HRP960507A2 - 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives - Google Patents

1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP960507A2
HRP960507A2 HR95202929.6A HRP960507A HRP960507A2 HR P960507 A2 HRP960507 A2 HR P960507A2 HR P960507 A HRP960507 A HR P960507A HR P960507 A2 HRP960507 A2 HR P960507A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
group
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HR95202929.6A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Mesto Surleaux
Joseph Elisabeth Leenaerts
Yves
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8220780&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP960507(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP960507A2 publication Critical patent/HRP960507A2/hr
Publication of HRP960507B1 publication Critical patent/HRP960507B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na 1-(1,2-disupstituirani piperidinil)-4-supstituirane derivate piprazina koji djeluju antagonistički prema tajiikininu, posebno djeluju antagonistički prema tvari P, i njihovu pripravu; nadalje, izum se odnosi na sastave koji ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu kao lijekova.
Tvar P je neuropetid iz porodice tahikinina koji nastaje prirodnim putem. Postoje obimne studije koje pokazuju da su tvar P i drugi tahikinini uključeni u razne biološke akcije, i zbog toga imaju bitnu ulogu u raznim poremećajima (Regole et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-599, "Receptors and Antagonists for Supstance P and Related Peptides"). Razvoj tahikinin antagonista do danas doveo je do niza spojeva od kojih se može očekivati prevelika metabolička nestabilnost, da bi se mogli upotrijebiti kao farmaceutske aktivne tvari (Longmore J. et. al., DN&P 8(1), veljača 1995, str. 5-23, "Neurokinin Receptors"). Ovaj izum odnosi se na nepeptidne tahikinin antagoniste, posebno na nepeptidne antagoniste tvari P, koji su općenito metabolički mnogo stabilniji, i stoga su mnogo prikladniji kao farmaceutski aktivne tvari.
U struci je obznanjeno nekoliko nepeptidnih tahikinin antagonista. Na primjer, EP-0,532, 456-A, objavljen 17. ožujka 1993, Ciba-Geigy Corp., obznanjuje 1-acil-piperidinske spojeve, posebno derivate 2-arilalkil-1-arilkarbonil-4-piperidinamina, i njihovu upotrebu kao antagonista tvari P. EP-0,566,422-A, kojeg je 1995.g. objavila tvrka Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., obznanjuje derivate piperazina koji djeluju kao tahikinin antagonisti.
Predloženi spojevi razlikuju se od njih time da u položaju 4 piperidinske ili homopiperidinske skupine ili u položaju 3 pirolidinske skupine uvijek sadrže 4-supstituiranu piperazinsku ili homopiperazinsku jedinicu, i svojim povoljnim farmakološkim svojstvima.
Predloženi izum odnosi se na spojeve formule
[image]
njihovih oblika N-oksida, farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli i stereokemijskih izomernih oblika, gdje
n je 0, l ili 2;
m je l ili 2, pod uvjetom da ako m je 2, tada n je 1;
p je l ili 2;
=Q je =O ili NR3;
X je kovalentna veza ili dvovalentni radikal formule -O-, -S-, -NR3-;
R1 je Ar1-C1-6-alkil ili di (Ar1) -C1-6-alkil, pri čemu je svaka C1-6-alkilna skupina po potrebi supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi ili ketaliziranim okso supstituentom formule -O-CH2-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 je Ar2, Ar2-C1-6-alkil, Het1 ili Het1-C1-6-alkil;
R3 je vodik ili C1-6-alkil;
L je vodik; Ar3; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkoksi, Ar3, Ar3-C1-6-alkoksi i Het2; C3-6-alkenil; Ar3-C3-6-alkenil; di-(Ar3)-C3-6-alkenil ili radikal formule
[image]
gdje
q je neovisno 2, 3 ili 4;
svaki r je 0, 1. 2. 3 ili 4;
svaki Y1 je neovisno kovalentna veza, -O- ili NR3;
Y2 je kovalentna veza, C1-4-alkandienil ili C1-4-alkil-NR3-;
svaki -A=B- neovisno je dvovalentni radikal formule -CH=-CH-, -N=CH- ili -CHHN-;
svaki R4 neovisno je vodik, C1-6-alkil, Ar2 ili Ar2-C1-6-alkil;
R5 je vodik, C1-6-alkil ili Ar3;
R4 je C1-6-alkil, Ar3, Ar2-C1-6-alkil, di- (Ar3) -C1-6-alkil, Ar3-C3-7-cikloalkil, ili indolil;
R7 je Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; indolinil; indolinil supstituiran s C1-4-alkilom; 2,3,4-trihidro-kinolinil; pirolidinil ili furanil;
svaki R8 neovisno je vodik, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili radikal formule
-Alk-R11 (b-1) ili
-Alk-Z-R12 (b-2);
gdje
Alk je C1-6-alkandiil;
Z je dvovalentni radikal formule -O-, -S- ili -NR3-;
R11 je fenil; fenil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil ili C1-6-alkoksi; furanil; furanil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil ili hidroksi-C1-6-alkil; tienil; tienil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil; oksazolil; oksazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; tiazolil; tiazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; piridil ili piridil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta;
R12 je C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom ili C1-6-alkiloksikarbonilom;
Ar1 je fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, cijano, aminokarbonil, C1-4-alkoksi ili halo-C1-4-alkiloksi;
Ar2 je naftalenil; fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, halogen, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (C1-4-alkil) ainino, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, halo-C1-4-alkiloksi, karboksil, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil i mono- ili di (C1-4-alkil) aminokarbonil;
Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, nitro, amino, arainokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil ili C1-6-alkiloksi;
Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzo-furanil i benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili rnono-, di- ili tri (halo)metil; i
Het2 je heterocikl odabran iz skupine koju čine 1,4-dihidro-5-okso-tetrazol-l-il, imidazo[l, 2-a]-piridinil, oksazolil ili imidazolil; svaki od rečenih heterocikla može biti supstituiran s l ili gdje je to moguće s 2 supstituenta odabrana između C1-4-alkila i Ar3.
Heterocikla u definiciji za Het povezani su ponajprije na ostatak molekule, tj. X, -C(=Q)- ili C1-6-alkil, preko ugljikovog atoma.
Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku, halo znači fluor, klor, brom i jod; C1-4-alkil označava zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju -2-do 4 ugljikova atoma kao što su, na primjer, etil, propil, butil, 1-metiletil, 2-metilpropil i slično; C2-4-alkil značenjem uključuje C2-4-alkil i metil; C1-5-alkil značenjem obuhvaća C1-4-alkil i njegove više homologe koji imaju 5 ugljikovih atoma, kao, na primjer, pentil, 2-metilbutil i slično; C1-6-alkil značenjem uključuje C1-5-alkil i njegove više homologe koji imaju 6 ugljikovih atoma, kao na primjer, heksil, 2-metilpentil i slično; C1-4-alkandienil označava dvovalentni ravne ili razgranate zasićene ugljikovodične radikale koji imaju l do 4 ugljikova atoma kao, na primjer, metilen, l,2-etandienil, l, 3-propandienil, l,4-butandiil i slično; C1-6-alkandiil značenjem uključuje C1-4-alkandiil i njegove više homologe koji imaju 5 do 6 ugljikovih atoma, kao, na primjer, 1,5-pentandiil, l, 6-heksandiil i slično;
C3-6-alkenil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju jednu dvostruku vezu i imaju 3 do 6 ugljikovih atoma kao, na primjer, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-heksenil i slično; i ugljik rečenog C3-6-alkenila, koji je povezan s dušikovim atomom piperazina ili homopiperazina, ponajprije je zasićen.
Kako se rabi u prethodnim definicajama i u nastavku, halo-C1-4-alkil definiran je kao mono- ili polihalo-supstituirani C1-4-alkil, posebno C1-4-alkil supstituiran s l do 6 halogenih atoma, ponajprije posebno difluor- ili trifluormetil.
Gore spomenute farmaceutski prihvatljive adicijske soli značenjem obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične adicijske oblike soli koje mogu tvoriti spojevi formule (I). Rečene soli mogu se obično dobiti obradom bazičnog oblika spojeva formule (I) s odgovarajućim kiselinama kao, na primjer, s anorganskim kiselinama kao što su halogenovodične kiseline, npr. klorovodična kiselina ili brornovodična kiselina; sumporna; dušična; fosforna i slične kiseline; ili s organskim kiselinama kao što su, na primjer, octena kiselina, propionska, hidrooctena, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklamatna, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Gore spomenute farmaceutski prihvatljive adicijske soli značenjem također obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične baze, posebno oblike adicijskih soli metala ili amina koje su mogu tvoriti spojevi formule (I). Rečene soli mogu se obično dobiti obradom spojeva formule (I) koji sadrže kisele vodikove atome s odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama kao što su, na primjer, araonijeve soli, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli organskih baza, npr. benzamina, N-metil-D-glukamina, soli hidrabamina, i soli s amino kiselinama kao, na primjer, argininom, lizinom i slično.
Obrnuto, rečeni oblici soli mogu se obradom s odgovarajućom bazom ili kiselinom prevesti u slobodan kiseli ili lužnati oblik.
Pojam adicijske soli, kako se ovdje rabi, također uključuje solvate koje mogu tvoriti spojevi formule (I), kao i njihove soli. Takovi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
Za izolaciju i čišćenje također se mogu upotrijebiti farmaceutski neprihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive, netoksične soli upotrebljavaju se samo za terapiju i stoga se tim solima daje prednost.
Pojam "stereokemijski izomerni oblici", kako se ovdje rabi, definira sve moguće izomerne kao i konformacijske oblike koje mogu imati spojevi formule (I). Ako nije rečeno ili označeno drugačije, kemijska oznaka spojeva označava smjesu, potanje racemičnu smjesu svih mogućih stereokemijskih i konformacijskih izomernih oblika, pri čemu rečene smjese sadrže sve diastereomere, enantiomere i/ili konformere osnovne molekulske strukture. Još potanje, stereogenska središta mogu imati R ili S konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnira cikličkim zasićenim radikalima mogu imati cis ili trans konfiguraciju; >C=NR3 i C3-6-alkenilni radikali mogu imati E ili Z konfiguraciju. Spojevi formule (I) imaju najmanje dva stereogenska središta; stoga se kod spojeva kojima je poznata stereokemijska konfiguracija, relativni stereodeskriptori R* i S* mogu upotrijebiti u skladu s pravilima Chemical Abstract-a (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), izdanje 1982, Vol. III, poglavlje 20). U tim slučajevima, tamo gdje su spojevi formule (I) bili rastavljeni na svoje raceraične cis i racemične trans izomere, ili u onim slučajevima gdje su racemični cis ili racemični trans izomeri bili rastavljeni na svoje čiste enantiomerne oblike, stereokemijski izomerni oblik koji je bio izoliran prvi bio je označen kao WA", a drugi sa WB". Svi sterekemijski izomerni oblici spojeva formule (I), u čistom obliku ili kao njihova smjesa, obuhvaćeni su okvirom smisla predloženog izuma.
Neki spojevi formule (I) također mogu postojati u svom tautomernom obliku. Takovi oblici, iako u gornjoj formuli nisu posebno označeni, obuhvaćeni su okvirom smisla predloženog izuma. Na priirrjer, spojevi formule (I), gdje L je radikal formule (a-1) i gdje R5 je vodik, ili radikal (a-2) ili (a-3), gdje Y1 je -NH-, ili radikal (a-5) gdje R3 je vodik, mogu postojati u svom odgovarajućem tautomernom obliku. Također spojevi formule (I), gdje X je -NH- i =Q je =O, mogu postojati u svom odgovarajućem tautomernom obliku.
