HRP960507A2 - 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives - Google Patents
1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960507A2 HRP960507A2 HR95202929.6A HRP960507A HRP960507A2 HR P960507 A2 HRP960507 A2 HR P960507A2 HR P960507 A HRP960507 A HR P960507A HR P960507 A2 HRP960507 A2 HR P960507A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- substituted
- group
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- -1 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine Chemical class 0.000 title claims description 70
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N fenfuram Chemical group O1C=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 93
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 29
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 17
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJKRFQIWDJSYOK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCNCC1 NJKRFQIWDJSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGEAOSXMQZWHIQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 FGEAOSXMQZWHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWYVORHCTOSLST-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]pyrrolidin-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)C2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 OWYVORHCTOSLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 101800000923 Neuropeptide K Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 2
- PUGUVPMTGGMMAB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PUGUVPMTGGMMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- NEOQCQIBCCRRPO-UHFFFAOYSA-N (2-benzyl-4-piperazin-1-ylpiperidin-1-yl)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCNCC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 NEOQCQIBCCRRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQAQUHVIXAOTC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibenzylpyrrolidin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 CAQAQUHVIXAOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUKDXJSGZQCPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)piperidin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1NCCC(=O)C1 XUUKDXJSGZQCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYFIVXEAGRTQA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CC1NCCC(=O)C1 KRYFIVXEAGRTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPCHNYKOXLDCM-BJKOFHAPSA-N 2-[4-[(2s,4r)-2-benzylpiperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN([C@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NCC2)CC1 OYPCHNYKOXLDCM-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- RMLUUFZTFGFNAF-ZEQRLZLVSA-N 2-[4-[(2s,4s)-2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCN(CC#N)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 RMLUUFZTFGFNAF-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- RGLTUBPUWWSKAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC1NCCC(=O)C1 RGLTUBPUWWSKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- XUIBIZSMGYZMND-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 XUIBIZSMGYZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCFHIJVTHFYJE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 IUCFHIJVTHFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- NNMHHCBBUPWNDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenyl-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)N1CCCC1 NNMHHCBBUPWNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGAPFVEJKDBEH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorobenzimidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1Cl OWGAPFVEJKDBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWWKOOZMJHNJN-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrrolidin-3-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(=O)CNC1CC1=CC=CC=C1 GDWWKOOZMJHNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVBODYKLZXYSGJ-GOTSBHOMSA-N C1CN(C)CCN1[C@@H]1C[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound C1CN(C)CCN1[C@@H]1C[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 MVBODYKLZXYSGJ-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- MZESSCBXBSIROC-GPOMZPHUSA-N CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C MZESSCBXBSIROC-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- MZESSCBXBSIROC-PXLJZGITSA-N CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C MZESSCBXBSIROC-PXLJZGITSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- WFCZKMUQRPPLHN-ZTURCVLQSA-N [(2s,4s)-2-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-1-phenylethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@@H]1N(CC[C@@H](C1)N1CCN(CC1)C(CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 WFCZKMUQRPPLHN-ZTURCVLQSA-N 0.000 description 1
- NLLJIBGPGAPZNS-ZTURCVLQSA-N [(2s,4s)-2-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@@H]1N(CC[C@@H](C1)N1CCN(CC1)CC(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 NLLJIBGPGAPZNS-ZTURCVLQSA-N 0.000 description 1
- XZKLZQPOFIDIRA-UHFFFAOYSA-N [Ti+5].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] Chemical compound [Ti+5].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] XZKLZQPOFIDIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical class CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OPRWMIZARIHEHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[benzyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=CC(N(CC(=O)OCC)CC=2C=CC=CC=2)=C1 OPRWMIZARIHEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005034 parasympathetic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013995 raspberry juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- MYWQGROTKMBNKN-UHFFFAOYSA-N tributoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] MYWQGROTKMBNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na 1-(1,2-disupstituirani piperidinil)-4-supstituirane derivate piprazina koji djeluju antagonistički prema tajiikininu, posebno djeluju antagonistički prema tvari P, i njihovu pripravu; nadalje, izum se odnosi na sastave koji ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu kao lijekova.
Tvar P je neuropetid iz porodice tahikinina koji nastaje prirodnim putem. Postoje obimne studije koje pokazuju da su tvar P i drugi tahikinini uključeni u razne biološke akcije, i zbog toga imaju bitnu ulogu u raznim poremećajima (Regole et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-599, "Receptors and Antagonists for Supstance P and Related Peptides"). Razvoj tahikinin antagonista do danas doveo je do niza spojeva od kojih se može očekivati prevelika metabolička nestabilnost, da bi se mogli upotrijebiti kao farmaceutske aktivne tvari (Longmore J. et. al., DN&P 8(1), veljača 1995, str. 5-23, "Neurokinin Receptors"). Ovaj izum odnosi se na nepeptidne tahikinin antagoniste, posebno na nepeptidne antagoniste tvari P, koji su općenito metabolički mnogo stabilniji, i stoga su mnogo prikladniji kao farmaceutski aktivne tvari.
U struci je obznanjeno nekoliko nepeptidnih tahikinin antagonista. Na primjer, EP-0,532, 456-A, objavljen 17. ožujka 1993, Ciba-Geigy Corp., obznanjuje 1-acil-piperidinske spojeve, posebno derivate 2-arilalkil-1-arilkarbonil-4-piperidinamina, i njihovu upotrebu kao antagonista tvari P. EP-0,566,422-A, kojeg je 1995.g. objavila tvrka Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., obznanjuje derivate piperazina koji djeluju kao tahikinin antagonisti.
Predloženi spojevi razlikuju se od njih time da u položaju 4 piperidinske ili homopiperidinske skupine ili u položaju 3 pirolidinske skupine uvijek sadrže 4-supstituiranu piperazinsku ili homopiperazinsku jedinicu, i svojim povoljnim farmakološkim svojstvima.
Predloženi izum odnosi se na spojeve formule
[image]
njihovih oblika N-oksida, farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli i stereokemijskih izomernih oblika, gdje
n je 0, l ili 2;
m je l ili 2, pod uvjetom da ako m je 2, tada n je 1;
p je l ili 2;
=Q je =O ili NR3;
X je kovalentna veza ili dvovalentni radikal formule -O-, -S-, -NR3-;
R1 je Ar1-C1-6-alkil ili di (Ar1) -C1-6-alkil, pri čemu je svaka C1-6-alkilna skupina po potrebi supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi ili ketaliziranim okso supstituentom formule -O-CH2-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 je Ar2, Ar2-C1-6-alkil, Het1 ili Het1-C1-6-alkil;
R3 je vodik ili C1-6-alkil;
L je vodik; Ar3; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkoksi, Ar3, Ar3-C1-6-alkoksi i Het2; C3-6-alkenil; Ar3-C3-6-alkenil; di-(Ar3)-C3-6-alkenil ili radikal formule
[image]
gdje
q je neovisno 2, 3 ili 4;
svaki r je 0, 1. 2. 3 ili 4;
svaki Y1 je neovisno kovalentna veza, -O- ili NR3;
Y2 je kovalentna veza, C1-4-alkandienil ili C1-4-alkil-NR3-;
svaki -A=B- neovisno je dvovalentni radikal formule -CH=-CH-, -N=CH- ili -CHHN-;
svaki R4 neovisno je vodik, C1-6-alkil, Ar2 ili Ar2-C1-6-alkil;
R5 je vodik, C1-6-alkil ili Ar3;
R4 je C1-6-alkil, Ar3, Ar2-C1-6-alkil, di- (Ar3) -C1-6-alkil, Ar3-C3-7-cikloalkil, ili indolil;
R7 je Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; indolinil; indolinil supstituiran s C1-4-alkilom; 2,3,4-trihidro-kinolinil; pirolidinil ili furanil;
svaki R8 neovisno je vodik, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili radikal formule
-Alk-R11 (b-1) ili
-Alk-Z-R12 (b-2);
gdje
Alk je C1-6-alkandiil;
Z je dvovalentni radikal formule -O-, -S- ili -NR3-;
R11 je fenil; fenil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil ili C1-6-alkoksi; furanil; furanil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil ili hidroksi-C1-6-alkil; tienil; tienil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil; oksazolil; oksazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; tiazolil; tiazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; piridil ili piridil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta;
R12 je C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom ili C1-6-alkiloksikarbonilom;
Ar1 je fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, cijano, aminokarbonil, C1-4-alkoksi ili halo-C1-4-alkiloksi;
Ar2 je naftalenil; fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, halogen, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (C1-4-alkil) ainino, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, halo-C1-4-alkiloksi, karboksil, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil i mono- ili di (C1-4-alkil) aminokarbonil;
Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, nitro, amino, arainokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil ili C1-6-alkiloksi;
Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzo-furanil i benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili rnono-, di- ili tri (halo)metil; i
Het2 je heterocikl odabran iz skupine koju čine 1,4-dihidro-5-okso-tetrazol-l-il, imidazo[l, 2-a]-piridinil, oksazolil ili imidazolil; svaki od rečenih heterocikla može biti supstituiran s l ili gdje je to moguće s 2 supstituenta odabrana između C1-4-alkila i Ar3.
Heterocikla u definiciji za Het povezani su ponajprije na ostatak molekule, tj. X, -C(=Q)- ili C1-6-alkil, preko ugljikovog atoma.
Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku, halo znači fluor, klor, brom i jod; C1-4-alkil označava zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju -2-do 4 ugljikova atoma kao što su, na primjer, etil, propil, butil, 1-metiletil, 2-metilpropil i slično; C2-4-alkil značenjem uključuje C2-4-alkil i metil; C1-5-alkil značenjem obuhvaća C1-4-alkil i njegove više homologe koji imaju 5 ugljikovih atoma, kao, na primjer, pentil, 2-metilbutil i slično; C1-6-alkil značenjem uključuje C1-5-alkil i njegove više homologe koji imaju 6 ugljikovih atoma, kao na primjer, heksil, 2-metilpentil i slično; C1-4-alkandienil označava dvovalentni ravne ili razgranate zasićene ugljikovodične radikale koji imaju l do 4 ugljikova atoma kao, na primjer, metilen, l,2-etandienil, l, 3-propandienil, l,4-butandiil i slično; C1-6-alkandiil značenjem uključuje C1-4-alkandiil i njegove više homologe koji imaju 5 do 6 ugljikovih atoma, kao, na primjer, 1,5-pentandiil, l, 6-heksandiil i slično;
C3-6-alkenil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju jednu dvostruku vezu i imaju 3 do 6 ugljikovih atoma kao, na primjer, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-heksenil i slično; i ugljik rečenog C3-6-alkenila, koji je povezan s dušikovim atomom piperazina ili homopiperazina, ponajprije je zasićen.
Kako se rabi u prethodnim definicajama i u nastavku, halo-C1-4-alkil definiran je kao mono- ili polihalo-supstituirani C1-4-alkil, posebno C1-4-alkil supstituiran s l do 6 halogenih atoma, ponajprije posebno difluor- ili trifluormetil.
Gore spomenute farmaceutski prihvatljive adicijske soli značenjem obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične adicijske oblike soli koje mogu tvoriti spojevi formule (I). Rečene soli mogu se obično dobiti obradom bazičnog oblika spojeva formule (I) s odgovarajućim kiselinama kao, na primjer, s anorganskim kiselinama kao što su halogenovodične kiseline, npr. klorovodična kiselina ili brornovodična kiselina; sumporna; dušična; fosforna i slične kiseline; ili s organskim kiselinama kao što su, na primjer, octena kiselina, propionska, hidrooctena, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklamatna, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Gore spomenute farmaceutski prihvatljive adicijske soli značenjem također obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične baze, posebno oblike adicijskih soli metala ili amina koje su mogu tvoriti spojevi formule (I). Rečene soli mogu se obično dobiti obradom spojeva formule (I) koji sadrže kisele vodikove atome s odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama kao što su, na primjer, araonijeve soli, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli organskih baza, npr. benzamina, N-metil-D-glukamina, soli hidrabamina, i soli s amino kiselinama kao, na primjer, argininom, lizinom i slično.
