HRP960063A2 - Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation and their use in the production of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation and their use in the production of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HRP960063A2
HRP960063A2 HR19504379.0A HRP960063A HRP960063A2 HR P960063 A2 HRP960063 A2 HR P960063A2 HR P960063 A HRP960063 A HR P960063A HR P960063 A2 HRP960063 A2 HR P960063A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
aminocarbonylmethyl
atoms
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
HR19504379.0A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Englert
Uwe Gerlach
Peter Crause
Dieter Mania
Heinz Goegelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HRP960063A2 publication Critical patent/HRP960063A2/hr
Publication of HRP960063B1 publication Critical patent/HRP960063B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Izum se odnosi na supstituirane benzolsulfoniluree i tiouree formule 1
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(2) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, merkaptoalkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, clkloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili (C1-C8)-lanac u kojem jedan do tri C-atoma mogu biti nadomještena s heteroatomom odabranlm iz skupine O, NH i S;
R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ili zajedno tvore lanac (CH2)2-5;
E je kisik ili sumpor;
X je kisik ili sumpor;
Y je ugljlkovodični lanac formule [CR(5)2]m;
R(5) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma;
m je 1 ili 2;
Ar je fenil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja se sastoji od alkila s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
Pojam alkil, ako nije navedeno drugačije, znači ravan ili razgranati zasićeni ugljikovodični ostatak. Na cikloalkilnom ostatku može dodatno biti jedan alkilni supstituent. Kao halogeni supstituenti mogu se upotrijebiti elementi fluor, klor, brom i jod.
Nadalje, spojevi se mogu pojaviti s kiralnim centrima eventualno u alkilnim lancima Y, R(2), R(3) i R(4). U tom slučaju u izum spadaju također pojedinačni antipodi sami za sebe, kao također i smjesa obaju enantiomera u različitim omjerima, te pripadni mezospojevi ili smjese mezospojeva, njihovi enatiomeri ili diastereomeri.
Slične sulfoniluree s učinkom smanjenja šećera u krvi poznate su iz njemačkog patentnog spoja 754 454.
Spojevi I služe kao aktivne tvari za lijekove u humanoj medicini i veterini. Nadalje, mogu se upotrijebiti kao međuproizvodi za proizvodnju daljnjih aktivnih tvari za lijekove.
Spojevi I su ponajprije oni u kojima
R(1) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(2) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, merkaptoalkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, clkloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili (C1-C8)-lanac u kojem jedan do tri C-atoma mogu biti nadomještena s heteroatomom odabranim iz skupine koja se sastoji od O, NH i S;
R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ili zajedno tvore lanac (CH2)2-5;
E je sumpor;
X je kisik;
Y je ugljlkovodični lanac formule [CR(5)2]1-2;
R(5) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma;
Ar je fenil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja se sastoji od alkila s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
Posve osobitu prednost imaju spojevi I u kojima:
R(1) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma;
R(2) je alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
E je sumpor;
X je kisik;
Y je ugljikovodični lanac formule (CH2)1-2;
Ar je fenil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja se sastoji od alkila s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
Nadalje, spojevi I tvore ponajprije skupinu u kojoj
R(1) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma;
R(2) je alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik ili metil;
E je sumpor;
X je kisik;
Y je ugljlkovodični lanac formule (CH2)1-2;
Ar je tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja se sastoji od alkila s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
Također prednost imaju i spojevi I u kojima
R(1) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma;
R(2) je alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik ili metil;
E je sumpor;
X je kisik;
Y je ugljikovodični lanac formule (CH2)1-2;
Ar je fenil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja se sastoji od alkila s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
Spojevi predloženog izuma dragocjeni su lijekovi za liječenje poremećaja ritma srca različitih geneza i za sprečavanje iznenadne srčane smrti uvjetovane aritmljom, i stoga se mogu upotrijebiti kao antiaritmici. Primjeri aritmičkih poremećaja srca su supraventrikularni poremećaji ritma kao slučajna tahikardija pretklljetke, treperenje pretklijetke ili paroksizmalni supraventrikularni poremećaji ritma ili ventrikularni poremećaji ritma kao ventrikularne ekstrasistole, osobito međutim životno opasne ventrikularne tahikardije ili osobito opasna treperenja komore. Oni su osobito prikladni za takove slučajeve gdje su aritmije posljedica suženja koronarne posude, kao što se primjerice pojavljuju kod angine pectoris ili tijekom akutnog srčanog infarkta ili kao kronična posljedica srčanog infarkta. Oni su stoga osobito prikladni kod pacijenata nakon infarkta za sprečavanje nagle srčane smrti. Daljnje slike bolesti kod kojih imaju ulogu takovi poremećaji ritma i/ili iznenadne srčane smrti uvjetovane aritmijom jesu primjerice srčana insuficijencija ili srčana hipertrofija kao posljedica kronično poviženog krvnog tlaka.
Zbog toga spojevi mogu pozitivno utjecati na smanjenu kontraktilnost srca. Tu se može raditi o popuštanju kontraktilnosti srca uvjetovanom boležću, kao primjerice kod srčane insuficijencije ali također i o akutnim slučajevima kao otkazivanju srca kod djelovanja žoka. Kod transplantacije srca nakon uspješne operacije srce također može brže i pouzdanije ponovno preuzeti svoju radnu sposobnost. Isto vrijedi za operacije na srcu kod kojih je potrebno učiniti privremeno smirenje aktivnosti srca pomoću kardioplegijskih otopina.
