2,32 (6H, m), 2,742,88 (2H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,63-3,74 (1H, m), 5,02-5,21 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,35 (3H, m), 7,66-7,69 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+):403.
Príklad 5
N-[1-[(3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Stupeň 1. Príprava N-{piperidín-4-yl)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2fenylacetamidu
K roztoku 3,51 g 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny v 40 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 2,63 g 1,1'-karbonyldiimidazólu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 3,96 g monochloridu 4-amino-l-(terc.butoxykarbonyl)piperidínu, 200 mg 4-dimetylaminopyridínu a 6,9 ml diizopropyletylamínu a nasleduje miešanie zmesi cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa k reakčnej zmesi pridá nesýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a nasleduje extrakcia dietyléterom. Organická vrstva sa premyje soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie rozpúšťadlo: hexán/etylacetát = 3/1) a získa sa 2,84 g bielej pevnej látky. Pevná látka sa rozpustí v 30 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej v metanole a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Metanol sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedi vodou a premyje sa dietyléterom. Vodná vrstva sa alkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Oddestilovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 2,15 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
Stupeň 2. Príprava (3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl terc.butyldifenylsilyléteru
K roztoku 2,94 g (3-terc.butyldifenylsilyloxypropyl)-trifenylfosfóniumbromidu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote -78°C 2,5 ml 1,7 M hexánového roztoku n-butyllítia. Teplota sa zvýši na -20°C. Po miešaní počas 1 hodiny pri uvedenej teplote sa reakčná zmes ochladí na -78°C a pridá sa k nej po kvapkách 0,5 ml trifluóracetónu a potom nasleduje miešanie cez noc, pričom sa teplota zvýši na teplotu miestnosti. Reakčná kvapalina sa zriedi hexánom, premyje sa 10% kyselinou chlorovodíkovou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo: hexán/etylacetát = 9/1) a získa sa 1,44 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 3. Príprava (3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenolu
K roztoku 1,44 g (3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl terc.butyldifenylsilyléteru v 8 ml tetrahydrofuránu sa pridá 4,4 ml 1,0 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a potom nasleduje miešanie počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a potom solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo : etylacetát) a získa sa 414 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 4. Príprava (3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl p-toluénsulfonátu
K roztoku 414 mg (3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenolu v 6 ml pyridínu sa pridá za chladenia ladom 565 mg p-toluénsulfonylchloridu a potom nasleduje miešanie počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a potom solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo: hexán/etylacetát = 9/1) a získa sa 412 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 5. Príprava N-[l-[(3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl]-piperidín-4-yl]-2cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K roztoku 77 mg N-(piperidín-4-yl)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetamidu v 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 74 mg (3Z)-4-trifluórmetyl-3pentenyl p-toluénsulfonátu, 102 mg uhličitanu draselného a 43 mg jodidu draselného v uvedenom poradí pri teplote miestnosti a potom nasleduje trojhodinové miešanie pri zahrievaní pod spätným tokom. Reakčná kvapalina sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a nasýteným fyziologickým roztokom v uvedenom poradí a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Nasleduje oddestilovanie rozpúšťadla za zníženého tlaku, čistenie zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve [Kieselgel™ 60F254, ART 5744 (Merck) ; chloroform/metanol = 9/1] a získa sa 27 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olejovitá látka.
^-NMR (CDC13, δ ppm) : 1,12-1,88 (16H, m), 1,83 (3H, s), 2,01-2,13 (2H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,13 (1H, široký singlet), 3,62-3,76 (1H, m), 5,65-5,72 (1H, m), 6,32 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,23-7,36 (3H, m), 7,59 (2H, d, J=7,3 Hz)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H33F3N2O2 + H)*) : 439.
Príklad 6
N-[1-[(3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom, ako v postupoch 2 až 5 príkladu 5, pri použití fluóracetónu.
XH-NMR (CDC13, δ ppm) : 1,04-2,16 (14H, m), 1,79 (3H, s), 2,16-2,28 (2H, m), 2,28-2,40 (2H, m), 2,66-2,86 (2H, m), 2,94-3,24 (2H, m), 3,62-3,78 (1H, m), 4,86 (2H, d, J=47,5 Hz), 5,34-5,44 (1H, m), 6,36 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,22-7,40 (3H, m), 7,56-7,64 (2H, m)
Príklad 7
N-[1-[(3E)-4-fluórmetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl]-2-hydroxy2-fenylacetamidu
Stupeň 1. Príprava (2E)-5-bróm-2-metyl-2-pentenolu
K roztoku 681 g oxidu seleničitého v 10 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote miestnosti 2,5 ml terc. butylperoxidu a zmes sa mieša pri uvedenej teplote počas 30 minút a potom sa pridá 2,0 g 5-bróm-2-metyl-2-penténu a nasleduje miešanie počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodným roztoku tiosulfátu sodného, 10% vodným roztokom hydroxidu draselného a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjačie činidlo: hexán/etylacetát = 20/1 až 4/1) a získa sa 1,24 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 2. Príprava (2E)-5-bróm-2-metyl-2-pentenyl terc.butyldimetylsilyléteru
K roztoku 300 mg (2E) -5-bróm-2-metyl-2-pentenolu v 10 ml N,Ndimetylformamidu sa pridá 302 g terc.butyldimetylsilylchloridu a 137 mg imidazólu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získa sa 604 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 3. Príprava N-[1-[(3E)-4-terc.butyldimetylsilyl-oxymetyl-3-pentenyl] piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu podobného ako v stupni 5 príkladu 5 pri použití (2E)-5-bróm-2-metyl-2-pentenyl terc.butyldimetylsilyléteru.
Stupeň 4. Príprava N-[1-[(3E)-4-fluórmetel-3-pentenyl]-piperidín-4-yl]-2cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K roztoku 59 mg trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu v 3 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridá 200 mg molekulárnych sít 4A, 31 mg N—[l—[(3E)—4— terc.butyldimetylsilyloxymetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2hydroxy-2-fenylacetamidu a 22 mg p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa zahrieva pod spätným tokom na 80°C. Po odstránení nerozpustného materiálu filtráciou sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku. Zostávajúci zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve [Kieselgel™ 60F254, ART 5744 (Merck); chloroform/metanol = 20/1] a získa sa 11 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olejovitá látka.
1H-NMR (CDC13, δ ppm) : 1,10-1,76 (10H, m), 1,70 (3H, s), 1,76-1,95 (2H, m), 1,95-2,42 (6H, m), 2,72-2,88 (2H, m), 2,94-3,24 (2H, m), 3,62-3,78 (1H, m), 4,69 (2H, d, J=47,8 Hz), 5,44-5,54 (1H, m), 6,37 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,22-7,40 (3H, m), 7,56-7,64 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H35FN2O2 + H)+): 403.
Príklad 8 (2R)-N-(l-cykloheptylmetylpiperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá podobného spôsobu, ako v stupni 1 a 5 príkladu 5 pri použití (2R)-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenyloctovej kyseliny a cykloheptylmetylmetylénsulfonátu.
^-NMR (CDC13, δ ppm): 1,03-2,27 (27H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,49 (1H, široký singlet), 3,61-3,72 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,27-7,39 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C26H3gF2N2O2 + H)+): 449.
Príklad 9 (2R)-N-[1-[(3E)-4-fluórmetyl-3-pentenyl]-piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentenyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá podobného spôsobu, ako v príklade 7 pri použití (2R)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenyloctovej kyseliny.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,34-1,52 (2H, m), 1,69 (3H, s), 1,75-2,31 (12H, m),
2,31-2,46 (2H, m), 2,72-2,86 (2H, m), 3,24-3,38 (1H, m), 3,43 (1H, široký singlet), 3,62-3,78 (1H, m), 4,69 (2H, d, J=47,8 Hz), 5,42-5,52 (1H, m), 6,34 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,24-7,42 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H33F3N2O2 + H)+): 439.
(2R)-N-[1-(6-metylpyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR) -3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Príklad 10
Stupeň 1. Príprava (2R)-N-(piperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v stupni 1 príkladu 5, pri použití (2R)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenyloctovej kyseliny.
Stupeň 2. Príprava (2R)-N-[1-(6-metylpyridín-2-ylmetyl)-piperidín-4-yl]-2[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K roztoku 17 g (2R)-N-(piperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamidu v 2 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridajú pri teplote miestnosti 3μ1 kyseliny octovej, 12 mg 6-metylpyridín-2karboxyaldehydu a 21 mg triacetoxybórohydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Nasleduje oddestilovanie rozpúšťadla za zníženého tlaku, čistenie zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve [Kieselgel™ 60F254, ART 5744 (Merck); chloroform/metanol = 10/1] a získa sa 9 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka.