Obrnuto, rečeni oblici soli mogu se obradom s odgovarajućom bazom ili kiselinom prevesti u slobodan kiseli ili lužnati oblik.
Pojam adicijske soli, kako se ovdje rabi, također uključuje solvate koje mogu tvoriti spojevi formule (I), kao i njihove soli. Takovi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
Za izolaciju i čišćenje također se mogu upotrijebiti farmaceutski neprihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive, netoksične soli upotrebljavaju se samo za terapiju i stoga se tim solima daje prednost.
Pojam "stereokemijski izomerni oblici", kako se ovdje rabi, definira sve moguće izomerne kao i konformacijske oblike koje mogu imati spojevi formule (I). Ako nije rečeno ili označeno drugačije, kemijska oznaka spojeva označava smjesu, potanje racemičnu smjesu svih mogućih stereokemijskih i konformacijskih izomernih oblika, pri čemu rečene smjese sadrže sve diastereomere, enantiomere i/ili konformere osnovne molekulske strukture. Još potanje, stereogenska središta mogu imati R ili S konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnira cikličkim zasićenim radikalima mogu imati cis ili trans konfiguraciju; >C=NR3 i C3-6-alkenilni radikali mogu imati E ili Z konfiguraciju. Spojevi formule (I) imaju najmanje dva stereogenska središta; stoga se kod spojeva kojima je poznata stereokemijska konfiguracija, relativni stereodeskriptori R* i S* mogu upotrijebiti u skladu s pravilima Chemical Abstract-a (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), izdanje 1982, Vol. III, poglavlje 20). U tim slučajevima, tamo gdje su spojevi formule (I) bili rastavljeni na svoje raceraične cis i racemične trans izomere, ili u onim slučajevima gdje su racemični cis ili racemični trans izomeri bili rastavljeni na svoje čiste enantiomerne oblike, stereokemijski izomerni oblik koji je bio izoliran prvi bio je označen kao WA", a drugi sa WB". Svi sterekemijski izomerni oblici spojeva formule (I), u čistom obliku ili kao njihova smjesa, obuhvaćeni su okvirom smisla predloženog izuma.
Neki spojevi formule (I) također mogu postojati u svom tautomernom obliku. Takovi oblici, iako u gornjoj formuli nisu posebno označeni, obuhvaćeni su okvirom smisla predloženog izuma. Na priirrjer, spojevi formule (I), gdje L je radikal formule (a-1) i gdje R5 je vodik, ili radikal (a-2) ili (a-3), gdje Y1 je -NH-, ili radikal (a-5) gdje R3 je vodik, mogu postojati u svom odgovarajućem tautomernom obliku. Također spojevi formule (I), gdje X je -NH- i =Q je =O, mogu postojati u svom odgovarajućem tautomernom obliku.
Oblici N-oksida spojeva formule (I) podrazumijevaju one spojeve formule (I) gdje su jedan ili nekoliko dušikovih atoma oksidirani do takozvanog N-oksida, posebno N-oksida gdje su N-oksidirani jedan ili više dušikovih atoma piperazina.
Gdje god se u nastavku koristi pojam "spoj formule (I)" pod tim se također misli na njihove oblike N-oksida, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, te njihove stereokemijske izomerne oblike.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi; C3-6-alkenil; Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; Ar3-C3-6-alkenil; di (Ar3) -C1-6-alkenil; ili radikal formule (a-1), (a-2), (a-4) ili (a-5) gdje
R7 je Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkll; C3-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; pirolidinil ili furanil;
Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino, aminokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil ili C1-6-alkiloksi;
Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil i benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili mono-, di- ili tri(halo)metil.
Prvu skupinu zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj vrijedi jedno ili više slijedećih ograničenja:
a) R1 je Ar1-C1-6-alkil; ili
b) R2 je Ar2, Ar2-C1-6-alkil ili Het1; posebno fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, cijano, nitro, amino, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi i C1-4-alkiloksikarbonil, još potanje, fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila i trifluormetila; ili
c) n je = ili l, posebno n je 1; ili
d) m je 1; ili
e) p je l ili 2, posebno p je 1; ili
f) =Q je =O; ili
g) X je kovalentna veza, -O- ili -NR3-, posebno kovalentna veza.
Drugu skupinu zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj
L je vodik, Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; Ar3-C1-6-alkenil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi; ili radikal formule (a-2) gdje
R je vodik ili Ar ;
r je O ili 1;
Y1 je kovalentna veza, -O- ili NR3-; i
R7 je Ar3, C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3, di (Ar3)metilom, pirolidinilom ili furanilom; ili radikal formule (a-4) gdje
Y2 je kovalentna veza ili metilen;
-A=B- je -CH=CH- ili -N=CH-; i
R8 je vodik, radikal formule (b-1) gdje R11 je metil supstituiran s oksazililora, ili radikal formule (b-2) gdje Z je -O- i R12 je C1-6-alkil; ili radikal formule (a-5) gdje
R4 je vodik;
q je 2; i
R3 je vodik.
Treću skupinu zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj
q je 2 ili 4;
-A=B- je -CH=CH- ili -N=CH-; i
R4 je vodik ili Ar2;
R5 je vodik;
R6 je C1-6-alkil ili Ar3;
R7 je Ar3, di (Ar3) C1-6-alkil; C3-7-alkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; tiazolil; imidazolil supstituiran sa C1-6-alkilom ili Ar3-C1-6-alkil; indolil; indolinil supstituiran sa C1-4-alkilom; 2,3,4-trihidrokinolinil; pirolidinil ili furanil;
Z je -O-;
R11 je fenil supstituiran s halogenim; oksazolil supstituiran sa C1-6-alkilom; ili
R12 je C1-6-alkil.
Skupinu posebno zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj
R1 je Ar1-C1-6-alkil;
R2 je fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila i trifluormetila, X je kovalentna veza i =Q je =O.
Skupinu posebno zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj n i m su l i p je 1 ili 2.
Posebni spojevi formule (I) su oni u kojima
R1 je fenilmetil;
R2 je fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila ili trifluormetila;
n, m i p su 1;
X je kovalentna veza; i
=Q je =0.
Također su naročiti oni spojevi formule (I) gdje
L je radikal formule (a-2) gdje
R4 je vodik ili fenil;
r je O ili 1;
Y1 je kovalentna veza, -O- ili -NH-;
R7 je pirolidinil; furanil; 1-fenilcikloheksanil; difenilmetil; ili fenil koji je supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između metila, metoksi ili klora.
Prednost se daje onim posebnim spojevima koji imaju trans konfiguraciju.
Ostali spojevi kojima se daje prednost su oni posebni spojevi koji imaju cis konfiguraciju.
Također se daje prednost spojevim formule (I) u kojima
R1 je fenilmetil;
R2 je fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila ili trifluormetila;
n, m i p su 1;
X je kovalentna veza;
=Q je =O;
L je radikal formule (a-2) gdje
R4 je vodik;
r je 1;
Y1 je -NH-; i
R7 je fenil supstituiran s 2 metilna supstituenta.
Najveću prednost daje se spojevima odabranim iz skupine koju čine:
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-diraetilfenil) -1-piperazin acetamid;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) Benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (1-f enilcikloheksil) -1-piperazin acetamid;
l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-[4-[a-1 (pirolidinilkarbonil)benzil]-l-piperazinil]piperidin;
l-[3, 5-bis (trifluormetil)benzoil]-4-[4-[l-[ (2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-l-piperazinil-2-
(fenilmetil)piperidin;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[ (4-trif luor-raetilfenil) metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[ (3, 4-diklor-fenil)metil)]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid; njihovi N-oksidi, stereomerni oblici i njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli. Posebno zanimljivi stereoizomerni oblici jesu
(+) - (B) -trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetil)benzoil]-2-
(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-diraetilfenil) -1-piperazin acetamid; i
(-) - (B) -cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin
acetamid,
i njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli, posebno (L)-oblik jabučne kiseline.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti redukcijskim N-alkiliranjem intermedijata formule (III) s intermedijatom formule (II). Rečena redukcijska alkilacija može se provesti u reakcijski inertnom otapalu kao, na primjer, diklormetanu, etanolu, toluenu ili njihovoj mješavini, i u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva kao, na primjer, borhidrida, npr. natrijevog borhidrida, natrijevog cijanoborhidrida ili triacetoksi borhidrida. U slučaju da se kao redukcijsko sredstvo upotrebjljava borhidrid, može biti prikladno upotrijebiti sredstvo za stvaranje kompleksa kao, na primjer, titanovog(IV) izoprolilata kako je opisano u J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Upotreba rečenog sredstva za tvorbu kompleksa može dati poboljšani omjer cis/trans u korist trans izomera.
Također može biti korisno upotrijebiti vodik kao redukcijsko sredstvo u kombinaciji s prikladnim katalizatorom kao, na primjer, paladijem na ugljenu ili platini na ugljenu. U slučaju da se kao redukcijsko sredstvo upotrebljava vodik, može biti korisno dodati sredstvo za dehidrataciju reakcijske smjese kao, na primjer, aluminijev terc.butoksid. Da se spriječi neželjnu daljnju hidrogenaciju određenih funkcionalnih skupina reaktanata i rakcijskog proizvoda, također može biti korisno dodati u reakcijsku smjesu odgovarajući katalitički otrov, npr., tiofen ili kinolin-sumpor. Miješanje i po potrebi povišene temperature i/ili pritisak mogu pospješiti brzinu reakcije.
[image]
U toj i slijedećim preparacijama, reakcijski proizvodi mogu se izolirati iz reakcijske smjese, po potrebi, daljnjim čišćenjem u skladu s metodologijom općenito poznatom u struci kao, na primjer, ekstrakcijom, kristalizacijom, trituracijom i kromatografijora.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (IV), gdje W1 je prikladna otpusna skupina kao, na primjer, halogen, npr. klor ili brom, ili sulfoniloksi otpusna skupina, npr. metansulfoniloksi ili benzensulfoniloksi, s intermedijatom formule (V). Reakcija se može provesti u reakcijski inertnom otapalu kao, na primjer, kloriranom ugljikovodiku, npr. diklorraetanu, alkoholu, npr. etanolu, ili ketonu, npr. metil izobutilketonu, i u prisutnosti prikladne baze, na primjer, natrijevog karbonata, natrijevog hidrogen karbonata ili trietilamina. Miješanje može pogodovati brzini reakcije. Reakcija se uobičajeno provodi pri temperaturi u području između sobne temperature i temperature refluksa.
[image]
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti jedan u drugi slijedećim transformacijama poznatim u struci. Posebno, spojevi formule (I), gdje L je različit od vodika i predstavlja ga L , a rečeni spojevi prikazani su formulom (1-a), mogu se također pripremiti reakcijom spoja formule (1), u kojoj L je vodik, i rečeni spojevi prikazani su formulom (I-b), s intermedi jatom formule (VI), u kojoj W2 je prikladna otpusna skupina kao, na primjer, halogen, npr. klor ili brom, ili sulfoniloksi otpusna skupina, npr. metansulfoniloksi ili benzilsulfoniloksi, pod reakcijskim uvjetima koji su slični onima za reakciju između intermedijata formule (IV) i (V).
[image]
Spojevi formule (I-b) mogu se pripremiti redukcijskim N-alkiliranjem derivata piperazina formule (VII), u kojoj P1 je zaštitna skupina kao, " na primjer, benzil, s intermedijatom formule (II). Rečena reakcija može se provesti na sličan način kako je gore opisano za redukcijsko N-alkiliranje upotrebom intermedijata (II) i (III). S tako dobivenog spoja formule (I-c) može se zatim ukloniti zaštitnu skupinu primjenom u struci poznatih metoda deprotekcije.
Ovisno o prirodi zaštitne skupine P1, spojevi formule (I-c) mogu biti dio opsega spojeva formule (I)
[image]
Alternativno, spojevi formule (I-b) mogu se pripremiti najprije redukcijskim N-alkiliranjem derivata piperazina formule (VII), gdje P1 je zaštitna skupina kao, na primjer, halogen, s intermedijatom formule (VIII) , primjenom istog postupka kako je opisano gore za redukcijsko N-alkiliranje upotrebom interrnedijata (II) i (III) . Zatim, tako dobiven intermedijat formule (XI) može reagirati s intermedijatom formule (IV) u reakcijski inertnom otapalu i po potrebi u prisutnosti prikladne baze kao, na primjer, trietilamina, i dobije se spoj formule (I-c), s kojeg se zatim zaštitnu skupinu može ukloniti postupcima deprotekcije poznatim u struci.