Oblici N-oksida spojeva formule (I) podrazumijevaju one spojeve formule (I) gdje su jedan ili nekoliko dušikovih atoma oksidirani do takozvanog N-oksida, posebno N-oksida gdje su N-oksidirani jedan ili više dušikovih atoma piperazina.
Gdje god se u nastavku koristi pojam "spoj formule (I)" pod tim se također misli na njihove oblike N-oksida, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, te njihove stereokemijske izomerne oblike.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi; C3-6-alkenil; Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; Ar3-C3-6-alkenil; di (Ar3) -C1-6-alkenil; ili radikal formule (a-1), (a-2), (a-4) ili (a-5) gdje
R7 je Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkll; C3-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; pirolidinil ili furanil;
Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino, aminokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil ili C1-6-alkiloksi;
Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil i benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili mono-, di- ili tri(halo)metil.
Prvu skupinu zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj vrijedi jedno ili više slijedećih ograničenja:
a) R1 je Ar1-C1-6-alkil; ili
b) R2 je Ar2, Ar2-C1-6-alkil ili Het1; posebno fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, cijano, nitro, amino, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi i C1-4-alkiloksikarbonil, još potanje, fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila i trifluormetila; ili
c) n je = ili l, posebno n je 1; ili
d) m je 1; ili
e) p je l ili 2, posebno p je 1; ili
f) =Q je =O; ili
g) X je kovalentna veza, -O- ili -NR3-, posebno kovalentna veza.
Drugu skupinu zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj
L je vodik, Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; Ar3-C1-6-alkenil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi; ili radikal formule (a-2) gdje
R je vodik ili Ar ;
r je O ili 1;
Y1 je kovalentna veza, -O- ili NR3-; i
R7 je Ar3, C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3, di (Ar3)metilom, pirolidinilom ili furanilom; ili radikal formule (a-4) gdje
Y2 je kovalentna veza ili metilen;
-A=B- je -CH=CH- ili -N=CH-; i
R8 je vodik, radikal formule (b-1) gdje R11 je metil supstituiran s oksazililora, ili radikal formule (b-2) gdje Z je -O- i R12 je C1-6-alkil; ili radikal formule (a-5) gdje
R4 je vodik;
q je 2; i
R3 je vodik.
Treću skupinu zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj
q je 2 ili 4;
-A=B- je -CH=CH- ili -N=CH-; i
R4 je vodik ili Ar2;
R5 je vodik;
R6 je C1-6-alkil ili Ar3;
R7 je Ar3, di (Ar3) C1-6-alkil; C3-7-alkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; tiazolil; imidazolil supstituiran sa C1-6-alkilom ili Ar3-C1-6-alkil; indolil; indolinil supstituiran sa C1-4-alkilom; 2,3,4-trihidrokinolinil; pirolidinil ili furanil;
Z je -O-;
R11 je fenil supstituiran s halogenim; oksazolil supstituiran sa C1-6-alkilom; ili
R12 je C1-6-alkil.
Skupinu posebno zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj
R1 je Ar1-C1-6-alkil;
R2 je fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila i trifluormetila, X je kovalentna veza i =Q je =O.
Skupinu posebno zanimljivih spojeva čini skupina spojeva formule (I) u kojoj n i m su l i p je 1 ili 2.
Posebni spojevi formule (I) su oni u kojima
R1 je fenilmetil;
R2 je fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila ili trifluormetila;
n, m i p su 1;
X je kovalentna veza; i
=Q je =0.
Također su naročiti oni spojevi formule (I) gdje
L je radikal formule (a-2) gdje
R4 je vodik ili fenil;
r je O ili 1;
Y1 je kovalentna veza, -O- ili -NH-;
R7 je pirolidinil; furanil; 1-fenilcikloheksanil; difenilmetil; ili fenil koji je supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između metila, metoksi ili klora.
Prednost se daje onim posebnim spojevima koji imaju trans konfiguraciju.
Ostali spojevi kojima se daje prednost su oni posebni spojevi koji imaju cis konfiguraciju.
Također se daje prednost spojevim formule (I) u kojima
R1 je fenilmetil;
R2 je fenil supstituiran s 2 supstituenta odabrana između metila ili trifluormetila;
n, m i p su 1;
X je kovalentna veza;
=Q je =O;
L je radikal formule (a-2) gdje
R4 je vodik;
r je 1;
Y1 je -NH-; i
R7 je fenil supstituiran s 2 metilna supstituenta.
Najveću prednost daje se spojevima odabranim iz skupine koju čine:
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-diraetilfenil) -1-piperazin acetamid;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) Benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (1-f enilcikloheksil) -1-piperazin acetamid;
l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-[4-[a-1 (pirolidinilkarbonil)benzil]-l-piperazinil]piperidin;
l-[3, 5-bis (trifluormetil)benzoil]-4-[4-[l-[ (2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-l-piperazinil-2-
(fenilmetil)piperidin;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[ (4-trif luor-raetilfenil) metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid;
4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[ (3, 4-diklor-fenil)metil)]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid; njihovi N-oksidi, stereomerni oblici i njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli. Posebno zanimljivi stereoizomerni oblici jesu
(+) - (B) -trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetil)benzoil]-2-
(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-diraetilfenil) -1-piperazin acetamid; i
(-) - (B) -cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin
acetamid,
i njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli, posebno (L)-oblik jabučne kiseline.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti redukcijskim N-alkiliranjem intermedijata formule (III) s intermedijatom formule (II). Rečena redukcijska alkilacija može se provesti u reakcijski inertnom otapalu kao, na primjer, diklormetanu, etanolu, toluenu ili njihovoj mješavini, i u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva kao, na primjer, borhidrida, npr. natrijevog borhidrida, natrijevog cijanoborhidrida ili triacetoksi borhidrida. U slučaju da se kao redukcijsko sredstvo upotrebjljava borhidrid, može biti prikladno upotrijebiti sredstvo za stvaranje kompleksa kao, na primjer, titanovog(IV) izoprolilata kako je opisano u J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Upotreba rečenog sredstva za tvorbu kompleksa može dati poboljšani omjer cis/trans u korist trans izomera.
Također može biti korisno upotrijebiti vodik kao redukcijsko sredstvo u kombinaciji s prikladnim katalizatorom kao, na primjer, paladijem na ugljenu ili platini na ugljenu. U slučaju da se kao redukcijsko sredstvo upotrebljava vodik, može biti korisno dodati sredstvo za dehidrataciju reakcijske smjese kao, na primjer, aluminijev terc.butoksid. Da se spriječi neželjnu daljnju hidrogenaciju određenih funkcionalnih skupina reaktanata i rakcijskog proizvoda, također može biti korisno dodati u reakcijsku smjesu odgovarajući katalitički otrov, npr., tiofen ili kinolin-sumpor. Miješanje i po potrebi povišene temperature i/ili pritisak mogu pospješiti brzinu reakcije.
[image]
U toj i slijedećim preparacijama, reakcijski proizvodi mogu se izolirati iz reakcijske smjese, po potrebi, daljnjim čišćenjem u skladu s metodologijom općenito poznatom u struci kao, na primjer, ekstrakcijom, kristalizacijom, trituracijom i kromatografijora.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (IV), gdje W1 je prikladna otpusna skupina kao, na primjer, halogen, npr. klor ili brom, ili sulfoniloksi otpusna skupina, npr. metansulfoniloksi ili benzensulfoniloksi, s intermedijatom formule (V). Reakcija se može provesti u reakcijski inertnom otapalu kao, na primjer, kloriranom ugljikovodiku, npr. diklorraetanu, alkoholu, npr. etanolu, ili ketonu, npr. metil izobutilketonu, i u prisutnosti prikladne baze, na primjer, natrijevog karbonata, natrijevog hidrogen karbonata ili trietilamina. Miješanje može pogodovati brzini reakcije. Reakcija se uobičajeno provodi pri temperaturi u području između sobne temperature i temperature refluksa.
[image]
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti jedan u drugi slijedećim transformacijama poznatim u struci. Posebno, spojevi formule (I), gdje L je različit od vodika i predstavlja ga L , a rečeni spojevi prikazani su formulom (1-a), mogu se također pripremiti reakcijom spoja formule (1), u kojoj L je vodik, i rečeni spojevi prikazani su formulom (I-b), s intermedi jatom formule (VI), u kojoj W2 je prikladna otpusna skupina kao, na primjer, halogen, npr. klor ili brom, ili sulfoniloksi otpusna skupina, npr. metansulfoniloksi ili benzilsulfoniloksi, pod reakcijskim uvjetima koji su slični onima za reakciju između intermedijata formule (IV) i (V).
[image]
Spojevi formule (I-b) mogu se pripremiti redukcijskim N-alkiliranjem derivata piperazina formule (VII), u kojoj P1 je zaštitna skupina kao, " na primjer, benzil, s intermedijatom formule (II). Rečena reakcija može se provesti na sličan način kako je gore opisano za redukcijsko N-alkiliranje upotrebom intermedijata (II) i (III). S tako dobivenog spoja formule (I-c) može se zatim ukloniti zaštitnu skupinu primjenom u struci poznatih metoda deprotekcije.
Ovisno o prirodi zaštitne skupine P1, spojevi formule (I-c) mogu biti dio opsega spojeva formule (I)
[image]
Alternativno, spojevi formule (I-b) mogu se pripremiti najprije redukcijskim N-alkiliranjem derivata piperazina formule (VII), gdje P1 je zaštitna skupina kao, na primjer, halogen, s intermedijatom formule (VIII) , primjenom istog postupka kako je opisano gore za redukcijsko N-alkiliranje upotrebom interrnedijata (II) i (III) . Zatim, tako dobiven intermedijat formule (XI) može reagirati s intermedijatom formule (IV) u reakcijski inertnom otapalu i po potrebi u prisutnosti prikladne baze kao, na primjer, trietilamina, i dobije se spoj formule (I-c), s kojeg se zatim zaštitnu skupinu može ukloniti postupcima deprotekcije poznatim u struci.
[image]
Spojevi formule (I-b) smatraju se posebnim za upotrebu u sintezi ostalih spojeva formule (I).
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće oblike N-oksida postupcima poznatim u struci za pretvorbu trovalentnog dušika u njegov oblik N-oksida. Rečena reakcija N-oksidacije može se općenito provesti reakcijom polaznog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi uključuju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih ili zemno akalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; prikladni organski peroksidi mogu uključiti peroksi kiseline kao, na primjer, benzenkarboperoksi kiselinu ili halo supstituiranu benzen-karboperoksi kiselinu, npr. 3-klorbenzenkarboperoksi kiselinu, peroksialkanske kiseline, npr. peroksioctenu kiselinu, alkilhidroksiperokside, npr. terc.butil perokside. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorraetan, i mješavine takovih otapala.
Polazni materijali i neki intermedijati su poznati spojevi i komercijalno su dostupni ili se mogu pripremiti u skladu s uobičajenim reakcijskim postupcima općenito poznatim u struci. Na primjer, intermedijati formula (III), (IV) i (VI) mogu se pripremiti u skladu s poznatim postupcima.
Intermedijati formule (II) mogu se pripremiti kondenzacijom intermedijata formule (IV) s intermedijatom formule (VIII) analogno postupku opisanom u EP-0,532,456-A.
[image]
Priprava intermedijata formule (VIII) također je opisana u EP-0,532,456-A. Međutim, intermedijati formule (VIII) , u kojoj R1 je po potrebi supstituirani Ar1-C1-6-alkil ili di (Ar1)-C1-6-alkil, pri čemu je R1 ima formulu -CH(Rla)2, rečeni intermedijat ima formulu (VIII-a), može se također pripremiti kao prikazano u shemi 1.