XH-NMR (CDClj, δ ppm) : 1,35-1,50 (2H, m), 1,72-2,23 (10H, m), 2,53 (3H, s), 2,70-2,80 (2H, m), 3,21-3,35 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,50 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,53-7,59 (2H, m)
Príklad 11 (2R)-N-[1-(3-tienylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá podobného spôsobu, ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití tiofén-3-aldehydu.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,30-1,50 (2H, m), 1,56-2,30 (10H, m), 2,66-2,82 (2H,
m), 3,22-3,37 (1H, m), 3,40 (1H, s), 3,49 (2H, s), 3,61-3,78 (1H, m), 6,25
(1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,l Hz, 7,6 Hz), 7,06-7,12 (1H, m), 7,22-
7,42 (4H, m), 7,50-7,60 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C23H28F2N2O2S + H)+) : 435.
Príklad 12 (2R)-N-[1-(3-furylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá podobného spôsobu, ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití furán-3-aldehydu.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,32-1,47 (2H, m), 1,73-2,27 (10H, m), 2,70-2,78 (2H, m), 3,24-3,35 (1H, m), 3,33 (2H, s), 3,42 (1H, s), 3,62-3,75 (1H, m), 6,26 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,34 (1H, s), 7,27-7,40 (5H, m), 7,52-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C23H28F2N2O2 + H)+): 419.
Príklad 13 (2R)-N-[1-(2-furylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití furán-2-aldehydu.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,35-1,49 (2H, m), 1,73-2,25 (10H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 3,48 (1H, s), 3,49 (2H, s), 3,61-3,73 (1H, m), 6,17 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,27-6,31 (2H, m), 7,27-7,38 (4H, m), 7,52-7,56 (2H, m) FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C23H2eF2N2O2 + H)+) : 419.
Príklad 14 (2R)-N-[1-(2-pyridylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití pyridín-2-aldehydu.
XH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,39-1,52 (2H, m), 1,75-2,25 (10H, m), 2,70-2,80 (2H,
m), 3,24-3,36 (1H, m), 3,58 (1H, s), 3,61 (2H, s), 3, 67 -3,77 (1H, m), 6,32
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,27-7,39 (4H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,63 (1H, td, J=l,8
Hz, 7,6 Hz), 8 ,52 (1H, ddd, J=l,2 Hz, 1,8 Hz, 3,0 Hz)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H29F2N3O2 + H)+): 430.
(2R)-N-[1-(3-metoxybenxyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Príklad 15
K roztoku 71 mg (2R)-N-(piperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu v 2 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá pri teplote miestnosti 74 mg 3-metoxybenzylchloridu a 80 mg uhličitanu draselného a zmes sa potom mieša približne 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Nasleduje oddestilovanie rozpúšťadla za zníženého tlaku, čistenie zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve [Kieselgel™ 60F254, ART 5744 (Merck); chloroform/metanol = 9/1] a získa sa 75 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka.
^-NMR (CDC13, δ ppm): 1,32-1,54 (2H, m), 1,65-2,30 (10H, m), 2,68-2,85 (2H,
m), 3,21-3,39 (1H, m), 3,42 (1H, s), 3,45 (2H, s), 3,62-3,78 (1H, m), 3,80
(3H, s), 6,27 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 6,84-6, 90 (2H, m), 7,21
(1H, t, J=8,0 Hz), 7,24-7,40 (3H, m), 7,51-7,59 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C26H32F2N2O3 + H)+): 459.
Príklad 16 (2R)-N-[l-benzylpiperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
O ?» H
Xkjo
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako v príklade 15 pri použití benzylbromidu.
XH-NMR (CDC13, δ ppm): 1,35-1,52 (2H, m), 1,70-2,23 (10H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,22-3,34 (1H, m), 3,41 (1H, s), 3,48 (2H, s), 3,60-3,80 (1H, m), 6,27 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,24-7,39 (8H, m), 7,54-7,56 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H3oF2N202 + H)+) : 429.
Príklad 17 (2R)-N-[1-(3-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
OH h
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako v príklade 15 pri použití 3-fluórbenzylchloridu.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,34-1,52 (2H, m), 1,52-2,30 (10H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,22-3,38 (1H, m), 3,40 (1H, s), 3,72 (2H, s), 3,60-3,80 (1H, m), 6,28 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,88-6,97 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,42 (4H, m), 7,51-7,60 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H29F3N2O2 + H)+): 447.
Príklad 18 (2R)-N-[1-(3-chlórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako v príklade 15 pri použití 3-chlórbenzylchloridu.
^-NMR (CDC13, δ ppm): 1,33-1,50 (2H, m), 1,60-2,25 (10H, m), 2,67-2,77 (2H, m), 3,24-3,38 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,63-3,76 (1H, m), 6,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,13-7,40 (7H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H29F2N2O2 + H)+): 463.
(2R)-N-[1-(2-tienylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[{ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl] -2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Príklad 19
O OH H
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako v príklade 15 pri použití 2-tienylmetylchloridu.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,32-1,50 (2H, m), 1,52-2,30 (10H, m), 2,70-2,82 (2H,
m), 3,22-3,36 (1H, m), 3,41 (1H, s), 3,62-3,76 (1H, m), 3, 68 (2H, s), 6,26
(1H, d, J=7,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J=3, 2 Hz, 4,8 Hz), 6, 92 (1H, dd, J=3,2 Hz,
4,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J-1,5 Hz, 4,8 Hz), 7,24-7,40 (3H, m) , 7,50-7,58 (2H,
m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C23H28F2N2O2S + H)+): 435.
Príklad 20
Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl))piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina podlá príkladu 20 sa pripraví nasledujúcimi spôsobmi 1, 2 a 3
Spôsob 1:
Stupeň 1. Príprava S-terc.butyldifenylsilyloxymetylpyridín-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,8 g etyl-6-hydroxymetylpyridín-2-karboxylátu v 55 ml N,N-dimetylformamidu sa postupne pridá za chladenia ľadom 1,4 g imidazólu a 3,9 g terc.butyldifenylsilanchloridu a zmes sa potom mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, solankou a súši sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 60 ml metanolu. K roztoku sa pridá 7,5 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného, mieša sa 20 hodín pri teplote miestnosti a ďalšie 2 hodiny pri teplote 60°C. Metanol sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou. Systém sa extrahuje chloroformom, premyje sa vodou a solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjačie rozpúšťadlo : hexán/ etylacetát = 4 : 1) a získa sa 895 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná biela látka.
Stupeň 2. Príprava 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl terc.butyldifenylsilyléteru
K roztoku 890 mg 6-terc.butldifenylsilyloxymetylpyridín-2-karboxylovej kyseliny, ako sa získa v stupni 1 v 30 ml toluénu, sa pridá pri teplote miestnosti postupne 0,63 ml trietylamínu, 3,2 ml terc. butanolu a 887 mg difenylfosforylazidu a zmes sa potom zahrieva za miešania počas 16 hodín na teplotu l00°C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou a solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo : hexán/etylacetát =4:1) a získa sa 863 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olejovitá látka.
Stupeň 3. Príprava 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-metanolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako je opísané v stupni 3 príkladu 5 pri použití 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2ylmetyl terc.butyldifenylsilyléteru, ako je získaný v stupni 2.
Stupeň 4. Príprava 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl metánsulfonátu
K roztoku 61 mg terc.butoxykarbonylaminopyridín-2-metanolu, ako je získaný v stupni 3 v 2 ml chloroformu, sa pridá za chladenia ľadom 0,19 ml trietylamínu a 0,032 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa potom mieša počas 1 hodiny pri rovnakej teplote. Reakčná kvapalina sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou v uvedenom poradí a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 124 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.
Stupeň 5. Príprava (2R)-N-[1-(6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl) piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako v príklade 15 pri použití 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl metánsulfonátu, ako je získaný v stupni 4.
Stupeň 6. Príprava (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)-piperidín-4-yl]-2[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka spracovaním (2R)-N-[1-(6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu, ako je získaný v stupni 5 kyselinou chlorovodíkovou zvyčajným spôsobom.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,76-2,14 (10H, m), 3,20-3,63 (5H, m), 3,85-4,00 (1H, m), 4,44 (2H, s), 7,07-7,34 (2H, m), 7,25-7,34 (5H, m), 7,58-7,60 (2H, m), 7,89-7,94 (1H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H3oF2N402 + H)+): 445.
Spôsob 2:
Stupeň 1. Príprava etyl 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-karboxylátu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako v stupni 2 spôsobu 1 pri použití 6-etoxykarbonylpyridín-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň 2. Príprava 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-metanolu
K roztoku 500 mg chloridu vápenatého v 10 ml etanolu sa pridá za chladenia ľadom 150 mg bórhydridu sodného a zmes sa potom mieša 15 minút pri tej istej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá 1,1 g etyl 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-karboxylátu, ako je získaný v stupni 1, a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 13 hodín. Etanol sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa suspenduje v zmesi chloroformu a vody, aby sa odstránil nerozpustný materiál. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Tak sa získa 996 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltý olej.