[image]
Spojevi formule (I-b) smatraju se posebnim za upotrebu u sintezi ostalih spojeva formule (I).
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće oblike N-oksida postupcima poznatim u struci za pretvorbu trovalentnog dušika u njegov oblik N-oksida. Rečena reakcija N-oksidacije može se općenito provesti reakcijom polaznog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi uključuju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih ili zemno akalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; prikladni organski peroksidi mogu uključiti peroksi kiseline kao, na primjer, benzenkarboperoksi kiselinu ili halo supstituiranu benzen-karboperoksi kiselinu, npr. 3-klorbenzenkarboperoksi kiselinu, peroksialkanske kiseline, npr. peroksioctenu kiselinu, alkilhidroksiperokside, npr. terc.butil perokside. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorraetan, i mješavine takovih otapala.
Polazni materijali i neki intermedijati su poznati spojevi i komercijalno su dostupni ili se mogu pripremiti u skladu s uobičajenim reakcijskim postupcima općenito poznatim u struci. Na primjer, intermedijati formula (III), (IV) i (VI) mogu se pripremiti u skladu s poznatim postupcima.
Intermedijati formule (II) mogu se pripremiti kondenzacijom intermedijata formule (IV) s intermedijatom formule (VIII) analogno postupku opisanom u EP-0,532,456-A.
[image]
Priprava intermedijata formule (VIII) također je opisana u EP-0,532,456-A. Međutim, intermedijati formule (VIII) , u kojoj R1 je po potrebi supstituirani Ar1-C1-6-alkil ili di (Ar1)-C1-6-alkil, pri čemu je R1 ima formulu -CH(Rla)2, rečeni intermedijat ima formulu (VIII-a), može se također pripremiti kao prikazano u shemi 1.
[image]
U shemi l intermedijati formule (IX-b) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (IX-a) s aldehidom ili ketonom formule (X). C1-6-alkilkarbamatna jedinica u intermedijatu formule (IX-b) može se pretvoriti u fuzionirani oksazolon, koji se zatim može reducirati u intermedijat formule (IX-d). Zatim se s rečenog intermedijata (IX-d) može odstraniti zaštitnu skupinu i dobije se intermedijat formule (VIII-a). Zatim, intermedi jati formule (VIII-a) mogu reagirati s intermedijatom formule (IV) da se pripreme intermedijati formule (II), gdje je R1 definiran kao -(CH(Rla)2, pri čemu su ti intermedijati prikazani formulom (II-a).
Rečeni intermedijati formule (II-a) također se mogu pripremiti najprije reakcijom intermedijata (IX-d) s intermedijatom (IV) u prisutnosti prikladne baze, čime se dobije intermedijat formule (XII) , s kojeg se zatim može odstraniti zaštitnu skupinu. Sve te reakcije, kao i one provedene u shemi l, mogu se provoditi slijedeći konvencionalne metode koje su općenito poznate u struci.
[image]
Intermedijati formule (V) mogu se prikladno pripremiti reakcijom intermedijata formule (VIII-1), a to je zaštićeni interraedijat formule (VIII) sa zaštitnom skupinom P2 kao, na primjer, C1-6-alkiloksikarbonilnom skupinom, s intermedijatom formule (III) u skladu s prethodno opisanim postupkom redukcijske N-alkilacije, i zatim deprotekcijom tako dobivenog intermedijata.
[image]
Posebno, intermedijati formule (V), u kojoj R1 je -CH(R1a)2, a prikazani su formulom (V-a) , mogu se pripremiti kako je prikazano u shemi 2.
[image]
Ketalizirani intermedijat formule (IX-c) može se transformirati u odgovarajući keton formule (IX-e), koji se zatim može redukcijski aminirati s derivatom piperazina ili homopiperazina formule (III). Tako dobiven intermedijat može se zatim reducirati s prikladnim redukcijskim sredstvom u intermedijat formule (V-a).
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom postupaka poznatih u struci. Diastereoizomeri se mogu rastaviti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografijom, npr. protustrujnom razdiobom, tekućinskom kromatografijom i slično.
Spojevi formule (I) pripremljeni gore opisanim postupcima općenito su racemične smjese enantiomera koji se mogu rastaviti jedan od drugog slijedećim postupcima rastavljanja poznatim u struci. Racemični spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli mogu se pretvoriti u odgovarajuće diastereomerne oblike soli reakcijom s prikladnom kiralnom kiselinom, odnosno kiralnom bazom.
Rečeni oblici diastereomernih soli rastavljaju se zatim, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i iz njih se enatiomeri oslobađaju pomoću lužine ili kiseline. Alternativan način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju, naročito tekućinsku kromatografiju upotrebom kiralne stacionarne faze. Rečeni čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti od odgovarajućih čistih stereokemijskih izomernih oblika od odgovarajućih polaznih materijala, pod uvjetom da se reakcija odvija stereospecifično. Ponajprije ako se želi određeni stereoizomer, rečeni spoj će se sintetizirati stereospecifičnim metodama priprave. Te metode korisno uključuju enantiomerno čiste polazne materijale.
Spojevi formule (I) imaju dragocjena farmakološka svojstva time da ulaze u interakciju s receptorima tahikinina i oni antagoniziraju efekte inducirane tahikininom, posebno efekte koje inducira tvar P, i to kako in vivo tako i in vitro i stoga se upotrebljavaju za liječenje bolesti nastalih posredstvom tahikinina, a osobito bolesti nastalih posredstvom tvari P. Tahikinini, koji se također odnose na neurokinine, jesu porodica peptida medu kojima se mogu identificirati tvar P (SP) , neurokinin- A (NKA), neurokinin B (NKB) i neuropeptid K (NPK). U sisavcima, uključiv ljudska bića, oni nastaju prirodnim putem, i rašireni su u središnjem i perifernom živčanom sustavu, gdje djeluju kao neurotransmiteri ili neuromodulatori. Njihovo djelovanje posreduje je nekoliko podtipova receptora, kao, npr. NK1 NK2 i NK3 receptori. Tvar P pokazuje najveći afinitet za NK1 receptore, dok NKA ponajprije veže NK2 receptore, a NKB se veže ponajprije na NK3 receptore. Međutim, selektivnost tih tahikinina je relativno skromna i pod fiziološkim uvjetima djelovanje nekih od tih tahikinina može biti posredovano djelovanjem više od jednog tipa receptora.
Tvar P i drugi neurokinini uključeni su u brojne biološke aktivnosti kao što je transmisija bola (nociception), neurogenska inflamacija, kontrakcija glatkih mišića, plazma proteinska ekstravazacija, vazodilatacija, sekrecija, degranulacija masnih stanica, a također i u aktivaciju imuno sistema. Smatra se da su brojne bolesti uzrokovane aktivacijom receptora neurokinina, posebno NK1 receptora, prekomjernim oslobađanjem tvari P i drugim neurokininima u posebnim stanicama, kao što su stanice u neuronal plexi gastrintestinalnog trakta, neupalni primarni senzorni aferentni neuroni, simpatetički i parasimpatetički neuroni i tipovi ne-neuronskih stanica (DN&P 8(1), veljača 1995, str. 5-23, "Neurokinin Receptors" od Longmore J. et al.; Pharmacological Rewiews 46(4), 1994, str. 551-599, wReceptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides", autori Regoli et al.). Spojevi predloženog izuma su jaki inhibitori učinaka do kojih dolazi posredstvom neurokininom, posebno onih do kojih dolazi posredstvom NK1 receptora, i stoga se mogu opisati kao antagonisti tahikinina, naročito kao antagonisti tvari P, kako- je pokazano in vitro antagonizmom relaksacije koronarne arterije svinje inducirane s P tvari, kako je opisano u nastavku.
Afinitet vezanja predloženih spojeva za humane, te receptore neurokinina zamorča i gerbila, mogu se utvrditi in vitro pokusom vezanja receptora upotrebom 3H-tvari-P kao radioliganda. Dotični spojevi također pokazuju antagonističke djelovanje prema tvari P in vivo, što se može dokazati, na primjer, antagonizmom plazma ekstravazacije inducirane s tvari P kod zamoraca, ili antagonizmom povraćanja kod afričkog tvora induciranih s lijekivima (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
Imajući u vidu njihovu sposobnost antagoniziranja djelovanja tahikinina blokiranjem receptora tahikinina, i posebno antagoniziranje djelovanja tvari P blokiranjem NKX receptora, dotični spojevi korisni su u profilaksi i teraputskom liječenju bolesti posredovanih tahikininom kao, na primjer,
- bol, posebno traumatska bol kao što je postoprativna bol; traumatska avulziona bol, kao bol brahijalnog pleksusa; kronična bol kao artritička bol koja se pojavljuje kod osteoreumatoidnog ili psorijatičkog artritisa; neuropatska bol, kao post-herpetička neuralgija, trigeminalna neuralgija, segraentalna ili interkostalna neuralgija, fibroraijalgija, kauzalgija, periferna neuropatija, dijabetička neuropatija, neuropatija inducirana kemotrapijom, nauropatija uzrokovana AIDS-om, okcipitalna neuralgija, neuralgija koljena, glosofaringealna neuralgija, refleksna simpatička distrofija, fantomska bol uda; različiti oblici glavobolje kao migrena, akutna ili kronična tenziona glavobolja, napetosti, temperomandibularna bol, bol maksilarnog sinusa, prateća glavobolja; zubobolja; bol uzrokovana karcinomom;, bol visceralnog podrijetla; gastrointestinalna bol; bol kod uklještenja živca; bol kod sportkih ozljeda; dismenoreja; menstrualna bol; meningitis; arahoiditis; muskulo-skleletna bol; bol u križima npr. spinalna stenoza; prolaps diskusa; išijas; angina; ankilozirajući spondiolitis; giht; opekline; bol u području ožiljka; svrbež; i talamička bol kao talamička bol nakon moždanog udara;
- respiratorne i upalne bolesti, posebno upale kod astme, gripe, kroničnog bronhitisa i reumatoidnog artritisa; upalne bolesti gastrointestinalnog trakta kao Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, upalne bolesti crijeva i oštećenja uzrokovana ne-steroidnim protu-upalnim lijekovima; upalne bolesti kože kao što su herpes i ekcem; upalne bolesti mokraćnog mjehura kao što su cistitis i inkontinencija; i upala očiju i zuba;
- povraćanje, npr. mučnina, napinjanje na povraćanje i bljuvanje, uključiv akutno povraćanje, produženo povraćanje i očekivano povraćanje, bez obzira čime je povraćanje inducirano, npr. povraćanje može biti izazvano lijekovima kao što su kemoterapijska sredstva za liječenja karcinoma, kao što su sredstva za alkilaciju, npr, ciklofosfamid, karmustin, lomustin i klorambucil; citoksični antibiotici, npr. daktinomicin, doksorubicin, mitomicin-C i bleomicin; antimetaboliti, npr. citarabin, metotreksat i 5-fluor-uracil; vinca alkaloidi, npr. etopozid, vinblastin i vinkristin; i drugi kao što su cisplatin, dakarbazin, prokarbazin i hidroksiurea; i njihove kombinacije; bolest radijacije; terapija radijacijom, npr. zračenje prsnog koša ili trbuha, kako se radi kod liječenja karcinoma; otrovi; toksini, kao što su toksini nastali metaboličkim poremećajima ili infekcijom, npr. gastritisom, ili tijekom bakterijske ili virusne gastrointestinalne infekcije; trudnoća; vestibularni poremećaji, kao što je bolest kretanja, vrtoglavica, vrtoglavica kod Meniereove bolesti; postoperativne bolesti; gastrointestinalna obstrukcija; smanjen gastrointestinalni motilitet; viscelarna bol, npr. infarkt srca ili peritonitisa; migrena; povišen interkranijalni pritisak; smanjen interkranijalni pritisak (npr. visinska bolest); opijatni analgetici, kao što su morfij; bolest uslijed gastro-ezofagusnog refluksa, loša probava, prekomjerno uzimanje hrane ili pića, hiperaciditet želuca, povraćanje vodenog sadržaja, žgaravica, kao što je povremena žgaravica, noćna žgaravica, žgaravica uzrokovana hranom i dispepsija;
- poremećaji središnjeg živčanog sitema, posebno psihoze kao što je šizofrenija, manija, demencija ili drugi kognitivni poremećaji, npr. Alzheimerova bolest; anksioznost; demencija uzrokovana AIDS-om; dijabetička neuropatija; multipla skleroza; depresija; Parkinsonova bolest; i ovisnost o lijekovima ili tvarima zloupotrebe;
- alergijski poremećaji, posebno alergijske bolesti kože kao što je urtikarija, i alergijski poremećaj dišnih puteva kao što je rinitis;
-gastrointestinalni poremećaji, kao sindrom iritabilnog crijeva;
- kožni poremećaji, kao psorijaza, svrbež i opekotine od sunca;
- vazospastičke bolesti, kao angina, vaskularna glavobolja i Revnaudova bolest;
- cerebralna ishemija, kao cerebralni vazospazam poslije subarahnoidalnog krvarenja:
- moždani udar, epilepsija, ozljeda glave, ozljeda kičmene moždine i ishemijsko neuronalno oštećenje;
- fibrozirajuće i kolagene bolesti, kao skleroderma i eozinofilna fascioloza;
- poremećaji zbog imune preosjetljivosti ili supresije, kao što je sistemni eritemaski lupus;
- reumatske bolesti kao fibrozitis;
- neoplastični poremaćaji;
- stanična prolifracija; i
- kašalj.