[image]
U shemi l intermedijati formule (IX-b) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (IX-a) s aldehidom ili ketonom formule (X). C1-6-alkilkarbamatna jedinica u intermedijatu formule (IX-b) može se pretvoriti u fuzionirani oksazolon, koji se zatim može reducirati u intermedijat formule (IX-d). Zatim se s rečenog intermedijata (IX-d) može odstraniti zaštitnu skupinu i dobije se intermedijat formule (VIII-a). Zatim, intermedi jati formule (VIII-a) mogu reagirati s intermedijatom formule (IV) da se pripreme intermedijati formule (II), gdje je R1 definiran kao -(CH(Rla)2, pri čemu su ti intermedijati prikazani formulom (II-a).
Rečeni intermedijati formule (II-a) također se mogu pripremiti najprije reakcijom intermedijata (IX-d) s intermedijatom (IV) u prisutnosti prikladne baze, čime se dobije intermedijat formule (XII) , s kojeg se zatim može odstraniti zaštitnu skupinu. Sve te reakcije, kao i one provedene u shemi l, mogu se provoditi slijedeći konvencionalne metode koje su općenito poznate u struci.
[image]
Intermedijati formule (V) mogu se prikladno pripremiti reakcijom intermedijata formule (VIII-1), a to je zaštićeni interraedijat formule (VIII) sa zaštitnom skupinom P2 kao, na primjer, C1-6-alkiloksikarbonilnom skupinom, s intermedijatom formule (III) u skladu s prethodno opisanim postupkom redukcijske N-alkilacije, i zatim deprotekcijom tako dobivenog intermedijata.
[image]
Posebno, intermedijati formule (V), u kojoj R1 je -CH(R1a)2, a prikazani su formulom (V-a) , mogu se pripremiti kako je prikazano u shemi 2.
[image]
Ketalizirani intermedijat formule (IX-c) može se transformirati u odgovarajući keton formule (IX-e), koji se zatim može redukcijski aminirati s derivatom piperazina ili homopiperazina formule (III). Tako dobiven intermedijat može se zatim reducirati s prikladnim redukcijskim sredstvom u intermedijat formule (V-a).
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom postupaka poznatih u struci. Diastereoizomeri se mogu rastaviti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografijom, npr. protustrujnom razdiobom, tekućinskom kromatografijom i slično.
Spojevi formule (I) pripremljeni gore opisanim postupcima općenito su racemične smjese enantiomera koji se mogu rastaviti jedan od drugog slijedećim postupcima rastavljanja poznatim u struci. Racemični spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli mogu se pretvoriti u odgovarajuće diastereomerne oblike soli reakcijom s prikladnom kiralnom kiselinom, odnosno kiralnom bazom.
Rečeni oblici diastereomernih soli rastavljaju se zatim, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i iz njih se enatiomeri oslobađaju pomoću lužine ili kiseline. Alternativan način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju, naročito tekućinsku kromatografiju upotrebom kiralne stacionarne faze. Rečeni čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti od odgovarajućih čistih stereokemijskih izomernih oblika od odgovarajućih polaznih materijala, pod uvjetom da se reakcija odvija stereospecifično. Ponajprije ako se želi određeni stereoizomer, rečeni spoj će se sintetizirati stereospecifičnim metodama priprave. Te metode korisno uključuju enantiomerno čiste polazne materijale.
Spojevi formule (I) imaju dragocjena farmakološka svojstva time da ulaze u interakciju s receptorima tahikinina i oni antagoniziraju efekte inducirane tahikininom, posebno efekte koje inducira tvar P, i to kako in vivo tako i in vitro i stoga se upotrebljavaju za liječenje bolesti nastalih posredstvom tahikinina, a osobito bolesti nastalih posredstvom tvari P. Tahikinini, koji se također odnose na neurokinine, jesu porodica peptida medu kojima se mogu identificirati tvar P (SP) , neurokinin- A (NKA), neurokinin B (NKB) i neuropeptid K (NPK). U sisavcima, uključiv ljudska bića, oni nastaju prirodnim putem, i rašireni su u središnjem i perifernom živčanom sustavu, gdje djeluju kao neurotransmiteri ili neuromodulatori. Njihovo djelovanje posreduje je nekoliko podtipova receptora, kao, npr. NK1 NK2 i NK3 receptori. Tvar P pokazuje najveći afinitet za NK1 receptore, dok NKA ponajprije veže NK2 receptore, a NKB se veže ponajprije na NK3 receptore. Međutim, selektivnost tih tahikinina je relativno skromna i pod fiziološkim uvjetima djelovanje nekih od tih tahikinina može biti posredovano djelovanjem više od jednog tipa receptora.
Tvar P i drugi neurokinini uključeni su u brojne biološke aktivnosti kao što je transmisija bola (nociception), neurogenska inflamacija, kontrakcija glatkih mišića, plazma proteinska ekstravazacija, vazodilatacija, sekrecija, degranulacija masnih stanica, a također i u aktivaciju imuno sistema. Smatra se da su brojne bolesti uzrokovane aktivacijom receptora neurokinina, posebno NK1 receptora, prekomjernim oslobađanjem tvari P i drugim neurokininima u posebnim stanicama, kao što su stanice u neuronal plexi gastrintestinalnog trakta, neupalni primarni senzorni aferentni neuroni, simpatetički i parasimpatetički neuroni i tipovi ne-neuronskih stanica (DN&P 8(1), veljača 1995, str. 5-23, "Neurokinin Receptors" od Longmore J. et al.; Pharmacological Rewiews 46(4), 1994, str. 551-599, wReceptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides", autori Regoli et al.). Spojevi predloženog izuma su jaki inhibitori učinaka do kojih dolazi posredstvom neurokininom, posebno onih do kojih dolazi posredstvom NK1 receptora, i stoga se mogu opisati kao antagonisti tahikinina, naročito kao antagonisti tvari P, kako- je pokazano in vitro antagonizmom relaksacije koronarne arterije svinje inducirane s P tvari, kako je opisano u nastavku.
Afinitet vezanja predloženih spojeva za humane, te receptore neurokinina zamorča i gerbila, mogu se utvrditi in vitro pokusom vezanja receptora upotrebom 3H-tvari-P kao radioliganda. Dotični spojevi također pokazuju antagonističke djelovanje prema tvari P in vivo, što se može dokazati, na primjer, antagonizmom plazma ekstravazacije inducirane s tvari P kod zamoraca, ili antagonizmom povraćanja kod afričkog tvora induciranih s lijekivima (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
Imajući u vidu njihovu sposobnost antagoniziranja djelovanja tahikinina blokiranjem receptora tahikinina, i posebno antagoniziranje djelovanja tvari P blokiranjem NKX receptora, dotični spojevi korisni su u profilaksi i teraputskom liječenju bolesti posredovanih tahikininom kao, na primjer,
- bol, posebno traumatska bol kao što je postoprativna bol; traumatska avulziona bol, kao bol brahijalnog pleksusa; kronična bol kao artritička bol koja se pojavljuje kod osteoreumatoidnog ili psorijatičkog artritisa; neuropatska bol, kao post-herpetička neuralgija, trigeminalna neuralgija, segraentalna ili interkostalna neuralgija, fibroraijalgija, kauzalgija, periferna neuropatija, dijabetička neuropatija, neuropatija inducirana kemotrapijom, nauropatija uzrokovana AIDS-om, okcipitalna neuralgija, neuralgija koljena, glosofaringealna neuralgija, refleksna simpatička distrofija, fantomska bol uda; različiti oblici glavobolje kao migrena, akutna ili kronična tenziona glavobolja, napetosti, temperomandibularna bol, bol maksilarnog sinusa, prateća glavobolja; zubobolja; bol uzrokovana karcinomom;, bol visceralnog podrijetla; gastrointestinalna bol; bol kod uklještenja živca; bol kod sportkih ozljeda; dismenoreja; menstrualna bol; meningitis; arahoiditis; muskulo-skleletna bol; bol u križima npr. spinalna stenoza; prolaps diskusa; išijas; angina; ankilozirajući spondiolitis; giht; opekline; bol u području ožiljka; svrbež; i talamička bol kao talamička bol nakon moždanog udara;
- respiratorne i upalne bolesti, posebno upale kod astme, gripe, kroničnog bronhitisa i reumatoidnog artritisa; upalne bolesti gastrointestinalnog trakta kao Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, upalne bolesti crijeva i oštećenja uzrokovana ne-steroidnim protu-upalnim lijekovima; upalne bolesti kože kao što su herpes i ekcem; upalne bolesti mokraćnog mjehura kao što su cistitis i inkontinencija; i upala očiju i zuba;
- povraćanje, npr. mučnina, napinjanje na povraćanje i bljuvanje, uključiv akutno povraćanje, produženo povraćanje i očekivano povraćanje, bez obzira čime je povraćanje inducirano, npr. povraćanje može biti izazvano lijekovima kao što su kemoterapijska sredstva za liječenja karcinoma, kao što su sredstva za alkilaciju, npr, ciklofosfamid, karmustin, lomustin i klorambucil; citoksični antibiotici, npr. daktinomicin, doksorubicin, mitomicin-C i bleomicin; antimetaboliti, npr. citarabin, metotreksat i 5-fluor-uracil; vinca alkaloidi, npr. etopozid, vinblastin i vinkristin; i drugi kao što su cisplatin, dakarbazin, prokarbazin i hidroksiurea; i njihove kombinacije; bolest radijacije; terapija radijacijom, npr. zračenje prsnog koša ili trbuha, kako se radi kod liječenja karcinoma; otrovi; toksini, kao što su toksini nastali metaboličkim poremećajima ili infekcijom, npr. gastritisom, ili tijekom bakterijske ili virusne gastrointestinalne infekcije; trudnoća; vestibularni poremećaji, kao što je bolest kretanja, vrtoglavica, vrtoglavica kod Meniereove bolesti; postoperativne bolesti; gastrointestinalna obstrukcija; smanjen gastrointestinalni motilitet; viscelarna bol, npr. infarkt srca ili peritonitisa; migrena; povišen interkranijalni pritisak; smanjen interkranijalni pritisak (npr. visinska bolest); opijatni analgetici, kao što su morfij; bolest uslijed gastro-ezofagusnog refluksa, loša probava, prekomjerno uzimanje hrane ili pića, hiperaciditet želuca, povraćanje vodenog sadržaja, žgaravica, kao što je povremena žgaravica, noćna žgaravica, žgaravica uzrokovana hranom i dispepsija;
- poremećaji središnjeg živčanog sitema, posebno psihoze kao što je šizofrenija, manija, demencija ili drugi kognitivni poremećaji, npr. Alzheimerova bolest; anksioznost; demencija uzrokovana AIDS-om; dijabetička neuropatija; multipla skleroza; depresija; Parkinsonova bolest; i ovisnost o lijekovima ili tvarima zloupotrebe;
- alergijski poremećaji, posebno alergijske bolesti kože kao što je urtikarija, i alergijski poremećaj dišnih puteva kao što je rinitis;
-gastrointestinalni poremećaji, kao sindrom iritabilnog crijeva;
- kožni poremećaji, kao psorijaza, svrbež i opekotine od sunca;
- vazospastičke bolesti, kao angina, vaskularna glavobolja i Revnaudova bolest;
- cerebralna ishemija, kao cerebralni vazospazam poslije subarahnoidalnog krvarenja:
- moždani udar, epilepsija, ozljeda glave, ozljeda kičmene moždine i ishemijsko neuronalno oštećenje;
- fibrozirajuće i kolagene bolesti, kao skleroderma i eozinofilna fascioloza;
- poremećaji zbog imune preosjetljivosti ili supresije, kao što je sistemni eritemaski lupus;
- reumatske bolesti kao fibrozitis;
- neoplastični poremaćaji;
- stanična prolifracija; i
- kašalj.