Stupeň 3. Syntéza 4-terc.butyloxykarbonylamino-l-(6-terc.-butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl)piperidínu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 4 až 5 spôsobu 1 pri použití 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-metanolu, ako je získaný v horeuvedenom stupni 2 a 4 terc.butyloxykarbonylaminopiperidínu.
Stupeň 4. Syntéza (2R) -N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)-piperidín-4-yl]-2[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
163 mg 4-terc.butyloxykarbonylamino-l-(6-terc.-butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl)piperidínu, ako je získaný v stupni 3, sa rozpustí v 5 ml 10% HC1 v metanole a potom sa mieša pri teplote 40°C počas 13 hodín. Metanol sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa suspenduje v 15 ml chloroformu a k suspenzii sa pridá za chladenia ľadom postupne 0,16 ml trietylamínu, 86 mg (2R)—2—[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny, 114 mg hydroxybenzotriazólu a 75 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidu a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie rozpúšťadlo: chloroform/metanol = 50/1 až 20/1) a získa sa 101 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
XH-NMR (CDClj, δ ppm): 1,35-1,51 (2H, m), 1,70-2,25 (10H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,21-3,35 (IH, m), 3,41 (2H, s), 3,52 (IH, široký singlet), 3,62-6,77 (IH, m,, 4,40 (2H, široký singlet), 6,28 (IH, d, J=8,2 Hz), 6,36 (IH, d,
J=8,2 Hz), 6,67 (IH, d, J=7,3 Hz), 7,24-7,40 (4H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
Stupeň 5. Príprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl) piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spracovaním (2R)—N—[l—(6— aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamidu, ako je získaný v stupni 4 s kyselinou chlorovodíkovou zvyčajným spôsobom.
Spôsob 3:
Stupeň 1. Príprava 2-terc.butyloxykarbonylamino-6-metylpyridínu
K roztoku 2 g 6-metyl-2-aminopyridínu v 30 ml chloroformu sa pridá pri teplote miestnosti 5 g di-terc.butyloxydikarbonátu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu 70°C a pridá sa 2,5 g 4-dimetylaminopyridínu a potom sa mieša počas 2 hodín pri rovnakej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo: hexán/etylacetát = 20/1) a získa sa 4,1 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
Stupeň 2. Príprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K roztoku 100 mg 2-terc.butyloxykarbonylamino-6-metylpyridínu, ako je získaný v horeuvedenom stupni 1 v 3 ml chloridu uhličitého sa postupne pridá pri teplote miestnosti 90 mg N-brômsukcínimidu a 10 mg benzoylperoxidu a potom sa zmes zahrieva za miešania pod spätným chladičom. Nerozpustné materiály sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 5 spôsobu 1 a stupňoch 4 až 5 spôsobu 2, pri použití vzniknutého zvyšku a 4-terc.butoxykarbonylaminopiperidínu.
Príklad 21
OH H
NH
Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(6-amino-4-metoxypyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]2-[{ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec • 2HC1
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 20, pri použití 6-hydroxymetyl-4-metoxypyridín-2-karboxylátu ^-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,69-2,21 (10H, m), 3,10-3,70 (5H, m), 3,83-3,97 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,30-4,46 (2H, m), 6,39-6,47 (1H, m), 6,74-6,89 (1H, m), 7,20-7,38 (3H, m), 7,58 (2H, d, J=6,9 Hz)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H32F2N4O3 + H)+): 475.
Príklad 22
Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(3-amino-5-metylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
• 2HCI
Stupeň 1. Príprava N-(terc.butyloxykarbonyl)-3,5-dimetyl-anilínu
K roztoku 1,2 g 3,5-dimetylanilínu v kvapalnej zmesi 20 ml dioxánu a 10 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá 2,7 g di-terc. butyldikarobnátu a potom sa zmes zahrieva za miešania na 100°C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjačie rozpúšťadlo: hexán/etylacetát = 9/1) a získa sa 1,8 g zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.
Stupeň 2. Príprava 3-(terc.butyloxykarbonylamino)-5-metylbenzylbromidu
K roztoku 1,8 g N-(terc.butyloxykarbonyl)-3,5-dimetylanilínu, ako sa získa v stupni 1, v 20 ml chloridu uhličitého sa pridá 1,5 g N-brómsukcínimidu a 53 mg 2,2'-azobis (izobutyronitrilu) a nasleduje zahrievanie na 100°C a miešanie počas 3 hod. Reakčná zmes sa zriedi hexánom, filtruje sa a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získa sa 2,8 g zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.
Stupeň 3. Príprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(3-amino-5-metylbenzyl)piperidín -4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupňoch 5 až 6 spôsobu 1 príkladu 20, za použitia 3-(terc.butyloxykarbonylamino)-5metylbenzylbromidu, ako je získaný v stupni 2.
XH-NMR (CD3OD, δ ppm) : 1,66-2,11 (12H, m), 2, 99-3,48 (3H, m), 3,26 (3H, s),
3,78-3,98 (1H, m), 4,28 (2H, s), 7,18-7,60 (8H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C26H33F2N3O2 + H)+): 458.
Príklad 23 (2R) -N-[1-(3-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
Stupeň 1. Príprava (2R)-N-[l-(3-nitrobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(lR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 15, pri použití 3-nitrobenzylchloridu.
Stupeň 2. Príprava (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
6, 5 mg (2R)-N-[1-(3-nitrobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu, ako je získaný v stupni 1, sa zahrieva na teplotu 60°C spolu s 2 mg železného prášku vo vodnom etanole. Potom sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zahrievanie pokračuje za miešania a pri teplote 100eC počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa alkalizuje 4N vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získa sa 4,8 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
XH-NMR (CDC13, δ ppm): 1,30-1,48 (2H, m), 1,50-2,25 (10H, m), 2,68-2,78 (2H, m), 3,24-3,40 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,43 (1H, s), 3,52-3,80 (1H, m), 6,26 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,57 (1H, dd, J=l,5 Hz, 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J=l,5 Hz),
6,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H31F2N3O2 + H)*): 444.
Príklad 24
Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(2-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve (volná báza) sa získa podobným spôsobom, ako v príklade 23, pri použití 2-nitrobenzylchloridu, ktorý sa spracoval kyselinou chlorovodíkovou a získa sa zlúčenina uvedená v názve XH-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,50-1,95 (10H, m), 2,92-3,07 (2H, m), 3,07-3,20 (1H, m), 3,24-3,38 (2H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 4,15-4,27 (2H, m), 7,05-7,45 (9H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H31F2N3O2 + H)+): 444 .
Príklad 25 (2R)-N-[1-(4-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 23, pri použití 4-nitrobenzylchloridu.
XH-NMR (CDC13, δ ppm): 1,35-1,52 (2H, m), 1,70-2,23 (10H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,30-3,70 (3H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,29 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,63 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,287,39 (3H, m), 7,53-7,56 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H31F2N3O2 + H)+): 444 .
Príklad 26 (2R)-N-[1-(4-amino-3-metoxybenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 23, pri použití 3-metoxy-4-nitrobenzylchloridu.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,35-1,60 (2H, m), 1,70-2,30 (10H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,22-3,38 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,40-3,60 (1H, m), 3,62-3,85 (3H, m), 3,85 (3H, s), 6,36 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,60-6,70 (2H, m), 6,81 (1H, s), 7,247,40 (3H, m), 7,51-7,58 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C2eH33F2N3O3 + H)+): 474 .
Príklad 27 (2R) -N- [1-(3, 5-diaminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve (voľná báza) sa získa podobným spôsobom, ako v príklade 23, pri použití 3,5-dinitrobenzoylchloridu XH-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,30-2,20 (12H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,23-3,36 (1H, m), 3,28 (2H, s), 3,44 (1H, s), 3, 60-3,70 (1H, m), 5,93 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,07 (2H, d, J=2,0 Hz), 6,23 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H32F2N4O2 + H)+ ) : 459.