Izum se nadalje odnosi na postupak za proizvodnju spojeva I, koji je naznačen time da se
(a) aromatski sulionamid formule II
[image]
ili se njegova sol formule III
[image]
s R(1)-supstituiranim izocijanatom formule IV
R(1)-N=C=O IV
kemijski pretvara u supstituiranu benzolsulfonilureu Ia (E = kisik)
[image]
Kao kationi M u solima formule III u obzir dolaze alkalni i zemno alkalni, amonijevi te tetraalkilamonijevi ioni. Ekvivalentno R(1)-supstituiranim izocijanatima IV mogu se upotrijebiti R(1)-supstituirani esteri karbamidne kiseline, R(1)-supstituirani halogenidi karbamidne kiseline ili R(1)-supstituirane uree.
(b) Nesupstituiranu benzolsulfonilureu Ia [R(1) = H, E = O] može se proizvesti kemijskom pretvorbom aromatskog benzol-sulfonamida formule II ili njegove soli III s trialkil-sililizocijanatom ili silicijevim tetraizocijanatom i cijepanjem (npr. hidrolizom) primarne benzolsulfoniluree supstituirane sa silicijem.
Moguće je, nadalje, benzolsulfonamid II ili njegovu sol III pripremiti kemijskom pretvorbom s halogencijanom i hidrolizom primarno nastalog N-cijano-sulfonamida s lineralnrm kiselinama pri temperaturama od 0°C do 100°C u Denzolsulfonilureu Ia.
(c) Benzolsulfonilurea Ia (s E = kisik) može se pripremiti iz aromatskog benzolsulfonamida II ili njegove soli III s R(1)-supstituiranim trikloracetamidom formule V
[image]
u prisutnosti baze u inertnom otapali prema Synthesis 1987, 734-735 pri temperaturama od 25°C do 150°C.
Kao baze prikladni su na primjer hidroksidi alkalnih raetala ili -zemno alkalnih metala, hidridi, amidi -ili također alkoholati, kao natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid, kalcijev hidrid, natrijev amid, kalijev amid, natrijev metilat, natrijev metanolat, kalijev metilat ili kalijev metanolat.
Kao inertna otapala prikladni su eteri kao tetrahidrofuran, dioksan, etileglikoldimetileter (diglim), ketoni kao aceton ili butanon, nitrili kao acetonitril, nitrospojevi kao nitrometan, ester kao etilacetat, amidi kao dimetilformamid (DMF) ili N-metil-pirolidon (NMP), heksametiltriamid fosforne kiseline, sulfoksidi kao DMSO, sulfoni kao sulfolan, ugljikovodici kao benzol, toluol, ksilol. Prikladne su nadalje također i međusobne mješavine tih otapala.
(d) Benzolsulfoniltioura Ib (E = S)
[image]
priprema se iz benzolsulfonamida II ili njegove soli III i R(1)-supstituiranog izotiocijanata VI
R(1)-N=C=S VI
Nesupstituirana benzolsulfoniltiourea Ib [R(1) = H, X = S] može se proizvesti kemijskom pretvorbom aromatskog benzolsulfonamida II ili njegove soli III s trimetil-sililizotiocijanatom ili silicijevim tetraizotiocijanatom i cijepanjem (hidrolizom) primarno nastale benzolsulfoniluree supstituirane sa silicijem. Aromatski benzolsulfonamid II ili njegova sol III može se nadalje kemijski pretvoriti s benzoilizotiocijanatom, a intermedijarnu benzolsulfoniltio-urea, supstituirana s benzoilom, može se kemijski pretvoriti u Ib [R(1) = H, E = S] s vodenom mineralnom kiselinom. Slični postupci opisani su u J. Med. Chem, 1992, 35, 1137-1144. Daljnja varijanta sastoji se u kemijskoj pretvorbi cijansulfonamida sa sumporovodikom spomenutoj pod postupkom 1.
e) Supstituirana benzolsulfonilurea formule Ia (E = kisik) može se pripremiti reakcijom pretvorbe iz benzolsulfoniltiouree strukture Ib (E = S). Zamjena atoma sumpora s kisikovim atomom u odgovarajuće supstituiranoj benzolsulfoniltiourei može se provesti primjerice pomoću oksida ili soli teških metala ili također primjenom oksidacijskih sredstava kao vodikovog peroksida, natrijevog peroksida ili dušičaste kiseline. Tiourea se može osloboditi sumpora obradom s fozgenom ili fosfornim pentakloridom. Kao međuspojevi dobiju se amidi klormravlje kiseline odnosno karbodimmidi, koji se na primjer saponifikacijom ili adicijom vode prevode u odgovarajuće supstituirane benzolsulfoniluree. Pri desumporiranju izotiouree se ponašaju kao tiouree i stoga također mogu poslužiti kao polazne tvari za ove reakcije.
(f) Benzolsulfonilurea Ia može se proizvesti iz benzolsulfonilhalogenida formule VII
[image]
s R(1)-supstituiranom ureom ili R(1)-supstituiranom bis-(trialkilsilil)ureom. Nadalje, klorid sulfonske kiseline VII može se kemijski pretvoriti s parabanskom kiselinom u benzolsulfonilparabansku kiselinu, čija hidroliza s mineralnim kiselinama daje odgovarajuću benzolsulfonilureu Ia.
(g) Benzolsulfonilurea Ia može se proizvesti kemijskom pretvorbom amina formule R(1)-NH2 s benzolsulfonil-izocijanatom formule VIII
[image]
Amini R(1)-NH2 također se mogu kemijski pretvoriti u spojeve Ia s esterom benzolsulfonilkarbamidne kiseline, halogenidom benzolsulfonilkarbamidne kiseline ili s benzolsulfonilureom Ia [s R(1) = H].
