HRP20000778A2 - 2-phenyl-1-/4-(2-aminoethoxy)-benzyl/-indole in combination with estrogens - Google Patents

2-phenyl-1-/4-(2-aminoethoxy)-benzyl/-indole in combination with estrogens Download PDF

Info

Publication number
HRP20000778A2
HRP20000778A2 HR20000778A HRP20000778A HRP20000778A2 HR P20000778 A2 HRP20000778 A2 HR P20000778A2 HR 20000778 A HR20000778 A HR 20000778A HR P20000778 A HRP20000778 A HR P20000778A HR P20000778 A2 HRP20000778 A2 HR P20000778A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
phenyl
benzyl
alkyl
ethoxy
Prior art date
Application number
HR20000778A
Other languages
English (en)
Inventor
James Harrison Pickar
Barry Samuel Komm
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22151320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20000778(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HRP20000778A2 publication Critical patent/HRP20000778A2/hr
Publication of HRP20000778B1 publication Critical patent/HRP20000778B1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Ovaj izum se odnosi na upotrebu novih spojeva 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoksi)-benzil]-indola, koji su korisna estrogenska sredstva u kombinaciji s estrogenima, kao i na farmaceutske preparate i postupke tretiranja upotrebom ovih spojeva.
Upotreba terapije koja zamjenjuje hormone u prevenciji gubitka kosti poslije menopauze kod žena ima posebne prednosti. Normalni protokol zahtjeva dodavanje estrogena, koristeći formulacije koje sadrže estrogen, estriol, etinil estradiol, 17 β-estradiol, esterificirane estrogene ili konjugirane estrogene, koji su izolirani iz prirodnih izvora (npr. Premarin®, konjugirani estrogeni, Wyeth-Ayerst) ili sintetske estrogene. Kod nekih pacijenata terapija može biti kontraindicirana uslijed proliferativnih efekata koje nesuprotstavljanje estrogenima (estrogeni nisu dati u kombinaciji s progestrogenima) ima na tkivo maternice. Ova proliferacija je povezana sa povećanim rizikom endometrioze i/ili raka sluznice maternice. Efekt nesuprotstavljanja estrogenima na tkivo dojke je manje jasan, ali postoji zabrinutost. Potreba za estrogenima koji mogu održati poštedu kostiju, uz svođenje efekata proliferacije maternice i dojke na minimum, je očigledan. Pokazano je da neki nesteroidni antiestrogeni održavaju koštanu masu na modelu štakora kojima su odstranjeni jajnici, kao i u kliničkim probama na ljudima. Tamoksifen (koji se prodaje kao Novadex®, vrsta tamoksifen citrata, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware), na primjer, je korisno sredstvo za ublažavanje bolova kod tretiranja raka dojke, a pokazano je da izražava efekat na kosti nalik agonistu estrogena, kod ljudskih bića. Međutim, on je isto tako i parcijalni agonist u maternici, a to je razlog za zabrinutost. Raloxifene, benzotiofenski antiestrogen, pokazano je da stimulira rast maternice kod štakora kojima su odstranjeni jajnici, u manjoj mjeri nego Tamoksifen, a zadržava sposobnost poštede kostiju. Prikladan pregled estrogena selektivnih na tkiva može se naći u članku “Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs”, u Bone, Vol. 17, No. 4, iz listopada 1995, 181S-190S.
Upotrebu indola kao antagonista estrogena priopćio je Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol.99, No. 7 (1983), Abstract No. 53886u. Vidjeti isto tako, J.Med-Chem. 1990, 33, 2635-2640; J.Med.Chem. 1987, 30 131.136. Vidjeti isto tako Ger.Offen., DE 3821148 A1 891228 i WO 96/03375. Ovi spojevi iz prethodnog stanja tehnike imaju strukturne sličnosti sa spojevima iz ovog izuma, ali su funkcionalno različiti. Kod spojeva koja sadrže lužnati amin, nema fenil grupe da ukruti bočni lanac.
WO A 95 17383 (Karlo Bio AB) opisuje indolske antiestrogene sa dugim ravnim lancima. Drugi srodan patent WO A 93 10741, opisuje 5-hidroksiindole, sa širokim opsegom bočnih lanaca. U WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japan) opisuju se spojevi koji imaju strukturne sličnosti sa ovima iz ovog izuma, s izuzetkom strukture navedene kao R3 u sadašnjim formulama I i II u nastavku, koja se definira kao tioalkil, a ovaj citat ne opisuje takve spojeve koji imaju lance na indolskom dušiku iste strukture, kao što su oni koji su dati u ovom izumu.
U članku “Postmenopausal Hormone Replacement Therapy with Estrogen Periodically Supplementes with Antiestrogen”, u Am.J.Obstet:Gynecol., Vol. 140, No. 7, 1981, str. 787’792, Kaupilla et al. opisuju njihovo istraživanje estrogenske terapije nakon menopauze, s režimima od sedam tjedana estrogena i nakon toga 10-dnevni tretman sa entiestrogenom, klorifencitratom.
Isto tako, u članku “Comparison of Megestrol Acetate and Clomiphene Citrate as Supplemental Medication in Postmenopausal Oestrogen Replacement Therapy”, u Arch.Gynecol. (1983) 234: 49-58, Kaupilla et al. opisuju poslije menopauze kod žena kombinirane terapije estrogena sa povremenim dodavanjem megestrol acetata ili klorifencitrata.
U.S. Patent No. 4,894,373 (Young) opisuju upotrebu antiestrogena, uključujući klomifen i njegove izomere, citrate i derivate, u odsustvu estrogena, pri tretiranju simptoma menopauze i tretiranju ili prevenciji osteoporoze. U.S.Patent No. 5,552,401 (Cullonan et al.) opisuju benzotiofenske spojeve kao korisne pri tretiranju različitih medicinskih indikacija koje su povezane sa sindromom post-menopauze, fibroidnim bolestima maternice, endometriozom i proliferacijom glatkih mišića aorte, gdje se ovi spojevi koriste u farmaceutskim formulacijama koje opcijski sadrže estrogen ili progestrogen. U.S. Patent No. 5,646,137 i 5,591,753 (oba pripadaju Black et al.) opisuju postupke tretiranja osteoporoze sa formulacijama arilbenzotiofenskih spojeva tipa raloxefine-a, u kombinaciji sa progesteronom koji se bira između medroksiprogesterona, norethidrona ili norethinodrela, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U.S. Patent No. 5,550,107 (Labrie) štiti izum koji se sastoji u tretiranju raka dojke ili sluznice maternice sa antiestrogenom, zajedno sa bar jednim spojem koji se bira iz grupe androgen, progesteron, najmanje jednim inhibitorom stvaranja spolnog steroida, naročito aktivnošću 17 β-hidroksisteroid dehidrogenaze i aromataze, najmanje jednim inhibitorom lučenja prolaktina, jednim inhibitorom lučenja hormona rasta i jednim inhibitorom lučenja ACTH. U.S. Patent No. 5,672,609 (Bryant et al.) opisuje piridinske spojeve koji su korisni prilikom tretiranja sindroma post-menopauze i formulacije koje sadrže estrogen i progesteron. U.S. Patent No. 6,534,527 (Black et al.) opisuje upotrebu aroilbenzotiofena i estrogena za inhibiranje gubitka kosti.
Ovaj izum daje farmaceutske formulacije i postupke za njihovu upotrebu, koji sadrže spojeve formula (I) i (II), niže, zajedno s estrogenima, poželjno u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili dodataka. Među upotrebama ovoh izuma je ublažavanje simptoma postmenstrualnog sindroma kod žena, uključujući simptome oko i poslije menopauze. Ove furmulacije i postupci tretmana se mogu upotrijebiti da umanje nepoželjne sporedne efekte tretmana ili terapije estrogenom i mogu se koristiti za smanjivanje količine estrogena neophodne za posmatrani režim.
Spojevi općeg strukturnog tipa koji je pokazan formulama (I) i (II), su agonisti/antagonisti estrogena i korisna su za tretman bolesti koje su povezane sa smanjenjem estrogena, a opisana su u EP-A-0802183, objavljen 22 listopada 1997, čiji je sadržaj ovdje uključen kroz ovaj citat. Ovi spojevi su u stanju da antagoniziraju efekte 17 β-esterdiola, a pokazuju malu stimulaciju maternice, kada se doziraju sami.
Ovaj izum obuhvaća, u kombinaciji sa jednim ili više estrogena, upotrebu spojeva formule (I) ili (II):
[image]
gdje su:
R1 se bira između H, OH ili C1-C12estera (ravan lanac ili račvast) ili C1-C12 (ravan lanac ili račvast) alkiletera, ili halogena; C1-C4 halogeniranih etera, uključujući trifluorometileter i triklorometileter;
R2 , R3, R4, R5 i R6 se nezavisno biraju između H, OH ili C1-C12estera (ravan lanac ili račvast) ili C1-C12alkiletera (ravan lanac, račvast ili cikličan), halogena, ili C1-C4halogeniranih etera, uključujući trifluorometileter i triklorometileter, cijano, C1-C6alkil (ravan lanac ili račvast) ili trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H, da R2 nije OH;
X se bira između H, C1-C6alkil, cijano, nitro, trifluorometil, halogen;
n je 2 ili 3;
Y se bira između:
a) ostatka
[image]
u kojem se R7 i R8 nezavisno biraju između H, C1-C6alkil, ili fenil, opcijski supstituiran sa CN, C1-C6alkil (ravan lanac ili račvast), C1-C6alkoksi (ravan lanac ili račvast), halogen, -OH, -CF3 ili -OCF3; ili su R7 i R8 spojeni zajedno kao -(CH2)p-, gdje je p cijeli broj od 2 do 6, poželjno 4 do 6, a ovako stvoren prsten je opcijski supstituiran sa 1-3 supstituenata koji se biraju između C1-C3alkil, trifluorometil, halogen, vodik, fenil, nitro i -CN;
b) peteročlani zasićeni, nezasićeni ili djelimično nezasićeni heterocikl koji sadrži do dva heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine -O-, N(C1-C4alkil)-, -N= i -S(O)m-, gdje je m cijeli broj od 0-2, opcijski supstituiran sa 1-3 supstituenata koji se nezavisno biraju između hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4aciloksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONHR1, -NH2, C1-C4alkilalmino, di-(C1-C4)alkilamino, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2; i fenil opcijski supstituiran sa 1-3 (C1-C4)alkil, gdje je R1 definirano gore, ili C1-C6alkil;
c) šesteročlani zasićeni, nezasićeni ili djelimično nezasićeni heterocikl koji sadrži do dva heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine -O-, -NH-, -N(C1-C4alkil)-, -N= i -S(O)m-, gdje je m cijeli broj od 0-2, opcijski supstiuiran sa 1-3 supstituenata koji se nezavisno biraju između vodika, hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4aciloksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONHR1, -NH2, C1-C4alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 i fenil opcijski supstituiran sa 1-3 (C1-C4)alkil;
d) sedmeročlani zasićeni, nezasićeni ili djelimično nezasićeni heterocikl, koji sadrži do dva heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine -O-, -NH-, -N(C1-C4alkil)-, -N= i -S(O)m, gdje je m cijeli broj od 0-2, opcijski supstiuiran sa 1-3 supstituenata koji se nezavisno biraju između vodika, hidroksi, halo C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4aciloksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONHR1, -NH2, C1-C4alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 i fenil opcijski supstituiran sa 1-3 (C1-C4)alkil; ili
e) biciklični heterocikl koji sadrži od 6-12 atoma ugljika, bilo premošten ili spojen, koji sadrži do dva heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine -O-, -NH-, -N(C1-C4alkil)-, -N= i -S(O)m, gdje je m cijeli broj od 0-2, opcijski supstiuiran sa 1-3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, hidroksi, halo C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4aciloksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONHR1, -NH2, C1-C4alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 i fenil opcijski supstituiran sa 1-3 (C1-C4)alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjnije formulacije ovog izuma su one koje imaju, zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača ili dodataka:
a) jedan ili više estrogena; i
b) jedan ili više spojeva koji se biraju iz općih struktura I ili II gore, gdje su:
R1 se bira između H, OH ili C1-C12estera ili alkilestera, halogen;
R2 , R3, R4, R5 i R6 se nezavisno biraju između H, OH ili C1-C12 estera ili alkilestera, halogen, cijano, C1-C6alkil ili trihalometil, poželjno trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H, da R2 nije OH;
X se bira između H, C1-C6alkil, cijano, nitro, trifluorometil, halogen;
Y je ostatak
[image]
R7 i R8 se biraju nezavisno između H, C1-C6alkil ili su kombinirani sa -(CH2)p-, gdje je p cijeli broj od 2 do 6, tako da formiraju prsten, a ovaj prsten je opcijski supstituiran sa do tri supstituenata koji se biraju iz grupe vodik, hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi (C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONH(C1-C4)alkil, -NH2, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, NHSO2(C1-C4)alkil, -NHCO(C1-C4)alkil i -NO2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prstenovi formirani spajanjem R7 i R8, spomenuti gore, mogu sadržavati, ali nisu njima ograničeni, aziridin, azetidin, pirolidin, piperidin, heksametilenaminske ili heptametilenaminske prstenove.