Príklad 28 (2R) -N- [1- (5-metylfurán-2-ylmetyl)piperidín-4-yl] -2- [ (ÍR) -3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
Stupeň 1. Príprava 4-(terc.butyloxykarbonylamino)-1-(5-metyl-2-furylmetyl)piperidínu
K roztoku 200 mg 4-(terc.butyloxykarbonylamino)-piperidínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 0,1 ml 5-metylfurán-3aldehydu, 0,06 ml kyseliny octovej a 318 mg triacetobórohydridu sodného a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 12 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/n-hexán a získa sa 198 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 2. Príprava (2R)-N-[1-(5-metyl-2-furylmetyl)-piperidín-4-yl]-2- [ (ÍR) 3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K 88 mg 4-(terc.butyloxykarbonylamino)-1-(5-metyl-2-furylmetylpiperidínu, ako je získaný v stupni 1, sa pridajú pri teplote miestnosti 2 ml 10% chlorovodíkového roztoku v metanole a zmes sa potom mieša približne 12 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a k roztoku vzniknutého zvyšku v 4 ml chloroformu sa pridá postupne pri teplote miestnosti 59 mg (2R)-2-[(ÍR)-3, 3-dif luórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny, 93 mg hydroxybenzotriazólu, 0,2 ml trietylamínu a 66 mg l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidu a zmes sa potom mieša 2 hodiny. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo: chloroform/metanol=50/l) a získa sa 63 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,35-1,54 (2H, m), 1,60-2,25 (10H, m), 2,27 (3H, s),
2,71-2,86 (2H, m), 3,22-3,36 (1H, m), 3,40 (1H, s), 3,45 (2H, s), 3,60-3,76 (1H, m), 5,85-5,90 (1H, m), 6,05 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,25 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,26-7,40 (3H, m), 7,50-7,56 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H30F2N2O3 + H)+): 433.
Príklad 29 (2R) -N- [1- (3-metylbenzyl)piperidín-4-yl] -2- [ (ÍR) -3, 3-difluórcyklopentyl] -2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
CH,
Stupeň 1. Príprava 4-(terc.butyloxykarbonylamino)-1-(3-metylbenzyl)piperidínu Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 15, pri použití 4-(terc.butyloxykarbonylamino)piperidínu a 3-metylbenzyl-bromidu.
Stupeň 2. Príprava (2R)-N-[1-(3-metylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[ (ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 28, pri použití 4-(terc.butyloxykarbonylamino)-1-(3-metylbenzyl)piperidínu, ako je získaný v horeuvedenom stupni 1.
XH-NMR (CDC13, δ ppm): 1,24-1,50 (2H, m), 1,50-2,25 (10H, m), 2,33 (3H, s),
2,60-2,82 (2H, m,, 3,20-3,55 (3H, m), 3,42 (2H, s), 6,25 (1H, d, J=8,l Hz),
7,00-7,14 (3H, m), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,23-7,42 (3H, m), 7,50-7,60 (2H,
m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C26H32F2N2O2 + H)+) : 443.
Príklad 30 (2R)-N-[1-(3-metoxybenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa podobného postupu, ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití p-anizaldehydu
XH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,32-1,47 (2H, m), 1 ,75-2,23 (10H, m), 2,65-2,76 (2H,
s), 3,22-3,36 (1H, m), 3,42 (2H, s), 3,46 (1H, s), 3,63- 3,76 (1H, m), 3,79
(3H, s), 6,27 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,19 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,52-7,56 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C26H32F2N2O3 + H)+): 459.
Príklad 31 (2R)-N-[1-(3-amino-5-metoxybenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
OH H • 2HCI
Stupeň 1. Príprava metyl 3-terc.butoxykarbonylamino-5-metoxybenzoátu
K roztoku 864 mg metyl 3-metoxy-5-nitrobenzoátu v 15 ml metanolu sa pridá 1,0 g di-terc.butyldikarbonátu a 912 mg 10% paládia na uhlíku a zmes sa mieša 7 hodín pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka. Reakčná kvapalina sa filtruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získa sa 1,28 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
Stupeň 2. Príprava 3-terc.butoxykarbonylamino-5-metoxy-benzylalkoholu
K roztoku 1,28 g metyl 3-terc.butoxykarbonylamino-5-metoxybenzoátu, ako sa získa v stupni 1 v 8 ml toluénu sa pridá pri teplote -78°C 12,1 ml 1,0 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a zmes sa potom mieša jednu hodinu pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo : hexán/etylacetát = 7/3) a získa sa 262 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.
Stupeň 3. Príprava 3-terc.butoxykarbonylamino-5-metoxy-benzaldehydu
K roztoku 194 mg 3-terc.butoxykarbonylamino-5-metoxybenzylalkoholu, ako je získaný v stupni 2 v 10 ml chloroformu sa pridá pri teplote miestnosti 1,89 g oxidu manganičitého a potom nasleduje miešanie počas 2 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získa sa 132 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olejovitá látka.
Stupeň 4. Príprava dihydrochloridu (2R)-N-[1-(3-amino-5-metoxybenzyl) piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Uvedená zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 2 príkladu 10 a stupni 6 spôsobu 1 príkladu 10, pri použití 3-terc.butoxykarbonylamino5-metoxybenzaldehydu, ako je získaný v stupni 3.
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,74-2,14 (10H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,27-3,52 (3H, m), 3,82-3,92 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,18-7,35 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením {m/e, (C26H32F2N3O3 + H)+): 474 .
Príklad 32 (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 22, pri použití 3-fluór-4-aminotoluénu.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,28-1 ,50 (2H, m), 1,50-2,32 (10H, m), 2,60-2,80 (2H,
m), 3,20-3,38 (1H, m), 3,33 (2H, s), 3,45 (1H, s), 3,55- -3,76 (3H, m), 6,25
(1H, d, J=8,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J=8, 1 Hz, 8,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,6 Hz,
8,1 Hz), 6,93 (1H, dd, J=8,6 Hz, 12,0 Hz), 7,24-7,40 (3H, m), 7,50-7,58 (2H,
m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H30F3N3O2 + H)+): 462.
Príklad 33 (2R)-N-[1-(6-amino-4-metylpyridín-2-yl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Stupeň 1. Príprava 6-chlórmetyl-4-metyl-2-acetylaminopyridínu
K roztoku 23 mg 6-acetylamino-4-metylpyridín-2-metanolu v 2 ml chloroformu sa pridá pri teplote miestnosti 0,05 ml tionylchloridu a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 15 minút. Oddestilovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Stupeň 2. Príprava (2R)-N-[1-(6-acetylamino-4-metylpyridín-2-yl)piperidín-4yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 15, pri použití 6-chlórmetyl-4-metyl-2-acetylaminopyridínu, ako je získaný v stupni 1.
Stupeň 3. Príprava (2R) -N-[1-(6-amino-4-metylpyridín-2-yl)piperidín-4-yl]-2[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
K roztoku 16,5 mg (2R)-N-[1-(6-acetylamino-4-metylpyridín-2-yl) piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu, ako je získaný v stupni 2 v 1 1 metanolu sa pridá 0,5 ml 3M vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 60°C. Reakčná kvapalina sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a soľankou v uvedenom poradí a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve [Kieselgel™ 60F254, ART 5744 (Merck) ; chloroform/metanol = 10/1] a získa sa 14 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olejovitá látka.
XH-NMR (CDC13, δ ppm): 1,30-1,50 (2H, m), 1,71-2,30 (10H, m), 2,33 (3H, s), 2,62-2,76 (2H, m), 3,21-3,38 (1H, m), 3,29 (2H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 4,354,51 (2H, m), 6,26 (1H, s), 6,35 (1H, d, J=8,l Hz), 6,45 (1H, s), 7,25-7,40 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H32F2N4O2 + H)+): 459.
Príklad 34
Dihydrochlorid (2R)-N-[1-(3-amino-4-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 22 pri použití 2-fluór-5-metylanilínu.
^-NMR (CD3OD, δ ppm): 1,68-2,11 (10H, m), 3,00-3,50 (5H, m), 3,79-3,90 (1H, m), 4,32 (2H, s), 7,18-7,30 (3H, m), 7,43 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,52-7,56 (2H, m), 7,57-7,65 (1H, m), 7,73-7,78 (1H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H30F3N3O2 + H)*): 462.
Príklad 35 (2R)-N-[1-(5-amino-2-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 2 príkladu 22 a príkladu 23, pri použití 2-fluór-5-nitrotoluénu.
- 56 1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,36-1,49 (2H, m), 1,57-2,26 (10H, m), 2,71-2,78 (2H, m), 3,24-3,36 (1H, m), 3,42-3,57 (5H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 6,24 (1H, d,
J=8,l Hz), 6,51-6,56 (1H, m), 6, 65-6,68 (1H, m), 6,82 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H30F3N3O2 + H)+): 462.
Príklad 36 (2R)-N-[1-(2-amino-4-chlórpyridín-6-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2- [(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 2 príkladu 20, pri použití metyl-4-chlór-6-hydroxymetylpyridín-2-karboxylátu
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,42-1,54 (2H, m), 1,78-2,26 (10H, m), 2,76-2,79 (2H,
m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,42-3,47 (3H, m), 3,67-3,75 (1H, m), 4,53-4,56 (2H,
m), 6,36 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,38 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,72 (1H, d, J-1,6 Hz) ,
7,25-7,39 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H29F2N4O2 + H)+) : 479.
Príklad 37 (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec ?“ H NH,
Stupeň 1. Príprava 3-chlór-5-nitrobenzyl metánsulfonátu
K roztoku 92 mg 3-chlór-5-nitrobenzylalkoholu v 3 ml chloroformu sa pridá pri teplote miestnosti 0,3 ml trietylamínu a 0,1 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 40 minút, pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako olej.