Spojevi predloenog izuma imaju izvanrednu metaboličku stabilnost i pokazuju dobru oralnu dostupnost. Oni također imaju korisno početno i trajno djelovanje. Spojevi formule (I) također imaju sposobnost prodiranja u središnji nervni sistem, što se može pokazati njihovim inhibicijskim djelovanjem na promjenu ponašanja izazvanu intracerebro-ventrikularno datom tvari P in vivo kod gerbila.
Imajući u vidu korisnost spojeva formule (I) , osugurana je metoda liječenja toplokrvnih bića, uključiv čovjeka, koja pate od gore spomenutih bolesti posredovanih tahikininom, a posebno kod povraćanja ili astme. Rečena metoda uključuje sustavno davanje učinkovite količine spoja formule (I) , njegovog oblika N-oksida, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog mogućeg stereoizomernog oblika, koji antagonizira tahikinin, toplokrvnim bićima, uključiv ljudima. Stoga je, dakle, osigurana upotreba spoja formule (I) kao lijeka, a posebno u medicini za liječenje bolova, povraćanja ili astme.
Za lakše davanje, predloženi spojevi mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike za svrhe davanja. Za pripravu farmaceutskih sastava ovog izuma, terapeutski učinkovitu količinu posebnih spojeva, po potrebi dodatno u obliku soli, kao aktivan sastojak, temeljito se pomiješa s faramceutski prihvatljivim nosačem, koji može biti u različitim oblicima, ovisno o obliku željenog pripravka za davanje. Ti farmaceutski sastavi, po želji, su u jediničnom obliku prikladnog doziranja, ponajprije za oralno, rektalno, perkutano ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravu sastava u obliku oralne doze može se upotrijebiti svako uobičajeno farmaceutsko sredstvo, kao, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju priprave oralne tekućine kao suspenzije, sirupa, napitka ili otopine; ili čvrsti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju, i slično u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihovog laganog davanje, tablete i kapsule predstavljaju jedinični oblik za oralno davanje kojem se daje najveću prednost, u kojem slučaju se, razumljivo, koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastave nosač obično uključuje sterilnu vodu, barem velikim dijelom, pored ostalih sastojaka, mogu biti uključeni, na primjer, za poboljšanje topivosti. Mogu se pripremiti injekcijske otopine, u kojima, na primjer, nosač uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili nješavinu otopine soli i glukoze. Injekcijske otopine koje sadrže spojeve formule (I) mogu se formulirati u ulju za produženo djelovanje. Prikladna ulja za tu svrhu jesu, na primjer, kikirikijevo, sezaraovo, paraukovo, kukuruzno, soj ino ulje, sintetički glicerolni esteri masnih kiselina dugačkog lanca i mješavine tih i drugih vrsta ulja. Također se mogu pripremiti injekcijske suspenzije i u tom slučaju mogu se upotrijebiti prikladni tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično. U sastavima prikladnim za perkutano davanje nosač, po potrebi, uključuje sredstvo za potpomaganje penetracije i/ili prikladno ovlaživo sredstvo, po potrebi kombinirano s prikladnim dodacima bilo koje naravi u malim količinama, a koji dodaci ne uzrokuju značajne štetne efekte na koži. Rečeni dodaci mogu olakšati davanje kroz kožu i/ili mogu biti od pomoći kod priprave željenih sastava. Ti sastavi se mogu dati različitim putevima, npr.. kao transdermalni flaster, oblog ili pomast. Kod priprave vodenih sastava kisele ili lužnate adicijske soli spojeva formule (I), zbog svoje povećane topivosti u vodi u svom bazičnom ili kiselom obliku, obavezno su više topive.
Za poboljšanje topivosti i/ili postojanosti spojeva formule (I) u farmaceutskim sastavima, može biti korisno upotrijebiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, naročito hidroksialkil supstituirane ciklo-dekstrine, npr. 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin. Dodatna otapala, kao alkoholi, također mogu poboljšati topivost i/ili postojanost spojeva formule (I) u farmaceutskim sastavima.
Za lakše davanje i ujednačeno doziranje naročito je korisno formulirati gore spomenute farmaceutske sastave u jediničnom obliku doziranja. Oblik jediničnog doziranja u opisu i kasnije u patentnim zahtjevima odnosi se na fizički odmjerene jedinice prikladne kao jedinične doze, pri čemu svaka jedinica, zajedno s traženim farmaceutskim nosačem, sadrži prethodno određenu količinu sastojka izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski učinak,. Primjeri takovih oblika jediničnog doziranja su tablete (uključiv lakirane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketiće praška, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije, čajnu žličicu, jušnu žlicu i slično, i kao odvojene višestruke jedinice.
Stručnjak za liječenje bolesti posredovanih tahikininom može odrediti učinkovitu terapeutsku dnevnu količinu na osnovu rezultata pokusa opisanog u nastavku. Učinkovita terapeutska dnevna količina može biti od pribl. 0,001 mg/kg do pribl. 40 mg/kg tjelesne tečine, ponajprije od pribl. 0,01 mg/kg do pribl. 5 mg/kg tjelesne težine. Može biti korisno dati terapeutski učinkovitu dozu jednom dnevno ili dvaputa, tri puta, četiri puta ili više puta kao pod-dozu u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Rečene pod-doze mogu biti formulirane u obliku jedinične doze, na primjer koja sadrži 0,05 mg do 500 mg, ponajprije 0,5 mg do 50 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze. Točna doza i učestalost davanja ovisi o dotičnom upotrijebljenom spoju formule (1) , težini stanja liječene osobe, starosti, tjelesnoj težini i općem fizičkom stanju dotičnog pacijenta, kao i o ostalim medicinskim uvjetima pacijenta kojem se daje, koji su dobro poznati stručnjacima. Nadalje, jasno je da se rečena učinkovita dnevna količina može smanjiti ili povećati ovisno o reakciji liječenog pacijenta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji je propisao spoj ovog izuma. Zbog toga su gore spomenuta područja učinkovite dnevne količine samo smjernice.
Svrha slijedećih primjera je ilustriati a ne ograničiti svrhu predloženog izuma.
Eksperimentalni dio
U nastavku RT znači sobnu temperaturu, THF je tetrahidrofuranm DIPE je diizopropileter, DCM je diklor-metan i DMF znači N,N-dimetilformamid.
A. Priprava intermedijarnih spojeva
Primjer A.1
a) Mješavinu od (±) -l,1-dimetil 7-(fenilmetil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (13 g, pripremljen u skladu s metodom opisanom u EP-A-532,456) u HC1 (6N; 130 ml) miješa se i grije pod refluksom 3 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi, zaluži s vodenom otopinom NaOH (50%) i ekstrahira u DCM. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira, i filtrat koji sadrži (±)-2-(metilfenil)-4-piperidon (intermedijat 1), koristi se za slijedeću fazu reakcije.
b) Mješavinu filtrata dobivenu u prethodnom postupku, 3,5-dimetilbenzoil klorida (7,4 g) i trietilamina (11 ml) miješa se preko noći pri sobnnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s razrijeđenom otopinom NaOH. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 7,44 g (58%) (+)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenil-metil)-4-piperidona (intermedijat 2; talište 107,8°C).
Primjer 2
a) Mješavinu od (±)-l,1-dimetil 7-(fenilmetil)-l,4-
dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (33,34 g; pripremljen u skladu s metodom opisanom u EP-A-532,456) u HC1 (6N; 250 ml) miješa se i grije 30 minuta pri 70°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, zaluži ohlađenu na 25°C s vodenom otopinom NaOH i ekstrahira u DCM (100 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira u CH2C12. Doda se trietilamin (20,2 g), zatim 3, 5-bis(trifluormetil)benzoil klorid (27,7 g) otopljen u malo DCM-a i smjesu se miješa još 2 sata. Dobivenu smjesu se ekstrahira s vodom i slojevi se odvoje. Organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizria iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 18,34 g-proizvoda. Matični sloj se ispari i ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 6,51 g proizvoda. Dvije frakcije se sjedine i preuzmu u vodu i DCM, doda se NaOH i mješavinu se ekstrahira. Organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 16,14 g (38%) (±)-l-[3,5-bis (trifluormetil) benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidona (intermedijat 3; talište 102,5°C).
Primjer A.3
Mješavinu pirolidina (2,13 g) i trietilamina (6,06 g) u DCM-u (100 ml) miješa se pri -10°C. Polako, kap po kap doda se 2-klor-2-fenilacetilklorid (5,67 g). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se miješa preko noći. Smjesu se ekstrahira s vodom i K2CO3. Odvojen organski sloj se osuši, filtria i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 3,25 g (48%) frakcije 1. Sloj matičnice se odvoji i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,29 g (5%) frakcije 2. Obje frakcije se sjedine i tako se dobije 3,54 g (53%) (±)-l-(2-klor-2-fenilacetil)pirolidina (intermedijat 4; talište 88,5°C).
Primjer A.4
K otopini 3,5-dimetilfenola (6,1 g) doda se u obrocima natrijev hidrid (2 g) u DMF-u (50 ml). Mješavinu se miješa 30 minuta i kap po kap, pri temperaturi ispod 30°C doda se otopinu 2-klor-2-fenilacetilklorida (9,45 g) u DMF-u (50 ml). Smjesu se miješa preko noći, rastavi s vodom (5 ml) i otapalo se ispari. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira s DCM-om.
Odvojen organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela (sredstvo za ispiranje: heksan/DIPE 100/0, 98/2 i 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari [ostatak: dobitak 10,82 g (79%)]. Mala količina dobivenog ostatka kristalizirana je iz DIPE, talog je odfiltriran i otapalo ispareno. Dobiven je l g (±)-3,5-dimetilfenil a-klorbenzenacetata (intermedijat 5; talište 79,0°C).
Primjer A.5
a) Mješavinu (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1-piperazinil)piperadin (0,0127 mola), kloracetonitril (0,013 mola) i natrijev karbonat (0,013 mola) u metilizobutil ketonu (100 ml) miješa se pod refluksom. Smjesu se ohladi i doda vodu. Organski sloj se odvoji, osuši i filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5 i 99/1). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, dobitak 3,64 g (53%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-4-[4- (ci janometil) -1-piprazinil]-2-(fenilmetil) piperidin (intermedijat 6).
b) Mješavinu intermedijata 6 (0,0067 mola) u THF-u (150 ml) hidrogenira se pri 20°C s Raney niklom (l g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari, dobitak 3,77 g (±)-cis-4-[4- (2-aminometil) -l-piperazinil]-l-[3, 5 (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil)piperidina (intermedijat 7).