Najpoželjniji spojevi ovih formulacija su oni koji imaju strukturne formule I ili II gore, u kojima je R1 OH, R2 - R6 su kao što je definirano gore, X se bira iz grupe Cl, NO2, CN, CF3 ili CH3, i Y je ostatak
[image]
a R7 i R8 su spojeni zajedno kao -(CH2)r-, gdje je r cijeli broj od 4 do 6, formirajući prsten opcijski supstituiran sa do tri supstituenata koji se biraju iz grupe vodik, hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi (C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONH(C1-C4)alkil, -NH2, C1-C4alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, NHSO2(C1-C4)alkil, -NHCO(C1-C4)alkil i -NO2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U slijedećoj realizaciji ovog izuma, kada su R7 i R8 spojeni zajedno kao -(CH2)p-, gdje je p cijeli broj od 2 do 6, poželjno od 4 do 6, tako formirani prsten je opcijski supstituiran sa 1-3 supstituenata koji se biraju između C1-C3alkil, trifluorometil, halogen, fenil, nitro i -CN.
Ovaj izum obuhvaća sulfate, sulfamate i sulfatne estere fenolskih grupa: sulfati se mogu lako dobiti reakcijom slobodnih fenolskih spojeva sa sumpor-trioksidom kompleksiranih sa aminom, kao što je piridin, trimetilamin, trietilamin itd. Sulfamati se mogu dobiti tretiranjem slobodnog fenilskog spoja sa željenim amino ili alkilamino ili dialkilamino sulfamilkloridom, u prisustvu pogodne lužine, kao što je piridin. Sulfatni esteri se mogu dobiti reakcijom slobodnog fenola sa željenim alkansulfonilkloridom u prisustvu pogodne lužine, kao što je piridin. Pored toga, ovaj izum obuhvaća spojeve koji sadrže fosfate fenola, kao i dialkilfosfate. Fosfati se mogu dobiti reakcijom fenola sa odgovarajućim klorofosfatom. Dialkilfosfati se mogu hidrolizirati dajući slobodne fosfate. Fosfinati se isto tako štite, gdje fenol reagira sa željenim dialkilfosfinilkloridom, dajući željeni dialkilfosfinat fenola.
Ovaj izum obuhvaća oblike prihvatljivih soli iz reakcija adicije sa bilo neorganskim ili organskim kiselinama. Neorganske kiseline, kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, korisne su isto tako kao organske kiseline, kao što su octena kiselina, propionska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, ftalna kiselina, jantarna kiselina, metansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, naftalinsulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina. Poznato je da se spojevi koji posjeduju lužnati dušik mogu kompleksirati sa mnogo različitih kiselina ( i protonskih i aprotonskih) i obično je poželjno da se ordinira spoj ovog izuma u obliku kisele adicirane soli. Pored toga, ovaj izum obuhvaća kvaternerne amonijske soli ovih spojeva. Ova se mogu dobiti reagiranjem nukleofilnih amina sa sporednim lancem, sa pogodnim reaktivnim sredstvom za alkiliranje, kao što je alkilhalid ili benzilhalid.
Spojevi koji se koriste u ovom izumu se dobivaju postupkom koji sadrži jedan od slijedećih koraka:
a) reagiranje spoja formule
[image]
gdje su n, R1-R6 i X definirani gore, a hal je klor ili brom, sa spojem formule:
HNR7R8
gdje su R7 i R8 definirani gore, dajući odgovarajuće spojeve formule I ili II;
ili
b) reagiranje spoja formule
[image]
gdje su R1 - R4 i X definirani gore, u prisustvu lužine, npr. NaH, sa spojem formule
[image]
gdje su n, R5, R6 i Y definirani gore, a hal je halogen, npr. Cl ili Br, dajući odgovarajući spoj formule I;
ukoliko je neophodno, zaštite se sve reaktivne grupe supstituenata tokom svakog od ovih postupaka i potom uklone, i
ukoliko se želi, konvertira se prisutna fenolska grupa u fosfat, sulfat, sulfamat ili sulfatni ester; i još ukoliko se želi, konvertira se spoj formule I ili II u farmaceutski prihvatljivu sol.
Postupci
Spojevi ovog izuma se mogu sintetizirati u općem smislu, u skladu sa Shemom 1, koja slijedi.
Shema 1
[image]
Sinteza početnog indola se obavlja zagrijavanjem odgovarajuće supstituiranog alfa-bromoketona (b) sa željenim anilinom (a) u DMF, dajući indol (c). Ovaj proizvod se zatim alkilira sa benzilkloridom (e) dajući supstituirani indol (f). Benzilklorid (e) se lako može dobiti iz aldehida (d) u data 2 koraka. Proizvod (g) se može dobiti iz (f) redukcijom estera, konverzijom alkohola u bromid, premještanjem bromida sa željenim aminom u pogodnom otapalu, kao što je THF ili DMF i konačno, deprotekcijom, ukoliko je neophodna. Deprotekcija je neophodna kada su ili R1 ili R2 , ili obje, zaštićeni fenol. Poželjna zaštićena grupa je benzil grupa, koja se može pogodno ukloniti sa nekoliko konvencionalnih postupaka, naročito hidrogenolizom.
Za sintezu spoja sa X=H, halogen, trifluorometil, cijano, nitro, u Shemi 2 je pokazana alternativna sinteza, koja može biti poželjna. Stvaranje halogena u 3-položaju može se lako obaviti sa reagensima kao što su N-klorosukcinamid, N-bromosukcinamid ili N-jodosukcinamid. Dobijeni spoj, 3-jodoindol, može se koristiti kao prekursor za 3-trifluorometil spoj, reakcijom kupliranja u kojoj se koristi paladij kao katalizator i bis-trifluorometil-živa(II). Spoj sa cijano grupom u
3-položaju može se dobiti elektrofilnim cijaniranjem, ili alternativno 3-položaj se može formilirati (sa formil-iminijumovom solju, naprimjer), a zatim formil grupa konvertirati u oksim i poslije toga dehidratirati do nitrila. Alternativno, 3-cijano spoj se može sintetizirati reakcijom 3-neusptituiranog indola sa klorosulfonilizocijantom, a iza toga sa trietilaminom. Spoj sa nitro grupom u 3-položaju se može dobiti tretiranjem indola sa natrij-niitrilom i octenom kiselinom. Verzirani u stanju tehnike podrazumijevaju da ovi putevi nisu ograničeni i da su isto tako pristupačni drugi putevi.
Shema 2
[image]
Sinteza izabranih reprezentativnih primjera je data u shemama koje slijede:
Shema 3
[image]
Sinteza analogna sa ugljikovim lancem u 3-položaju (Primjer No. 166) između kisika i lužnatog amina može se obaviti kao što je pokazano u Shemi 4.
Shema 4
[image]
Postupak sinteze pokazan u Shemi 4 se može koristiti za spojeve sa dva ugljikova lanca, analogno Primjeru No. 97, u Shemi 3. Ovo je pokazano u shemi 4a, za sintezu Primjera No. 127.
Shema 4a
[image]
Sinteza indola sa alternativnim supstituentima (CN, Cl) u 3-položaju indola, koristi 3-nesupstituirani indol No. 141 za prekursor. Indol se sintetizira po Fisher-ovom postupku, koristeći hidrazon izveden kondenzacijom 4-benziloksiacetofenona CAS No. [54696-05-8] i 4-benziloksifenilhidrazina CAS No. [51145-58-5]. Zatim se hidrazon No. 140 ciklizira u octenoj kiselini, koristeći cink-klorid da bi se dobio željeni indol No. 141. Ova sinteza se može vidjeti u Shemi 5.
Shema 5
[image]
Sinteza spoja 3-kloroindola je pokazana u Primjeru No. 134, a prikazana u Shemi 6 u nastavku. Indol No. 141 iz Sheme 5 se klorira sa N-klorosukcinimidom. Tako dobijeni 3-kloroindol No. 142 se prevede u konačni proizvod analognim načinom onome koji je pokazan u Shemi 3.
Shema 6
[image]
Sinteza 3-cijano analogna kreće od prekursorskog indola No. 141, kao što je pokazano u Shemi 7. Reakcija prekursorskog indola No. 141 sa klorosulfonil izocijanatom i poslije toga adicijom trietilamina daje 3-cijanoindol No. 155. Ovaj bočni lanac se dobija konverzijom benzil alkohola CAS No. [111728-87-1] u benzilbromid No. 156, koristeći tionilbroid u THF. Indol se alkilira u bočnim lancu u DMF koristeći natrij-hidrid, dajući intermedijar No. 157. Ovaj se zatim može prevesti u konačni proizvod No. 138 na analogan način onome koji je pokazan u Shemi 4.
Shema 7
[image]
Spojevi formula (I) i (II) su parcijalni agonisti estrogena i pokazuju visok afinitet prema receptoru estrogena. Za razliku od mnogih estrogena, ovi spojevi ne izazivaju porast vlažne težine maternice. Ovi spojevi su antiestrogeni u maternici i mogu u potpunosti antagonizirati trofične efekte agonista estrogena u tkivu maternice. Ovi spojevi su korisni prilikom tretiranja ili prevencije bolesnih stanja ili sindroma kod sisavaca koja su prouzrokovana ili povezana sa manjkom estrogena. Ova selektivnost tkiva omogućava njihovu upotrebu za željenu aktivnost estrogena u nekim tkivima, kao što su kosti, a ograničava tu aktivnost u drugim, kao što je tkivo maternice.