Stupeň 2. Príprava (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)3, 3-difluór-cyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamidu
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v príklade 23 pri použití 3-chlór-5-nitrobenzyl metánsulfonátu, ako sa získal v stupni 1. ^-NMR (CDC13, δ ppm): 1,30-1,44 (2H, m), 1,73-2,22 (10H, m), 2,68-2,73 (2H,
m), 3,24-3,36 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,44(1H, široký singlet), 3,61-3,77 (3H,
m), 6,28 (1H, dd, J=l,7 Hz, 1,9 Hz), 6,66 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,29-7,39 (3H,
m), 7,53-7,56 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H30ClF2N3O2 + H)+): 459.
Príklad 38 (2R)-N-[1-(4-amino-3,5-difluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl] -2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití 4-amino-3,5-difluórbenzaldehydu.
‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,24-1,22 (12H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 3,27-3,41 (4H, m), 3,66-3,71 (3H, m), 6,28 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,77(2H, d, J=8,3 Hz), 7,287,39 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H29F4N3O2 + H)+): 480.
Príklad 39 (2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 2 príkladu 10, pri použití benzimidazol-5-karbaldehydu.
XH-NMR (CD3OD, δ ppm): 1, 45-2,25 (10H, m), 2,25-2,48 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,20-3,42 (1H, m), 3,56-3,75 (1H, m), 3,82 (2H, s), 7,18-7,40 (4H, m), 7,51-7,75 (4H, m), 8,17 (1H, s)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C26H30F2N4O2 + H)+): 469.
Príklad 40 (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklobutyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 4 spôsobe 2 príkladu 20, pri použití (2R)-2-(3, 3-difluórcyklobutyl)-2hydroxyfenyloctovej kyseliny a trihydrochloridu 4-amino-l-(6-aminopyridín-2ylmetyl)-piperidínu.
XH-NMR (CDC13, δ ppm): 1,20-1,52 (2H, m), 1,60-1,86 (2H, m), 2,08-2,22 (2H,
m), 2, 40-2,82 (6H, m), 3,07-3,21 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,60-3,80 (1H, m),
3,84 (1H, široký singlet), 4,40 (2H, široký singlet), 6,01 (1H, d, J=8,l Hz), 6,36 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,66(1H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,42 (4H, m), 7,43-7,50 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C23H28F2N4O2 + H)+): 431.
Príklad 41 (2R) -N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcykiohexyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 4 spôsobe 2 príkladu 20, pri použití trihydrochloridu (2R)-2—{4,4difluórcyklohexyl)-2-hydroxyfenyloctovej kyseliny a 4-amino-l-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)-piperidínu.
XH-NMR (CDClj, δ ppm); 1,20-1,97 (10H, m), 1,97-2,22 (4H, m), 2,44-2,68 (1H, m), 2,70-2,92 (3H, m), 3,42 (2H, s), 3,62-3,80 (1H, m), 4,42 (2H, široký singlet), 6,36 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24-7,42 (4H, m), 7,55-7,62 (2H, m)
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C25H32F2N4O2 + H)*): 459.
Príklad 42 (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl] -2- (4—fluórfenyl)-2-hydroxyacetamid
Štruktúrny vzorec
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v spôsobe 1 príkladu 20, pri použití (2R)-2-(3,3-difluórcyklopentyl)-2-(4-fluórfenyl)-2hydroxyoctovej kyseliny.
1H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,39-1,55 (2H, m), 1,70-2,22 (10H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 3,23-3,36 (1H, m), 3,43 (2H, s), 3, 65-3,77 (1H, m), 4,43 (2H, široký singlet), 6,31 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,37 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,2 Hz), 7,51-7,58 (2H, m) FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, (C24H29F3N4O2 + H)+): 463.
Referenčný príklad 1 (2R)-2-[(ÍR)-3-oxocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Stupeň 1. Príprava (2R, 5R)-2-(terc. butyl)-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu, ktorý bol syntetizovaný podlá postupu D.Seebacha a kol. [Tetrahedron, diel 40, str. 1313-1324 (1984)] v 20 ml tetrahydrofuránu a 1 ml triamidu kyseliny hexametylfosforečnej sa pridá po kvapkách pri teplote -78°C 1,7 ml 1,5 M roztoku lítiumizopropylamidu v hexáne a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá roztok 285 mg cyklopentenónu v 1,5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí strednotlakovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjačie činidlo: hexán / etylacetát = 15/1 - 10/1) . Tak sa získa 150 mg resp. 254 mg zlúčenín uvedených v názve ako olej. Konfigurácia každej zlúčeniny sa určí z NOE NMR.
Stupeň 2. Príprava (2R)-2-[{ÍR)-3-oxocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny
K roztoku 61 mg (2R, 5R)-2-(terc. butyl)-5-[(ÍR)-3-oxocyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu v 3 ml metanolu sa pridá 1 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa zmes mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Metanol sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedi vodou a premyje sa dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a získa sa 48 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Referenčný príklad 2 (2R)-2-[(1S)-3-oxocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 2 referenčného príkladu 1, pri použití (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-3oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu.
Referenčný príklad 3 (2R)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Stupeň 1. Príprava (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu
K roztoku 256 mg (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3-oxocyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu v 3 ml chloroformu sa pridá za chladenia ľadom 0,34 ml dietylaminosulfurtrifluoridu a zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a potom soľankou a suší sa cez bezvodý síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjacie činidlo: hexán/etylacetát = 20/1) a získa sa 115 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 2. Príprava (2R)-2-[(ÍR)-3,3-difluórocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa podobného postupu, ako v stupni 2 referenčného príkladu 1, pri použití (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu.
Referenčný príklad 4 (2R)-2-[(1S)-3,3-difluórocyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom, ako v referenčnom príklade 3, pri použití (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-3oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu.
Referenčný príklad 5 (2R)-2-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Stupeň 1. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu.
K roztoku 169 mg (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-3-oxocyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu v 2 ml metanolu sa pridá za chladenia ľadom 71 mg bórohydridu sodného a zmes sa mieša pri rovnakej teplote 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje sa vodou a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 157 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
Stupeň 2. Príprava (2R)-2-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v stupni 2 referenčného príkladu 1, pri použití (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-3hydroxycyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu.
Referenčný príklad 6 (2R)-2-[(ÍR)-3-hydroxycyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spôsobom, ktorý je uvedený v referenčnom príklade 5, pri použití (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3hydroxycyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu.
Referenčný príklad 7 (2R)-2-[{1S)-3-fluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spôsobom, ktorý je uvedený v referenčnom príklade 3, pri použití (2R)-2-[(1S)-3-hydroxycyklopentyl]-2hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny.
Referenčný príklad 8 (2R)-2-[(ÍR)-3-fluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spôsobom, ktorý je uvedený v referenčnom príklade 3, pri použití (2R)-2-[(ÍR)-3-hydroxycyklopentyl]-2hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny.
Referenčný príklad 9
2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
K roztoku 23,5 g etyl fenylglykoxylátu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách a za chladenia ľadom 70 ml 2,0 M roztoku cyklopentylmagnéziumchloridu v dietyléteri a zmes sa mieša 30 minút pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (vyvíjačie činidlo: hexán/etylacetát = 30/1 63
20/1) a získa sa 11 g etyl 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetátu, ktorý sa rozpustí v 40 ml metanolu. K roztoku sa pridá pri teplote miestnosti 20 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a nasleduje miešanie 2 hodiny pri tej istej teplote a ďalšiu 1 hodinu pri teplote 50°C. Metanol sa oddestiluje za zníženého tlaku, vodná vrstva sa slabo okyslí 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a potom sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu. Tak sa získa 36,9 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
Stupeň 2. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-4-oxo-2-cyklopentenyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu
Roztok 25,6 g (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR, 2r, 3S, 6R, 7S-5-oxotricyklo[5.2.1.02,6]-dec-8-én-3-yl]-5-fenyl-l, 3-dioxolán-4-ónu, ako sa získa v stupni 1 v 350 ml 1,2-dichlórbenzénu, sa zahrieva na teplotu 175°C počas 7 hodín za miešania a pod atmosférou dusíka. Vyzrážaná pevná látka sa odstráni filtráciou a premyje sa hexánom a získa sa 14 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
Stupeň 3. Príprava (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-4-oxo-2-cyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu
K roztoku 19,1 g (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(1S)-4-oxo-2-cyklopentenyl]5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu, ako sa získa v stupni 2 v 700 ml etylacetátu, sa pridá 2,0 g 10% paládia na uhlíku a potom sa zmes mieša pri zvyčajnej teplote 2 hodiny pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu a získa sa 14 g zlúčeniny uvedenej v názve, ako biela pevná látka.
Stupeň 4. Príprava (2R) -2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny
Zlúčenina opísaná v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v referenčnom príklade 3, pri použití (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3oxocyklopentyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu, ako sa získa v stupni 3.