(h) Benzolsulfoniltiourea Ib može se proizvesti kemijskom pretvorbom amina formule R(1)-NH2 s benzolsulfonil izotiocijanatom formule IX
[image]
Amini R(1)-NH2 također se mogu kemijski pretvoriti u spojeve Ib s tioesterom benzolsulfonilkarbamidne kiseline ili tiohalogenidom benzolsulfonilkarbamidne kiseline.
Proizvodnja sulfonilizotiocijanata odvija se kemijskom pretvorbom odgovarajućeg amida sulfonske kiseline s ekvimolarnom količinom alkalnog hidroksida i sumporougljikom u organskom otapalu kao što je DMF, DMSO, N-metilpirolidon. Dobivena di-alkalna metalna sol sulfonil-ditiokarbamidne kiseline kemijski se pretvara u inertnom otapalu s blagim suviškom fozgena, odnosno tvari koja ga može nadomjestiti, kao što je trifozgen, ester klormravlje kiseline (2 ekvivalenta) ili tionilklorid. Tako dobivena otopina sulfonilizotiocijanata može se izravno pretvoriti s odgovarajućim aminom ili amonijakom.
(i) Odgovarajuće supstituirana benzosulfenilurea ili benzolsulfinilurea može se oksidirati u benzolsulfonilireu Ia s oksidacijskim sredstvima kao s vodikovim peroksidom, natrijevim peroksidom ili dušičastom kiselinom.
Spojevi I te njihove fiziološki nedvojbene soli dragocjeni su terapeutici koji su prikladni ne samo kao antiaritmici, već također i za profilaksu kod poremećaja kardiovaskularnog sistema, kod srčane insuficijencije, kod transplantacije srca ili oboljenja cerebralnih krvnih žila na ljudima ili životinjama sisavcima (na primjer majmunima, psima, miševima, štakorima, kunićima, zamorcima ili mačkama'). Pod fiziološki nedvojbanim solima spojeva I prema Remmingtons Pharmaceutical Science, 17. izdanje, 1985, strane 14-18, podrazumijevaju se spojevi formule XII,
[image]
koji se mogu pripremiti iz netoksičnih organskih i anorganskih baza i supstituiranih benzolsulfonilurea I. To ponajprije mogu biti soli u kojima M u formuli XII je natrijev, kalijev, rubidijev, kalcijev, magnezijev, amonijev ion, te proizvodi kiselinske adicije bazičnih aminokiselina, kao lizina ili arginina.
Polazni spojevi za spomenute postupke sinteze benzolsulfoniluree I proizvode se po poznatim metodama, kao onima poznatim u literaturi (na primjer u standardnim djelima kao Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Willey & Sons, Inc., New York; te onim opisanim u gore navedenim patentnim prijavama), i to pod reakcijskim uvjetima koji su poznati i prikladni za navedene kemijske pretvorbe. Pri tome se također mogu primijeniti i poznate varijante koje nisu pobliže spomenute. Po želji polazne tvari mogu se proizvesti također i in situ, tako da ih se ne izolira iz reakcijske smjese, već ih se odmah dalje kemijski pretvara.
Tako se prikladno supstituirana karbonska kiselina formule XIII
[image]
može se podvrgnuti halogensulfoniranju i pridodatom amonolizom dobiveni sulfonamid XIV
[image]
s odgovarajućim aminom R(3)R(4)NH nakon aktiviranja karbonske skupine može se kemijski pretvoriti u amid karbonske kiselineformule II
[image]
Kao metode aktiviranja prikladne su proizvodnja klorida karbonske kiseline ili estera ili miješanih anhidrida karbonske kiseline s kloridima mravlje kiseline. Nadalje, mogu se primijeniti reagensi poznati za proizvodnju amidnih veza kao na primjer karbonil-bisimidazol, dicikloheksilkarbodiimid i anhidrid propan-fosforne kiseline.
Sulfonamidi XIV proizvode se po poznatim metodama i to pod uvjetima reakcije koji su poznati i prikladni za navedene kemijske pretvorbe. Pri tome se mogu također primijeniti i poznate varijante ali koje nisu pobliže spomenute. Po želji, sinteze se mogu privesti kraju u jednom, dva ili više stupnjeva. Osobitu prednost imaju postupci u kojima se kiselina XIII prevodi u aromatske sulfonske kiseline kao i njihove derivate, kao u halogenide sulfonske kiseline, pomoću elektrofilnih reagenata u prisutnosti ili odsutnosti inertnih otapala pri temperaturama od -10°C do 120°C, ponajprije od 0°C do 100°C. Sulfoniranja se mogu provesti primjerice sa sumpornom kiselinom ili oleumom, halogensulfoniranja s halogensulfonskim kiselinama, reakcijama sa sulfuril-halogenidima u prisutnosti bezvodnih metalnih halogenida ili tiohalogenida u prisutnosti benzvodnih metalnih halogenida sa zavrsnim, a na poznat način, oksidacijama u aromatske kloride sulfonske kiseline.