Spojevi predloenog izuma imaju izvanrednu metaboličku stabilnost i pokazuju dobru oralnu dostupnost. Oni također imaju korisno početno i trajno djelovanje. Spojevi formule (I) također imaju sposobnost prodiranja u središnji nervni sistem, što se može pokazati njihovim inhibicijskim djelovanjem na promjenu ponašanja izazvanu intracerebro-ventrikularno datom tvari P in vivo kod gerbila.
Imajući u vidu korisnost spojeva formule (I) , osugurana je metoda liječenja toplokrvnih bića, uključiv čovjeka, koja pate od gore spomenutih bolesti posredovanih tahikininom, a posebno kod povraćanja ili astme. Rečena metoda uključuje sustavno davanje učinkovite količine spoja formule (I) , njegovog oblika N-oksida, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog mogućeg stereoizomernog oblika, koji antagonizira tahikinin, toplokrvnim bićima, uključiv ljudima. Stoga je, dakle, osigurana upotreba spoja formule (I) kao lijeka, a posebno u medicini za liječenje bolova, povraćanja ili astme.
Za lakše davanje, predloženi spojevi mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike za svrhe davanja. Za pripravu farmaceutskih sastava ovog izuma, terapeutski učinkovitu količinu posebnih spojeva, po potrebi dodatno u obliku soli, kao aktivan sastojak, temeljito se pomiješa s faramceutski prihvatljivim nosačem, koji može biti u različitim oblicima, ovisno o obliku željenog pripravka za davanje. Ti farmaceutski sastavi, po želji, su u jediničnom obliku prikladnog doziranja, ponajprije za oralno, rektalno, perkutano ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravu sastava u obliku oralne doze može se upotrijebiti svako uobičajeno farmaceutsko sredstvo, kao, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju priprave oralne tekućine kao suspenzije, sirupa, napitka ili otopine; ili čvrsti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju, i slično u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihovog laganog davanje, tablete i kapsule predstavljaju jedinični oblik za oralno davanje kojem se daje najveću prednost, u kojem slučaju se, razumljivo, koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastave nosač obično uključuje sterilnu vodu, barem velikim dijelom, pored ostalih sastojaka, mogu biti uključeni, na primjer, za poboljšanje topivosti. Mogu se pripremiti injekcijske otopine, u kojima, na primjer, nosač uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili nješavinu otopine soli i glukoze. Injekcijske otopine koje sadrže spojeve formule (I) mogu se formulirati u ulju za produženo djelovanje. Prikladna ulja za tu svrhu jesu, na primjer, kikirikijevo, sezaraovo, paraukovo, kukuruzno, soj ino ulje, sintetički glicerolni esteri masnih kiselina dugačkog lanca i mješavine tih i drugih vrsta ulja. Također se mogu pripremiti injekcijske suspenzije i u tom slučaju mogu se upotrijebiti prikladni tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično. U sastavima prikladnim za perkutano davanje nosač, po potrebi, uključuje sredstvo za potpomaganje penetracije i/ili prikladno ovlaživo sredstvo, po potrebi kombinirano s prikladnim dodacima bilo koje naravi u malim količinama, a koji dodaci ne uzrokuju značajne štetne efekte na koži. Rečeni dodaci mogu olakšati davanje kroz kožu i/ili mogu biti od pomoći kod priprave željenih sastava. Ti sastavi se mogu dati različitim putevima, npr.. kao transdermalni flaster, oblog ili pomast. Kod priprave vodenih sastava kisele ili lužnate adicijske soli spojeva formule (I), zbog svoje povećane topivosti u vodi u svom bazičnom ili kiselom obliku, obavezno su više topive.
Za poboljšanje topivosti i/ili postojanosti spojeva formule (I) u farmaceutskim sastavima, može biti korisno upotrijebiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, naročito hidroksialkil supstituirane ciklo-dekstrine, npr. 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin. Dodatna otapala, kao alkoholi, također mogu poboljšati topivost i/ili postojanost spojeva formule (I) u farmaceutskim sastavima.
Za lakše davanje i ujednačeno doziranje naročito je korisno formulirati gore spomenute farmaceutske sastave u jediničnom obliku doziranja. Oblik jediničnog doziranja u opisu i kasnije u patentnim zahtjevima odnosi se na fizički odmjerene jedinice prikladne kao jedinične doze, pri čemu svaka jedinica, zajedno s traženim farmaceutskim nosačem, sadrži prethodno određenu količinu sastojka izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski učinak,. Primjeri takovih oblika jediničnog doziranja su tablete (uključiv lakirane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketiće praška, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije, čajnu žličicu, jušnu žlicu i slično, i kao odvojene višestruke jedinice.
Stručnjak za liječenje bolesti posredovanih tahikininom može odrediti učinkovitu terapeutsku dnevnu količinu na osnovu rezultata pokusa opisanog u nastavku. Učinkovita terapeutska dnevna količina može biti od pribl. 0,001 mg/kg do pribl. 40 mg/kg tjelesne tečine, ponajprije od pribl. 0,01 mg/kg do pribl. 5 mg/kg tjelesne težine. Može biti korisno dati terapeutski učinkovitu dozu jednom dnevno ili dvaputa, tri puta, četiri puta ili više puta kao pod-dozu u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Rečene pod-doze mogu biti formulirane u obliku jedinične doze, na primjer koja sadrži 0,05 mg do 500 mg, ponajprije 0,5 mg do 50 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze. Točna doza i učestalost davanja ovisi o dotičnom upotrijebljenom spoju formule (1) , težini stanja liječene osobe, starosti, tjelesnoj težini i općem fizičkom stanju dotičnog pacijenta, kao i o ostalim medicinskim uvjetima pacijenta kojem se daje, koji su dobro poznati stručnjacima. Nadalje, jasno je da se rečena učinkovita dnevna količina može smanjiti ili povećati ovisno o reakciji liječenog pacijenta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji je propisao spoj ovog izuma. Zbog toga su gore spomenuta područja učinkovite dnevne količine samo smjernice.
Svrha slijedećih primjera je ilustriati a ne ograničiti svrhu predloženog izuma.
Eksperimentalni dio
U nastavku RT znači sobnu temperaturu, THF je tetrahidrofuranm DIPE je diizopropileter, DCM je diklor-metan i DMF znači N,N-dimetilformamid.
A. Priprava intermedijarnih spojeva
Primjer A.1
a) Mješavinu od (±) -l,1-dimetil 7-(fenilmetil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (13 g, pripremljen u skladu s metodom opisanom u EP-A-532,456) u HC1 (6N; 130 ml) miješa se i grije pod refluksom 3 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi, zaluži s vodenom otopinom NaOH (50%) i ekstrahira u DCM. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira, i filtrat koji sadrži (±)-2-(metilfenil)-4-piperidon (intermedijat 1), koristi se za slijedeću fazu reakcije.
b) Mješavinu filtrata dobivenu u prethodnom postupku, 3,5-dimetilbenzoil klorida (7,4 g) i trietilamina (11 ml) miješa se preko noći pri sobnnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s razrijeđenom otopinom NaOH. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 7,44 g (58%) (+)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-2-(fenil-metil)-4-piperidona (intermedijat 2; talište 107,8°C).
Primjer 2
a) Mješavinu od (±)-l,1-dimetil 7-(fenilmetil)-l,4-
dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (33,34 g; pripremljen u skladu s metodom opisanom u EP-A-532,456) u HC1 (6N; 250 ml) miješa se i grije 30 minuta pri 70°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, zaluži ohlađenu na 25°C s vodenom otopinom NaOH i ekstrahira u DCM (100 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira u CH2C12. Doda se trietilamin (20,2 g), zatim 3, 5-bis(trifluormetil)benzoil klorid (27,7 g) otopljen u malo DCM-a i smjesu se miješa još 2 sata. Dobivenu smjesu se ekstrahira s vodom i slojevi se odvoje. Organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizria iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 18,34 g-proizvoda. Matični sloj se ispari i ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 6,51 g proizvoda. Dvije frakcije se sjedine i preuzmu u vodu i DCM, doda se NaOH i mješavinu se ekstrahira. Organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 16,14 g (38%) (±)-l-[3,5-bis (trifluormetil) benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidona (intermedijat 3; talište 102,5°C).
Primjer A.3
Mješavinu pirolidina (2,13 g) i trietilamina (6,06 g) u DCM-u (100 ml) miješa se pri -10°C. Polako, kap po kap doda se 2-klor-2-fenilacetilklorid (5,67 g). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se miješa preko noći. Smjesu se ekstrahira s vodom i K2CO3. Odvojen organski sloj se osuši, filtria i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 3,25 g (48%) frakcije 1. Sloj matičnice se odvoji i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,29 g (5%) frakcije 2. Obje frakcije se sjedine i tako se dobije 3,54 g (53%) (±)-l-(2-klor-2-fenilacetil)pirolidina (intermedijat 4; talište 88,5°C).
Primjer A.4
K otopini 3,5-dimetilfenola (6,1 g) doda se u obrocima natrijev hidrid (2 g) u DMF-u (50 ml). Mješavinu se miješa 30 minuta i kap po kap, pri temperaturi ispod 30°C doda se otopinu 2-klor-2-fenilacetilklorida (9,45 g) u DMF-u (50 ml). Smjesu se miješa preko noći, rastavi s vodom (5 ml) i otapalo se ispari. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira s DCM-om.
Odvojen organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela (sredstvo za ispiranje: heksan/DIPE 100/0, 98/2 i 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari [ostatak: dobitak 10,82 g (79%)]. Mala količina dobivenog ostatka kristalizirana je iz DIPE, talog je odfiltriran i otapalo ispareno. Dobiven je l g (±)-3,5-dimetilfenil a-klorbenzenacetata (intermedijat 5; talište 79,0°C).
Primjer A.5
a) Mješavinu (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1-piperazinil)piperadin (0,0127 mola), kloracetonitril (0,013 mola) i natrijev karbonat (0,013 mola) u metilizobutil ketonu (100 ml) miješa se pod refluksom. Smjesu se ohladi i doda vodu. Organski sloj se odvoji, osuši i filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5 i 99/1). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, dobitak 3,64 g (53%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-4-[4- (ci janometil) -1-piprazinil]-2-(fenilmetil) piperidin (intermedijat 6).
b) Mješavinu intermedijata 6 (0,0067 mola) u THF-u (150 ml) hidrogenira se pri 20°C s Raney niklom (l g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari, dobitak 3,77 g (±)-cis-4-[4- (2-aminometil) -l-piperazinil]-l-[3, 5 (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil)piperidina (intermedijat 7).
Primjer A.6
Mješavinu l-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,2 mola) i l-metilpiperazina (0,2 mola) u metanolu (500 ml) hidrogenira se 9 sati s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2,5 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. K ostatku se doda mješavinu di-terc.butil dikarbonata (0,2 mola) u THF-u (500 ml) i ponovno hidrogenira se 9 sati s paladijem na kativnom ugljenu (10%, 2,5 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, dobitak 45,3 (80%) l,1-dimetiletil 4-(4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinkarboksilat (intermedijat 8).