Estrogeni korisni u formulacijama ovog izuma su estron, estriol, ekvilin, estradien, ekvilenin, etinil estradiol, 17β-estradiol, 17α-dihidroekvilen, 17β-dihidroekvilenin (U.S. Patent 2,834,712), 17α-dihidroekvilin, 17β-dihidroekvilin, menstranol i konjugirani estrogenski hormoni, kao što su proizvodi Premarin®, Wyeth-Ayerst Laboratories. Fitoestrogeni, kao što su ekuol ili enterolakton, mogu se isto tako koristiti u ovim formulacijama i postupcima. Poželjna realizacija ovog izuma obuhvaća preparate i postupke tretiranja koji koriste konjugirane estrogene hormone, kao što su proizvodi Premarin® iz Wyeth-Ayerst Laboratories, sa jednim ili više spojeva formula (I) ili (II) koje su ovdje navedene. Esterificirani estrogeni, kao što su oni koje prodaje Solvay Pharmaceuticals Inc., pod trgovačkim imenom Estratab®, isto tako se mogu koristiti u ovim formulacijama. Isto tako, u ovom izumu se mogu koristiti soli estrogena koje se mogu primjeniti, najpoželjnije soli natrija. Primjeri ovih poželjnih soli su Natrij estron sulfat, Natrij ekvilin sulfat, Natrij 17α-dihidroekvilin sulfat, Natrij 17α-estradiol sulfat, Natrij delta 8,9- dehidroestron sulfat, Natrij ekvilenin sulfat, Natrij 17β-dihidroekvilin sulfat, Natrij 17α-dihidroekvilenin sulfat, Natrij 17β-estradiol sulfat, Natrij 17β-dihidroekvilenin sulfat, Estron 3-natrij-sulfat, Ekvilin 3-natrij-sulfat, 17α-dihidroekvilin 3-natrij-sulfat, 3β-hidroksi-estra-5(10),7-dien-17-on 3-natrij-sulfat, 5α-pregnan-3β-20R-diol 20-natrij-sulfat, 5α-pregnan-3β, 16α-diol-20-on 3-natrij-sulfat, δ(8,9)-dehidroestron 3-natrij-sulfat, estra-3β, 17α--diol 3-natrij-sulfat, 3β-hidroksi-ester-5(10)-en-17-on 3-natrij-sulfat ili 5α-pregnan-3β,16α, 20R-triol 3-natrij-sulfat. Poželjne soli estrona su, ali nisu njima ograničene, natrij i piperat soli.
Ovi spojevi formula (I) ili (II) su spojevi osjetljivi prema tkivu, imaju svojstvo da se ponašaju kao agonisti estrogena, tako što snižavaju kolesterol i sprečavaju gubitak kosti, ili kao antagonisti estrogena. Stoga, ovi spojevi u ovim formulacijama su korisni za tretiranje mnogih oboljenja, uključujući osteoporozu, hipertrofiju prostate, neplodnost, rak dojke, hiperplaziju sluznice maternice, rak sluznice maternice, endometriozu, cističnu glandularnu hiperplaziju, hiperplaziju maternice, cervikalnu hiperplaziju, benignu hiperplaziju prostate, kardiovaskularne bolesti, kontracepciju, Alzheimer-ovu bolest i melanom. Formulacije ovog izuma mogu se isto tako koristiti za tretiranje gubitka kosti do koga dolazi uslijed sekundarne osteoporoze, uključujući one koji su svrstani u endokrine po njihovoj prirodi, uključujući ona koje proističu iz glukokortikoidnog viška, hiperparatiroidizma, hipertiroidizma, hipogonadizma, hiperprolaktinemije i dijabetes melitusa. Gubitak kosti može isto tako biti induciran lijekovima, kao što je onaj koji proističe iz tretiranja sa heparinom, uživanja alkohola ili upotrebe duhana, barbiturata ili kortikosteroida. Gubitak kosti induciran lijekovima može nastati uslijed tretmana sa gonadotropinom koji oslobađa hormon (GnRH ili LHRH) ili sintetskim antagonistima ili antagonistima GnRH, kao što je leuprolid acetat u injekcijama, koji prodaje TAP Pharmaceuticals Inc. pod trgovačkim imenom Lupron®, ili implant goserelin acetata, koji prodaje Zeneca Pharmaceuticals pod trgovačkim imenom Zoladex®. Gubitak kosti može biti posljedica imobilizacije pojedinaca, kronične bubrežne smetnje, sindroma malabsorbcije, bolesti hepatitisa, kronične opstruktivne bolesti pluća, reumatološkog artritisa ili sarkoidoze.
Pored toga, ove formulacije se mogu koristiti u terapiji zamjene hormona u post-menopauzi kod žena ili drugih stanja sa smanjenjem estrogena, gdje je korisno dodavanje estrogena. Simbiotsko djelovanje ovih spojeva i estrogena u ovim postupcima tretmana je naročito interesantno kod prevladavanja neželjenih posljedica terapije estrogenom, kao što su nagli odljevi i/ili povećana stimulacija sluznice maternice, što može dovesti do hiperplazije sluznice maternice ili endometrioze. Prema tome, ove formulacije se mogu koristiti u postupcima tretiranja ili prevencije povećane estogene stimulacije maternice kod sisavaca.
Formulacije iz ovog izuma se isto tako mogu koristiti u postupcima tretiranja gubitka kosti, do toga može doći uslijed individualnog debalansa u stvaranju koštanog tkiva i resorpcije starijeg tkiva, uključujući ukupni gubitak kosti. Ovakav gubitak kosti dovodi kod mnogih osoba, naročito u post-menopauzi kod žena, kod žena koje su imale histerektomiju/ooforektomiju, onih koje su primale produženu terapiju kortikosteroida, one koje su iskusile gonadalnu disgenezu i onih koje pate od Cushing-ovog sindroma. Mogu se isto tako istaknuti upotrebe ovih formulacija i posebne potrebe kod zamjene kosti, kod kirurgije koja je povezana sa kostima i/ili implatacija proteza. Pored gore opisanih problema, ove formulacije se mogu koristiti prilikom tretmana osteoartritisa, Paget-ove bolesti, osteomalacije, osteohalisterezisa, raka sluznice maternice, višestrukog mieloma i drugih oblika raka koji imaju štetno djelovanje na tkivo kosti. Postupci tretiranja ovih bolesti koje su ovdje navedene, podrazumjeva se da se sastoji u ordiniranju pojedincu kome je takav tretman potreban, farmaceutski efikasne količine jednog ili više spojeva formula (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski poželjnom količinom estrogena. Ovaj izum isto tako obuhvaća i farmaceutske preparate koji koriste jedan ili više ovih spojeva i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodataka itd.
Estrogeni reguliraju niz fizioliških procesa. Tkiva koja su primarni cilj estrogena su reproduktivni trakt (jajnici, maternica, vagina), tkivo dojke, kostur, kardiovaskularni sustav i središnji živčani sustav (CNS). Smanjenje cirkulacije estrogena dovodi do niza promjena. Dolazi do prestanka reproduktivne funkcije, povezanog sa amenorejom, atrofijom maternice i povećanom suhoćom vagine (gubitak keratinizacije). Tkivo dojke postaje relativno neaktivno. Dolazi do povećanja brzine gubitka koštane mase (2-7%), u usporedbi sa normalnom od 0,5-1,0% godišnje, koja se zapaža kod svih osoba koje su starije od 35 godina. Promjena u profilu lipida se opaža kroz porast lipoproteina niske gustoće (LDL) i smanjenje lipoproteina visoke gustoće (HDL) prema uobičajeno mjerenim, a povezana je i sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih ispada (srčani udar, moždani udar). Promjene u središnjem živčanom sustavu su u porastu vazomotornih simptoma (naleti vrućine) i potencijalne promjene u spoznaji i pamćenju.
Terapija zamjene estrogena (ERT) normalizira neke od ovih promjena, naročito one koje su povezane sa kardiovaskularnim sustavom (smanjenje LDL, povećanje HDL, smanjen rizik od srčanog i moždanog udara), sa kosturom (održavanje koštane mase, smanjenje od rizika frakture) i sa središnjim živčanim sustavom (smanjenje frekvencije i jačine naleta vrućine). Odgovori reproduktivnog trakta nisu svi pozitivni. Od pozitivnih strana, ublažena je suhoća vagine. Međutim, u negativne odgovore maternice dolazi hipertrofija i hiperplazija, zajedno sa krvarenjem nalik menstruaciji. Utjecaj je isto tako na tkivo dojke, a postoje podaci koji povezuju egzogenu terapiju estrogenom sa povećanim rizikom raka dojke.
Obično se ženama sa intaktnom maternicom ne propisuju sami estrogeni, već estrogeni u kombinaciji sa progesteronom, kako bi se smanjila stimulacija maternice. Iako se rizici od raka sluznice maternice smanjuju kod ne-hormonskih tretmana, s druge strane efekti progesterona smanjuju pristanak žena na zamjenu hormona.
Spojevi ovog izuma sa selektivnim djelovanjem estrogena na tkivo (TSE) daju pozitivne efekte na kostur i kardiovaskularni sustav, koji su slični estrogenima, bez negativnih efekata povezanih sa maternicom i dojkom. Kombinacije ovih TSE i estrogena izazivaju pozitivne efekte estrogena na CNS, kosti i kardiovaskularni sustav, sa kombinacijom koja daje komplementarne ili aditivne efekte na kosti i kadriovaskularni sustav. Osnovna varijabla je svojstvo TSE da blokira utjecaj estrogena na tkivo maternice i dojke, koji su dva glavna negativna efekta nesuprotstavljanja estrogenu.
Podrazumjeva se da doza, režim i način ordiniranja ovih spojeva formule (I) ili (II) variraju u skladu sa bolešću i osobom koja se tretira i podvrgnuti su prosudbi zdravstvenog radnika koji se time bavi. Poželjno je da ordiniranje jednog ili više spojeva počinje sa niskom dozom i da se ova povećava dok se ne postignu željeni efekti. Slično, podrazumjeva se da se doza(e) estrogena koje se koriste u ovim formulacijama biraju u skladu sa konvencionalnim metodama. Najpoželjnije je da se doziranje prati dok se postigne željeni rezultat uz minimum neophodnih estrogena.
Efikasno ordiniranje ovih spojeva formule (I) i (II) se može obaviti dozom od oko 0,01 mg/dan do oko 1.000 mg/dan. Poželjno je da se ordiniranje kreće od oko 1 mg/dan do oko 600 mg/dan u jednoj dozi, ili u dvije ili više podjeljenih doza. Najpoželjnije je da se ordinira dnevna doza između oko 1 mg/dan i oko 150 mg/dan. Te doze se mogu ordinirati na bilo koji način koji je koristan za usmjeravanje ovih aktivnih spojeva primatelju, uključujući oralni, parenteralni (uključujući intravenozne, intraperitonealne i potkožne injekcije, implatante itd.), intravaginalno i transdermalno. Za svrhe ovog izuma, smatra se da transdermalna ordiniranja obuhvaćaju sva ordiniranja kroz površinu tijela i unutrašnje obloge tjelesnih otvora, uključujući tkiva epitela i sluznice. Takva ordiniranja se mogu obaviti korištenjem ovih spojeva, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u losionima, kremama, pjenama, flasterima, suspenzijama, otopinama i supozitorijama (rektalnim i vaginalnim). Oralne formulacije koje sadrže aktivne spojeve Formula (I) i (II) mogu sadržavati bilo koje oralne oblike koji se konvencionalno koriste, uključujuću tablete, kapsule, bukalne forme, pastile i oralne tekućine, suspenzije i otopine. Kapsule mogu sadržavati smjese jednog ili više aktivnih spojeva sa inertnim punilima i/ili razblaživačima, kao što su farmaceutski prihvatljivi škrobovi (npr. škrob iz kukuruza, krumpira ili tapioke), šećeri, umjetna sredstva za zaslađivanje, sprašene celuloze, kao što je kristalna i mikrokristalna celuloza, brašna, želatine, gume itd. Korisne formulacije tableta se mogu napraviti postupcima konvencionalnog prešanja, vlažne granulacije ili suhe granulacije, korištenjem farmaceutski prihvatljivih razblaživača, sredstava za vezivanje, lubrikanata, dezintreganata, sredstava za suspendiranje ili stabiliziranje, uključujući, ali ne i ograničavajući se istima, magnezij-stearat, talk, natrij-laurilsulfat, mikrokristalnu celulozu, kalcij-karboksimetilcelulozu, polivinilpirolidon, želatinu, alginsku kiselinu, gumu akacije, ksantan gumu, natrij-citrat, kompleksne silikate, kalcij-karbonat, glicin, dekstran, saharozu, sorbitol, dikalcij-fosfat, kalcij-fosfat, laktozu, kaolin, minitol, natrij-klorid, talk, suhe škrobove i šećer u prahu. Ove oralne formulacije mogu koristiti formulacije sa standardnim odlaganjem ili vremenom oslobađanja kao bi se mijenjale apsorpcija jednog ili više aktivnih spojeva. Formulacije supozitorija se mogu napraviti iz tradicionalnih materijala, uključujući kakao maslac, sa ili bez dodatka voskova, kao bi se promjenila temperatura taljenja supozitorije, i glicerin. Osnove za supozitorije koje su topive u vodi, kao što su polietilenglikol raznih molarnih masa, mogu se isto tako koristiti.