Primjer A.6
Mješavinu l-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,2 mola) i l-metilpiperazina (0,2 mola) u metanolu (500 ml) hidrogenira se 9 sati s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2,5 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. K ostatku se doda mješavinu di-terc.butil dikarbonata (0,2 mola) u THF-u (500 ml) i ponovno hidrogenira se 9 sati s paladijem na kativnom ugljenu (10%, 2,5 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, dobitak 45,3 (80%) l,1-dimetiletil 4-(4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinkarboksilat (intermedijat 8).
Primjer A.7
a) Mješavinu 4-metoksipiridina (0,4 mola) u THF-u (1000 ral) miješa se i hladi u kupelji 2-propanol/CO2. Kap po kap doda se etil kloroformat (0,4 mola) i smjesu se miješa 3 sata uz hlađenje (smjesa I) . U drugoj tikvici s okuglim dnom pripremi se Grignardov reagens: Mg (0,44 mola) miješa se u maloj količini (C2H5)2O. Doda se malo J2. Doda se malu količinu l,2-diklor-4-(klormetil) -benzena. Zatim se pri temperaturi refluksa kap po kap doda l,2-diklor-4-(klormetil) benzena (0,4 mola) u (C2H5)2O (600 ml). Smjesu se miješa jedan sat (smjesa II) . Grignardov reagens se dekantira, doda se smjesu I pri <-40°C, dobivenu reakcijsku smjesu se miješa, temperaturu se pusti porasti na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu miješa se l sat pri sobnoj temperaturi. Doda se HC1 (10%, 800 ml) i smjesu se miješa 30 minuta, zatim se doda CH2C12. Organski sloj se odovoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Dobitak 57,8 g (44%) (±) -etil 6-[3, 4~diklorfenil)metil]-l, 2, 3, 4-tetrahidro-4-okso-1-piridin-karboksilat (intermedijat 9).
b) Intermedijat 9 (O,'176 mola) u THF-u (880 ml) miješa se u struji N2, i ohladi se na -78°C. Pri -78°C doda se kap po kap L-selektrid (0,264 mola). Reakcijsku smjesu miješa se l sat i zatim se prelije u vodu. Doda se DIPE. Organski sloj se odvoji, ispere s vodenom otopinom NaHCO3, s vodenom otopinom NaCl, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 90/10) . Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobitak 20,2 g (34,8%) (±)-etil 2-[3, 4-diklorfenil)metil]-4-okso-l-l-piridinkarboksilat (interrnedijat 10) .
c) K smjesi intermedijata 10 (0, 0224 mola) i intermedijata 10 (0,00224 mola) u DCM-u (11 ml) doda se titanov(iv) izopropoksid (0,0269 mola). Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev eijanoborhidrid (0,0224 mola) i zatim etanol (10 ml). Smjesu se miješa 48 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i promiješa. Doda se CH2C12 i promiješa. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 i 98/2) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom reverznih faza (sredstvo za ispiranje: NH4OAc (0,5% u H2O)/CH3OH 20/80). Dvije čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se ispari i smrvi. Dobitak 2 g (16%) (±)-etil trans-2-[3, 4-diklorfenil)metil]-4-[4-[2-[(2, 6-dimetilfenil) amino]-2-oksoetil]-l-piperazinil]-1-piperidinkarboksilata (intermedijat 11) i 3,5 g (28%) (±) -etil cis-2-[3, 4-diklorfenil)metil]-4-[4-[2-[ (2, 6-dimetil-fenil) amino]-2-oksoetil]-l-piperazinil]-l-piridinkarboksilata (intermedijat 13) .
d) Mješavinu intermedijata 11 (0,0034 i kalijevog hidroksida (0,034 mola) u 2-propanolu (150 ml) miješa se 4 dana pod refluksom. Otapalo se ispari. Ostatak se uzme u CH2Cl2/vodu. Organski sloj se skupi, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobitak 0,5 g (30%) (+) -trans-4-[2-[3,4-diklor-fenil)metil]-4-piperidinil-N-[ (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamid (intermedijat 13).
Primjer A.8
a) Sek.butil-litij (0,066 mola) doda se k mješavini od 1,1-dimetiletil l,4-diokso-8-azaspiro[4 . 5]-8-karboksilata (0,06 mola) u N,N,N ,N -tetrametiletilendiaminu (22,6 ml) i (C2H5) 2O (100 ml) . Smjesu se miješa 3 sata pri -70°C. Pri -70°C doda se kap po kap 3,5-difluorbenzaldehid (0,07 mola). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Doda se vodu (50 ml) i DIPE. Vodeni sloj se odvoji i ekstrahira sa CH2C12. Sjedinjeni organski slojevi se osuše, filtriraju i otapalo se ispari. Doda se toluen i opet se ispari, dobije se 23 g (±)-l, 1-dimetiletil 7-[ (3,5-difluorfenil)-hidroksimetil]-1, 4-diokso-8-azaspiro[4 .5]-8-karboksilata (intermedijat 14) .
b) Mješavinu intermedijata 14 (0,06 mola) i 2-metil-2-propanola, kalijeve soli (0,72 g) u toluenu (110 ml) miješa se 2 sata pod refluksom. Otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u petrol eteru i maloj količini vode i dekantira. Ostatak se otopi u CH2C12, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografjom u koloni preko silika gela (sredstvo za^ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2). Skupe se dvije čiste frakcije i otapala se ispare. Dobije se 9,2 g (49%) (±)-3-(3,5-difluorfenil)tetrahidro-spiro[l, 3-dioksolan-2, 5’ (3’H) -lH-oksazolo[4, 4-a]piridin]-l-on (intermedijat 15).
c) Mješavinu intermedijata 15 (0,03 mola) u metanolu (250 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 98/2 i 95/5 i CH2C12/CH3OH/NH3) 95/5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 1,9 g (39%) (±) -7-[ (3, 5-dif luorfenil) -metil]-1, 4-diokso-8-azaspiro[4 . 5]dekan (intermedijat 16).
d) Smjesu intermedijata 16 (0,012 mola) u HC1 6N (30 ml) miješa se 2 sata pri 75°C. Smjesu se ohladi, prelije na led i otopinu NaOH i ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši i filtrira, dobitak 2,7 g (+)-2-[(3,4-difluor-fenil)metil]-4-piperidinon (intermedijat 17) .
e) Mješavini 3,5-trifluormetilbenzol klorida (0,012 mola) u maloj količini CH2C12 doda se kap po kap uz miješanje mješavinu intermedijata 17 (0,012 mola) i N,N-dietiletanamina (0,024 mola). Smjesu se miješa l sat pri sobnoj temperaturi i doda se vodu. Organski sloj se odvoji, osuši i filtrira. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 i 95,5/0,5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 2,7 g (48%) (±) -1-[ (3,5-bis (trif luormetil) -benzoil]-2-[ (3, 5-dif luorfenil) metil]-4-piperidinona (intermedijat 18).
Primjer A.9
Sek.butil-litij (0,63 mola) doda se pri -78°C k otopini od 1,1-dimetil l,4-diokso-8-azaspiro[4. 5]-8-karboksilata (0,57 mola) i N,N,N N –tetrametiletilendiamina (1,14 mola) u (CH2H5)2O (1000 ml). Jedan sat po završetku dodavanja, doda se mješavinu 3-(trifluormetil)benzaldehida (0,57 mola) u (CH2H5) 2O (200 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se pri sobnoj temperaturi miješa 16 sati. Otaplo se ispari. Doda se mješavinu od 2-metil-2-propanola, kalijeve soli (0,2 mola) u toluolu (500 ml). Smjesu se miješa 5 sati pri 80°C. Otapalo se ispari. Ostatak: se grije sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se osvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE, odfiltrira i osuši. Ta frakcija se otopi u CH3OH (250 ml) i smjesu se hidrogenira s paladijem na aktivnom ugljanu (10%, 3 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Tu frakciju se otopi u HC1 (6N, 100 ml) i CH3OH (100 ml) i smjesu se miješa 8 sati pri 50°C. Organsko otapalo se ispari. Koncentrat se ispere sa zasićenom otopinom K2CO3 i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 48,5 g (70%) (±) -2-[[4-(trif luormetil) fenil]metil]-4-piperidona (intermedijat 19).
Primjer A.10
a) Mješavinu etil p-oksobenzenbutanona (0,5 mola) i benzenmetanamina (0,5 mola) u toluolu (500 ml) hidrogenira se preko noći pri 120°C (pritisak = 100 kg) u prisutnosti Cu2Cr2O5 (5 g) i CaO (10 g). Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Dobije se 29,7 g (±)-etil N-2-bis(fenilmetil)-p-alanin (interraedijat 20) .
b) Etil kloracetat (0,3 mola) doda se k mješavini intermedijata 20 (0,2 mola) u DMF-u (250 ml). Smjesu se miješa i doda se trietilamin (0,4 mola). Smjesu se miješa preko noći pri 60°C. Otapalo se ispari i ostatak se preuzme u vodu/CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 76,6 g (+)-etil 3-[(2-etoksi-2-oksoetil) (f enilmetil) amino]-benzenbutanoat (intermedi jat 21).
c) Intermedijat 21 (0,2 mola) grije se pri 80°C u struji N2. Doda se NaOCH3 (44 g) . Smjesu se grije 30 minuta pri 80°C. Otapalo se ispari i doda se vodu (170 ml) i HC1 (6N, 60 ml). Smjesu se miješa i grije l sat pod refluksom, zatim se ohladi, zaluži s NaOH i ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3CN 100/0 do 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 7,8 g (±)-l, 5-bis(fenilmetil)-3-pirolidinona (intermedijat 22).
d) Mješavinu intermedijata 22 (0,027 mola) i CH3SO3H (0,03 mola) u THF-u (200 ml) hidrogenira se s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira, i dobije se (±)-5-(fenilmetil)-3-pirolidinon metansulfonat (1:1) (intermedijat 23.)
e) 3,5-di(trifluormetil)benzoil klorid (0,03 mola) doda se k intermedijatu 23 (0,027 mola). Smjesu se miješa i doda se trietilamina (O, l mola) . Smjesu se grije 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se ispere s vodom, NaOH i zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3CN 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 1,4 g (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-5- (fenilmetil) -3-pirolidinona (intermedijat 24).
B. Priprava spojeva formule (I)
Primjer B.1
a) Titanov(IV) izopropoksid (16,5 g) doda se k mješavini intermedijata 3 (21,5 g) i l-(fenilmetil)-piperazina (8, 81 g) u DCM-u (35 ml). Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev cijanobor-hidrid (2,85 g) i etanol (70 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (5 ml) i DCM. Dvofaznu smjesu filtrira se preko dikalita, filterski ostatak se ispare s DCM-om. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN i talog se odfiltrira, osuši i dobije se 7,93 g (26,9%) (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetil) -benzoil]-2- (fenilraetil) -4-[4- (fenilmetil) -1-piperazinil]-piperidina (spoj 16; talište 143,8°C).
b) rnatičnicu se koncentrira i ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3CN 100/0, zatim 99/1, 98/2, 97/3). Željene frakcije ((A) i (B) ) se skupe i njihovo otalo se ispari. Izomer A kristalizira iz CH3CN, odfiltrira se i osuši. Dobije se 1,11 g (4%) spoja 16. Čiste frakcije izomera B se koncentriraju. Dobije se 5,9 g (20%) (±)-trans-l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2-(fenilmetil) -4-[4-(fenilmetil)-l-piprazinil]piperidina. Nečiste frakcije izomera B se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) u etanolu. Talog se odfiltrira, osuši i dobije se 1,89 g (±) -trans-l-[3,5-bis (trifluormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-[4-(fenilmetil) -l-piprazinil]piperidina (E)-butendioata (l: 2) (spoj 17; talište 240,3°C) .
Primjer B.2
Mješavinu spoja 16 (8,4 g) u metanolu (250 ral) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%) (2 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Dobije se 7 g (100%) (±)-1-[3, 5-bis (trif uormetil) benzoil]-2- (fenilmetil) -4- (1-piprazinil)piperidina (spoj 15).