Primjer A.7
a) Mješavinu 4-metoksipiridina (0,4 mola) u THF-u (1000 ral) miješa se i hladi u kupelji 2-propanol/CO2. Kap po kap doda se etil kloroformat (0,4 mola) i smjesu se miješa 3 sata uz hlađenje (smjesa I) . U drugoj tikvici s okuglim dnom pripremi se Grignardov reagens: Mg (0,44 mola) miješa se u maloj količini (C2H5)2O. Doda se malo J2. Doda se malu količinu l,2-diklor-4-(klormetil) -benzena. Zatim se pri temperaturi refluksa kap po kap doda l,2-diklor-4-(klormetil) benzena (0,4 mola) u (C2H5)2O (600 ml). Smjesu se miješa jedan sat (smjesa II) . Grignardov reagens se dekantira, doda se smjesu I pri <-40°C, dobivenu reakcijsku smjesu se miješa, temperaturu se pusti porasti na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu miješa se l sat pri sobnoj temperaturi. Doda se HC1 (10%, 800 ml) i smjesu se miješa 30 minuta, zatim se doda CH2C12. Organski sloj se odovoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Dobitak 57,8 g (44%) (±) -etil 6-[3, 4~diklorfenil)metil]-l, 2, 3, 4-tetrahidro-4-okso-1-piridin-karboksilat (intermedijat 9).
b) Intermedijat 9 (O,'176 mola) u THF-u (880 ml) miješa se u struji N2, i ohladi se na -78°C. Pri -78°C doda se kap po kap L-selektrid (0,264 mola). Reakcijsku smjesu miješa se l sat i zatim se prelije u vodu. Doda se DIPE. Organski sloj se odvoji, ispere s vodenom otopinom NaHCO3, s vodenom otopinom NaCl, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 90/10) . Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobitak 20,2 g (34,8%) (±)-etil 2-[3, 4-diklorfenil)metil]-4-okso-l-l-piridinkarboksilat (interrnedijat 10) .
c) K smjesi intermedijata 10 (0, 0224 mola) i intermedijata 10 (0,00224 mola) u DCM-u (11 ml) doda se titanov(iv) izopropoksid (0,0269 mola). Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev eijanoborhidrid (0,0224 mola) i zatim etanol (10 ml). Smjesu se miješa 48 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i promiješa. Doda se CH2C12 i promiješa. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 i 98/2) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom reverznih faza (sredstvo za ispiranje: NH4OAc (0,5% u H2O)/CH3OH 20/80). Dvije čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se ispari i smrvi. Dobitak 2 g (16%) (±)-etil trans-2-[3, 4-diklorfenil)metil]-4-[4-[2-[(2, 6-dimetilfenil) amino]-2-oksoetil]-l-piperazinil]-1-piperidinkarboksilata (intermedijat 11) i 3,5 g (28%) (±) -etil cis-2-[3, 4-diklorfenil)metil]-4-[4-[2-[ (2, 6-dimetil-fenil) amino]-2-oksoetil]-l-piperazinil]-l-piridinkarboksilata (intermedijat 13) .
d) Mješavinu intermedijata 11 (0,0034 i kalijevog hidroksida (0,034 mola) u 2-propanolu (150 ml) miješa se 4 dana pod refluksom. Otapalo se ispari. Ostatak se uzme u CH2Cl2/vodu. Organski sloj se skupi, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobitak 0,5 g (30%) (+) -trans-4-[2-[3,4-diklor-fenil)metil]-4-piperidinil-N-[ (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamid (intermedijat 13).
Primjer A.8
a) Sek.butil-litij (0,066 mola) doda se k mješavini od 1,1-dimetiletil l,4-diokso-8-azaspiro[4 . 5]-8-karboksilata (0,06 mola) u N,N,N ,N -tetrametiletilendiaminu (22,6 ml) i (C2H5) 2O (100 ml) . Smjesu se miješa 3 sata pri -70°C. Pri -70°C doda se kap po kap 3,5-difluorbenzaldehid (0,07 mola). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Doda se vodu (50 ml) i DIPE. Vodeni sloj se odvoji i ekstrahira sa CH2C12. Sjedinjeni organski slojevi se osuše, filtriraju i otapalo se ispari. Doda se toluen i opet se ispari, dobije se 23 g (±)-l, 1-dimetiletil 7-[ (3,5-difluorfenil)-hidroksimetil]-1, 4-diokso-8-azaspiro[4 .5]-8-karboksilata (intermedijat 14) .
b) Mješavinu intermedijata 14 (0,06 mola) i 2-metil-2-propanola, kalijeve soli (0,72 g) u toluenu (110 ml) miješa se 2 sata pod refluksom. Otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u petrol eteru i maloj količini vode i dekantira. Ostatak se otopi u CH2C12, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografjom u koloni preko silika gela (sredstvo za^ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2). Skupe se dvije čiste frakcije i otapala se ispare. Dobije se 9,2 g (49%) (±)-3-(3,5-difluorfenil)tetrahidro-spiro[l, 3-dioksolan-2, 5’ (3’H) -lH-oksazolo[4, 4-a]piridin]-l-on (intermedijat 15).
c) Mješavinu intermedijata 15 (0,03 mola) u metanolu (250 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 98/2 i 95/5 i CH2C12/CH3OH/NH3) 95/5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 1,9 g (39%) (±) -7-[ (3, 5-dif luorfenil) -metil]-1, 4-diokso-8-azaspiro[4 . 5]dekan (intermedijat 16).
d) Smjesu intermedijata 16 (0,012 mola) u HC1 6N (30 ml) miješa se 2 sata pri 75°C. Smjesu se ohladi, prelije na led i otopinu NaOH i ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši i filtrira, dobitak 2,7 g (+)-2-[(3,4-difluor-fenil)metil]-4-piperidinon (intermedijat 17) .
e) Mješavini 3,5-trifluormetilbenzol klorida (0,012 mola) u maloj količini CH2C12 doda se kap po kap uz miješanje mješavinu intermedijata 17 (0,012 mola) i N,N-dietiletanamina (0,024 mola). Smjesu se miješa l sat pri sobnoj temperaturi i doda se vodu. Organski sloj se odvoji, osuši i filtrira. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 i 95,5/0,5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 2,7 g (48%) (±) -1-[ (3,5-bis (trif luormetil) -benzoil]-2-[ (3, 5-dif luorfenil) metil]-4-piperidinona (intermedijat 18).
Primjer A.9
Sek.butil-litij (0,63 mola) doda se pri -78°C k otopini od 1,1-dimetil l,4-diokso-8-azaspiro[4. 5]-8-karboksilata (0,57 mola) i N,N,N N –tetrametiletilendiamina (1,14 mola) u (CH2H5)2O (1000 ml). Jedan sat po završetku dodavanja, doda se mješavinu 3-(trifluormetil)benzaldehida (0,57 mola) u (CH2H5) 2O (200 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se pri sobnoj temperaturi miješa 16 sati. Otaplo se ispari. Doda se mješavinu od 2-metil-2-propanola, kalijeve soli (0,2 mola) u toluolu (500 ml). Smjesu se miješa 5 sati pri 80°C. Otapalo se ispari. Ostatak: se grije sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se osvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE, odfiltrira i osuši. Ta frakcija se otopi u CH3OH (250 ml) i smjesu se hidrogenira s paladijem na aktivnom ugljanu (10%, 3 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Tu frakciju se otopi u HC1 (6N, 100 ml) i CH3OH (100 ml) i smjesu se miješa 8 sati pri 50°C. Organsko otapalo se ispari. Koncentrat se ispere sa zasićenom otopinom K2CO3 i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 48,5 g (70%) (±) -2-[[4-(trif luormetil) fenil]metil]-4-piperidona (intermedijat 19).
Primjer A.10
a) Mješavinu etil p-oksobenzenbutanona (0,5 mola) i benzenmetanamina (0,5 mola) u toluolu (500 ml) hidrogenira se preko noći pri 120°C (pritisak = 100 kg) u prisutnosti Cu2Cr2O5 (5 g) i CaO (10 g). Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Dobije se 29,7 g (±)-etil N-2-bis(fenilmetil)-p-alanin (interraedijat 20) .
b) Etil kloracetat (0,3 mola) doda se k mješavini intermedijata 20 (0,2 mola) u DMF-u (250 ml). Smjesu se miješa i doda se trietilamin (0,4 mola). Smjesu se miješa preko noći pri 60°C. Otapalo se ispari i ostatak se preuzme u vodu/CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 76,6 g (+)-etil 3-[(2-etoksi-2-oksoetil) (f enilmetil) amino]-benzenbutanoat (intermedi jat 21).
c) Intermedijat 21 (0,2 mola) grije se pri 80°C u struji N2. Doda se NaOCH3 (44 g) . Smjesu se grije 30 minuta pri 80°C. Otapalo se ispari i doda se vodu (170 ml) i HC1 (6N, 60 ml). Smjesu se miješa i grije l sat pod refluksom, zatim se ohladi, zaluži s NaOH i ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3CN 100/0 do 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 7,8 g (±)-l, 5-bis(fenilmetil)-3-pirolidinona (intermedijat 22).
d) Mješavinu intermedijata 22 (0,027 mola) i CH3SO3H (0,03 mola) u THF-u (200 ml) hidrogenira se s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira, i dobije se (±)-5-(fenilmetil)-3-pirolidinon metansulfonat (1:1) (intermedijat 23.)
e) 3,5-di(trifluormetil)benzoil klorid (0,03 mola) doda se k intermedijatu 23 (0,027 mola). Smjesu se miješa i doda se trietilamina (O, l mola) . Smjesu se grije 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se ispere s vodom, NaOH i zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3CN 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 1,4 g (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-5- (fenilmetil) -3-pirolidinona (intermedijat 24).
B. Priprava spojeva formule (I)
Primjer B.1
a) Titanov(IV) izopropoksid (16,5 g) doda se k mješavini intermedijata 3 (21,5 g) i l-(fenilmetil)-piperazina (8, 81 g) u DCM-u (35 ml). Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev cijanobor-hidrid (2,85 g) i etanol (70 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (5 ml) i DCM. Dvofaznu smjesu filtrira se preko dikalita, filterski ostatak se ispare s DCM-om. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN i talog se odfiltrira, osuši i dobije se 7,93 g (26,9%) (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetil) -benzoil]-2- (fenilraetil) -4-[4- (fenilmetil) -1-piperazinil]-piperidina (spoj 16; talište 143,8°C).
b) rnatičnicu se koncentrira i ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3CN 100/0, zatim 99/1, 98/2, 97/3). Željene frakcije ((A) i (B) ) se skupe i njihovo otalo se ispari. Izomer A kristalizira iz CH3CN, odfiltrira se i osuši. Dobije se 1,11 g (4%) spoja 16. Čiste frakcije izomera B se koncentriraju. Dobije se 5,9 g (20%) (±)-trans-l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2-(fenilmetil) -4-[4-(fenilmetil)-l-piprazinil]piperidina. Nečiste frakcije izomera B se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) u etanolu. Talog se odfiltrira, osuši i dobije se 1,89 g (±) -trans-l-[3,5-bis (trifluormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-[4-(fenilmetil) -l-piprazinil]piperidina (E)-butendioata (l: 2) (spoj 17; talište 240,3°C) .
Primjer B.2
Mješavinu spoja 16 (8,4 g) u metanolu (250 ral) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%) (2 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Dobije se 7 g (100%) (±)-1-[3, 5-bis (trif uormetil) benzoil]-2- (fenilmetil) -4- (1-piprazinil)piperidina (spoj 15).
Primjer B.3
a) Titanov(IV) izopropoksid (13,2 g) doda se k mješavini intermedijata 3 (17,16 g) i N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (9,88 g) u DCM-u (20 ml). Tu smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev cijanoborhidrid (2,52 g) i etanol (20 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (10 ml) i reakcijsku smjesu se ekstrahira s DCM-om (800 ral) . Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se uzme u vodu i smjesu se ekstrahira sa DCM-om. Odvojen organski sloj se očisti kroruatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje; CH2C12/CH3OH 97/3). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 4 g trans-racemata. Rastavljanje se postiže čišćenjem preko stacionarne faze Chiracela OD (sredstvo za ispiranje: CH3OH 100%). Dvije skupine trans-frakcije se skupe i njihovo otapalo se ispari. Dobije se 1,75 g frakcije l i 2 g frakcije 2. Frakcija l se otopi u DCM-u, filtrira i filtrat se ispari.