Podrazumijeva se da se estrogen iz ovog izuma ordinira u dozama konvencionalnih režima, u skladu sa tolerancijom primatelja, a naročito sa određenim tretmanom ili održavanjem propisanog režima. Ovi spojevi formula (I) i (II) se ordiniraju u neophodnoj količini koja je agonist ili antagonist aktivnosti jednog ili više estrogena iz formulacije, do željenog stupnja. Kada se koriste konjugirani estrogeni, USO, poželjno je da dnevna doza bude od 0,1 mg do 5,0 mg , poželjnije između oko 0,3 mg i oko 2,5 mg, a najpoželjnije između oko 0,3 mg i 1,25 mg/dan. Za menstranol ili etinilestradiol dnevna doza može biti između oko 1 μg i oko 0,15 mg/dan, a za etinilestradiol može se koristiti doza od oko 1 μg do oko 0,3 mg/dan, poželjno između oko 2 μg i oko 0,15 mg/dan etinilestradiola.
Spojevi ovog izuma se mogu formulirati čisti ili farmaceutskim nosačem za ordiniranje, čija je proporcija određena topivošću i kemijskom prirodom spoja, izabranim putem ordiniranja i standardnom farmakološkom praksom. Farmaceutski nosač može biti čvrst ili tekuć.
Čvrst nosač može obuhvaćati jednu ili više supstanci koje isto tako mogu djelovati kao sredstva za aromatiziranje, lubrikanti, sredstva za otapanje, sradstva za suspendiranje, kao punioci, glidanti, sredstva za prešanje, veziva ili sredstva za dezintegraciju tableta; isto tako to može biti materijal za kapsuliranje. Kod prahova, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca koja je umješana sa fino usitnjenim aktivnim sastojkom. U tabletama, aktivni sastojak je pomješan sa nosačem koji ima neophodna svojstva za prešanje u prikladnim proporcijama da se kompaktira u oblik i veličinu koja se želi. Poželjno je da prahovi i tablete sadrže do 99% aktivnog sastojka. Prikladni čvrsti nosači su, na primjer, kalcij-fosfat, magnezij-stearat, talk, šećeri, laktoza dekstran, škrob, želatin, celuloza, metilceluloza, natrij-karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, nisko topivi voskovi i ionoizmjenjivačke smole.
Tekući nosači se koriste za dobivanje otopina, suspenzija, emulzija, sirupa, eliksira i preparata pod tlakom. Aktivni sastojak može biti otopljen ili suspendiran u farmaceutski prihvatljivom nosaču, kao što je voda, organsko otapalo, smjesa ovih ili farmaceutski prihvatljivo ulje ili mast. Tekući nosač može sadržavati i druge prikladne farmaceutske aditive, kao što su sredstvaza otapljanje, emulgatori, puferi, prezervativi, zaslađivači, sredstva za aromatiziranje, sredstva za suspendiranje, sredstva za zgušnjavanje, boje, regulatori viskoznosti, stabilizatori ili osmo-regulatori. Prikladan primjer tekućih nosača za oralno i parenteralno ordiniranje su voda (koja djelimično sadrži aditive kao što su spomenuti gore, npr. Derivate celuloze, poželjno otopinu natrij-karboksimetil celuloze), alkohole (uključujući monoalkohole i polialkohole, npr. glikole) i njihove derivate, lecitine i ulja (npr. frakcionirano kokosovo ulje i kikiriki ulje). Za parenteralno ordiniranje, nosač može isto tako biti uljani ester, kao što su etiloleat i izopropilmistirat. Sterilni tekući nosači su korisni u preparatima u obliku sterilnih tekućina, za parenteralno ordiniranje. Tekući nosač za preparate pod tlakom može biti halogenirani ugljikovodik ili drugi farmaceutski prihvatljiv propelant.
Tekući farmaceutski preparati, koji su sterilne otopine ili suspenzije, mogu se koristiti, na primjer, za intramuskularne, intraperitonealne ili potkožne injekcije. Sterilne otopine se isto tako mogu ordinirati intravenozno. Spojevi ovog izuma se mogu isto tako ordinirati oralno u obliku bilo tekućeg ili čvrstog preparata.
Spojevi ovog izuma se mogu ordinirati rektalno ili vaginalno. u obliku konvencionalnih supozitiorija, krema, gelova itd. Za intranazalno ili intrabronhijalno inhaliranje ili ušmrkavanje, spojevi ovog izuma mogu se formulirati kao vodena ili djelomično vodena otopina, koja se zatim može koristiti u obliku aerosola. Spojevi ovog izuma mogu se isto tako ordinirati transdermalno upotrebom transdermalnog flastera koji sadrži aktivan spoj i nosač koji je inertan prema aktivnom spoju, nije toksičan za kožu, a dozvoljava oslobađanje sredstva sistemskom apsorpcijom u krvotok, preko kože. Nosač može biti u bilo kojem obliku, kao što su kreme i masti, paste, gelovi i okluzivni izumi. Kreme i masti mogu biti viskozna tekučina ili polučvrste emulzije tipa ili ulja u vodi ili vode u ulju. Pogodne su isto tako paste, sačinjene od absorptivnih prašaka dispergiranih u petroleju ili hidrofilnom petroleju, koji sadrži aktivni sastojak. Niz okluzivnih izuma može se koristiti za oslobađanje aktivnog sastojka u krvotok, kao što su semipermeabilne membrane koje prekrivaju spremnik koji sadrži aktivni sastojak sa ili bez nosača, ili matrice koje sadrže aktivni sastojak. U literaturi su poznati i drugi okluzivni izumi.
Režimi doziranja variraju, posebno sa preparatima koji se koriste, od puta ordiniranja, ozbiljnosti predstavljenih simptoma, a posebno od osobe koja se tretira. Tretman se obično počinje s malim dozama, manjim od optimalne doze spoja. Zatim se doza povećava, sve dok se pod danim uvjetima ne postigne optimalni efekt; precizne doze za oralno, parenteralno, transdermalno, rektalne ili vaginalne supozitorije, nazalno ili intrabronhijalno i druga ordiniranja, što određuje ordinirajući liječnik na osnovi iskustva s pojedinim osobama koje su tretirane. Poželjno je da je farmaceutski preparat u obliku jedinične doze, npr. tablete ili kapsule. U ovom obliku, preparat se dijeli na jediničnu dozu koja sadrži odgovarajuče količine aktivnog spoja; oblici jedinične doze mogu biti pakirani preparati, na primjer, pakirani prašci, fiole, ampule, unaprijed napunjene injekcije ili vrečice koje sadrže tekučine. Oblik jedinične doze može biti, na primjer, sama kapsula ili tableta ili to može biti odgovarajuči broj bilo kojeg takvog preparata u pakiranom obliku.
Spojevi formula (I) i (II) i estrogen(i) ovih formulacija mogu se ordinirati u obliku odvojenih jediničnih doza, kao što su odvojene pilule, tablete, prašci itd., ili kombinirani u jednoj formulaciji. Kada se određuju optimalne doze za spojeve formula (I) i (II) i za estrogen(e) ovih formulacija, može biti poželjno da se oboje ugradi u jedinstvenu formulaciju, radi lakšeg ordiniranja. Podrazumijeva se isto tako, da ove formulacije mogu, ali i ne moraju sadržavati druge farmaceutski aktivne komponente.
Otapala koji se koriste za reakcije koje su ovdje opisane, su kvaliteta bezvodnih Aldrich Sure SealTM, bez dodatnog pročišćavanja. Sve reakcije se vode u atmosferi dušika. Kromatografija se obavlja upotrebom silikagela od 230-400 meš (Mercl, Grade 60, Aldrich Chemical Company). Tankoslojna kromatografija se obavlja na pločama od silikagela 60 F254 firme EM Science. Spektri 1H NMR se dobivaju na instrumentu Bruker AM-400, u DMSO, a kemijska pomicanja su dana u ppm. Temperature taljenja se određuju u aparatu Thomas-Hoover i nisu korigirane. IR spektri su registrirani na spektrometru sa difrakcijskom rešetkom Perkin-Elmer ili na spektrometru Perkin-Elmer 784. Maseni spektri su registrirani na masenim spektrometrima Kratos MS 50 ili Finnigan 8230. Elementarna analiza je dobivena na analizatoru Perkin-Elmer 2400. Vrijednosti analize za spojeve sa SHN analizom su obavljene unutar 0,4% od teorijskih vrijednosti.
Sinteza α-bromketona
Postupak a
Sinteza α-bromketona se konvencionalno obavlja jednostavnim otapanjem polaznog fenilketona u etileteru (0,05-0,10 M), na sobnoj temperaturi, pa se u kapima dodaje 1,1 ekvivalenata broma. Reakcija se može pratiti pomoću TLC, na potrošnju polaznih materijala. Reakcija se obradi ispiranjem vodenom otopinom natrij-bikarbonata, pa sa 10% vodenom otopinom natrij-sulfita. Eterski sloj se opere zasićenom vodenom otopinom soli i osuši iznad magnezij-sulfata. Koncentriranje reakcijske smjese tipično daje bromketone u dobrom prinosu i dobre čistoće. Ovi bromketoni se "takvi kakvi jesu" (bez pročišćavanja ili karakterizacije) koriste u slijedećem koraku.
3-Metilindoli
Shema 8
[image]
Tabela 1
[image]
Postupak 1 ilustriran na Primjeru No. 7
5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Napuni se balon sa 4-benziloksianilin hidrokloridom CAS No. [51145-58-5] (45 g, 0,23 mol), 4ʹ-benziloksi-2-bromofenilpropiofenonom CAS No. [66414-19-5] (21 g, 0,066 mol) i 50 mL DMF. Reakcija se 30 min zagrijava pod refluksom, a zatim ohladi do sobne temperaure i onda raspodijeli između 250 mL EtOAc i 100 mL 1M HCl (aq). Ova se otopina koncentrira, a ostatak otopi u CH2Cl2 a heksani se dodaju da se istaloži oko 25 g sirovog taloga. Ova čvrsta supstanca se otopi u CH2Cl2 i ispari na silikagelu, pa se kromatografira, koristeći CH2Cl2/heksan (1:5), dajući kao prinos 9,2 g tamne čvrste supstance (33%): T.toplj. 150-152°C; 1H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J=7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6 H), 7,21 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 1620 cm-1; MS el m/z 419.