Ako su sulfonske kiseline primarni reakcijski proizvodi tada se one ili izravno ili obradom s tercijarnim aminima, kao na primjer s piridinom ili trialkilaminima, ili s alkalnim ili zemnoalkalnim hidroksidima ili reagensima koji in situ tvore te bazične spojeve, na poznat način mogu prevesti u halogenide sulfonske kiseline pomoću kiselinskih halogenida, kao na primjer fosfornog trihalogenida, fosfornog pentahalogenida, fosfornog oksiklorida, tionil-nalogenida, oksalilhalogenida. Prevođenje derivata sulfonske kiseline u sulfonamide odvija se na način poznat iz literature, ponajprije kloridi sulfonske kiseline kemijski se pretvaraju s vodenim amonijakom u inertnim otapalima pri temperaturama od 0°C do 100°C. Nadalje, aromatski sulfonamidi XIV mogu se sintetizirati po postupcima poznatim iz literature iz kiselina ili njihovih estera kemijskom pretvorbom s alkalnim ili zemno alkalnim reagensima u inertnim otapalima i u atmosferi inertnog plina pri temperaturama od -100°C do 50°C, ponajprije od 100°C do 30°C, sa sumpornim dioksidom i konačno toplinskom obradom s amidosulfonskom kiselinom.
Spojevi I sukladni izumu i njihove fiziološki nedvojbene soli mogu se upotrijebiti za proizvodnju farmakoloških pripremaka, osobito nekemijskim načinom. Tako se oni mogu dovesti u oblike prikladne za doziranje zajedno s najmanje jednim čvrstim ili tekućim nosiocem ili pomoćnom tvari sami, ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji dieluju na srčani optok, kao eventualno antagonistima kalcija, NO-donatorima ili sredstvima za suzbijanje ACE-a. Ti pripremci mogu se upotrijebiti kao lijekovi u humanoj medicini ili veterini. Kao noseće tvari u obzir dolaze organske ili anorganske tvari koje su prikladne za enteralnu (na primjer oralnu), parenteralnu, kao na primjer intravenoznu aplikaciju, ili topičku primjenu, i s novim spojevima ne reagiraju, primjerice voda, biljna ulja, benzilalkoholi, polietilenglikoli, glicerintriacetat, želatina, ugljikohidrati kao laktoza ili škrob, magnezijev stearat, talk, lanolin, vazelin. Za oralnu primjenu služe osobito tablete, dražeje, kapsule, sirupi, sokovi ili kapl-jice, za rektalnu primjenu otopine, ponajprije uljne ili vodene otopine, nadalje čepići, emulzije ili implantati, za topičku primjenu masti, kreme, paste, losioni, želei, sprejevi, pjene, aerosoli, otopine (na primjer u alkoholima kao etanolu ili izopropanolu, acetonitrilu, DMF-u, dimetilacetamidu, 1,2-propandiolu ili njihovim medusobnim ili mješavinama s vodom) ili puder. Novi spojevi mogu se upotrijebiti također liofilizirani, a dobiveni liofilizati mogu se upotrijebiti, na primjer, za proizvodnju injekcijskih preparata. Za topičku primjenu naročito dolaze u obzir također i liposomalni pripremci, koji sadrže stabilizatore i/ili kvasila, emulgatore, soli i/ili pomoćne tvari kao klizna sredstva, konzervanse za utjecanje na osmotski tlak, pufere, bojila i sredstva za okus ili aromu. Po želji također mogu sadržavati jednu ili više drugih aktivnih tvari, na primjer jedan ili više vitamina.
Doziranja, koja su potrebna za liječenje poremećaja ritma srca sa spojevima I, ovise o tome da li se daje akutna ili profilaktička tarapija. Profilaktički normalno se daju doze otprilike od najmanje 0,1 mg, ponajprije najmanje 1 mg do najviše 100, ponajprije do najviše 10 mg po kg 1 danu. Pri tome doza može biti podijeljena na oralne ili parenteralne pojedinačne doze ili podijeljena na do četiri pojedinačne doze. Ako se liječe akutni poremećaji ritma srca, primjerice na stanici intenzivne njege, parenteralno davanje može biti od prednosti. Raspon doze kojoj se daje prednost u kritičnim situacijama tada može iznositi 10 do 100 mg i daje se primjerice kao intravenozna trajna infuzija.
Prema izumu, osim spojeva opisanih u izvedbenim primjerima, mogu se dobiti također i spojevi I navedeni u slijedećoj tablici:
1) N-5-(l-feniletil)aminokarbonilmetil-2-propok.sifenil-sulfonil-N' -metiltiourea,
2) N-5-(l-(2-furil)-etll)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
3) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
4) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
5) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
6) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
7) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
8) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N-metiltiourea,
9) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
10) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N'-metilurea,
11) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
12) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarboniLmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -met-ilurea,
13) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N-metilurea,
14) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N'-metilurea,
15) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N'-metilurea,
16) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
17) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
18) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N' -metiltiourea,
19) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
20) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
21) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
22) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
23) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-femJsulfonil-N -metiltiourea,
24) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
25) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metilurea,
26) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metilurea,
27) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metilurea,
28) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarboniLmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilurea,
29) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilurea,
30) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilurea,
31) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilurea,
32) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metilurea,
33) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
34) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
35) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
36) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
37) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
38) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
39) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N' -metiltiourea,
40) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
41) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilurea,
42) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilurea,
43) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilurea,
44) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N-metilurea,
45) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-lenilsulfonil-N' -metilurea,
46) N-5-(i-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metilurea,
47) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metilurea,
48) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
49) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
50) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
51) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -luetiltiourea,
52) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N' -metiltiourea,
53) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-ferilsulfoni^-N -Tnetiltiourea,
54) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
55) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarboniLmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
56) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
57) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N' -metilurea,
58) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N' -metilurea,
59) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
60) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N-metilurea,
61) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N'-metilurea,
62) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
63) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
64) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
65) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-f6nilsulfonil-N -metiltlourea,
66) N-5-(l-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
67) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
68) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
69) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
70) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
71) N-5-(l-(2-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N'-metilurea,
72) N-5-(l-(3-furil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
73) N-5-(l-(2-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
74) N-5-fl-(3-tienil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
75) N-5-(l-(2-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
76) N-5-(l-(3-pirolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N-metilurea,
77) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
77) N-5-(l-(3-tiazolil)-etil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
78) N-5-(l-fenilpropil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
79) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
30) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
31) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
82) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
83) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
84) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
85) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
86) N-5-(l-(3-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
87) N-5-(l-(2-furil)-propil)amlnokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
88) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
89) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
90) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
91) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
92) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
93) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
94) N-5-(l-(2-furil)-propil)amino.karbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
95) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltiourea,
96) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
97) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
98) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
99) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltlourea,
100) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)arninokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
101) N-5-(l-(3-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
102) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-matil-fenilsulfonil-N'-metilurea,
103) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metilurea,
104) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilntetil-2-metil-fenilsulfonil-N -metilurea,
105) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilurea,
106) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
107) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
108) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
109) N-5-(l-(3-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilurea,
110) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
111) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
112) N-5-(l-(2-tienil)-propil)antinokarbonilmetil-2-nietiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
113) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonil]metil-2-metil-tiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
114) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
115) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
116) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
117) N-5-(l-(3-tiazolil)-propil)antinokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
118) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metilurea,
119) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N -metilurea,
120) N-5-(l-(2-rienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilurea,
121) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilurea,
122) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
123) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
124) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
125) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
126) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -nietiltiourea,
127) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-otoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
128) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
129) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
130) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
131) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
132) N-5-(l-(3-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
133) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
134) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N'-metilurea,
135) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N' -metilurea,
136) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
137) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfc'nil-N -metilurea,
138) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metilurea,
139) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N' -metilurea,
140) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
141) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea,
142) N-5-(l-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
143) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
144) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
145) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
146) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonll-N -metiltiourea,
147) N-5-(l-(3-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
148) N-5-(l-(2-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
149) N-5-(l-(3-furil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksi-fenilsulfonil-N -metilurea,
150) N-5-(i-(2-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
151) N-5-(l-(3-tienil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metilurea,
152) N-5-(l-(2-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
153) N-5-(l-(3-pirolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
154) N-5-(l-(2-tiazolil)-propil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
155) N-5-(l-(l-fenil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
156) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonj.l-N -metiltiourea,
157) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
158) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
159) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
160) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
161) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
162) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
163) N-5-(l-(3-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
164) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N-metilurea,
165) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
166) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
167) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
168) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
169) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
170) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilntetil-2-metoksifenilsulfonil-N -metilurea,
171) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
172) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
173) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilm.etil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
174) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
175) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
176) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltiourea,
177) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-met:iletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metiltiourea,
178) N-5-(l-(3-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltiourea,
179) N-b-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltenilsulfonil-N -metilurea,
180) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
181) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
182) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
183) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilurea,
184) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
185) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
186) N-5-(l-(3-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -metilurea,
187) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N -etiltiourea,
188) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
189) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
190) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
191) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
192) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletll)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
193) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N' -metiltiourea,
194) N-5-(l-(3-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metiltiourea,
195) N-5-(l-(2-furil)-l-ntetiletil)aminokarbonilntetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilourea,
196) N)-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltioofenilsulfonil-N -metilurea,
197) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
198) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N' -metilurea,
199) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
200) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
201) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N -metilurea,
202) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
203) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
204) N-5-(l-(2-tjenil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
205) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
206) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
207) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
208) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
209) N-5-(l-(3-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
210) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metilurea,
211) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
212) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metilurea,
213) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metilurea,
214) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
215) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N'-metilurea,
216) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N -metilurea,
217) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
218) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
219) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
220) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
221) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metiltiourea,
222) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
223) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metiltiourea,
224) N-5-(l-(3-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N-metiltiourea,
225) N-5-(l-(2-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksiienilsulfonil-N'-metilurea,
226) N-5-(l-(3-furil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metilurea,
227) N-5-(l-(2-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N' -metilurea,
228) N-5-(l-(3-tienil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metilurea,
229) N-5-(l-(2-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metilurea,
230) N-5-(l-(3-pirolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N -metilurea,
231) N-5-(l-(2-tiazolil)-l-metiletil)aminokarbonilmetil-2-propoksifenilsulfonil-N'-metilurea.
Pripremanje polaznih materijala
Pripremanje 3-sulfamoilfenilalkankarbonske kiseline
4-supstituirana fenilalkankarbonska kiselina doda se uz miješanje k suvišku klorsulfonske kiseline. Miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi, prelije na led i nastali klorid sulfonske kiseline se odsisa. Taj se otopi u otopini amonijaka, miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi otopinu se neutralizira s 2N solnom kiselinom. Dobiveni proizvod se odsisa.
Po toj metodi proizvodi se:
3-sulfamoil-4-metoksifenil-3-propionska kiselina,
talište: 172-176°C;
3-sulfamoil-4-metoksifeniloctena kiselina,
talište: 164°C.
Pripremanje 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifeniloctene kiseline
5 g 3-sulfamoil-4-metoksi-feniloctene kiseline otopi se u 3 ml DMF-a i miješa se s 245 mg natrijevog hidroksida 30 minuta pri 40°C. Tome se doda 328 mg metilizotiocijanata i miješa se daljnja 2 sata pri 70°C. K ohlađenoj otopini doda se 2N solnu kiselinu i proizvod se odsisa. Talište: 174°C.