Ostatak se osuši, i dobije se 1,55 g (6%) (-)-(A)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetaraida (spoj 26; talište 97,4°C; [α]20D = -5,81° (c = 1% u DMF-u) . Frakcija 2 se otopi u DCM-u, filtrira i filtrat se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 1,70 g (6%) (+)-(B)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luorraetil) benzoil]-2- (fenilraetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamida (spoj 27; talište 96, 8°C; [α]20D = +5,71° (c = 1% u DMF-u).
b) Spoj 2 otopi se u toplom 2-propanolu i pretvori u sol (L)-jabučne kiseline s otopinom (L)-jabučne kiseline u 2-propanolu. Smjesu se miješa 2 sata i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se ( + )-(B)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luor-metil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazin acetamida (L)-maleinska kiselina (1:1)
(spoj 95).
Primjer B.4
Mješavinu spoja 15 (2,5 g), intermedijata 5 (1,65 g) i natrijevog karbonata (0,64 g) u metilizobutilketonu (50 ml) miješa se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ispere i organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 i 99,5/0,5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 1,59 g (43%) (±)-3, 5-dimetilfenil cis-4-[1-[3, 5-bis (trifluor-metil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-a-fenil-1-piperazinacetata (spoj 43; talište 88,1°C).
Primjer B.5
Mješavinu intermedijata 2 (3,2 g), l-(difenilmetil)-piperazina (2,5 g) i aluminijevog tributoksida (2 g) u toluenu (250 ml) hidrogenira se 48 sati pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljanu (10%; 2 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%-tna otopina; l ml). Po završetku uzimanja vodika (l ekvivalent) katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti tekućinskom kromatografijom visokog učinka preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 s gradijentom do 90/10). Dvije čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobiju se ostatak l i ostatak 2. Ostatak l se suspendira u DIPE.
Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,94 g (17%) (±)-cis-1- (dimetilbenzoil) -4-[4- (difenilmetil) -l-piperazinil]-2-(fenilmetil)piperidina (spoj 12; talište 100,8°C). Ostatak 2 se osuši, dobitak 0,2 g (3,6%) (±)-trans-1-(dimetilbenzoil) -4-[4- (difenilmetil) -l-piperazinil]-2- (fenilmetil) -piperidina (spoj 13).
Primjer B.6
Mješavinu spoja 15 (0,005 mola) i l,2-epoksietil-benzena (0,006 mola) u metanolu (50 ml) miješa se l sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa 3 sata pod refluksom. Otapalo se ispari i ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 98/2 do 95/5). Dvije čiste frakcije se skupe i njihovo otapalo se ispari. Svaki ostatak se ispari. Dobije se 0,7 g (23%) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormetil)benzoil]-4-[4-(2-hidroksi-2-feniletil)-l-piperazinil]-2-(fenilmetil)piperidin (spoj 60) i 0,23 g (7%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-4-[4- (2-hidroksi-l-feniletil) -l-piperazinil]-2- (fenilmetil) piperidin (spoj 61).
Primjer B.7
Spoj 15 (0,005 mola) 2-klor-l-[ (2-metil-5-oksazolil)-metil]-l-H-benzimidazol (0,005 mola) i bakar (0,005 mola) miješa se 2 sata pri 140°C. Smjesu se ohladi, otopi u CH2C12 i razrijedi s otopinom NH4OH. Organski sloj se odvoji, ispere s razrijeđenom otopinom NH4OH, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5 i 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 1,42 g (40%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-4-[4-[l-[ (2-metil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]-l-piperazinil] 2-fenilmetil)piperadina (spoj 70).
Primjer B.8
Mješavinu interraedijata 7 (0,0033 mola) i 3,5-dimetil-benzoil klorida (0,0035 mola) u DCM-u (50 ml) miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se trietilamin (0,007 mola) i smjesu se miješa l sat pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:1) s 2-propanolom. Talog se odfiltrira i osuši. Ostatak se pretvori u slobodnu bazu s NaOH. Talog se odfiltrira i osuši. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 i 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,8 g (36%) (±) -cis-N-[2-[4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2- (fenil-metil) -4-piperidinil]-l-piperazinil]etil-3, 5-dimetilbenzamid (spoj 116).
Primjer B.9
Mješavinu spoja 74, pripremljenog u skladu s primjerom B.4 (0,004 mola) u metanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%; l g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%-tna otopina, l ml). Po završetku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira, ispere s DIPE i osuši. Tu frakciju se otopi u toluenu. Smjesu se filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Tu frakciju se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) s toplom otopinom fumarne kiseline (0,52 g) u etanolu. Smjesu se miješa još 6 sati. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,91 g (25%) (±) -cis-N-(4-amino-2, 6-dimetilfenil) -4-[l-[3,5-(trif luormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-l-piperazinacetamid (E)-2-butendioata(l:2) (spoj 129).
Primjer B.10
Sec.butil-iitij (0,055 mola) doda se pri -78°C u struji dušika k otopini l,1-dimetiletil 4-(4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinkarboksilata (0,05 mola) i N, N, N ,N -tetrametiletilendiamina (0,1 mola) u (C2H5)2O (50 ml) . Dva sata po završetku dodavanja doda se mješavinu benzaldehida (0,05 mola) u (C2H5)2O (50 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se miješa 16 sati pri 25°C. Otapalo se ispari i ostatak se ispere sa zasićenom otopinom NH4C1 i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. K toj frakciji doda se 2-metil-2-propanol, kalijevu sol (0,02 mola) u toluenu (100 ml) i smjesu se miješa 2 sata pri 100°C. Otapalo se ispari. Ostatak se ispere sa zasićenom otopinom NH4C1, esktrahira sa CH2C12 i dekantira. Organski sloj se osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5) . Čiste frakcije se otope u metanolu (150 ml) i hidrogeniraju s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 3 g) kao katalizatorom. Po završetku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Tu frakciju se otopi u DCM-u (20 ml) i pri 0°C doda se trietilamin (2 ml), 3,5-di(trifluormetil)benzoil klorid (0,0087 mola). Jedan sat po završetku dodavanja smjesu se ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 99/5) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Tu frakciju se pretvori u sol (E)-2-butendionske kiseline (1:2) s etanolom. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 4,7 g (74%) (±)-cis-l-[3,5-bis (trifluormetil)benzoil]-4- (4-metil-l-piprazinil)-2-(fenilmetil)piperidin (E)-2-butendionat(l:2) spoj 130).
Primjer B.11
Mješavinu spoja 15 (0,005 mola), N-[2-(3,4-diklorfenil) -4-[ (metilsulfonil) -oksi]butil-N-metil benzil-amida (0,0055 mola) i NaHCO3 (0,0055 mola) u etanolu (50 ini) miješa se 6 sati pod refluksom. Otapalo se ispari, ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira sa CH2C12. Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 i 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) s etanolom, Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,42 g (27%) (±)-cis-N-[4-[4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2- (fenilmetil) -piperidinil]-l-piperazinil]-2- (3, 4-diklorfenil) butil]-N-metilbenzamid (E) -2-butendioat (1:2) (spoj 93).
Primjer B.12
Mješavinu (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[3, 5-difluorfenil)metil]-4-piperidona (0,0058 mol), N-(2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (0,0058mola) i titanovog(V) izopropoksida (0,0064 mola) u 2-propanolu (5 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se NaBH4 (0,0116 mola) i etanol (15 ml). Smjesu se miješa 2 dana. Doda se vodu (5 ml) i smjesu se miješa 10 minuta. Doda se CH2C12 (200 ml) . Organski sloj se odvoji, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Tu frakciju se očisti pomoću HPT.c preko silika ge.la (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 98/2 do 90/10) u periodama od 30 minuta) . Dvije čiste frakcije (F1 i F2) se skupe i njihova otapala se ispare. Fl se očisti kromatografijom u koloni preko RP18 (sredstvo za ispiranje: NH4OAc (0,5% u H2O)/CH3CN 40/60). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,33 g (8%) (±) -cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[3, 5-dif luorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetil-fenil)-1-piperazinacetamida (spoj 132). F2 se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0 do 98/2 s 30 minuta po periodi). Ciste frakcije (Fl i F2) se skupe i njihova otapala se ispare. Ostatak se otopi u CH2C12, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,24 g (6%) (±) -trans-4-[l-[3, 5-bis(trifluormetil)benzoil]-2-[3, 5-dif luorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetil-fenil)-1-piperazinacetamida (spoj 133).
Primjer B.13
3,5-di (trifluormetil)benzoil klorid (0,0011 mola) doda se k mješavini (±) -trans-4-[2-[3, 4-diklorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamida (0,001 mola) u DCM-u (20 ml). Smjesu se miješa 5 minuta. Doda se trietilamin (2 ml) . Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi, ispere se s razrijeđenom otopinom NaOH i s vodom i zatim osuši. Otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,32 g (44%) (±)-trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[3, 4 -diklorfenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamida (spoj 139) .
Primjer B.14
Mješavinu spoja 15 (0,01 mola) i imidazo[l, 2-a]piridin-2-karboVsaldehida (0,01 mola) u metanolu (250 ml) hidrogenira se pri sobnoj temperaturi preko noći s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatoru u prisutnosti tiofena (4%-tna otopina, 2 ml). Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 i 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pretvori u sol fumarne kiseline (1:2) iz etanola. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 2,8 g (32%) (±) -cis-l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoilJ-4-[4- (imidazol[1. 2-a]piridin-2-ilmetil) -l-piperazinil]-2-fenilmetil) piperidin (E)-2-butendioat(1:2) spoj 111).
Primjer B.15
(±) - (B-trans) -4[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamid (0,003 mola) otopi se u etanolu (20 ml). Doda se otopinu fumarne kiseline (0,003 mola) u etanolu (15 ml) i mješavinu se pusti stajati 7 dana. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,2 g (B-trans)-4[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-fenilmetil) -4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamid (E)-2-butendionat (1:1) (spoj 126).
Primjer B.16
Mješavinu (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-5-(fenilmetil)-3-pirolidona (0,0037 mola) i N-(2,6-dimetilfenil) -1-piperazinacetamida (0,0037 mola) u metanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (10%, 2 g) u prisutnosti tiofena (l ml) . Po prestanku uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši i zatim kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,35 g (15%) (±) -cis-4-[l-[3,5-bis-(trifluormetil) benzoil]-5- (fenilmetil) -3-piperidinil]-N-2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 131).
Primjer B.17
(±) -cis-1-(fenilmetil)-4-[2-(fenilmetil)-1-piperidinil]piperazina (0,00043 mola) doda se k 3,4-diklor-benzenoctenoj kiselini (±0,0004 mola) i hidroksibenzo-triazol hidraLu (0,080 g) u DCM-u (5 ml). Smjesu se miješa i ohladi na kupelji led/etanol u struji dušika. Kap po kap duua se trieLilamin. Doda se otopinu l-(3-diraetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (0,120 g) u DCM-u (5 ml) i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu u dušiku. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Smjesu se razrijedi s CH2C12 tako da se dobije ukupni volumen od 15 ml. Zatim se izolirani spoj očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12 do CH2C12/CH3OH 90/10 sa 125 ml/minuti tijekom 20 minuta). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 0,020 g (±) -cis-l-[3,4-diklorfenil)acetil]-2- (fenilmetil) -4-[4- (fenilmetil) -l-piperazinil]-piperidina (spoj 181).