Postupak 2 (prikazan u Shemi 8)
Ilustriran isto tako na Primjeru No. 7
Korišteni su isti reagensi kao u Primjeru 1, izuzev što je u ovom postupku korišten i trietilamin. Tretiran je bromketon CAS No. [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mol) u 200 mL DMF sa anilin hidrokloridom CAS No. [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol), a reakcija se propuhava dušikom oko 10 min. Doda se trietilamin (54,6 mL), pa se reakcija 2 h zagrijava na 120°C. TLC analiza (EtOAc/heksani) pokazuje da je nestao početni materijal i da se pojavila polarnija mrlja. Reakcijska smjesa se ostavi da se ohladi, pa se doda još 48 g anilin hidroklorida. Reakcija se 2 h zagrijava na 150°C. Doda se još 5 g anilin hidroklorida, pa se reakcija zagrijava još 30 min na 150°C. Reakcijska smjesa se ostavi da se ohladi do sobne temperture, pa zatim prelije i približno 1,5 L vode i ekstrahira sa 2 L etilacetata. Čvrste supstancije se otope dodavanjem etilacetata, ukoliko je potrebno. Sloj etilacetata se opere sa 1 L 1M otopine NaOH (aq), sa 1 L vode, zasićenom otopinom soli, zatim osuši iznad magnezij-sulfata i filtrira. Organski sloj se koncentrira, dajući sirovu supstancu koja se miješa sa 500 mL metanola, pa filtrira. Ovaj talog se zatim miješa sa 500 mL etiletera, pa filtrira. Talog se alternativno miješa sa metanolom i eterom , dok ne dobije bjeličastu boju i temperaturu taljenja sličnu onoj koja je opisana za Primjer No. 7 u Postupku 1. Prinos reakcije 36 g proizvoda.
Fizički podaci za indole
Slijedeća 3-metilindola (No. 1- No. 20) sintetizirana su u skladu sa procedurom koja je opisana u Shemi 2, koristeći postupak 2 i odgovarajuće supstituirane bromketone (dobivene kao što je prije navedeno) i aniline (komercijalno pristupačni: Aldrich) kao polazne materijale.
Primjer No. 1. 2-fenil-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 90-94°C; 1H NMR (DMSO) 11,13 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); MS el m/z 207 (M+).
Primjer No. 1a. 5-fluoro-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 143-146°C.
Primjer No. 2. 2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 118-120°C; 1H NMR (DMSO) 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J=2,0 i 6,6 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 7,0-6,96 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS el m/z 313 (M+).
Primjer No. 3. 5-benziloksi-2-fenil-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 141-144°C; 1H NMR (DMSO) 10,98 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS el m/z 313 (M+).
Primjer No. 4. 5-benziloksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 158°C; 1H NMR 10,85 (bs, 1H), 7,56 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21 (s, 1H, J=8,6 Hz), 7,09-7,04 (m, 3H), 6,79 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1610 cm-1; MS el m/z 343 (M+); CHN izrač. za C23H21NO2 + 0,25 H2O.
Primjer No. 5. 5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 139-142°C; 1H NMR (DMSO) 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,5 i 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s,3H), 2,33 (s, 3H); MS el m/z 267 (M+); CHN izrač. za C17 H17 NO2.
Primjer No. 6. 5-benziloksi-2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 143-145°C; 1H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H),
7,20 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,6 i 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS el m/z 357 (M+).
Primjer No. 8. 5-benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 132°C; 1H NMR (DMSO) 11,0 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5 H), 7,23 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 331; CHN izrač. za C22H18FNO.
Primjer No. 9. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 155-158°C; 1H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,41-7,35 (m, 6 H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J=8,5 i 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS el m/z 449 (M+).
Primjer No. 10. 2-benzo[1,3]dioksol-5-il-5-benziloksi-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 142-145°C; 1H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS el m/z 357 (M+); CHN izrač. za C23H19NO3.
Primjer No. 11. 5-benziloksi-2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 136-138°C; 1H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,5-7,51 (m, 2H), 7,50-7,47 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,06 (d, H, J=2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6 H, J=6,0 Hz); MS el m/z 371 (M+).
Primjer No. 12. 5-benziloksi-2-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 161-167°C; 1H NMR (DMSO) 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H),
7,20 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,8 Hz) 6,78 (dd, 1H, J=8,6 i 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H),
2,32 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm-1; MS el m/z 397 (M+); izrač. za C27H27NO2 + 0,25 H2O.
Primjer No. 13. 5-benziloksi-2-(4-tirfluorometil-fenil)-3-metil-1H-indol
1H NMR (DMSO) 11,0 (bs, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,6 i 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), CHN izrač. za C23H18F3NO.
Primjer No. 14. 5-benziloksi-2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 144-146°C; 1H NMR (DMSO) 10,91 (s, 1H), 7,56-7,20 (m, 10H), 7,08 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=2,4 i 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS el m/z 327 (M+).
Primjer No. 15. 5-benziloksi-2-(4-klorol-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 134-136°C; 1H NMR (DMSO) 11,04 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); IR (KBr) 3380, 1210 cm-1 ; MS el m/z 347 (M+); CHN izrač. za C22 H18ClNO2.
Primjer No. 16. 5-benziloksi-2-(2,4-dimetoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 10,58 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=2,3 i 8,6 Hz), 6,69-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Primjer No. 17. 5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 83-86°C
Primjer No. 18. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 135-137°C; 1H NMR (DMSO) 10,94 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 13 H), 7,22 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=8,6 i 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 437 (M+); CHN izrač. za C29H24FNO2.
Primjer No. 19. 5-benziloksi-2-(3-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 107-109°C; 1H NMR (DMSO) 11,00 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,43-7,20 (m, 7H), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,93-6,90 (dd, 1H, J=2,3 i 5,7 Hz), 6,86-6,82 (dd, 1H, J=2,3 i 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm-1; MS el m/z 343 (M+); CHN izrač. za C23H21NO2.
Primjer No. 20. 5-benziloksi-3-metil-2-(4-trifluorometoksi-fenil)-1H-indol
Temp. talj. 127-128°C; 1H NMR (DMSO) 11,07 (s, 1H), 7,77-7,74 (dd, 2H, J=1,8 i 5,0 Hz), 7,50-7,48 (d, 4H, J=8,3 Hz), 7,42-7,25 (m, 4H), 7,14-7,13 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87-6,83 (dd, 1H, J=2,3 i 6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); IR (KBr) 3360, 1600 cm-1; MS el m/z 396 (M+); izrač. za C23H18F3NO2.
3-metilindol octena kiselina etilesteri
Shema 9
[image]
Tabela 2
[image]
Eksperimentalni postupak za etilne estere 3-metilindol octene kiseline Postupak sinteze 3 ilustriran na Primjeru No. 26
{4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-octena kiselina etilester
Otopina 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indola (indol iz Primjera No.7) (32 g, 77 mmol) u DMF (0,15 L) se ohladi na 0°C, pa se tretira s natrij-hidridom (2,2 g, 89 mmol). Reakcija se 20 min miješa, a zatim se doda benzilklorid CAS No. [80494-75-3](29 g, 127 mmol), pa se reakcija 18 h miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se prelije u vodu, pa ekstrahira etilacetatom. Etilacetat se opere zasićenom otopinom soli i osuši iznad magnezij-sulfata. Etilacetat se koncentrira, pa se triturira eterom da bi se dobilo 21 g bijele čvrste supstance. Filtrat se koncentrira i triturira eterom, dajući još 7 g bijele čvrste supstance i ukupni prinos od 28 g; Temp. talj. 129-131°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,39 (1, 4H, J=7,9 Hz), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,2 Hz); MS el m/z 612.
Fizički podaci za etilestere indola
Slijedeći proizvodi alkiliranja indola dobiveni su u skladu sa Shemom 9, koristeći Postupak 3 i odgovarajuće supstituirane 3-metilindole, koji se kao polazni materijal biraju između (No. 1 - No. 16.)
Primjer No. 21. {4-[2-fenil-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}octena kiselina etilester
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,57-7,30 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,77-6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (1, 2H, J=7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS el m/z 399 (M+).
Primjer No. 22. {4-[5-benziloksi-2-fenil-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,40 (m, 10H), 7,22 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,72 (s, 5 H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS el m/z 505 (M+).
Primjer No. 23 {4-[5-benziloksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Temp. talj. 90-96°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm-1; MS FAB m/z 536 (M+H+).
Primjer No. 24. {4-[5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-octena kiselina etilester
Temp. talj. 109-113°C; 1H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5 H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,1 Hz); MS el m/z 459 (M+).
Primjer No. 25. {4-[5-benziloksi-2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Temp. talj. 113-115°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 2H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,14-4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J=5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz); MS el m/z 549 (M+).
Primjer No. 27. {4-[benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
1H NMR (DMSO) 7,50-7,15 (m, 16 H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Primjer No. 28. {4-[5-benziloksi-2-(3-metoksi-4-benziloksi)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,30 (m, 10H), 7,22 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,85-6,70 (m, 6 H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz).
Primjer No. 29. {4-[5-benziloksi-2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6 H, J=5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz); MS el m/z 563 (M+).
Primjer No. 30. {4-[5-benziloksi-2-(3,4-metilendioksi-benziloksi)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Ulje: 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6 H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS el m/z 549 (M+).
Primjer No. 31. {4-[5-benziloksi-2-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Temp. talj. 96-98°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,74 (s, 5 H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz); IR (KBr) 2950, 2910, 1760, 1610 cm-1; MS el m/z 589 (M+). CHN izrač. za C:77,39; H:6,67; N:2,38; Nađeno: C:76,76; H:6,63; N:2,27.
Primjer No. 32. {4-[5-benziloksi-3-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Temp. talj. 221°C; 1H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J=8, 1Hz), 7,60 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz); IR (KBr) 2920, 1730 cm1; MS el m/z 573 (M+). CHN izrač. za C14H30F2NO4 + 0,25 H2O
Primjer No. 33. {4-[5-benziloksi-2-(4-klorofenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Temp. talj. 99-101°C; 1H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H; J=8,8 i 2,5 Hz); 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,2 Hz); MS el m/z 539 (M+); CHN izrač. za C33H30CINO4.
Primjer No. 34. {4-[5-benziloksi-2-(2,4-dimetoksi)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}- octena kiselina etilester
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,30-6,45 (m, 15 H), 4,95 (s, 2H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 ( 3H), 1,01 (t, 3H, J=7,1 Hz).
3-metilindolfeniletanoli
Shema 10
[image]
Tabela 3
[image]
Eksperimentalni postupak za sintezu 3-metilindolfenetanola
Postupak 4, ilustriran na Primjeru No. 38
Primjer No. 38. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}etanol
Otopina No. 26 iz prethodnog koraka (5,5 g, 8,8 mmol) u THF (50 mL) se ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje otopina LiAlH4 (10 mL, 1M). Poslije 30 min na 0°C, reakcija se pažljivo ugasi s vodom, pa se raspodijeli između EtOAc i 1M HCI. Etilacetatni sloj se osuši sa MgSO4, koncentrira i kromatografira na silikagelu, EtOAc/heksan (2:3), dajući 4,0 g No. 38, kao bijelu pjenu; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,27 (m, 8H), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J=5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J=5,3 Hz), 2,15 (s, 3H)
Fizički podaci za indolfenetanole
Slijedeći spojevi su dobiveni u skladu sa Shemom 10 i Postupkom 4, koristeći odgovarajuće supstituiran indol etilester iz No. 21 - No. 34.
Primjer No. 35. 2-{4-[2-fenil-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS el m/z 357 (M+).
Primjer No. 36. 2-{4-[5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 417 (M+).
Primjer No. 37. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,06 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J=4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J=6,9 Hz); MS el m/z 507 (M+).
Primjer No. 39. 3-{4-[5-benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
1H NMR (DMSO) 7,40-6,60 (m, 16 H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J=4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
Primjer No. 40. 2-{4-[5-benziloksi-2-(3,4-metilendioksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H; J=8,8 Hz), 7,11 (s, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (s, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6 H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 507 (M+).