Referenčný príklad 11 (2R)-2-(3,3-difluórcyklopentyl)-2-(4-fluórfenyl)-2-hydroxyoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 1 referenčného príkladu 3, pri použití (R)-4-fluórmandIovej kyseliny.
Referenčný príklad 12 (2R)-2-(3,3-difluórcyklobutyl)-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Stupeň 1. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[3-benzyloxy-l-hydroxycyklobutyl]-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 1 referenčného príkladu 1 pri použití 3-benzyloxycyklobutanónu.
Stupeň 2. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[3-benzyloxycyklobutyl]-5-fenyl1,3-dioxolán-4-ónu
K roztoku 2,82 g (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-(3-benzyloxy-l-hydroxycyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu získanom v stupni 1 v 80 ml chloroformu sa pridá za chladenia ľadom 2,6 g 4-dimetylaminopyridínu a nasleduje miešanie počas 1 hodiny pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá 1 ml metylchlórglykoxylátu a nasleduje miešanie počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom, premyje sa vodou a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 80 ml toluénu a pri teplote miestnosti sa pridá roztok 56 mg 2,2'-azobis(izobutyronitrilu) a 2,3 ml tri-n-butylcínhydridu a nasleduje zahrievanie na teplotu 110°C za miešania. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjačie rozpúšťadlo: hexán/etylacetát = 8/1) za vzniku 1,82 g zlúčeniny uvedenej v názve ako olej ovitá látka.
Stupeň 3. Príprava (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[3-oxocyklobutyl]-5-fenyl-l, 3dioxolán-4-ónu
K roztoku 1,82 g (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-(3-benzyloxycyklobutyl)-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu, získanému v stupni 2 v 40 ml etanolu sa pridá 430 mg hydroxidu paládia na uhlíku a nasleduje miešanie počas 6 hodín pri zvyčajnej teplote pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa oddestiluje z zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa pridá po kvapkách pri teplote -78°C a miešaní počas 6 minút. Potom sa zmes mieša 15 minút pri rovnakej teplote, k reakčnej zmesi sa pridá 0,5 ml trietylamínu a zmes sa mieša 30 minút, pričom teplota sa zvýši na teplotu miestnosti. Reakčná kvapalina sa zriedi chloroformom, premyje sa vodou a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou (vyvíjacie činidlo: hexán/etylacetát = 8/1) a získa sa 1,36 g zlúčeniny uvedenej v názve ako olejovitá látka.
Stupeň 4. Príprava (2R)-2-(3,3-difluórcyklobutyl)-2-hydroxy-2-fenyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v referenčnom príklade 3, pri použití (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5-fenyl1,3-dioxolán-4-ónu, ako je získaný v stupni 3.
Referenčný príklad 13 (2R)-2-(4,4-difluôrcyklohexyl)-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Stupeň 1. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-yl)-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 1 a 2 referenčného príkladu 12, pri použití 1,4-dioxa-8-oxospiro[4.5]dekanu.
Stupeň 2. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-l, 3dioxolán-4-ónu
K roztoku (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-yl)-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu v zmesi 4 ml acetónu a 0,4 ml vody sa pridá pri teplote miestnosti 52 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a potom nasleduje miešanie počas 13 hodín pri teplote 50°C. Acetón sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom solankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získa sa 70 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.
Stupeň 3. Príprava (2R)-2-(4,4-difluôrcyklohexyl)-2-hydroxyfenyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v referenčnom príklade 3, pri použití (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl1,3-dioxolán-4-ónu, ako je získaný v stupni 2.
Referenčný príklad 14 (2R)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Stupeň 1. Príprava (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3-hydroxy-iminocyklopentyl] -5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu
K roztoku 46 mg (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3-oxocyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu v 1,5 ml pyridínu sa pridá 85 mg hydroxylamínhydrochloridu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa vodou a solankou a potom sa suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 55 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 2. Príprava (2R, 5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-5fenyl-1,3-dioxolán-4-ónu
K zmesi 20 mg nitrozónium tetrafluórborátu 0,5 ml 70% fluorovodíka v pyridíne sa pridá za chladenia ľadom roztok 34 mg (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5[ (ÍR)-3-hydroxy-iminocyklopentyl]-5-fenyl-l, 3-dioxolán-4-ónu v 0,5 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote 0°C a potom 5 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda za chladenia ľadom a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 35 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Stupeň 3. (2R) -2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podobným spôsobom, ako v stupni 2 referenčného príkladu 1, pri použití (2R,5R)-2-(terc.butyl)-5-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolán-4-ónu.
Priemyselná využiteľnosť
1,4-Distubstituované piperidínové deriváty obsahujúce fluór podľa predkladaného vynálezu majú selektívnu antagonistickú účinnosť k muskarinnym receptorom M3 a vykazujú vynikajúcu orálnu účinnosť, čas pôsobenia a farmakokinetiky, majú malé vedľajšie účinky a sú bezpečné a účinné. Preto sú veľmi užitočné na liečbu a profylaxiu chorôb, ako choroby dýchania, chronické obštruktívne pľúcne choroby, chronická bronchitída, astma a rinitída; tráviace choroby, ako je iritabilný črevný syndróm, konvulzívna kolitída a bolesť sprevádzajúca kontrakciu hladkých svalov tráviaceho systému; močové choroby, ako močová inkontinencia a frekvencia v neurogénnej polakisurii, neurogénny močový mechúr, nočná enuréza, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída a ochabnutosť pohybu.
PV 421-

Claims (18)

  1. ľ,4-disubstituované piperidinové deriváty obsahujúce fluór všeobecného vzorca I
    HOAr Q —ΰ-Χ—R2 [I] a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
    Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (akékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej arylovej alebo heteroarylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou);
    R1 znamená C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorej ktorékoľvek 1 až 4 atómy vodíka môžu byť substituované atómom alebo atómami fluóru;
    R2 znamená C5-Cu nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu ktorej 1 až 6 atómov uhlíka môže byť substituovaných atómami fluóru, aralkylovú, arylalkenylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru obsahujúceho dusík, kyslík a síru (pripadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou); a
    X znamená 0 alebo NH, s tým, že aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 obsahuje jeden alebo viac atómov fluóru.
  2. 2. 1,4-disubstituované piperidinové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižší alkyl, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, nitro, nižší alkoxykarbonyl, halogén, nižšiu alkoxy, amino alebo nižšiu alkylaminoskupinu.
  3. 3. 1,4-disubstituované piperidinové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R* znamená C3-Ct cykloalkylovú skupinu, v ktorej sú ktorékoľvek 1 až 4 atómy vodíka substituované atómami fluóru.
  4. 4. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R1 je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-fluórcyklobutyl, 3-fluórcyklobutyl, 2,2-difluórcyklobutyl, 3,3-difluórcyklobutyl, 2-fluórcyklopentyl, 3-fluórcyklopentyl, 2,2-difluórcyklopentyl, 3, 3-difluórcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluórcyklopentyl, 2-fluórcyklohexyl, 3-fluórcyklohexyl, 4-fluórcyklohexyl, 2,2-difluórcyklohexyl, 3,3-difluórcyklohexyl a 4,4-difluórcyklohexyl.
  5. 5. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R1 je 2-fluórcyklobutyl, 3-fluórcyklobutyl, 2,2-difluórcyklobutyl, 3,3-difluórcyklobutyl, 2-fluórcyklopentyl, 3-fluórcyklopentyl, 2,2-difluórcyklopentyl, 3,3-difluórcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluórcyklopentyl, 2-fluórcyklohexyl, 3-fluórcyklohexyl, 4-fluórcyklohexyl, 2,2-difluórcyklohexyl, 3, 3-difluórcyklohexyl, 4,4-difluórcyklohexyl.
  6. 6. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde X znamená NH.
  7. 7. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R2 je skupina, ktorej 1 až 6 atómov vodíka môže byť substituovaných atómami fluóru a je predstavovaná všeobecným vzorcom II
    Ra Rc — Q—(t—é—Re k k kde Q znamená metylén, etylén, trimetylén alebo tetrametylén;
    Ra a Rc znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria jednoduchú väzbu; a Rb, Rd a R® môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, C3-CB cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkenylovú skupinu, alebo Rb a Rd alebo Rd a R® spolu tvoria C3-CB cykloalkyl alebo cykloalkenyl,
  8. 8. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R2 znamená C5-Ci5, priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkenyl,. kde ktorýkoľvek z atómov vodíka cykloaikylového kruhu môže byť substituovaný nižším alkylom; cykloalkenylalkyl alebo alebo cykloalkenylalkenyl, kde
    ΊΟ ktorýkoľvek atóm vodíka cykloalkenylového kruhu môže byť substituovaný nižším alkylom; cykloalkinyl alebo cykloalkenylalkinyl; alebo tie, v ktorých je 1 až 6 atómov vodíka substituovaných atómami fluóru.