Primjer B.18
3,b-di(trifluormetil)-1-izocijanatbenzen (0,0025 mola) u DCM-u (10 ml) doda se k mjesi (±)-trans-N-(2,6-dimetil-fenil) 4 -[2 (fenilmetil) -4 -piperidinil]-l-piperazinacetamida (0,0025 mola) u DCM-u (15 ml). Smjesu se'miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,66 g (40%) (±) -trans-4-[l-[[[3, 5-bis (trifluormetil) -fenil]amino]karbonil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 143).
Primjer B.18
Mješavinu (±) -l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil)]-2-[[3- f luor-5- (trif luormetil) fenil]-4-piperidona (0,01 mola) i N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamida (0,01 mol) u propanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s platinom na aktivnom ugljenu (5%, 2 g) kao katalizatorom u prisutnosti titanovog(IV) izopropoksida (2,84, g) i otopine tiofena (1 ml). Po završetku uzimanja vodika katalitzator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se uzme u CH2C12 i vodu. Organski sloj se odvoji, ispere nekoliko puta s vodom, osuši, filtrira preko dikalita i otapalo se ispari.
Tu frakciju se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 98/2) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se 0,72 g (10%) (±) -cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[[3-f luor-5- (trif luormetil) fenil]metil]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 140) i 0,88 g (12%) (±) -trans-4-[l-[3r 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[[3-f luor-5- (trif luormetil) fenil]metil]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida (spoj 141).
Spojevi formule (I) navedeni u tablicama l do 4 pripremljeni su u skladu s jednim ili više prethodnih primjera (Pr.).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
U tablici 5 navedeni su eksperimentalni (stupac "Eksp." i teorijski (stupac "Teor.") vrijednosti elementarne analize za ugljik, vodik i dušik za spojeve pripremljene u prethodnom eksperiraentalom dijelu.
[image]
[image]
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
Primjer C.1
Antagonizam relaksacije koronarne arterije svinje induciran s P tvari Segementi koronarnih arterije uzeti od svinje (ubijene injekcijom prekomjerne doze natrijevog pentabarbitola) invertirani su i montirani za zapisivanje izometričke tenzije u kupelji organa (volumen 20 ml) s endotelom na vanjskoj strani. Preparati su potopljeni u Krebs Henseleitovu otopinu. Otopina je držana pri 37°C i oplinjena s mješavinom O2/CO2 (95/5). Nakon stabilizacije preparata, dat je prostaglandin F2α (10-5 M) da se izazove kontrakciju. To je ponavljano sve dok su kontraktilni odgovori postali stabilni. Zatim je opet dat prostaglandin F2α i tvar P (3x10-10 M i 10-9 kumulativno). Tvar P inducirala je relaksacije ovisne o endotelinu. Nakon ispiranja agonista, dodana je poznata koncentracija spoja formule (I). Nakon inkubacije u trajanju od 30 minuta, prostaglandin F2α (10-5 M) i iste koncentracije tvari P kako je gore opisano date su opet u prisutnosti ispitivanog spoja. Relaksacija uzrokovana s tvari P bila je izražena kao relaksacije pod kontroliranim uvjetima, i postotak inhibicije odgovora na 10-9 M tvari P uzet je kao mjera antagonističke aktivnosti ispitivanog spoja. U tablici 6 navedene su vrijednosti IC50 (koncentracija kod koje je 50% odgovora na 10-9 tvari P bilo inhibirano sa ispitnim spojem) za ispitivane spojeve.
[image]
Primjer C.2
Antagonizam plazma ekstravazacije kod zamoraca induciran s P tvari Plazma ekstravazacija inducirana je injekcijom tvari P (2 mg/kg) u femoralnu arteriju ženki zamoraca. Istovremeno je data i injekcija boje Evans Blue (30 mg/kg) . Ispitni spoj ili otopina data je 1 sat prije injekcije tvari P. 10 minuta nakon izazivanja na životinjama je provjereno plavo obojenje (izravno mjerenje plazma ekstravazacije) nosa, prednjih nogu i konjuktiva. 30 minuta nakon izazova životinje su žrtvovane inhalacijom plina CO2 i provjereno je plavo obojenje traheje i mokraćnog mjehura. Doze koje učinkovito inhibiraju plazma ekstravazaciju induciranu s tvari P definirane su kao one doze kod kojih je samo 1/3 ili manje od ukupne površine nosa, prednjih nogu, konjuktive, traheje ili mokraćnog mjehura obojeno plavo s intenzivnom ekstravazacijom. U tablici 7 navedene su najniže učinkovite doze (LAD) u mg/kg za ispitivane spojeve.
[image]
[image]
D. Primjeri sastava
"Aktivan sastojak" (A.I.) kako se rabi u ovim primjerima odnosi se na spoj formule (I) , njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, njegov stereokemijski izomerni oblik ili njegov N-oksid.
Primjer D.1: Oralne kapljice
500 grama A.I. otopi se u 0,1 litre 2-hidroksi-propanske kiseline i 1,5 litre polietilen glikola pri 60~80°r. Nakon hlađenja na 30~40°C doda se 35 litara polietilenglikola i sve se dobro izmiješa. Doda se otopinu od 1750 grama natrijevog saharina u 2,5 litre čiste vode i uz miješanje doda se 2,5 litre okusa kakaa i polietilen glikol q.s. do volumena od 50 litara, tako da otopina oralnih kapljica sadrži 10 mg/ml A.I. Dobivenu otopinu puni se u prikaldne posude.
Primjer D.2: Oralna otopina
9 grama metil 4-hidroksibenzoata i l gram propil 4-hidroksibenzoata otopi se u 4 litre ključajuće čiste vode. U 3 litre te otopine najprije se otopi 10 grama 2,3-dihidroksibutandionske kiseline i zatim 20 grama A.I. Posljednju otopinu sjedini se s preostalim dijelom prethodne otopine i k tome se doda 12 litara l,2,3-propan-triola i 3 litre 70%-tne otopine sorbitola. 40 grama natrijevog saharina otopi se u 0,5 litre vode i doda se 2 ral soka od maline i 2 ml koncentrata od ogrozda. Posljednju otopinu sjedini se s prethodnom, doda se vodu q.s. do volumena od 20 litara tako da jedna čajna žličica (5 ml) oralne otopine sadrži 5 mg aktivne tvari. Dobivenu otopinu puni se u prikladne posude.
Primjer D.3: Tablete prevučene filmom
Priprava jezgre tablete
Mješavinu od 100 grama A.I., 570 grama laktoze i 200 grama škroba dobro se promiješa i zatim se ovlaži s otopinom od 5 grama natrijevog dodecil sulfata i 10 grama polivinilpirolidona u otprilike 200 ml vode. Mješavinu vlažnog praha se prosije, osuši i opet prosije. Zatim se k tome doda 100 grama mikrokristalinične celuloze i 15 grama hidrogeniranog bitnog ulja. Sve zajedno se dobro promiješa i preša u tablete. Dobije se 10000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Prevlačenje
Otopinu od 10 grama metil celuloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se k otopini od 5 grama etil celuloze u 150 ml diklormetana. Zatim se k tome doda 75 ml cliklormetana i 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 grama polietilen glikola se rastali i otopi u 75 ml diklormetana. Posljednju otopinu se doda k prethodnoj i zatim se doda 25 grama magnezijevog oktadekanoata, 5 grama polivinil-pirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje i sve se homogenizira. Jezgre tableta prevuku se s tako dobivenom mješavinom u uređaju za prevlačenje.
Primjer D.4: Injekcijska otopina
1,8 grama metil 4-hidroksibenzoata i 0,2 grama propil 4-hidroksibenzoata otopi se u otprilike 0,5 litre ključajuće vode za injekcije. Kad se ohladi na otprilike 50°C k tome se uz miješanje doda 4 grama mliječne kiseline, 0,05 grama propilen glikola i 4 grama A.I. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i nadopuni s vodom za injekcije q.s do l litre, čime se dobije otopinu koja sadrži 4 mg/ml A.I. Otopinu se steriiizira filtracijom i puni u sterilne posude.

Claims (15)

1. Spoj formule [image] njegov oblika N-oksida, njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, naznačen time, da n je 0, l ili 2; m je l ili 2, pod uvjetom da ako m je 2, tada je n 1; p je l ili 2; =Q je. =O ili NR3; X je kovalentna veza ili dvovalentni radikal formule -O-, -S-, -NR3-; R1 je Ar1-C1-6-alkil ili di (Ar1) -C1-6-alkil, pri čemu je svaka C1-6-alkilna skupina po potrebi supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, okso ili ketalizirani okso supstituent formule -O-CH2-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-CH2-O-; R2 je Ar2, Ar2-C1-6-alkil, Het1 ili Het1-C1-6-alkll; R3 je vodik ili C1-6-alkil; L je vodik; Ar3; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkoksi, Ar3, Ar3-C1-6-alkoksi i Het2; C3-6-alkenil; Ar3-C3-6-alkenil; di-(Ar3)-C3-6-alkenil ili radikal formule [image] [image] gdje q je neovisno 2, 3 ili 4; svaki r je 0, l, 2, 3 ili 4; svaki Y1 neovisno je kovalentna veza, -O- ili NR3; Y2 je kovalentna veza, C1-4-alkandienil ili C1-4-alkil-NR3-; svaki -A=B- neovisno je dvovalentni radikal formule -CH=-CH-, -N=CH- ili -CH=N-; svaki R4 neovisno je vodik, C1-4-alkil, Ar2 ili Ar2-C1-6-alkil; R5 je vodik, C1-6-alki! ili Ar3; R6 je C1-6-alkil, Ar3, Ar2-C1-6-alkil, di-(Ar3)-C1-6-alkil, Ar3-C3-7-cikloalkil, ili indolil; R7 je Ar3, Ar3-C1-6-alkil; di-(Ar3)-C1-6-alkil C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; indolinil; indolinil supstituiran s C1-4-alkilom; 2,3,4-trihidro-kinolinil; pirolidinil ili furanil; svaki R8 neovisno je vodik, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili radikal formule -Alk-R11 (b-1) ili -Alk-Z-R12 (b-2); gdje Alk 36 C1-6-alkandiil; Z je dvovalentni radikal formule -O-, -S- ili -NR3-; R11 je fenil; fenil supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil ili C1-6-alkoksi; furanil; furanil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil ili hidroksi-C1-6-alkil; tienil; tienil supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine' koju čine halogen, C1-6-alkil; oksazolil; oksazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; tiazolil; tiazolil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; piridinil ili piridinil supstituiran s l ili 2 C1-6-alkilna supstituenta; R12 je C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom ili C1-6-alkiloksikarbonilom; Ar1 je fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, cijano, aminokarbonil, C1-4-alkoksi ili halo-C1-4-alkiloksi; Ar2 je naftalenil; fenil; fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, halogen, cijano, nitro, arnino, mono- ili di-(C1-4-alkil) amino, C1-4-alkil, halo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi, halo-C1-4-alkiloksi, karboksil, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil i mono- ili di (C1-4-alkil) aminokarbonil; Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino, nitro, aminokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil ili C1-6-alkiloksi; Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzo-furanil i benzotienil; svaki raonociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili mono-, di- ili tri (halo)metil; i Het2 je heterocikl odabran iz skupine koju čine 1,4-dihidro-5-okso-tetrazol-l-il, imidazo[1, 2-a]-piridinil, oksazolil ili iraidazolil; svaki od rečenih heterocikla može biti supstituiran s l ili gdje je to moguće s 2 supstituenta odabrana između C1-4-alkila i Ar3.