Primjer B.3
a) Titanov(IV) izopropoksid (13,2 g) doda se k mješavini intermedijata 3 (17,16 g) i N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (9,88 g) u DCM-u (20 ml). Tu smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev cijanoborhidrid (2,52 g) i etanol (20 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (10 ml) i reakcijsku smjesu se ekstrahira s DCM-om (800 ral) . Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se uzme u vodu i smjesu se ekstrahira sa DCM-om. Odvojen organski sloj se očisti kroruatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje; CH2C12/CH3OH 97/3). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 4 g trans-racemata. Rastavljanje se postiže čišćenjem preko stacionarne faze Chiracela OD (sredstvo za ispiranje: CH3OH 100%). Dvije skupine trans-frakcije se skupe i njihovo otapalo se ispari. Dobije se 1,75 g frakcije l i 2 g frakcije 2. Frakcija l se otopi u DCM-u, filtrira i filtrat se ispari.
Ostatak se osuši, i dobije se 1,55 g (6%) (-)-(A)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetaraida (spoj 26; talište 97,4°C; [α]20D = -5,81° (c = 1% u DMF-u) . Frakcija 2 se otopi u DCM-u, filtrira i filtrat se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 1,70 g (6%) (+)-(B)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luorraetil) benzoil]-2- (fenilraetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamida (spoj 27; talište 96, 8°C; [α]20D = +5,71° (c = 1% u DMF-u).
b) Spoj 2 otopi se u toplom 2-propanolu i pretvori u sol (L)-jabučne kiseline s otopinom (L)-jabučne kiseline u 2-propanolu. Smjesu se miješa 2 sata i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se ( + )-(B)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luor-metil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazin acetamida (L)-maleinska kiselina (1:1)
(spoj 95).
Primjer B.4
Mješavinu spoja 15 (2,5 g), intermedijata 5 (1,65 g) i natrijevog karbonata (0,64 g) u metilizobutilketonu (50 ml) miješa se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ispere i organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 i 99,5/0,5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 1,59 g (43%) (±)-3, 5-dimetilfenil cis-4-[1-[3, 5-bis (trifluor-metil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-a-fenil-1-piperazinacetata (spoj 43; talište 88,1°C).
Primjer B.5
Mješavinu intermedijata 2 (3,2 g), l-(difenilmetil)-piperazina (2,5 g) i aluminijevog tributoksida (2 g) u toluenu (250 ml) hidrogenira se 48 sati pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljanu (10%; 2 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%-tna otopina; l ml). Po završetku uzimanja vodika (l ekvivalent) katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti tekućinskom kromatografijom visokog učinka preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 s gradijentom do 90/10). Dvije čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobiju se ostatak l i ostatak 2. Ostatak l se suspendira u DIPE.
Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,94 g (17%) (±)-cis-1- (dimetilbenzoil) -4-[4- (difenilmetil) -l-piperazinil]-2-(fenilmetil)piperidina (spoj 12; talište 100,8°C). Ostatak 2 se osuši, dobitak 0,2 g (3,6%) (±)-trans-1-(dimetilbenzoil) -4-[4- (difenilmetil) -l-piperazinil]-2- (fenilmetil) -piperidina (spoj 13).
Primjer B.6
Mješavinu spoja 15 (0,005 mola) i l,2-epoksietil-benzena (0,006 mola) u metanolu (50 ml) miješa se l sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa 3 sata pod refluksom. Otapalo se ispari i ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 98/2 do 95/5). Dvije čiste frakcije se skupe i njihovo otapalo se ispari. Svaki ostatak se ispari. Dobije se 0,7 g (23%) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-(2-hidroksi-2-feniletil)-l-piperazinil]-2-(fenilmetil)piperidin (spoj 60) i 0,23 g (7%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-4-[4- (2-hidroksi-l-feniletil) -l-piperazinil]-2- (fenilmetil) piperidin (spoj 61).
Primjer B.7
Spoj 15 (0,005 mola) 2-klor-l-[ (2-metil-5-oksazolil)-metil]-l-H-benzimidazol (0,005 mola) i bakar (0,005 mola) miješa se 2 sata pri 140°C. Smjesu se ohladi, otopi u CH2C12 i razrijedi s otopinom NH4OH. Organski sloj se odvoji, ispere s razrijeđenom otopinom NH4OH, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5 i 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 1,42 g (40%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-4-[4-[l-[ (2-metil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]-l-piperazinil] 2-fenilmetil)piperadina (spoj 70).
Primjer B.8
Mješavinu interraedijata 7 (0,0033 mola) i 3,5-dimetil-benzoil klorida (0,0035 mola) u DCM-u (50 ml) miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se trietilamin (0,007 mola) i smjesu se miješa l sat pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:1) s 2-propanolom. Talog se odfiltrira i osuši. Ostatak se pretvori u slobodnu bazu s NaOH. Talog se odfiltrira i osuši. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 i 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,8 g (36%) (±) -cis-N-[2-[4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2- (fenil-metil) -4-piperidinil]-l-piperazinil]etil-3, 5-dimetilbenzamid (spoj 116).
Primjer B.9
Mješavinu spoja 74, pripremljenog u skladu s primjerom B.4 (0,004 mola) u metanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%; l g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%-tna otopina, l ml). Po završetku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira, ispere s DIPE i osuši. Tu frakciju se otopi u toluenu. Smjesu se filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Tu frakciju se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) s toplom otopinom fumarne kiseline (0,52 g) u etanolu. Smjesu se miješa još 6 sati. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,91 g (25%) (±) -cis-N-(4-amino-2, 6-dimetilfenil) -4-[l-[3,5-(trif luormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-l-piperazinacetamid (E)-2-butendioata(l:2) (spoj 129).
Primjer B.10
Sec.butil-iitij (0,055 mola) doda se pri -78°C u struji dušika k otopini l,1-dimetiletil 4-(4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinkarboksilata (0,05 mola) i N, N, N ,N -tetrametiletilendiamina (0,1 mola) u (C2H5)2O (50 ml) . Dva sata po završetku dodavanja doda se mješavinu benzaldehida (0,05 mola) u (C2H5)2O (50 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se miješa 16 sati pri 25°C. Otapalo se ispari i ostatak se ispere sa zasićenom otopinom NH4C1 i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. K toj frakciji doda se 2-metil-2-propanol, kalijevu sol (0,02 mola) u toluenu (100 ml) i smjesu se miješa 2 sata pri 100°C. Otapalo se ispari. Ostatak se ispere sa zasićenom otopinom NH4C1, esktrahira sa CH2C12 i dekantira. Organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5) . Čiste frakcije se otope u metanolu (150 ml) i hidrogeniraju s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 3 g) kao katalizatorom. Po završetku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Tu frakciju se otopi u DCM-u (20 ml) i pri 0°C doda se trietilamin (2 ml), 3,5-di(trifluormetil)benzoil klorid (0,0087 mola). Jedan sat po završetku dodavanja smjesu se ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Tu frakciju se pretvori u sol (E)-2-butendionske kiseline (1:2) s etanolom. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 4,7 g (74%) (±)-cis-l-[3,5-bis (trifluormetil)benzoil]-4- (4-metil-l-piprazinil)-2-(fenilmetil)piperidin (E)-2-butendionat(l:2) spoj 130).
Primjer B.11
Mješavinu spoja 15 (0,005 mola), N-[2-(3,4-diklorfenil) -4-[ (metilsulfonil) -oksi]butil-N-metil benzil-amida (0,0055 mola) i NaHCO3 (0,0055 mola) u etanolu (50 ini) miješa se 6 sati pod refluksom. Otapalo se ispari, ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 i 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) s etanolom, Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,42 g (27%) (±)-cis-N-[4-[4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2- (fenilmetil) -piperidinil]-l-piperazinil]-2- (3, 4-diklorfenil) butil]-N-metilbenzamid (E) -2-butendioat (1:2) (spoj 93).
Primjer B.12
Mješavinu (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[3, 5-difluorfenil)metil]-4-piperidona (0,0058 mol), N-(2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (0,0058mola) i titanovog(V) izopropoksida (0,0064 mola) u 2-propanolu (5 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se NaBH4 (0,0116 mola) i etanol (15 ml). Smjesu se miješa 2 dana. Doda se vodu (5 ml) i smjesu se miješa 10 minuta. Doda se CH2C12 (200 ml) . Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Tu frakciju se očisti pomoću HPT.c preko silika ge.la (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 98/2 do 90/10) u periodama od 30 minuta) . Dvije čiste frakcije (F1 i F2) se skupe i njihova otapala se ispare. Fl se očisti kromatografijom u koloni preko RP18 (sredstvo za ispiranje: NH4OAc (0,5% u H2O)/CH3CN 40/60). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,33 g (8%) (±) -cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[3, 5-dif luorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetil-fenil)-1-piperazinacetamida (spoj 132). F2 se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 do 98/2 s 30 minuta po periodi). Ciste frakcije (Fl i F2) se skupe i njihova otapala se ispare. Ostatak se otopi u CH2C12, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,24 g (6%) (±) -trans-4-[l-[3, 5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-[3, 5-dif luorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetil-fenil)-1-piperazinacetamida (spoj 133).
Primjer B.13
3,5-di (trifluormetil)benzoil klorid (0,0011 mola) doda se k mješavini (±) -trans-4-[2-[3, 4-diklorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamida (0,001 mola) u DCM-u (20 ml). Smjesu se miješa 5 minuta. Doda se trietilamin (2 ml) . Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi, ispere se s razrijeđenom otopinom NaOH i s vodom i zatim osuši. Otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,32 g (44%) (±)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[3, 4 -diklorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamida (spoj 139) .
Primjer B.14
Mješavinu spoja 15 (0,01 mola) i imidazo[l, 2-a]piridin-2-karboVsaldehida (0,01 mola) u metanolu (250 ml) hidrogenira se pri sobnoj temperaturi preko noći s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatoru u prisutnosti tiofena (4%-tna otopina, 2 ml). Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 i 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) iz etanola. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 2,8 g (32%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoilJ-4-[4- (imidazol[1. 2-a]piridin-2-ilmetil) -l-piperazinil]-2-fenilmetil) piperidin (E)-2-butendioat(1:2) spoj 111).
Primjer B.15
(±) - (B-trans) -4[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamid (0,003 mola) otopi se u etanolu (20 ml). Doda se otopinu fumarne kiseline (0,003 mola) u etanolu (15 ml) i mješavinu se pusti stajati 7 dana. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,2 g (B-trans)-4[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-fenilmetil) -4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamid (E)-2-butendionat (1:1) (spoj 126).
Primjer B.16
Mješavinu (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-5-(fenilmetil)-3-pirolidona (0,0037 mola) i N-(2,6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamida (0,0037 mola) u metanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) u prisutnosti tiofena (l ml) . Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši i zatim kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,35 g (15%) (±) -cis-4-[l-[3,5-bis-(trifluormetil) benzoil]-5- (fenilmetil) -3-piperidinil]-N-2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 131).
Primjer B.17
(±) -cis-1-(fenilmetil)-4-[2-(fenilmetil)-1-piperidinil]piperazina (0,00043 mola) doda se k 3,4-diklor-benzenoctenoj kiselini (±0,0004 mola) i hidroksibenzo-triazol hidraLu (0,080 g) u DCM-u (5 ml). Smjesu se miješa i ohladi na kupelji led/etanol u struji dušika. Kap po kap duua se trieLilamin. Doda se otopinu l-(3-diraetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (0,120 g) u DCM-u (5 ml) i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu u dušiku. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Smjesu se razrijedi s CH2C12 tako da se dobije ukupni volumen od 15 ml. Zatim se izolirani spoj očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12 do CH2C12/CH3OH 90/10 sa 125 ml/minuti tijekom 20 minuta). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 0,020 g (±) -cis-l-[3,4-diklorfenil)acetil]-2- (fenilmetil) -4-[4- (fenilmetil) -l-piperazinil]-piperidina (spoj 181).