  9. 9. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R2 znamená benzyl, fenetyl, fenylpropyl, fenylpropyl 2-pyridylmetyl, 2-pyridyletyl, 2-pyridylpropyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-tiazolylmetyl,
    2- tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 1-imidazolylmetyl, 2-imidazolylmetyl,
    4-imidazolylmetyl, 2-furylmetyl, 3-furylmetyl, 2-pyrrolylmetyl, 3-pyrrolylmetyl (ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej benzylovej, fenetylovej, fenylpropylovej, fenylpropenylovej alebo heteroalkylarylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou).
  10. 10. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde R1 je 3,3-difluórcyklopentyl a R2 je 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 2-furylmetyl,
    3- furylmetyl, 2-pyridylmetyl alebo benzyl (ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na kruhu v uvedenej tienylmetylovej, furylmetylovej, pyridylmetylovej alebo benzylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, amino alebo nižšou alkylaminoskupinou).
  11. 11. 1,4-disubstituované piperidínové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom I je:
    (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentyl)piperidín-4-yl]-2-[{1S,3S)-3-fluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentyl)piperidín-4-yl]-2-[(1S, 3R)-3-fluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenyl-acetamid, (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR,3S)-3-fluór-cyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-metyl-3-pentyl)- piperidín-4-yl]-2-[(ÍR,3R)-3-fluórcyklopentyl]2-hydroxy-2-fenylacetamid,
    N-[1-(3Z)-4-trifluórmetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2-hydroxy2-fenylacetamid,
    N-[1-(3Z)-4-fluórmetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2fenylacetamid,
    N-[1-(3E)-4-fluórmetyl-3-pentenyl]piperidín-4-yl]-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2fenylacetamid, (2R)-N-(l-cykloheptylmetylpiperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3E)-4-fluórmetyl-3-pentenyl]piperidíη-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-(1-(6-metylpyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-tienylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-furylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-furylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-pyridylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-metoxybenzyl)piperidíη-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-(l-benzylpiperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-chlórbenzyl)piperidíη-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-tienylmetyl)piperidíη-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-amino-4-metoxypyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-5-metylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-amino-3-metoxybenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3,5-diaminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl] 2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(5-metylfurán-2-ylmetyl))piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R) -N-[1-(3-metylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-metoxylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-5-metoxylbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R) -N- [1-(6-amino-4-metylpyridin-2-yl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-4-fluórbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(5-amino-2-fluórbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-amino-4-chlórpyridin-6-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-5-chlórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-amino-3,5-difluórbenzyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-4,4difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid alebo (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR) -3,3difluórcyklopentyl]-2-(4 — fluórfenyl)-2-hydroxy-acetamid,
  12. 12. 1,4-disubstituované piperidinové deriváty podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom I je:
    (2R)-N-[1-(6-metylpyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-tienylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-furylmetyl)piperidin-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-furylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R) -N-[1-(2-pyridylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-metoxybenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-(l-benzylpiperidín-4-yl)-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-chlórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2• hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-tienylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2' hydroxy-2-fenylacetamid, ►
    (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-amino-4-metoxypyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl] -2- [ (ÍR) -3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-5-metylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-aminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-amino-3-metoxybenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3,5-diaminobenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl] 2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(5-metylfurán-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]—2—[(lR)—3,3— difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, * (2R)-N-[1-(3-metylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2hydroxy-2-fenylacetamid, ’ (2R)-N-[1-(4-metoxylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2 hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-5-metoxylbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(4-amino-3-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-amino-4-metylpyridín-2-yl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(3-amino-4-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3, 3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(5-amino-2-fluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(2-amino-4-chlórpyridín-6-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR) -3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[I-(3-amino-5-chlórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, {2R)-N-[1-(4-amino-3,5-difluórbenzyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(benzimidazol-5-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[l-(benzimidazol-5-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[3, 3difluórcyklobutyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[4,4difluórcyklohexyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid, (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy-acetamid.
  13. 13. (2R)-N-[1-(6-aminopyridín-2-ylmetyl)piperidín-4-yl]-2-[(ÍR)-3,3difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenylacetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú pomocnú látku.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, ako je definovaný v nároku 14, ktorý sa použije na liečbu alebo profylaxiu chorôb súvisiacich s muskarinovými receptormi M3, napríklad ako choroby dýchania, ako chronické obštruktívne « pľúcne choroby, chronická bronchitída, astma a rinitída; tráviace choroby, ako iritabilný črevný syndróm, konvulzívna kolitída, diverkulitída a bolesť sprevádzajúca kontrakciu hladkých svalov tráviaceho systému; močové choroby, ako močová inkontinencia a frekvencia v neurogénnej polakisurii, neurogénny močový mechúr, nočné enurézie, nestabilný mechúr, cystospazmus a chronická cystitída a ochabnutosť pohybu.
  16. 17. Spôsob prípravy 1,4-disubstituovaných piperidínových derivátov obsahujúcich fluór podľa všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu karboxylovej kyseliny podlá všeobecného vzorca III
    Ar
    HO—I—COOH C11 Π
    R10 [kde Ar má rovnaký význam, ako je definované v nároku 1 a R10 znamená C3-C6 cykloalkyl, kde 1 až 4 atómy vodíka môžu byť substituované atómami fluóru alebo C3-C6 cykloalkyl majúci 1 až 2 chránené alebo nechránené hydroxylové alebo oxoskupiny] alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou podlá všeobecného vzorca IV [kde R20 znamená C5-Ci5 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhlovodíkovú skupinu, v ktorej ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka môže byť substituovaný atómami fluóru, C5-C15 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhlovodíkovú skupinu, majúcu 1 až 2 chránené hydroxylové alebo oxoskupiny, aralkylovú, arylalkenylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na uvedenej aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, chránenou alebo nechránenou aminoskupinou, chránenou alebo nechránenou nižšou alkylaminoskupinou alebo aralkyloxykarbonylovou skupinou) a X znamená NH alebo 0] alebo ich soli;
    a kde každý z R10 a R20 má nechránené alebo chránené 1 až 2 hydroxylové skupiny alebo oxoskupiny, premenou uvedené hydroxylové alebo oxoskupiny na atómy fluóru buď tak, ako sú, alebo po odstránení chrániacich skupín; keď R10 alebo R20 má chránenú amino alebo chránenú nižšiu alkylaminoskupinu, odstránením chrániacich skupín; a keď R10 a R20 má nižší alkoxykarbonyl alebo aralkyloxykarbonyl, ich premenou na amino; alebo
    76 (b) reakciu karboxylovej skupiny podľa horeuvedeného všeobecného vzorca III alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou podlá všeobecného vzorca V [kde E je chránená skupina pre imínovú skupinu a X má horeuvedený význam alebo ich solí; odstránenie chrániacej skupiny pri výslednej zlúčenine podlá všeobecného vzorca VI
    HO [VI] [kde Ar má význam, ako je definované v nároku 1, R10, X a E majú horeuvedený význam] a potom reakciou so zlúčeninou podlá všeobecného vzorca VII
    R20-L [VII] [kde L znamená odchádzajúcu skupinu a R20 má horeuvedený význam] za prítomnosti bázy, ak je to nevyhnutné a opäť, ak je to nevyhnutné, vykonaním konverznej reakcie R10 a R20 podobne ako je uvedené hore; alebo (c) odstránenie chrániacej skupiny pri zlúčenine podlá horeuvedeného vzorca VI a jej podrobenie reduktívnej alkylačnej reakcii so zlúčeninou podlá všeobecného vzorca VIII
    R21-CHO [VIII] [kde R21 znamená C4-C14 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, v ktorej ktorýkoľvek z 1 až 6 atómov vodíka môže byť substituovaný atómami fluóru, C4-C14 nasýtenou alebo nenasýtenou alifatickou uhľovodíkovou skupinou, majúcou 1 až 2 chránené hydroxylové alebo oxoskupiny, arylovú, aralkylovú, arylalkenylovú alebo heteroarylovú, heteroarylalkylovú alebo heteroarylalkenylovú skupinu majúcu 1 až 2 heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru (prípadne ktorékoľvek 1 až 3 atómy vodíka na uvedenej arylovej, aralkylovej, arylalkenylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej alebo heteroarylalkenylovej skupine môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom, kyano, hydroxy, nitro, nižším alkoxykarbonylom, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, chránenou alebo nechránenou nižšou alkylaminoskupinou alebo aralkyloxykarbonylovou skupinou)], a, ak je to nevyhnutné, vykonanie konverznej reakcie R10 a R21 podobne, ako bolo uvedené vyššie.
  17. 18. (2R) —2—[ (ÍR)-3,3-difluórcyklopentyl]-2-hydroxy-2-fenyloctová kyselina.