2. Spoj prema zahtjevu l, naznačen time, da L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi; C3-6-alkenil; Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; Ar3-C3-6-alkenil; di- (Ar3) -C1-6-alkenil; ili radikal formule (a-1), (a-2), (a-4) ili (a-5) gdje R7 je Ar3; Ar3-C1-6-alkil; di- (Ar3) -C1-6-alkil; C1-6-alkil; C3-7-cikloalkil; C3-7-,-cikloalkil supstituiran s Ar3; oksazolil; oksazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s Ar3, C1-6-alkilom, Ar3-C1-6-alkilom ili halogenim; pirolidinil ili furanil; Ar3 je fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino, aminokarbonil, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkiI ili C1-6-alkiloksi; Het1 je monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikl odabran iz skupine koju čine kinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil i benzotienil; svaki raonociklički i biciklički heterocikl po potrebi može biti supstituiran na ugljikovom atomu s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil ili mono-, di- ili tri(halo)metil.
3. Spoj prema zahtjevu l ili 2, naznačen tine, da R1 je Ar1-C1-6-alkil, R2 je fenil supstituiran s dva supstituenta odabrana između metila i trifluormetila, X je kovalentna veza i =Q je =O.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva l do 3, naznačen time, da n i m su 1, a p je l ili 2.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva l do 4, naznačen time, da R1 je fenilmetil; R2 je fenil supstituiran s dva supstituenta odabrana između metila i trifluormetila; n, m i p su 1; X je kovalentna veza; i =Q je =O.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva l do 4, naznačen time, da L je radikal formule (a-2), u kojoj gdje R4 je vodik ili fenil; r je O ili 1; Y1 je kovalentna veza, -O- ili -NH; R7 je pirolidinil; furanil; 1-fenilcikloheksanil; difenilmetil; ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između metila, raetoksi ili klora.
7. Spoj prema zahtjevu 5 ili 6, naznačen time, da ima trans konfiguraciju.
8. Spoj prema zahtjevu 5 ili 6, naznačen time, da ima cis konfiguraciju.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da L je vodik.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid; 4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2- (fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (1-fenilcikloheksil) -1-piperazin acetamid; l-[3, 5-bis (trif luormetil)benzoil]-2-(fenilmetil) -4-[4-[a-1 (pirolidinilkarbonil) benzil]-l-piperazinil]piperidin; l-[3, 5-bis (trifluormetil) benzoil]-4-[4-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-l-piperazinil-2- (fenilmetil)piperidin; 4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[(4-trifluor-metilfenil)metil)]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1- piperazin acetamid; 4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-[ (3, 4-diklor-fenil)metil) ]-4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilf enil) -1- piperazin acetaraid.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da je ( + ) - (B) -trans-4-[l-{3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid; (-) -(B) -cis-4-[l-[3f 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acet amid; ili (+) -(B) -trans-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetil) benzoil]-2-(fenilmetil) -4-piperidinil]-N- (2, 6-dimetilfenil) -1-piperazin acetamid, (L)-jabučna kiselina(l:1).
12. Sastav koji uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačen time, da kao aktivan sastojak sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od l do 11.
13. Postupak za pripravu sastava prema zahtjevu 12, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač temeljito promiješa s terapeutski učinkovitom količinom spoja prema bilo kojem zahtjevu od l do 11.
14. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da se upotrebljava u medicini.
15. Postupak za pripravu spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje a) redukcijsko N-alkiliranje intermedijata formule (III) , gdje su L i p definirani kao u zahtjevu 1, s intermedijatom formule (II) [image] gdje su R1, R2, X, Q, n i m definirani kao u zahtjevu l, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, i, po potrebi, u prisutnosti prikladnog sredstva za tvorbu kompleksa; b) reakciju intermedijata formule (IV), gdje su R2, X i Q definirani kao u zahtjevu l, a W1 je prikladna otpusna skupina, s intermedijatom formule (V) [image] gdje su R1, L, n, m i p definirani kao u zahtjevu l, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne lužine; c) redukcijsko N-alkiliranje derivata piperazina formule (VII), pri čemu p je definiran kao u zahtjevu l, a P1 je zaštitna skupina, s intermedijatom formule (II) [image] gdje su R1, R2, X, Q, n i m definirani kao u zahtjevu l, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva i po potrebi u prisutnosti prikladnog sredstva za tvorbu kompleksa, čime se dobije spoj formule (I-c); d) redukcijsko N-alkiliranje derivata piperazina formule (VII), pri čemu je p definiran kao u zahtjevu l, a P1 je zaštitna skupina, s intermedijatom formule (VIII) [image] gdje su R1, n i m definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajuće baze, čime se dobije intermedijat formule (XI), koji zatim može reagirati s intermedijatom formule (IV) [image] gdje je N1 prikladna otpusna skupina, a X, Q i R2 su definirani kao u zahtjevu l, čime se dobije spoj formule (I-c); e) uklanjanje zaštitne skupine sa spoja formule (I-c) primjenom u struci poznatog postupka deprotekcije, čime se dobije spoj formule (I-b); [image] f) reakciju spoja formule (I-b) s intermedijatom formule (VI) [image] gdje je L definiran kao u zahtjevu l, ali je različit od vodika, a W2 je prikladna otpusna skupina, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti odgovarajuće baze, čime se dobije spoj formule (I-a); i, po želji, pretvorbu spojeva formule (I) iz jednog u drugi slijedećim pretvorbama poznatim u struci, i nadalje, po želji, pretvorbu spojeva formule (I) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili obrnuto, pretvorbu oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s lužinom, ili obradu bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i po želji, pripravu stereokemijskih izoraernih oblika ili njihovih oblika N-oksida.
HR960507A 1995-10-30 1996-10-30 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives HRP960507B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202929 1995-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP960507A2 true HRP960507A2 (en) 1998-02-28
HRP960507B1 HRP960507B1 (en) 2001-08-31

Family

ID=8220780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR960507A HRP960507B1 (en) 1995-10-30 1996-10-30 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6197772B1 (hr)
EP (1) EP0862566B1 (hr)
JP (1) JP3073238B2 (hr)
KR (1) KR100407067B1 (hr)
CN (2) CN100415716C (hr)
AR (1) AR004698A1 (hr)
AT (1) ATE188691T1 (hr)
AU (1) AU704155B2 (hr)
BR (1) BR9611184B8 (hr)
CA (1) CA2234096C (hr)
CY (1) CY2177B1 (hr)
CZ (1) CZ291794B6 (hr)
DE (1) DE69606196T2 (hr)
DK (1) DK0862566T3 (hr)
EA (1) EA000909B1 (hr)
ES (1) ES2143238T3 (hr)
GR (1) GR3033154T3 (hr)
HR (1) HRP960507B1 (hr)
HU (1) HU227341B1 (hr)
IL (1) IL123962A (hr)
MX (1) MX9803407A (hr)
MY (1) MY116575A (hr)
NO (1) NO310232B1 (hr)
NZ (1) NZ321575A (hr)
PL (1) PL185029B1 (hr)
PT (1) PT862566E (hr)
SI (1) SI0862566T1 (hr)
TR (1) TR199800756T2 (hr)
TW (1) TW460473B (hr)
WO (1) WO1997016440A1 (hr)
ZA (1) ZA969090B (hr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CZ20032636A3 (cs) 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corporation Látky antagonizující CCR5
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2005522436A (ja) 2002-02-08 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用
EP1517900B1 (en) 2002-06-24 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide
WO2004056772A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
MXPA05003948A (es) * 2002-10-17 2005-06-17 Amgen Inc Derivados de bencimidazol y su uso como ligandos de receptor vaniloide.
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
EP1578744B1 (en) 2002-12-23 2008-07-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
AU2003299249B2 (en) 2002-12-23 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
ES2307025T3 (es) * 2003-06-10 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor.
CN1822828A (zh) * 2003-06-10 2006-08-23 詹森药业有限公司 用于以阿片类药物为基础治疗疼痛的含取代的1,4－二哌啶－4－基哌嗪衍生物的新颖制剂
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
BRPI0509803A (pt) 2004-04-13 2007-09-18 Incyte Corp derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de receptor de quimiocina
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US20060024481A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Eastman Kodak Company Jet printing of patterned metal
ATE415819T1 (de) 2004-08-19 2008-12-15 Monsanto Technology Llc Herbizide glyphosatsalzusammensetzung
WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101913076B (zh) * 2010-06-23 2012-09-05 中国科学院自动化研究所 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
EP2953934B1 (en) 2013-02-08 2018-04-11 General Mills, Inc. Reduced sodium food products
CA2933939C (en) 2013-12-20 2021-03-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
PT3377064T (pt) * 2016-01-08 2019-07-23 Nerre Therapeutics Ltd Orvepitante para o tratamento da tosse crónica

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
DK0625504T3 (da) * 1993-05-12 1997-12-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Stabil og krystallinsk form af Bezafibrat
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
WO1995011895A1 (en) * 1993-10-26 1995-05-04 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO1996002503A1 (fr) * 1994-07-15 1996-02-01 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire
ATE212981T1 (de) * 1994-09-30 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA000909B1 (ru) 2000-06-26
CA2234096C (en) 2005-06-14
TR199800756T2 (xx) 1998-07-21
HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
WO1997016440A1 (en) 1997-05-09
DE69606196D1 (de) 2000-02-17
CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
DE69606196T2 (de) 2000-09-21
TW460473B (en) 2001-10-21
NO981534L (no) 1998-06-24
NZ321575A (en) 1999-05-28
BR9611184B8 (pt) 2015-02-18
KR19990064178A (ko) 1999-07-26
AR004698A1 (es) 1999-03-10
SI0862566T1 (en) 2000-04-30
AU704155B2 (en) 1999-04-15
BR9611184A (pt) 1999-03-30
EP0862566A1 (en) 1998-09-09
NO981534D0 (no) 1998-04-03
US6521621B1 (en) 2003-02-18
GR3033154T3 (en) 2000-08-31
CN1205699A (zh) 1999-01-20
JPH11514634A (ja) 1999-12-14
EP0862566B1 (en) 2000-01-12
US6197772B1 (en) 2001-03-06
PL327406A1 (en) 1998-12-07
USRE37886E1 (en) 2002-10-15
HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28
IL123962A (en) 2001-01-11
JP3073238B2 (ja) 2000-08-07
CN100415716C (zh) 2008-09-03
DK0862566T3 (da) 2000-06-13
PT862566E (pt) 2000-06-30
HRP960507B1 (en) 2001-08-31
ES2143238T3 (es) 2000-05-01
CN1438220A (zh) 2003-08-27
ZA969090B (en) 1998-04-29
MX9803407A (es) 1998-09-30
AU7493296A (en) 1997-05-22
KR100407067B1 (ko) 2004-06-04
ATE188691T1 (de) 2000-01-15
CN1117744C (zh) 2003-08-13
HU227341B1 (en) 2011-04-28
CY2177B1 (en) 2002-08-23
NO310232B1 (no) 2001-06-11
MY116575A (en) 2004-02-28
CZ291794B6 (cs) 2003-05-14
CA2234096A1 (en) 1997-05-09
PL185029B1 (pl) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960507A2 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
JP4039691B2 (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
DE69616379T2 (de) N-acyl-2-substituierte-4-(benzimidazolyl- oder imidazopyridinyl-substituierte reste)-piperidine als tachykinin antagonisten
IL124641A (en) History -1 (Piperidinyl -2,1 - Transformed) - 4 (Imidazole Compressed) - Piperidine, Pharmaceuticals Containing and Preparing

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20150904

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20161030