Primjer B.18
3,b-di(trifluormetil)-1-izocijanatbenzen (0,0025 mola) u DCM-u (10 ml) doda se k mjesi (±)-trans-N-(2,6-dimetil-fenil) 4 -[2 (fenilmetil) -4 -piperidinil]-l-piperazinacetamida (0,0025 mola) u DCM-u (15 ml). Smjesu se'miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,66 g (40%) (±) -trans-4-[l-[[[3, 5-bis (trifluormetil) -fenil]amino]karbonil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 143).
Primjer B.18
Mješavinu (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil)]-2-[[3- f luor-5- (trif luormetil) fenil]-4-piperidona (0,01 mola) i N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamida (0,01 mol) u propanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s platinom na aktivnom ugljenu (5%, 2 g) kao katalizatorom u prisutnosti titanovog(IV) izopropoksida (2,84, g) i otopine tiofena (1 ml). Po završetku uzimanja vodika katalitzator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se uzme u CH2C12 i vodu. Organski sloj se odvoji, ispere nekoliko puta s vodom, osuši, filtrira preko dikalita i otapalo se ispari.
Tu frakciju se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 98/2) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,72 g (10%) (±) -cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[[3-f luor-5- (trif luormetil) fenil]metil]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 140) i 0,88 g (12%) (±) -trans-4-[l-[3r 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[[3-f luor-5- (trif luormetil) fenil]metil]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 141).
Spojevi formule (I) navedeni u tablicama l do 4 pripremljeni su u skladu s jednim ili više prethodnih primjera (Pr.).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
U tablici 5 navedeni su eksperimentalni (stupac "Eksp." i teorijski (stupac "Teor.") vrijednosti elementarne analize za ugljik, vodik i dušik za spojeve pripremljene u prethodnom eksperiraentalom dijelu.
[image]
[image]
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
Primjer C.1
Antagonizam relaksacije koronarne arterije svinje induciran s P tvari Segementi koronarnih arterije uzeti od svinje (ubijene injekcijom prekomjerne doze natrijevog pentabarbitola) invertirani su i montirani za zapisivanje izometričke tenzije u kupelji organa (volumen 20 ml) s endotelom na vanjskoj strani. Preparati su potopljeni u Krebs Henseleitovu otopinu. Otopina je držana pri 37°C i oplinjena s mješavinom O2/CO2 (95/5). Nakon stabilizacije preparata, dat je prostaglandin F2α (10-5 M) da se izazove kontrakciju. To je ponavljano sve dok su kontraktilni odgovori postali stabilni. Zatim je opet dat prostaglandin F2α i tvar P (3x10-10 M i 10-9 kumulativno). Tvar P inducirala je relaksacije ovisne o endotelinu. Nakon ispiranja agonista, dodana je poznata koncentracija spoja formule (I). Nakon inkubacije u trajanju od 30 minuta, prostaglandin F2α (10-5 M) i iste koncentracije tvari P kako je gore opisano date su opet u prisutnosti ispitivanog spoja. Relaksacija uzrokovana s tvari P bila je izražena kao relaksacije pod kontroliranim uvjetima, i postotak inhibicije odgovora na 10-9 M tvari P uzet je kao mjera antagonističke aktivnosti ispitivanog spoja. U tablici 6 navedene su vrijednosti IC50 (koncentracija kod koje je 50% odgovora na 10-9 tvari P bilo inhibirano sa ispitnim spojem) za ispitivane spojeve.
[image]
Primjer C.2
Antagonizam plazma ekstravazacije kod zamoraca induciran s P tvari Plazma ekstravazacija inducirana je injekcijom tvari P (2 mg/kg) u femoralnu arteriju ženki zamoraca. Istovremeno je data i injekcija boje Evans Blue (30 mg/kg) . Ispitni spoj ili otopina data je 1 sat prije injekcije tvari P. 10 minuta nakon izazivanja na životinjama je provjereno plavo obojenje (izravno mjerenje plazma ekstravazacije) nosa, prednjih nogu i konjuktiva. 30 minuta nakon izazova životinje su žrtvovane inhalacijom plina CO2 i provjereno je plavo obojenje traheje i mokraćnog mjehura. Doze koje učinkovito inhibiraju plazma ekstravazaciju induciranu s tvari P definirane su kao one doze kod kojih je samo 1/3 ili manje od ukupne površine nosa, prednjih nogu, konjuktive, traheje ili mokraćnog mjehura obojeno plavo s intenzivnom ekstravazacijom. U tablici 7 navedene su najniže učinkovite doze (LAD) u mg/kg za ispitivane spojeve.
[image]
[image]
D. Primjeri sastava
"Aktivan sastojak" (A.I.) kako se rabi u ovim primjerima odnosi se na spoj formule (I) , njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, njegov stereokemijski izomerni oblik ili njegov N-oksid.
Primjer D.1: Oralne kapljice
500 grama A.I. otopi se u 0,1 litre 2-hidroksi-propanske kiseline i 1,5 litre polietilen glikola pri 60~80°r. Nakon hlađenja na 30~40°C doda se 35 litara polietilenglikola i sve se dobro izmiješa. Doda se otopinu od 1750 grama natrijevog saharina u 2,5 litre čiste vode i uz miješanje doda se 2,5 litre okusa kakaa i polietilen glikol q.s. do volumena od 50 litara, tako da otopina oralnih kapljica sadrži 10 mg/ml A.I. Dobivenu otopinu puni se u prikaldne posude.
Primjer D.2: Oralna otopina
9 grama metil 4-hidroksibenzoata i l gram propil 4-hidroksibenzoata otopi se u 4 litre ključajuće čiste vode. U 3 litre te otopine najprije se otopi 10 grama 2,3-dihidroksibutandionske kiseline i zatim 20 grama A.I. Posljednju otopinu sjedini se s preostalim dijelom prethodne otopine i k tome se doda 12 litara l,2,3-propan-triola i 3 litre 70%-tne otopine sorbitola. 40 grama natrijevog saharina otopi se u 0,5 litre vode i doda se 2 ral soka od maline i 2 ml koncentrata od ogrozda. Posljednju otopinu sjedini se s prethodnom, doda se vodu q.s. do volumena od 20 litara tako da jedna čajna žličica (5 ml) oralne otopine sadrži 5 mg aktivne tvari. Dobivenu otopinu puni se u prikladne posude.
Primjer D.3: Tablete prevučene filmom
Priprava jezgre tablete
Mješavinu od 100 grama A.I., 570 grama laktoze i 200 grama škroba dobro se promiješa i zatim se ovlaži s otopinom od 5 grama natrijevog dodecil sulfata i 10 grama polivinilpirolidona u otprilike 200 ml vode. Mješavinu vlažnog praha se prosije, osuši i opet prosije. Zatim se k tome doda 100 grama mikrokristalinične celuloze i 15 grama hidrogeniranog bitnog ulja. Sve zajedno se dobro promiješa i preša u tablete. Dobije se 10000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Prevlačenje
Otopinu od 10 grama metil celuloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se k otopini od 5 grama etil celuloze u 150 ml diklormetana. Zatim se k tome doda 75 ml cliklormetana i 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 grama polietilen glikola se rastali i otopi u 75 ml diklormetana. Posljednju otopinu se doda k prethodnoj i zatim se doda 25 grama magnezijevog oktadekanoata, 5 grama polivinil-pirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje i sve se homogenizira. Jezgre tableta prevuku se s tako dobivenom mješavinom u uređaju za prevlačenje.
Primjer D.4: Injekcijska otopina
1,8 grama metil 4-hidroksibenzoata i 0,2 grama propil 4-hidroksibenzoata otopi se u otprilike 0,5 litre ključajuće vode za injekcije. Kad se ohladi na otprilike 50°C k tome se uz miješanje doda 4 grama mliječne kiseline, 0,05 grama propilen glikola i 4 grama A.I. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i nadopuni s vodom za injekcije q.s do l litre, čime se dobije otopinu koja sadrži 4 mg/ml A.I. Otopinu se steriiizira filtracijom i puni u sterilne posude.
Claims (15)
1. Spoj formule
[image]
njegov oblika N-oksida, njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, naznačen time, da
n je 0, l ili 2;
m je l ili 2, pod uvjetom da ako m je 2, tada je n 1;
p je l ili 2;
=Q je. =O ili NR3;
X je kovalentna veza ili dvovalentni radikal formule -O-, -S-, -NR3-;
R1 je Ar1-C1-6-alkil ili di (Ar1) -C1-6-alkil, pri čemu je svaka C1-6-alkilna skupina po potrebi supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, okso ili ketalizirani okso supstituent formule -O-CH2-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 je Ar2, Ar2-C1-6-alkil, Het1 ili Het1-C1-6-alkll;
R3 je vodik ili C1-6-alkil;
L je vodik; Ar3; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkoksi, Ar3, Ar3-C1-6-alkoksi i Het2; C3-6-alkenil; Ar3-C3-6-alkenil; di-(Ar3)-C3-6-alkenil ili radikal formule
[image]
[image]
gdje
q je neovisno 2, 3 ili 4;
svaki r je 0, l, 2, 3 ili 4;
svaki Y1 neovisno je kovalentna veza, -O- ili NR3;
Y2 je kovalentna veza, C1-4-alkandienil ili C1-4-alkil-NR3-;
svaki -A=B- neovisno je dvovalentni radikal formule -CH=-CH-, -N=CH- ili -CH=N-;
svaki R4 neovisno je vodik, C1-4-alkil, Ar2 ili Ar2-C1-6-alkil;
R5 je vodik, C1-6-alki! ili Ar3;
R6 je C1-6-alkil, Ar3, Ar2-C1-6-alkil, di-(Ar3)-C1-6-alkil, Ar3-C3-7-cikloalkil, ili indolil;
R7 je Ar3, Ar3-C1-6-alkil; di-(Ar3)-C1-6-alkil C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; indolinil; indolinil supstituiran s C1-4-alkilom; 2,3,4-trihidro-kinolinil; pirolidinil ili furanil;
svaki R8 neovisno je vodik, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili radikal formule
-Alk-R11 (b-1) ili
-Alk-Z-R12 (b-2);
gdje
Alk 36 C1-6-alkandiil;
Z je dvovalentni radikal formule -O-, -S- ili -NR3-;
R11 je fenil; fenil supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil ili C1-6-alkoksi; furanil; furanil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil ili hidroksi-C1-6-alkil; tienil; tienil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine' koju čine halogen, C1-6-alkil; oksazolil; oksazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; tiazolil; tiazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; piridinil ili piridinil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta;
R12 je C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom ili C1-6-alkiloksikarbonilom;
Ar1 je fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, cijano, aminokarbonil, C1-4-alkoksi ili halo-C1-4-alkiloksi;
Ar2 je naftalenil; fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, halogen, cijano, nitro, arnino, mono- ili di-(C1-4-alkil) amino, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, halo-C1-4-alkiloksi, karboksil, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil i mono- ili di (C1-4-alkil) aminokarbonil;
Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino, nitro, aminokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil ili C1-6-alkiloksi;
Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzo-furanil i benzotienil; svaki raonociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili mono-, di- ili tri (halo)metil; i
Het2 je heterocikl odabran iz skupine koju čine 1,4-dihidro-5-okso-tetrazol-l-il, imidazo[1, 2-a]-piridinil, oksazolil ili iraidazolil; svaki od rečenih heterocikla može biti supstituiran s l ili gdje je to moguće s 2 supstituenta odabrana između C1-4-alkila i Ar3.
2. Spoj prema zahtjevu l, naznačen time, da
L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi; C3-6-alkenil; Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; Ar3-C3-6-alkenil; di- (Ar3) -C1-6-alkenil; ili radikal formule (a-1), (a-2), (a-4) ili (a-5) gdje
R7 je Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-,-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; pirolidinil ili furanil; Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino, aminokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkiI ili C1-6-alkiloksi;
Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil i benzotienil; svaki raonociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili mono-, di- ili tri(halo)metil.
3. Spoj prema zahtjevu l ili 2, naznačen tine, da
R1 je Ar1-C1-6-alkil,
R2 je fenil supstituiran s dva supstituenta odabrana između metila i trifluormetila, X je kovalentna veza i =Q je =O.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva l do 3, naznačen time, da n i m su 1, a p je l ili 2.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva l do 4, naznačen time, da
R1 je fenilmetil;
R2 je fenil supstituiran s dva supstituenta odabrana između metila i trifluormetila; n, m i p su 1;
X je kovalentna veza; i =Q je =O.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva l do 4, naznačen time, da L je radikal formule (a-2), u kojoj gdje
R4 je vodik ili fenil;
r je O ili 1;
Y1 je kovalentna veza, -O- ili -NH;
R7 je pirolidinil; furanil; 1-fenilcikloheksanil; difenilmetil; ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između metila, raetoksi ili klora.