Pripremanje N-5-(1-feniletil)aminokarbonilmetil-2-metoksisulfamoilbenzola
2,45 g (0,01 mol) 3-sulfamoil-4-metoksifenil-3-octene kiseline i 4,0 g trietilamina otopi se u 25 ml DMF-a i pomiješa se s anhidridom propanfosfonske kiseline (0,15 mola; 50%-tni DMF) i zatim s 1,2 g (0,01 mla) 1-feniletilamina uz hladenje ledom. Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi i smjesu se prelije na vodu. Nakon određenog vremena proizvod kristalizira i može se višestruko koristiti za daljnje kemijske pretvorbe bez daljnjeg čišćenja.
Analogno se dobiju:
N-5-(1-feniletil)aminokarbonilmetil-2-etoksisulfamoil-benzol,
N-5-(1-feniletil)aminokarbonilmetil-2-metilsulfamoil-benzol,
N-5-(1-fenilbutil)aminokarbonilmetil-2-etoksisulfamoil-benzol, talište 156-158°C,
N-5-(1-fenilbutil)aminokarbonilmetil-2-metilsulfamoil-benzol, talište 117-118°C,
N-5-(1-fenilpentil)aminokarbonilmetil-2-metoksisulfamoil-benzol, talište 143-145°C.
Opći propis za proizvodnju sulfonil(tio)uree 1 iz sulfon-amida 2:
A
0,01 mol sulfonamida II otopi se u 25 ml DMF-a i pomiJeša se s 0,006 mola K2CO3. Uz miješanje tome se doda 0,011 mola izo(tio)cijanata i smjesu se grije otprilike 2 -6 sati pri 60 - 80°C. Smjesu se prelije na ledenu vodu i zakiseli s 2N HCl. Istaloženi kristali se odsisaju i po potrebi očiste prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu. U mnogim slučajevima kemijska pretvorba je kvantitativna, odnosno nakon zakiseljavanja proizvod kristalizira u čistom obliku.
B
K sulfonamidu 2 doda se CS2 i KOH u DMF-u, a zatim se k dikalijevoj soli doda trifozgen. Na kraju se doda amonijak i otopinu se zakiseli.
Primjeri
Primer 1
N-5-(1-feniletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenilsulfonil-N’-meriltiourea Talište: 175-176°C.
Primjer 2
N-5-(1-feniletil)aminokarbonilmetil-2-etoksifenilsulfonil-N’-metiltiourea Talište: 156-158°C.
Primjer 3
N-5-(l-feniletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N’-metiltiourea
Primjer 4
N-5-(l-naftiletil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N’-metiltiourea Talište: 188-190°C.
Primjer 5
N-5-(l-fenilpropil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenil-sulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 125-127°C.
Primjer 6
N-5-(l-fenilbutil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenil-sulfonil-N’-metiltiourea Talište: 128-130°C.
Primjer 7
N-5-(l-fenilciklobutilmetil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N -metiltiourea Talište: 195-197°C.
Primjer 8
N-5-(1-fenilcikloheksilmetil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N'-metiltiourea Talište: 181-183°C.
Primjer 9
N-5-(l-(2-metoksifenil)etil)aminokarbonilmetil-2-metoksi-fenilsulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 178-179°C.
Primjer 10
N-5-(l-fenilpentil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenil-sulfonil-N' -metiltiourea Talište: 143-145°C.
Primjer 11
N-5-(l-fenilpropil)aminokarbonilmetil-2-metilsulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 117-118°C.
Primjer 12
N-5-(l-fenilbutil)aminokarbonilmetil-2-metilsulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 112-113°C.
Primjer 13
N-5-(l-fenilciklobutilmetil)aminokarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 130-131^C.
Primjer 14
N-5-(l-fenilcikloheksilmetil)antinokarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltiourea Talište: 145-147°C.
Primjer 15
N-5-(2-(1,1R-feniletil)aminokarbonil)etil-2-metoksifenil-sulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 88°C.
Primjer 16
N-5-(2-(1,1S-feniletil)aminokarbonil)etil-2-metoksifenil-sulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 85°C.
Primjer 17
N-5-(1,1R-feniletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenil-sulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 150-152°C.
Primjer 18
N-5-(1,1S-feniletil)aminokarbonilmetil-2-metoksifenil-sulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 150-152°C.
Primjer 19
N-5-(2-(1,1S-fenilbutil)aminokarbonil)etil-2-metoksi-fenllsulfonil-N’ -metiltiourea Talište: 171°C.
Farmakološki podaci
Terapeutska svojstva spojeva I mogu se predočiti sa slijedećim modelima:
(1) Trajanje akcijskog potencijala na papilarnom mišiću zamorca:
(a) Uvod
ATP-nedostatna stanja, kako se opažaju tijekom ishemije u stanicama srčanog mišića, vodit će do skraćenja trajanja akcijskog potencijala. Ona vrijede kao jedan od uzroka za takozvane Reentryjeve aritmije koje mogu uzrokovati iznenadnu srčanu smrt. Uzrokom toga smatra se otvaranje ATP-senzitivnih K-kanala zbog smanjenja ATP-a.
(b) Metoda
Za mjerenje akcijskog potencijala koristi se tehnika standardnih mikroelektroda. Udarcem u glavu usmrte se zamorci obje vrste, uzmu se srca, izvade se i odvoje papilarni mišići i objese u kupelj za organe. Kupelj za organe propere se s Ringerovom otopinom (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 i 0,1% glukoze) i oplini se sa smjesom od 95% kisika i 5% ugljičnog dioksida pri temperaturi od 36°C. Mišić se pobudi preko elektrode s pravokutnim impulsima od 1 V, trajanja 1 ms i frekvencije od 2 Hz. Akcijski potencijal odvodi se i registrira pomoću intracelularno utaknute staklene mikroelektrode koja je napunjena s 3 mmolnom otopinom KCl-a. Ispitne tvari dodaju se Ringerovoj otopini u koncentraciji od 2,2-10 mola po litn. Akcijski potencijal pojačava se s pojačalom Hugo Sachs i prikazuje na osciloskopu. Trajanje akcijskog potencijala odreduje se kod stupnja repolarizacije od 95% (APD95).