Primjer No. 41. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1J, J=2,4 i 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6 H, J=5,9 Hz); MS el m/z 521 (M+).
Primjer No. 42. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Temp. talj. 129-131°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J=5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J=5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 2H); IR (KBr) 3490 br, 2920, 1620 cm-1; MS el m/z 547 (M+).
Primjer No. 43. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-trifluorometil-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,1 i 2,4 Hz), 6,77-6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,19 (s, 3H); MS el m/z 531 (M+).
Primjer No. 44. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-metil-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=2,4 i 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J=4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 477 (M+).
Primjer No. 45. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-kloro-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 3H), 6,82-6,72 (m, 5 H), 6,68 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J=2,4 i 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J=6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J=6,3 Hz), 3,63 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,80 (s, 3H)
Podaci za 3-metilindolfeniletilbromide
Shema 11
[image]
Tabela 4
[image]
Eksperimentalni postupak sinteze 3-metilindolfenetilbromida
Postupak 5. ilustriran na Primjeru No. 50
Primjer No. 50. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
U otopinu Primjera No. 38 (3,3 g, 5,8 mmol) u THF (50 mL) doda se CBr4 (2,9 g, 8,7 mmol) i PPH3 (2,3 g, 8,7 mmol). Reakcija se 3 h miješa na sobnoj temperaturi, a zatim se koncentrira i kromatografira na silikagelu, koristeći gradijent eluacije od EtOAc/heksan (1:4) do EtOAc, dajući 3,2 g bijele čvrste supstance: Temp. talj. 131-134°C; 1H NMR (DMSO) 7,64-7,30 (m, 10H), 7,29 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,7-6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,15 (s, 3H); MS FAB 631/633 (M+H+, prisutan Br)
Fizički podaci za indolfenetilbromide
Napravljeni su slijedeći spojevi u skladu sa Shemom 11, kao što je opisano u Postupku 5, koristeći odgovarajuće supstituiran indol koji se bira između No. 35. - No. 45.
Primjer No. 47. 1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-2-fenil-3-metil-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,20 (s, 3H); MS el m/z 419 (M+).
Primjer No. 48. 5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,80-6,69 (m, 5 H), 5,24 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 479 (M+).
Primjer No. 49. 5-benziloksi-2-(4-etoksi-fenil)-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 118-120°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,41-7,26 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS el m/z 569 (M+).
Primjer No. 51. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-2-(4-fluoro-fenil)-3-
metil-1H-indol
Temp. talj. 114-116°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (m, 2H), 7,45-7,20 (m, 8H), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=2,7 i 9,0 Hz), 6,80-6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 543 (M+); CHN izrač. za C31H27BrFNO2.
Primjer No. 52. 2-benzo[1,3]dioksil-5-il-5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 133-136°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 569 (M+).
Primjer No. 52a. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-2-(3-metoksi-4-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,47-7,42 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 6 H), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS FAB m/z 662 (M+H+).
Primjer No. 53. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 125-128°C; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J=4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6 H, J=5,9 Hz); MS el m/z 583 (M+).
Primjer No. 54. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-2-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 110-112°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H); IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm-1; MS el m/z 609, 611 (M+, prisutan Br).
Primjer No. 55. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol
Temp. talj. 106-109°C; 1H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=9,0 i 2,6 Hz), 6,77-6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,3 Hz), 2,20 (s, 3H); IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm-1; MS el m/z 595, 593 (M+).
Primjer No. 56. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-2-(4-metil-fenil)-1H-indol
Temp. talj. 82-95°C; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=2,4 i 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J=4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 539 (M+).
Primjer No. 57. 5-benziloksi-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-2-(4-kloro-fenil)-1H-indol
1H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=8,8 i 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,71 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 535 (M+).
Podaci za neke 3-metilindolfeniletilkloride, koji se koriste kao intermedijari
Shema 12
[image]
Tabela 5
[image]
Eksperimentalni postupak sinteze 3-metilindolfenetilklorida
Postupak 5a, ilustriran na Primjeru No. 58
Primjer No. 58. 5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil)-1-[4-(2-kloro-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Otopini 9,7 g (0,0231 mol) 5-benziloksi-3-metil-2-(3-benziloksi-fenil)-1H-indola (indol iz Primjera No. 17) u 80 mL suhog DMF, se doda 0,85 g natrij-hidrida (60%, u mineralnom ulju). Pošto se smjesa ostavi da se 30 min miješa (dok ne prestane izdvajanje mehurića), doda se 4,8 g 1-klorometil-4-(2-kloro-etoksi)-benzena CAS No. [99847-87-7]. Reakcijska smjesa se ostavi preko noči da reagira na sobnoj temperaturi. Reakcijskoj smijesi se doda 200 mL etilacetata, pa se zatim opere vodom (3 x 100 mL). Sakupi se organska otopina, opere zasićenom otopinom soli, ukloni, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i ispari do suhog na rotacionom uparivaču. Proizvod se rekristalizira iz etilacetata.
Temp. talj. 125-127°C; 1H NMR (DMSO), 7,48-7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,40-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 2H, J=6,1 Hz), 6,83-6,80 (dd, 1H, J=2,5 i 6,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13-4,10 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,86-3,84 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,14 (s, 3H); IR (KBr) 3420, 2900 cm-1; MS el m/z 587 (M+); CHN izrač. za C38H34CINO3.
Fizički podaci za indolfenetilkloride
Slijedeći spojevi su napravljeni u skladu sa Shemom 12, kao što je opisano u Postupku 5a, koristeći odgovarajuće supstituirane indole No. 18. i No. 20.
Primjer No. 59. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-1-[4-(2-kloro-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 88-91°C; 1H NMR (DMSO) 7,49-7,43 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 5 H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 605 (M+); CHN izrač. za C38H33ClFNO3.
Primjer No. 60. 5-benziloksi-1-[4-(2-kloro-etoksi)-benzil]-3-metil-2-(4-fluorometoksi-fenil)-1H-indol
Temp. talj. 108-110°C; 1H NMR (DMSO) 7,49-7,48 (m, 6 H), 7,40-7,25 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14-5,13 (d, 2H, J=2,3 Hz), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 3H); IR 3400, 2900, 1600 cm-1; MS el m/z 566 (M+); CNH izrač. za C32H27CIFNO3 + 0,25 H2O.
Aminoetoksiindoli
Shema 13
[image]
Tabela 6
[image]
Nastavak Tabele 6
[image]
Nastavak Tabele 6
[image]
nastavak tabele 6
[image]
Eksperimentalni postupak sinteze 3-metilaminoetoksiindola
Postupak 6 ilustriran na Primjeru No. 63
Supstitucija bromida
Primjer No. 63. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Otopina Primjera No. 50 (3,2 g, 5,0 mmol) u THF (50 mL) tretira se sa piperidinom (5,0 mL, 50 mmol) i zagrijava pod refluksom. Poslije 5 h reakcijska smjesa se koncentrira i otopi u etilacetatu, opere sa zasićenim NaHCO3, osuši iznad MgSO4 i kromatografira na koloni sa silikagelom, koristeći gradijent eluiranja, od EtOAc/heksan do EtOAc. Proizvod (2,7 g) je bijela čvrsta supstanca sa temp. talj. 93-95°C; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,19 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); MS FAB 637 (M+H+).
Alternativna procedura postupka 6a
Supstitucija klorida
Sinteza je ilustrirana na Primjeru No.76
Primjer No.76. 5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
U otopinu 1,1 g (9,53 mmol) 5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil-1-[4-(2-kloro-etoksi)-benzil]-3-metil-H-indola (Primjer No. 58) u 10 mL DMF doda se 1,1 mL (11,2 mmol) piperidina i 0,93 g (5,61 mmol) kalij-jodida. Reakcijska smjesa se 4 h zagrijava na oko 40-50°C. Poslije hlađenja reakcijske smjese do sobne temperature doda se 150 mL etilacetata, pa se smjesa opere vodom (3 x 100 mL). Sakupi se organska otopina, opere zasićenom otopinom soli, ukloni, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i ispari, dajući poslije pročišćavanja 1,0 g proizvoda.
Temp. talj. 125-126°C; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,45 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2, Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (dd, 1H, J=2,4 i 6,3 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93-3,90 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,56-2,53 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,35-1,31 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm-1; MS el m/z 636 (M+); CHN izrač. za C43H44N2O3 + 0,25 H2O.
Fizički podaci za spojeve supstituirane aminom
Slijedeči spojevi su dobiveni prema Shemi 13, koristeći Postupak 6. Izuzetak su Primjeri No. 76 - No. 84, koji su dobiveni koristeći Postupak 6a.
Primjer No. 61. 5-benziloksi-2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-
etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 188-191°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 2H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,55 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5 H); MS el m/z 574 (M+).
Primjer No. 62. 5-benziloksi-2-fenil-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,43 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 5 H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8H); MS el m/z 544 (M+).
Primjer No. 64. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 106-107°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J=8,3 Hz), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H); MS FAB m/z 651(M+H+).
Primjer No. 65. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-diizopropilamino-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 148-159°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J=8,3 Hz), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,76-6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 2H, J=6,4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H+).
Primjer No. 66. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-butil-metilamino-1-iletoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 101-104°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=6,5 i 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J=7,2 Hz); MS el m/z 638 (M+).
Primjer No. 66a. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-dimetilamino)-etoksi]-1H-indol
Temp. talj. 123-124°C.
Primjer No. 67. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-{(4-dimetilamino)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Temp. talj. 121°C.
Primjer No. 68. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Temp. talj. 90°C
Primjer No. 69. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Temp. talj. 98°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J=7,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,15-1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J=6,6 Hz); MS el m/z 651 (M+)+.
Primjer No. 70. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-((cis)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Temp. talj. 106-107°C; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4H, J=8,1Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8,Hz), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,43 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,16-1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 6 H, J=6,2 Hz).
Primjer No. 71. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-{4-[2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Temp. talj. 107°C; MS ESI m/z 705 (M+1)+.
Primjer No. 71a. (1S, 4R)-5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-{4-[2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Koristi se (1S,2R)-2-aza-biciklo[2.2.1]heptan da zamijeni bromid, koji je dobiven u skladu sa postupkom opisanim u Syn. Comm. 26(3), 577-584(1996).
Temp. talj. 95-100°C; 1H NMR (DMSO) 7,32-6,55 (m, 21H), 5,10-4,90 (m, 6 H), 3,69 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50-1,0 (m, 7H).
Primjer No. 72. 5-benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Ulje: 1H NMR (DMSO) 7,50-7,43 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=2,4 i 6,7 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,20 (, 4H), 2,74 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 8H); MS el m/z 562 (M+).
Primjer No. 72a. 5-benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,32-6,53 (m, 16 H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,22-3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,29-1,17 (m, 6 H).
Primjer No. 72b. 5-benziloksi-2-(4-kloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=8,8 i 2,5 Hz), 6,72-6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,41-2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H); MS el m/z 564 (M+).
Primjer No. 73. 5-benziloksi-2[3,4-metilendioksi-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,3-7,29 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,82-6,78(m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,41-2,35 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H); MS el m/z 574 (M+).
Primjer No. 74. 5-benzilksi-2-[4-izopropoksi-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,1 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,40-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6 H, J=6,2 Hz); MS el m/z 588 (M+).
Primjer No. 75. 5-benziloksi-2-[4-metil-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidini-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=2,4 i 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); MS el m/z 544 (M+).
Primjer No. 77. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 103-105°C; 1H NMR (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (5, 2H, J=7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,76-2,73 (7, 2H, J=6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm-1; MS el m/z 650 (M+); CHN izrač. za C44H46N2O3.