7. Spoj prema zahtjevu 5 ili 6, naznačen time, da ima trans konfiguraciju.
8. Spoj prema zahtjevu 5 ili 6, naznačen time, da ima cis konfiguraciju.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da L je vodik.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (1-fenilcikloheksil) -1-piperazin acetamid;
l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2-(fenilmetil) -4-[4-[a-1 (pirolidinilkarbonil) benzil]-l-piperazinil]piperidin;
l-[3, 5-bis (trifluormetil) benzoil]-4-[4-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-l-piperazinil-2-
(fenilmetil)piperidin;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[(4-trifluor-metilfenil)metil)]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-
piperazin acetamid;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[ (3, 4-diklor-fenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilf enil) -1-
piperazin acetaraid.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da je
( + ) - (B) -trans-4-[l-{3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid;
(-) -(B) -cis-4-[l-[3f 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acet amid; ili
(+) -(B) -trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid, (L)-jabučna kiselina(l:1).
12. Sastav koji uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačen time, da kao aktivan sastojak sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od l do 11.
13. Postupak za pripravu sastava prema zahtjevu 12, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač temeljito promiješa s terapeutski učinkovitom količinom spoja prema bilo kojem zahtjevu od l do 11.
14. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da se upotrebljava u medicini.
15. Postupak za pripravu spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje
a) redukcijsko N-alkiliranje intermedijata formule (III) , gdje su L i p definirani kao u zahtjevu 1, s intermedijatom formule (II)
[image]
gdje su R1, R2, X, Q, n i m definirani kao u zahtjevu l, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, i, po potrebi, u prisutnosti prikladnog sredstva za tvorbu kompleksa;
b) reakciju intermedijata formule (IV), gdje su R2, X i Q definirani kao u zahtjevu l, a W1 je prikladna otpusna skupina, s intermedijatom formule (V)
[image]
gdje su R1, L, n, m i p definirani kao u zahtjevu l, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne lužine;
c) redukcijsko N-alkiliranje derivata piperazina formule (VII), pri čemu p je definiran kao u zahtjevu l, a P1 je zaštitna skupina, s intermedijatom formule (II)
[image]
gdje su R1, R2, X, Q, n i m definirani kao u zahtjevu l, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva i po potrebi u prisutnosti prikladnog sredstva za tvorbu kompleksa, čime se dobije spoj formule
(I-c);
d) redukcijsko N-alkiliranje derivata piperazina formule (VII), pri čemu je p definiran kao u zahtjevu l, a P1 je zaštitna skupina, s intermedijatom formule (VIII)
[image]
gdje su R1, n i m definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajuće baze, čime se dobije intermedijat formule (XI), koji zatim može reagirati s intermedijatom formule (IV)
[image]
gdje je N1 prikladna otpusna skupina, a X, Q i R2 su definirani kao u zahtjevu l, čime se dobije spoj formule (I-c);
e) uklanjanje zaštitne skupine sa spoja formule (I-c) primjenom u struci poznatog postupka deprotekcije, čime se dobije spoj formule (I-b);
[image]
f) reakciju spoja formule (I-b) s intermedijatom formule (VI)
[image]
gdje je L definiran kao u zahtjevu l, ali je različit od vodika, a W2 je prikladna otpusna skupina, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajuće baze, čime se dobije spoj formule (I-a);
i, po želji, pretvorbu spojeva formule (I) iz jednog u drugi slijedećim pretvorbama poznatim u struci, i nadalje, po želji, pretvorbu spojeva formule (I) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili obrnuto, pretvorbu oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s lužinom, ili obradu bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i po želji, pripravu stereokemijskih izoraernih oblika ili njihovih oblika N-oksida.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95202929 | 1995-10-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP960507A2 true HRP960507A2 (en) | 1998-02-28 |
HRP960507B1 HRP960507B1 (en) | 2001-08-31 |
Family
ID=8220780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR960507A HRP960507B1 (en) | 1995-10-30 | 1996-10-30 | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6197772B1 (hr) |
EP (1) | EP0862566B1 (hr) |
JP (1) | JP3073238B2 (hr) |
KR (1) | KR100407067B1 (hr) |
CN (2) | CN100415716C (hr) |
AR (1) | AR004698A1 (hr) |
AT (1) | ATE188691T1 (hr) |
AU (1) | AU704155B2 (hr) |
BR (1) | BR9611184B8 (hr) |
CA (1) | CA2234096C (hr) |
CY (1) | CY2177B1 (hr) |
CZ (1) | CZ291794B6 (hr) |
DE (1) | DE69606196T2 (hr) |
DK (1) | DK0862566T3 (hr) |
EA (1) | EA000909B1 (hr) |
ES (1) | ES2143238T3 (hr) |
GR (1) | GR3033154T3 (hr) |
HR (1) | HRP960507B1 (hr) |
HU (1) | HU227341B1 (hr) |
IL (1) | IL123962A (hr) |
MX (1) | MX9803407A (hr) |
MY (1) | MY116575A (hr) |
NO (1) | NO310232B1 (hr) |
NZ (1) | NZ321575A (hr) |
PL (1) | PL185029B1 (hr) |
PT (1) | PT862566E (hr) |
SI (1) | SI0862566T1 (hr) |
TR (1) | TR199800756T2 (hr) |
TW (1) | TW460473B (hr) |
WO (1) | WO1997016440A1 (hr) |
ZA (1) | ZA969090B (hr) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ321575A (en) * | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
TW531537B (en) | 1995-12-27 | 2003-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives |
TW429256B (en) * | 1995-12-27 | 2001-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives |
TW382017B (en) | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
US6689765B2 (en) | 1999-05-04 | 2004-02-10 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists |
US6391865B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists |
GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2001030348A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system |
GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CZ20032636A3 (cs) | 2001-03-29 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Látky antagonizující CCR5 |
GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2005522436A (ja) | 2002-02-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 |
EP1517900B1 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide |
WO2004056772A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists |
MY141736A (en) | 2002-10-08 | 2010-06-15 | Elanco Animal Health Ireland | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
MXPA05003948A (es) * | 2002-10-17 | 2005-06-17 | Amgen Inc | Derivados de bencimidazol y su uso como ligandos de receptor vaniloide. |
JO2485B1 (en) * | 2002-12-23 | 2009-01-20 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists |
JO2696B1 (en) | 2002-12-23 | 2013-03-03 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists |
EP1578744B1 (en) | 2002-12-23 | 2008-07-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists |
AU2003299249B2 (en) | 2002-12-23 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
ES2307025T3 (es) * | 2003-06-10 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor. |
CN1822828A (zh) * | 2003-06-10 | 2006-08-23 | 詹森药业有限公司 | 用于以阿片类药物为基础治疗疼痛的含取代的1,4-二哌啶-4-基哌嗪衍生物的新颖制剂 |
AR047759A1 (es) * | 2003-09-26 | 2006-02-22 | Vertex Pharma | Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos |
JO2527B1 (en) * | 2004-04-06 | 2010-03-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines |
JO2676B1 (en) * | 2004-04-06 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines |
JO2525B1 (en) * | 2004-04-08 | 2010-03-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin |
BRPI0509803A (pt) | 2004-04-13 | 2007-09-18 | Incyte Corp | derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de receptor de quimiocina |
WO2005123081A2 (en) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia |
US20060024481A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Eastman Kodak Company | Jet printing of patterned metal |
ATE415819T1 (de) | 2004-08-19 | 2008-12-15 | Monsanto Technology Llc | Herbizide glyphosatsalzusammensetzung |
WO2006071958A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
BRPI0608847A2 (pt) | 2005-03-08 | 2010-02-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina |
CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
CN101641099A (zh) | 2007-01-24 | 2010-02-03 | 葛兰素集团有限公司 | 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 |
WO2010081851A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Genoscience Pharma | Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection |
CN101913076B (zh) * | 2010-06-23 | 2012-09-05 | 中国科学院自动化研究所 | 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置 |
GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
GB201218862D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
GB201218850D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
US9980973B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-05-29 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
GB201218864D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
EP2953934B1 (en) | 2013-02-08 | 2018-04-11 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food products |
CA2933939C (en) | 2013-12-20 | 2021-03-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
PT3377064T (pt) * | 2016-01-08 | 2019-07-23 | Nerre Therapeutics Ltd | Orvepitante para o tratamento da tosse crónica |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
CN1042335C (zh) * | 1993-01-03 | 1999-03-03 | 诺瓦提斯公司 | 1-酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
DK0625504T3 (da) * | 1993-05-12 | 1997-12-08 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Stabil og krystallinsk form af Bezafibrat |
GB9310066D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
WO1995011895A1 (en) * | 1993-10-26 | 1995-05-04 | Ciba-Geigy Ag | N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists |
IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
WO1996002503A1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire |
ATE212981T1 (de) * | 1994-09-30 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen |
NZ321575A (en) * | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
-
1994
- 1994-02-24 NZ NZ321575A patent/NZ321575A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-24 TW TW085113017A patent/TW460473B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CN CNB021574278A patent/CN100415716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 KR KR10-1998-0702659A patent/KR100407067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AU AU74932/96A patent/AU704155B2/en not_active Expired
- 1996-10-25 SI SI9630141T patent/SI0862566T1/xx unknown
- 1996-10-25 HU HU9802985A patent/HU227341B1/hu unknown
- 1996-10-25 TR TR1998/00756T patent/TR199800756T2/xx unknown
- 1996-10-25 CN CN96199225A patent/CN1117744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 EP EP96937248A patent/EP0862566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 ES ES96937248T patent/ES2143238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 DK DK96937248T patent/DK0862566T3/da active
- 1996-10-25 BR BRPI9611184-4B8A patent/BR9611184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 EA EA199800404A patent/EA000909B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 IL IL12396296A patent/IL123962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 DE DE69606196T patent/DE69606196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 PL PL96327406A patent/PL185029B1/pl unknown
- 1996-10-25 AT AT96937248T patent/ATE188691T1/de active
- 1996-10-25 PT PT96937248T patent/PT862566E/pt unknown
- 1996-10-25 CA CA002234096A patent/CA2234096C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 JP JP09517050A patent/JP3073238B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 WO PCT/EP1996/004660 patent/WO1997016440A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-25 CZ CZ19981322A patent/CZ291794B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-28 AR ARP960104941A patent/AR004698A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-29 ZA ZA9609090A patent/ZA969090B/xx unknown
- 1996-10-29 MY MYPI96004500A patent/MY116575A/en unknown
- 1996-10-30 HR HR960507A patent/HRP960507B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-03 US US09/054,963 patent/US6197772B1/en not_active Ceased
- 1998-04-03 NO NO19981534A patent/NO310232B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 MX MX9803407A patent/MX9803407A/es unknown
-
2000
- 2000-04-04 GR GR20000400847T patent/GR3033154T3/el unknown
- 2000-06-16 CY CY0000030A patent/CY2177B1/xx unknown
- 2000-12-22 US US09/745,513 patent/US6521621B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-23 US US09/935,698 patent/USRE37886E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP960507A2 (en) | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives | |
JP4039691B2 (ja) | タキキニンレセプターアンタゴニストとしての1−(1,2−ジ置換ピペリジニル)−4−置換ピペリジン誘導体 | |
DE69616379T2 (de) | N-acyl-2-substituierte-4-(benzimidazolyl- oder imidazopyridinyl-substituierte reste)-piperidine als tachykinin antagonisten | |
IL124641A (en) | History -1 (Piperidinyl -2,1 - Transformed) - 4 (Imidazole Compressed) - Piperidine, Pharmaceuticals Containing and Preparing |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
B1PR | Patent granted | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20150904 Year of fee payment: 20 |
|
PB20 | Patent expired after termination of 20 years |
Effective date: 20161030 |