  18. 19. 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-metanol, 6-terc.butyloxykarbonylm aminopyridín-2-yl-metyl metánsulfonát, 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl chlorid alebo 6-terc.butyloxykarbonylaminopyridín-2-ylmetyl * bromid.
SK122-99A 1996-08-01 1997-07-28 Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives SK12299A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21943696 1996-08-01
JP5397997 1997-02-21
PCT/JP1997/002600 WO1998005641A1 (fr) 1996-08-01 1997-07-28 Derives de piperidine fluores a disubstitution en position 1,4

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12299A3 true SK12299A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=26394715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK122-99A SK12299A3 (en) 1996-08-01 1997-07-28 Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5948792A (sk)
EP (1) EP0930298B1 (sk)
JP (1) JP3063164B2 (sk)
KR (1) KR20000022214A (sk)
CN (1) CN1226888A (sk)
AR (3) AR008272A1 (sk)
AT (1) ATE229941T1 (sk)
AU (1) AU716050B2 (sk)
BG (1) BG103114A (sk)
BR (1) BR9711108A (sk)
CA (1) CA2261680C (sk)
CO (1) CO4960641A1 (sk)
CZ (1) CZ33199A3 (sk)
DE (1) DE69718026T2 (sk)
EE (1) EE9900038A (sk)
ES (1) ES2188961T3 (sk)
HR (1) HRP970426A2 (sk)
HU (1) HUP9902381A3 (sk)
ID (1) ID17259A (sk)
IL (1) IL127685A0 (sk)
IS (1) IS4960A (sk)
NO (1) NO990472D0 (sk)
NZ (1) NZ333842A (sk)
PE (1) PE92198A1 (sk)
PL (1) PL331431A1 (sk)
SK (1) SK12299A3 (sk)
TR (2) TR199900204T2 (sk)
WO (1) WO1998005641A1 (sk)
YU (1) YU1299A (sk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180823B1 (en) 1998-11-06 2001-01-30 Sepracor Inc. Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
WO2000061572A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Merck & Co., Inc. Diastereoselective preparation of michael adducts
AU4314700A (en) * 1999-04-28 2000-11-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Processes for the preparation of piperidylmethylpyridine derivatives
AU6686700A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 H. Lundbeck A/S Treatment of urinary incontinence
MXPA02005596A (es) 1999-12-07 2004-09-10 Theravance Inc Derivados de carbamato con actividad antagonista para el rerceptor muscarinico.
UA73543C2 (uk) 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
US6867220B2 (en) * 1999-12-17 2005-03-15 Sanofi-Synthelabo Phenoxypropanolamines, method for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
US6469172B2 (en) 2000-03-08 2002-10-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of chemical compounds
US6403584B1 (en) * 2000-06-22 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted nipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion
WO2002004402A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
IL156499A0 (en) 2000-12-22 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
SK287414B6 (sk) 2000-12-28 2010-09-07 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidínové deriváty a kompozície s ich obsahom
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
MXPA04002496A (es) * 2001-09-27 2004-05-31 Pharmacia Ab Composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades urinarias.
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US6583103B1 (en) 2002-08-09 2003-06-24 S.C. Johnson & Son, Inc. Two part cleaning formula resulting in an effervescent liquid
EP1545508A4 (en) 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
ATE423769T1 (de) 2002-08-23 2009-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6- disubstituierte azabicyclo 3.1.0 hexanderivate als muscarinrezeptorantagonisten
AU2003267802A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Quaternary ammonium compounds as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
EP2177511A2 (en) 2002-12-10 2010-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1581522B1 (en) 2002-12-23 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003223010A1 (en) * 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003214535B2 (en) 2003-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
US7368463B2 (en) 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
DE602004021959D1 (de) 2003-11-21 2009-08-20 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2-adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
US7728025B2 (en) * 2003-12-29 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
US20080319002A1 (en) * 2004-06-16 2008-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine Derivatives a Useful as Muscarinic Receptor Antagonists
US20080262075A1 (en) * 2004-08-19 2008-10-23 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrolidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
WO2006032994A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20090105221A1 (en) * 2004-09-29 2009-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
CA2586056C (en) 2004-11-02 2012-03-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aryloxy-substituted benzimidazole derivative
EP1828174A1 (en) * 2004-11-19 2007-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
US20100035954A1 (en) * 2004-12-15 2010-02-11 Mohammad Salman Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists
EP1888525A1 (en) * 2005-05-03 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4990783B2 (ja) * 2005-09-30 2012-08-01 Ｍｓｄ株式会社 ２−ヘテロアリール置換インドール誘導体
WO2007039884A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3 -azabicyclooctane derivatives as muscarinic receptor antagonists
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
US20090010923A1 (en) * 2007-04-24 2009-01-08 University Of Maryland, Baltimore Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents
MX2010002576A (es) 2007-09-07 2010-04-01 Theravance Inc Compuestos que contienen guanidina, utiles como antagonistas de los receptores muscarinicos.
AU2008340429C1 (en) * 2007-12-21 2016-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
CN104876854B (zh) * 2015-04-16 2017-03-01 御盛隆堂药业有限责任公司 羟基乙酸酯衍生物及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6018661B2 (ja) * 1976-01-01 1985-05-11 太田製薬株式会社 １−（１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ピペリジノ−ル誘導体
JPS5679688A (en) * 1979-12-04 1981-06-30 Ota Seiyaku Kk 4-acyloxy-1- 1,3-dioxoran-2-ylmethyl piperidine derivative and its production
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9023023D0 (en) * 1990-10-23 1990-12-05 Barlow Richard B Pharmaceutical compositions
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7545894A (en) * 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
JP3294961B2 (ja) * 1993-12-10 2002-06-24 杏林製薬株式会社 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
JPH07258250A (ja) * 1994-03-25 1995-10-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd エステル誘導体
AU700837B2 (en) * 1995-04-28 1999-01-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
CA2179574A1 (en) * 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
WO1997013766A1 (fr) * 1995-10-13 1997-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives heteroaromatiques substitues

Also Published As

Publication number Publication date
DE69718026D1 (de) 2003-01-30
US6040449A (en) 2000-03-21
CA2261680C (en) 2005-03-08
DE69718026T2 (de) 2003-07-10
AU716050B2 (en) 2000-02-17
ID17259A (id) 1997-12-11
EP0930298A4 (en) 2000-06-07
AR016877A2 (es) 2001-08-01
CN1226888A (zh) 1999-08-25
TR199900204T2 (xx) 2000-01-21
NO990472L (no) 1999-02-01
AU3635197A (en) 1998-02-25
BG103114A (en) 1999-11-30
HUP9902381A2 (hu) 1999-11-29
EP0930298B1 (en) 2002-12-18
EP0930298A1 (en) 1999-07-21
KR20000022214A (ko) 2000-04-25
NO990472D0 (no) 1999-02-01
US5948792A (en) 1999-09-07
CZ33199A3 (cs) 1999-07-14
CA2261680A1 (en) 1998-02-12
TR200001482T2 (tr) 2000-11-21
PL331431A1 (en) 1999-07-19
CO4960641A1 (es) 2000-09-25
HUP9902381A3 (en) 2000-06-28
PE92198A1 (es) 1999-01-09
IL127685A0 (en) 1999-10-28
NZ333842A (en) 2001-05-25
HRP970426A2 (en) 1998-08-31
AR017021A1 (es) 2001-08-22
JP3063164B2 (ja) 2000-07-12
YU1299A (sh) 2002-03-18
BR9711108A (pt) 1999-08-17
ATE229941T1 (de) 2003-01-15
WO1998005641A1 (fr) 1998-02-12
EE9900038A (et) 1999-08-16
ES2188961T3 (es) 2003-07-01
AR008272A1 (es) 1999-12-29
IS4960A (is) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6040449A (en) Fluorine-containing 1, 4-disubstituted piperidine derivatives
AU700837B2 (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
EP0863141B1 (en) Substituted heteroaromatic derivatives
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU678023B2 (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
DE69634806T2 (de) Substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0532456B1 (de) 1-Acylpiperidinverbindungen und ihre Verwendung als Substanz P Artagonisten
RU2165933C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat
WO2003103669A1 (en) 1-(4-piperidinyl) benzimidazolones as histamine h3 antagonists
WO1998004554A1 (fr) Antagonistes de recepteurs de chemokines
DE69630717T2 (de) 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidinderivate als für den menschlichen nk3-rezeptor selektive antagonisten
EP1556372B1 (en) Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine as muscarinic receptor antagonists
JP2001039950A (ja) Ｎ−アシル環状アミン誘導体
CH666033A5 (de) 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.
WO1997045414A1 (fr) Derives de piperidine a disubstitution en positions 1,4
JP3282618B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JP3282617B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
MXPA99000965A (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JP2993124B2 (ja) １，４−ジ置換ピペリジン誘導体
KR100339444B1 (ko) 타키키닌길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