Primjer No. 78. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 125-128°C; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,45 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,15 (s,3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS el m/z 654 (M+); CHN izrač. za C43H43FN2O3.
Primjer No. 79. 5-benziloksi-2-[4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 122-124°C; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,28 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,4 (m, 8H); MS el m/z 668 (M+); CHN izrač. za C43H45FN2O3.
Primjer No. 80. 5-benziloksi-2-(3-metoksi-fenil-1-[4-)2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 86-87°C; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,49 (m, 2H), 7,46-7,31 (m, 4H), 7,24-7,21 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,15-7,14 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,73 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 2H); MS el m/z 561 (M+); CHN izrač.za C37H40N2O3 + 0,25 H2O.
Primjer No. 81. 5-benziloksi-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-trifluorometoksi-fenil)-1H-indol
Temp. talj. 107-108°C; 1H NMR (DMSO) 7,52-7,45 (m, 6 H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,87-6,84 (dd, 1H, J=2,3 i 6,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95-3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,58-2,54 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,17-2,15 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,35-1,34 (d, 2H, J=4,9 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm-1; MS el m/z 615 (M+); CHN izrač. za C37H37F3N2O3.
Primjer No .82. (2-{4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etil)-cikloheksil-amin
Temp. talj. 87-90°C; 1H NMR (DMSO) 7,46 (dd, 4H, J=6,9 i 0,6 Hz), 7,42-7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J=9 Hz), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=6,4 i 2,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (7, 2H, J=5,6 Hz), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96-1,19 (m, 5 H); MS el m/z 650 (M+); CHN izrač. za C44H46N2O4.
Primjer No. 83. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-{metilpiperazin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol
Temp. talj. 88-91°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (m, 4H), 7,26-7,42 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,10-7,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J=6,3 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS el m/z 652 (M+); CHN izrač. za C43H45N3O3.
Primjer No. 84. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-5-benziloksi-2-(3-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol
Temp. talj. 103-105°C; 1H NMR (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm-1; CHN izrač. za C44H46N2O3.
Podaci i procedure za spojeve iz Tabele 11 teksta
(ER Tabela sa podacima receptora, infra)
[image]
Tabela 7
[image]
[image]
Nastavak tabele 7
[image]
Nastavak tabele 7
[image]
Nastavak tabele 7
[image]
Hidrogeniranje indola koji sadrži benzileter
Postupak 7, ilustriran na Primjeru No. 97
Primjer No. 97 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol
Suspenzija 10% Pd/C (1,1 g) u EtOH se tretira otopinom Primjera No. 63 (2,2 g, 3,4 mmol) u THF/EtOH. Doda se cikloheksadien (6,0 mL, 63 mmol), pa se reakcija 48 h miješa. Katalizator se filtrira kroz Celite a reakcijska smjesa koncentrira i kromatografira na silikagelu, koristeći gradijent eluiranja MeOH/CH2Cl2 (1:19 do 1:10), dajući 0,8 g proizvoda u obliku bijele čvrste supstance. Temp. talj. 109-113°C; CHN izrač. za C29H32N2O3 + 0,5 H2O; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46-1,45 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H); IR (KBr) 3350 (br), 2920, 1620, 1510 cm-1; MS (El) m/z 456.
Alternativno, spojevi se mogu otopiti u THF/EtOH otopini (ili drugom odgovarajućem otapalu), pa hidrogenirati sa H2 i 10% Pd/C, koristeći ili balon ili hidrogenator firme Parr. Oba postupka su efikasna. U mnogim primjerima spojevi su prevedeni u kisele soli. Postupak dobivanja HCI soli dan je u nastavku (Postupak 8).
Postupak 8.
U velikoj epruveti otopi se 1,0 g Primjera No. 97 u obliku slobodne baze, dobiven gornjim postupkom hidrogeniranja, u 20 mL MeOH. Ovaj se tretira laganim dodavanjem 2,6 mL, 1,0 M HCI, a zatim 4,0 mL deionizirane vode. Epruveta se dijelomično otvori prema atmosferi, da bi se pomoglo lagano otparavanje otapala. Poslije oko 10 min počnu se pojavljivati kristali, a poslije 4 h ova otopina se filtrira, a kristali isperu vodom. Dobije se 0,42 g bijelih kristalnih pločica, temperature taljenja 184-185°C. Iz matičnog luga se dobije još jedna žetva od 0,30 g bijele supstance temperature taljenja 177-182°C. CHN izrač. za C29H32N2O3 + HCI + 1 H2O.
Alternativno, ovi spojevi se mogu prevesti u kvaterne amonijeve soli. Primjer postupka sinteze Primjera No. 107 je dan u nastavku (Postupak 9).
Postupak 9.
Primjer No. 107. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol metiljodid
Otopi se 0,8 g Primjera No. 97 u 18 mL THF, pa se tretira sa 2 mL metiljodida. Ova otopina se 1 h zagrijava pod refluksom. Reakcija se ostavi da dođe do sobne temperature, pa se talog filtrira, dajući prinos od 0,72 g kristalne supstance. Temp. talj. 214-217°C; CHN izrač. za C29H32N2O3 + CH3I + 0,5 H2O.
Primjer No. 106. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol-metiljodid
Dobiva se slično Primjeru No. 106, izuzev što se kao početni materijal koristi No. 100: Temp. talj. 245-250°C; 1H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 6 H), 6,56 (dd, 1H, J=2,4 i 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250; MS el m/z 416 (M+); CHN izrač. za C26 H28N2O3 + 1.09 CH3I + 0,8 H2O.
Fizički podaci za krajnje, deprotektirane proizvode
Slijedeći spojevi su ili slobodne baze, HCI soli ili acetantne soli. Oni se dobivaju u skladu s procedurom koja je opisana u postupku 7, koristeći odgovarajući benzieter kao prekursor. Ukoliko spojevi iz Tabele 1 ne sadrže slobodnu funkcionalnost fenola, tada ih nije potrebno debenzilirati i primjeniti Postupak 7. Fizički podaci za ove spojeve (No 85, No 90 i No 91) su dani u nastavku.
Primjer No. 85. 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol}(HCI)
Temp. talj. 134-137°C; 1 H NMR (DMSO) 10,33 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 6 H), 7,32 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,14-7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5 H), 1,40-1,35 (m, 1H); IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm-1; MS (+) FAB m/z 425 (M+H)+; CHN izrač. za C29H32N2O + 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Primjer No. 86. 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-2-il}-fenol hidroklorid (HCI)
Temp. talj. 192-194°C; 1H NMR (DMSO) 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=7,0 i 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J=4,9 Hz), 3,50-2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5 H), 1,40-1,30 (m, 1H); IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm-1; MS el m/z 440 (M+); CHN izrač. za C29H32N2O2 + 1 HCI.
Primjer No. 87. 3-metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCI)
Temp. talj. 228-230°C; 1H NMR (DMSO) 10,1 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 5 H), 7,10 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85-6,80 (m, 5 H), 6,61 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,47-3,35 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 5 H), 1,31-1,28 (m, 1H); MS el m/z 440 (M+); CHN izrač. za C29H32N2O2 + 1 HCI + 0,33 H2O; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm-1.
Primjer No. 88. 4-{5-metoksi-3-metil-1-{4-[2-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol-2-il}-fenol
Temp. talj. 87-90°C; 1H NMR (DMSO) 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, b), 6,98 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (b), 2920, 1610, 1520 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Primjer No. 89. 2-(4-metoksi-feni)-3-metil-1-{4-[2-(piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 188-189°C; 1H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47-1,41 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 2H); MS el m/z 470 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O3 + 0,1 H2O
Primjer No. 90. 5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol (HCI)
Temp. talj. 188-191°C; 1H NMR (DMSO) 10,35 (bs, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 71,7 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,82-6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J=8,8 i 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 4H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80-1,59 (m, 5 H), 1,41-1,26 (m, 1H), IR (KBr) 2920, 1450, 1250 cm-1; MS el m/z 484 (M+) CHN izrač. za C31H36N2O3 + 1 HCl.
Primjer No. 91. 1-[4-(2-azepan 1-il-etoksi)-benzil]-5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol (HCI)
Temp. talj. 161-163°C; 1H NMR (DMSO) 10,65 (bs, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,82-6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J=8,8 i 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,30 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H); MS el m/z 499 (M+); CHN izrač. za C32H38N2O3 + 1 HCI.
Primjer No. 92. 2-(4-etoksi-fenil) 3-metil-1-[4-2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 173-175°C; 1H NMR (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J=6,8 i 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J=8,5 i 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (t+q, 2H, J=7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5 H); MS el m/z 484 (M+); CHN izrač. za C31H36N2O3 + 0,25 H2O.
Primjer No. 93. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 133-135°C; 1H NMR (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J=8,5 i 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J=7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J=7,0 Hz); IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm-1; MS el m/z 498 (M+); CHN izrač. za C32H38N2O3.
Primjer No. 94. 4-{5-fluoro-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-2-il}-fenol (HCI)
Temp. talj. 223-225°C; 1H NMR (DMSO) 10,30 (bs, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,88-6,79 (m, 7H), 4,28 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,42-3,55 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 1H); MS el e/z 458 (M+).
Primjer No. 95. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-3-metil-2-fenil-1H-indol-5 -ol (HCI)
Temp. talj. 203-204°C; 1H NMR (DMSO) 10,50 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50-7,38 (m, 5 H), 7,10 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,83-6,77 (m, 5 H), 6,60 (d, 1H, J=6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H); Ms el m/z 454 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O2 + 1 HCI
Primjer No. 96. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 105-110°C; CHN izrač. za C28H30N2O3 + 0,4 H2O; 1H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J=2 Hz), 5,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=8,6 i 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67-1,64 (m, 4H); IR (KBr) 3410 (br), 1620, 1510 cm-1; MS (El) m/z 442.
Primjer No. 97. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol (HCI)
Temp. talj. 168-171°C; 1H NMR (DMSO) 10,11 (bs, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,80-6,77 (m, 5 H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 i 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H ), 4,26 (7, 2H, J=4,6 Hz), 3,48-3,30 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,67-1,48 (m, 4H); IR (KBr) 3500 (br), 3250 (br), 2900, 1610 cm-1; MS FAB m/z 471 (M+H)+; CHN izrač. za C30H34N2O3 + 2,5 H2O + HCI.
Primjer No. 98. Acetantna sol Primjera No. 97.
Dobiva se taloženjem slobodne baze No. 97 iz acetona i octene kiseline.
Temp. talj. 174-178°C
Primjer No. 99. 1-[4-(2-azepan 1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil]-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 98-102°C; 1H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J=2,0 i 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,2 i 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J=5,4 Hz), 2,55 (bs, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H); IR 3400, 2900, 1250 cm-1; MS el m/z 484 (M+); CHN izrač. za C31H36N2O3 + 0,30 H2O.
Primjer No. 100. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 95-105°C; IR (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm-1; MS el m/z 416 (M+); CHN izrač. za C26 H28N2O3 + 0,5 H2O.
Primjer No. 101. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-dietil-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 100-107°C; CHN izrač. za C28H32N2O3 + 0,25 H2O; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6 H, J=7,0 Hz); IR (KBr) 3410 (br), 2950, 1610, 1510 cm-1; MS FAB m/z 445 (M+H+).
Primjer No. 102. 1-[4-(2-dipropilamino-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 83-86°C; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,4 i 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6 H, J=7,3 Hz); IR 3400, 2900, 1250 cm-1; MS FAB m/z 739 (M+H+); CHN izrač.za C30H36N2O3 + 0,20 H2O.