Skraćenja akcijskog potencijala izazivaju se ili dodatkom otopine otvarača kalijevog kanala Hoe 234 koncentracije 1 pM (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59) ili dodatkom 2-dezoksiglukoze. Efekat: skraćenja akcijskog potencijala tih tvari sprečava se ili ograničava istovremenim dodavanjem ispitnih tvari. Ispitne tvari dodaju se otopini kupelji kao osnovne otopine u propandiolu. Navedene vrijednosti odnose se na mjerenja 30 minuta nakon dodavanja. U ovim mjerenjima Glibenclamid je služio kao standard. Ispitna koncentracija u svim slučajevima iznosi 2 x 10-6 M.
[image]

Claims (13)

1. Supstituirane benzolsulfoniluree i -tiouree formule I, naznačen time, da [image] R(1) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(2) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, merkaptoalkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, clkloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili (C1-C8)-lanac u kojem jedan do tri C-atoma mogu biti nadomještena s heteroatomom odabranlm iz skupine O, NH i S; R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ili zajedno tvore lanac (CH2)2-5; E je kisik ili sumpor; X je kisik ili sumpor; Y je ugljlkovodični lanac formule [CR(5)2]m; R(5) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma; m je 1 ili 2; Ar je fenil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja se sastoji od alkila s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
2. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da u njemu R(1) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(2) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, merkaptoalkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili (C1-C8)-lanac u kojem jedan do tri C-atoma mogu biti nadomješteni s heteroatomima odabra.nim iz skupine koju čine O, NH i S; R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ili zajednički tvore lanac (CH2)2-5; E je sumpor; X je kisik; Y je ugljikovodični lanac formule [CR(5)2]1-2; R(5) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma; Ar je fenil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
3. Spoj formule I prema jednom od zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da u njemu R(1) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma; R(2) je alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; E je sumpor; X je kisik; Y je ugljikovodični lanac formule (CH2)1-2; Ar je fenil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
4. Spoj formule I prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da u njemu R(1) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma; R(2) je alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik ili metil; E je sumpor; X je kisik; Y je ugljikovodični lanac formule (CH2)1-2; Ar je tienil, furil, pirolil, tiazolil, naftil, piridil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
5. Spoj formule I prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da u njemu R(1) je vodik ili alkil s 1 ili 2 C-atoma; R(2) je alkoksi s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(3) i R(4), različiti ili jednaki, jesu vodik ili metil; E je sumpor; X je kisik; Y je ugljikovodični lanac formule (CH2)1-2; Ar je fenil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil s 1 ili 2 C-atoma, alkoksi s 1 ili 2 C-atoma, Cl, Br ili F.
6. Postupak za proizvodnju spoja I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se (a) aromatski sulfonamid formule II [image] ili njegova sol formule III [image] u kojoj R(2), R(3), R(4), M i Ar imaju značenja navedena u zahtjevu 1, s R(1)-supstituiranim izocijanatom formule IV R(1)-N=C=O IV u kojoj R(1) ima značenje navedeno u zahtjevu 1, kemijski pretvori u supstituiranu benzolsulfonilureu Ia (E= kisik) [image] ili (b) da s= nesupstituiranu benzolsulfonilureu Ia [R(1) = H, E = 0] proizvede kemijskom pretvorbom aromatskog benzol-sulfonamida formule II ili njegove soli III s trialkil-sililizocijanatom ili silicijevim tetraizocijanatom i cijepanje, (npr. hidrolizom) primarne benzolsulfoniluree supstituirane sa silicijem; ili da se (c) benzolsulfonilureu Ia (s E = kisik) pripremi iz aromatskog benzolsulfonamida II ili njegove soli III s R(1)-supstituiranim trikloracetamidom formule V [image] u prisutnosti baze u inertnom otapalu; ili da se (d) benzolsulfoniltioura Ib (E = S) [image] prozvede iz benzolsulfonamida II ili njegove soli III i R(1)-supstituiranog izotiocijanata VI R(1)-N=C=S VI ili da se e) supstituirana benzolsulfonilurea formule Ia (E=kisik) prozvede reakcijom pretvorbe iz benzolsulfoniltiouree strukture Ib (E=S); ili da se (f) benzolsulfonilurea Ia proizvede iz benzolsulfonil-halogenida formule VII [image] s .R(1)-supstituiranom ureom ili R(1)-supstituiranom bis-(trialkilsilil)ureom; ili da se (g) benzolsulfonilurea Ia proizvede kemijskom pretvorbom amina formule R(1)-NH2 s benzolsulfonilizocijanatom formule VIII [image] ili da se (h) benzolsulfoniltiourea Ib proizvede kemijskom pretvorbom amina formule R(1)-NH2 s benzolsulfonil izo tio cijanatom formule IX [image] ili da se (i) benzosulfenilurea ili benzolsulfinilurea s oksidacijskim sredstvom oksidira u benzolsulfonilireu Ia; ili da se j) benzolsulfonilurea Ia pripremi iz benzolsulfoniluree formule X [image] i R(3)R(4)NH sa sredstvom za oduzimanje vode ili aktiviranjem .s halogenidom karbonske kiseline odnosno s miješanim anhidridom; ili da se (k) benzolsulfoniltiourea Ib pripremi iz benzolsulfonil-tiouree formule XI [image] i R(3)R(4)NH sa sredstvom za oduzimanje vode ili aktiviranjem s halogenidom karbonske kiseline odnosno s miješanim anhidridom.
7. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja ritma srca.
8. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za sprječavanje iznenadne srčane smrti.
9. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ishemijskih stanja srca.
10. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi za proizvodnju znanstvenog sredstva za inhibiciju ATP-senzitivnih kalijevih kanala.
11. Upotreba spoja I, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje oslabljene snage srca.
12. Upotreba spoja I, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za poboljšanje funkcije srca nakon transplantacije srca.
13. Lijek, naznačen time, da je formuliran s učinkovitom količinom spoja formule I prema zahtjevu 1.
HR960063A 1995-02-10 1996-02-08 Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation and their use in the production of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them HRP960063B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19504379A DE19504379A1 (de) 1995-02-10 1995-02-10 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP960063A2 true HRP960063A2 (en) 1997-10-31
HRP960063B1 HRP960063B1 (en) 2001-08-31

Family

ID=7753608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR960063A HRP960063B1 (en) 1995-02-10 1996-02-08 Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation and their use in the production of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5607976A (hr)
EP (1) EP0726250B1 (hr)
JP (1) JP3774773B2 (hr)
KR (1) KR100446565B1 (hr)
CN (1) CN1064041C (hr)
AR (1) AR001082A1 (hr)
AT (1) ATE197291T1 (hr)
AU (1) AU700883B2 (hr)
BR (1) BR9600370A (hr)
CA (1) CA2169219C (hr)
CZ (1) CZ290809B6 (hr)
DE (2) DE19504379A1 (hr)
DK (1) DK0726250T3 (hr)
ES (1) ES2152440T3 (hr)
FI (1) FI120394B (hr)
GR (1) GR3034886T3 (hr)
HR (1) HRP960063B1 (hr)
HU (1) HU224211B1 (hr)
IL (1) IL117078A (hr)
MY (1) MY114693A (hr)
NO (1) NO305750B1 (hr)
NZ (1) NZ280954A (hr)
PL (1) PL181656B1 (hr)
PT (1) PT726250E (hr)
RU (1) RU2155750C2 (hr)
SI (1) SI9600040B (hr)
SK (1) SK281357B6 (hr)
TR (1) TR199600747A2 (hr)
TW (1) TW419457B (hr)
ZA (1) ZA961050B (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
DE10060809A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
CN1330630C (zh) * 2004-03-10 2007-08-08 中国药科大学 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
US8637513B2 (en) * 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE243821C (hr) *
DE1493672C3 (de) * 1964-08-01 1974-05-02 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443919C3 (de) * 1964-12-28 1973-11-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
US3917690A (en) * 1966-11-29 1975-11-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE3011153A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff
US5215985A (en) * 1990-07-20 1993-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
SK17596A3 (en) 1996-10-02
HUT73975A (en) 1996-10-28
SI9600040A (en) 1996-10-31
PT726250E (pt) 2001-03-30
NO960529L (no) 1996-08-12
TR199600747A2 (tr) 1996-08-21
HRP960063B1 (en) 2001-08-31
HU224211B1 (hu) 2005-06-28
AR001082A1 (es) 1997-09-24
CZ38296A3 (en) 1996-08-14
DE19504379A1 (de) 1996-08-14
PL312531A1 (en) 1996-08-19
FI120394B (fi) 2009-10-15
FI960587A (fi) 1996-08-11
CN1137519A (zh) 1996-12-11
KR100446565B1 (ko) 2004-12-03
SI9600040B (en) 2001-12-31
JPH08245553A (ja) 1996-09-24
MY114693A (en) 2002-12-31
EP0726250B1 (de) 2000-11-02
BR9600370A (pt) 1998-03-03
NO960529D0 (no) 1996-02-09
ZA961050B (en) 1996-08-29
US5607976A (en) 1997-03-04
DE59606062D1 (de) 2000-12-07
KR960031431A (ko) 1996-09-17
NZ280954A (en) 1996-10-28
IL117078A0 (en) 1996-06-18
AU700883B2 (en) 1999-01-14
GR3034886T3 (en) 2001-02-28
JP3774773B2 (ja) 2006-05-17
DK0726250T3 (da) 2001-01-08
RU2155750C2 (ru) 2000-09-10
IL117078A (en) 2001-01-11
ES2152440T3 (es) 2001-02-01
CA2169219C (en) 2009-01-06
ATE197291T1 (de) 2000-11-15
CZ290809B6 (cs) 2002-10-16
HU9503932D0 (en) 1996-03-28
EP0726250A1 (de) 1996-08-14
FI960587A0 (fi) 1996-02-08
TW419457B (en) 2001-01-21
CN1064041C (zh) 2001-04-04
AU4442996A (en) 1996-08-22
NO305750B1 (no) 1999-07-19
PL181656B1 (pl) 2001-08-31
SK281357B6 (sk) 2001-02-12
CA2169219A1 (en) 1996-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU664940B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
HRP960063A2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation and their use in the production of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them
HRP960077A2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicaments containing them
CA2169696C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them
HRP960081A2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation, their use in the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
HRP960584A2 (en) Substituted chromanylsulfonyl(thio)ureas, process for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and pharmaceutical preparations containing them
HRP960042A2 (en) Substituted thiophene sulfonyl ureas and thioureas, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110204

Year of fee payment: 16

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120209