Primjer No. 103. 1-[4-(2-dibutilamino-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Pjena; 1H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=4,2 Hz), 6,78-6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=8,6 i 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38-1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6 H, J=7,2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm-1; MS el m/z 501 (M+).
Primjer No. 104. 1-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 96-102°C; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,77-6,69 (m, 3H), 6,56 (dd, 1H, J=8,6 i 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d, 2H, J=6,6 Hz); IR (KBr) 3450 br, 2940, 1620 cm-1; MS FAB m/z 473 (M+H+); CHN izrač. za C30H36N2O3 + 0,5 H2O
Primjer No. 105. 1-{4-[2-(butil-metil-amino)-etoksi]-benzil}-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 102-107°C; 1H NMR (DMSO) 9,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,20 (bs, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J=7,2 Hz); IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm-1; MS el m/z 638 (M+).
Primjer No. 108. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 121-123°C; 1H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,30 (m, 4H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J=5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm-1; CHN izrač. za C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
Primjer No. 109. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 121-123°C; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J=8,3 i 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=8,6 i 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J=8,6 i 1,7 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,56 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,86-2,71(m, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,63-1,35 (m, 5 H), 0,79 (d, 3H, J=5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm-1; CHN izrač. za C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
Primjer No. 110. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-1H-indol-5 -ol (HCl)
Temp. talj.154-162°C; 1H NMR (DMSO); 10,00 (bs, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,83-6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J=8,6 i 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,51-3,35 (m, 4H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J=13,4 Hz), 1,61-1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J=6,4 Hz); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O3 + HCl + 2 H2O.
Primjer No. 111. 1-{4-[2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 100°C; 1H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J=5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J=6,4 Hz), 0,86 (s, 6 H); MS el m/z 484
Primjer No. 112. 1-{4-[2-((cis)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 114-121°C; 1H NMR (DMSO) 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) 7,11 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,72-6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J=8,6 i 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,12-0,92 (m, 8H); IR (KBr) 3400 br, 2920, 1630 cm-1; MS FAB m/z 485 (M+H+); CHN izrač. za C31H36N2O3 + 0,1 aceton + 0,75 H2O.
Primjer No. 113. 2-(4-hidroksi-fenil)-1-{4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-benzil}-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj.80-90°C; 1H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J=2,0 i 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J=4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm-1; MS el m/z 4702 (M+); CHN izrač. za C29H32N2O4 + 0,11 CH2Cl2.
Primjer No. 114. (1S, 4R)-1-{4-[2-(2-azabicklo-[2.2.1]hept-2-il)-etoksi]-benzil}-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 125-130°C; 1H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J=2,0 i 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,2 i 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95-3,8 (m, 2H), 2,90-2,70 (3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500 cm-1; MS(+) FAB m/z 469 (M+H)+; CNH izrač. za C30H32N2O3 + 0,34 EtOAc.
Primjer No. 115. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-{4-[2-(1,3,3-trimetil]-6-azabiciklo-[3.2.1]okt-6-il-[etoksi]-benzil}-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 98-100°C; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,6 i 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=9,2 Hz), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J=9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J=13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm-1; MS el m/z 525 (M+H+); CHN izrač za C34H40N2O3 + 0,5 H2O.
Primjer No. 116. 2-(4-fluoro-fenil-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCl)
Temp. talj. 201-203°C; 1H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,90-6,70 (m, 5 H), 6,61 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,50-3,34 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 4H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm-1; MS el m/z 472 (M+); CHN izrač. za C30H33FN2O2 + 1 HCl.
Primjer No. 118. 2-(3-metoksi-4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCl)
Temp. talj. 161-163°C; 1H NMR (DMSO) 10, 12 (bs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,85-6,79 (m, 8H), 6,57 (dd, 1H, J=8,5 i 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H); MS el m/z 486 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O4 + 1 HCl + 1 H20; IR (KBr) 3190, 1470, 1230 cm-1.
Primjer No. 119. 2-benzo[1,3]dioksol-5-il-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCl)
Temp. talj. 122-125°C; 1H NMR (DMSO) 9,80 (bs, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,80-6,75 (m, 6 H), 6,58 (dd, 1H, J=6,4 i 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,51-3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5 H), 1,41-1,26 (m, 1H); MS el m/z 484 (M+); CHN izrač. za C30H32N2O4 + HCl + 0,26 H2O.
Primjer No. 120. 2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCI)
Temp. talj. 120-125°C; 1H NMR (DMSO) 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,82-6,80 (m, 5 H), 6,59 (dd, 1H, J=2,2 i 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67- 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5 H), 1,40-1,25 (m, 7H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250 cm-1; MS el m/z 498 (M+); CHN izrač. za C32H38N2O3 + 1,0 HCl + 0,70 H20.
Primjer No. 121. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol (HCl)
Temp. talj. 120-125°C; 1H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 5 H), 6,57 (dd, 1H, J=2,2 i 8,6 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,27 (s, 6 H, J=6,1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250 cm-1; MS el m/z 512 (M+); CHN izrač. za C33H40N2O3 + 1,0 HCl + 0,5 H2O.
Primjer No. 122. 2-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 121-135°C; 1H NMR (DMSO) 9,80 (bs, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,08 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,83-6,78 (m, 5 H), 6,57 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J=8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 11 H), 1,41-1,29 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 2920, 1620 cm-1; MS el m/z 524 (M+); CHN izrač. za C34H40N2O3 + 0,5 H2O.
Primjer No. 123. 3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-trifluormetil-fenil)-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 174°C; 1H NMR (DMSO) 8,8 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,39-1,29 (m, 2H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm-1; MS el m/z 506 (M+); CHN izrač. za C30H31N2O2 + 0,25 H2O.
Primjer No. 124. 3-metil-1-[4-2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-2-p-tolil-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 162-164°C; 1H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200 cm-1; MS el m/z 454 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O2.
Primjer No. 125. 2-(4-kloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCl)
Temp. talj. 161-164°C; 1H NMR (DMSO) 10,12 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85-6,75 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83-1,61 (m, 5 H), 1,37-1,25 (m, 1H); MS el m/z 475 (M+); CHN izrač. za C29H31CIN2O2 + HCl + 0,25 H2O.
Primjer No. 126. 2-(2,4-dimetoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 85-92°C; 1H NMR (DMSO) 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,80-6,70 (m, 5 H), 6,69 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J=2,4 i 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J=6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J=6,3 Hz), 4,0-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 2H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,39-1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250 cm-1; MS el m/z 500 (M+); CHN izrač. za C31H36N2O4 + 0,05 CH2Cl2.
Primjer No. 127. 2-(3-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 115-118°C; 1H NMR (DMSO) 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,06-7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J=2,3 i 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,57-2,54 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,34-1,33 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm-1; MS el m/z 456 (M+); CHN izrač. za C29H32N2O3 + 1,0 H2O.
Primjer No. 128. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(3-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol
Temp. talj. 94-97°C; 1H NMR (DMSO) 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,07-7,04 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J=2,4 i 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54-1,50 (m, 8H); IR (KBr) 3400, 2900 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O3 + 0,75 H2O + 0,23 Etilacetat.
Primjer No. 129. 2-(3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 117-119°C; 1H NMR (DMSO) 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J=2,2 i 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); MS el m/z 475 (M+); CHN izrač. za C29H31FN2O3.
Primjer No. 130. 2-(3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 88-91°C; 1H NMR (DMSO) 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12-6,94 (m, 4H), 6,80 (d, 2H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J=2,2 i 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,62-2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 8H); MS el m/z 470 (M+); CHN izrač. za C30F33FN2O3.
Primjer No. 131. 2-(3-metoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Temp. talj. 120-123°C; 1H NMR (DMSO) 8,76 (s, 1H), 7,42-7,46 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,12-7,09 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 6,63-6,60 (dd, 1H, J=2,1 i 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,49-1,44 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H); IR 3400, 2950, 1600 cm-1; MS el m/z 471 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O3.
Primjer No.132. 3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-trifluorometoksi-fenil)-1H-indol-5 -ol.
Temp. talj. 122-125°C; 1H NMR (DMSO) 8,80 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,17-7,14 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,85-6,84 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,66-6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,95-3,92 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,59-2,55 (t, 2H, J=5,6 Hz), 2,49-2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47-1,44 (m, 4H), 1,36-1,34 (d, 2H, J=4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm-1; MS el m/z 525 (M+); CHN izrač. za C30H31F3N2O3 + 0,25 H2O.
Postupci sinteze i fizicki podaci za spojeve supstituirane sa kloro, etil ili cijano grupama u 3-položaju indola
[image]
Tabela 8
[image]
Sinteza 3-kloro analoga No. 133 - No. 136.
Shema 14
Sinteza 3-kloroindola
[image]
Primjer No. 140. dobivanje hidrazona
Pomiješa se 4-benziloksifenilhidrazin CAS No. [51145-58-5] (50,0 g, 233, 4 mmol) sa 4-benziloksiacetofenonom CAS No. [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmol) u čistom etanolu (800 mL). Doda se katalitička količina octene kiseline (5 kapi). Reakcija se 2,5 h zagrijava pod refluksom. Za vrijeme refluksiranja proizvod kondenzacije očvrsne u vrućoj otopini. Reakcija se ohladi do sobne temperature. Željeni proizvod se sakupi vakuum filtriranjem kao svijetlo žuta čvrsta supstanca (85 g, 86%). Temp. talj. 165-174°C; 1H NMR (DMSO) 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48-7,32 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J=9 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J=9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS el m/z 422 (M+).
Primjer No. 141. Dobivanje indola iz hidrazona:
5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1H-indol
U balon se stavi N-(4-benziloksi-fenil)-N'-[1-(4-benziloksi-fenil)-etiliden]-hidrazin (No.140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl2 (8,06 g, 59,17 mmol) i octena kiselina (70 mL). Reakcijski balon se zagrijava ne duže od 20 min na 105°C. Za vrijeme grijanja reakcija se pažljivo prati pomoću TLC na nestanak polaznog materijala. Napredovanje reakcije može se pokazati preko proizvoda koji očvrsne iz otopine za vrijeme zagrijavanja. Reakcija se zatim ohladi do sobne temperature kada se opazi da je nestalo još proizvoda. Sadržaj reakcije se prelije u ljevak za odvajanje koji sadrži eter (100 mL) i vodu (200 mL), koji se zatim snažno mućka. Neotopljeni ostatak, kao željeni proizvod, zaostane u eterskom sloju, pa se sakupi vakuum filtriranjem. Proizvod se dalje pročisti trituriranjem u eteru, dajući svijetlo sivu čvrstu supstancu (4,4 g, 46%).
Temp. talj. 202-204°C; 1H NMR (DMSO) 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,45-7,27 (m, 6 H), 7,25 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J=2,4 i 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H); IR 3420, 3000, 1625 cm-1; MS el m/z 405 (M+); CHN izrač. za C28H23NO2 + 0,40 H2O.
Primjer No. 142. Kloriranje indola koje daje 5-benziloksi-3-kloro-2-(4-benziloksi-fenil)-1H-indol
U balon se stavi 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1H-indol No. 141 (8,0 g, 20,0 mmol) i CH2Cl2 (50 mL). Reakcija se ohladi na 0°C, pa se onda doda n-klorosukcinimid (2,9 g, 22 mmol). Reakcija se 20 min miješa na 0°C. Reakcija se zatim opere sa 10% otopinom natrij-sulfita, osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Nastaloj tamnoj suspstanci se doda MeOH, pa se smjesa 15 min miješa. Talog se filtrira, dajući 6,8 g tamne čvrste supstance (78%). Temp. talj. 157-160°C; 1H NMR (DMSO) 11,5 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,42-7,28 (m, 11 H), 7,17 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H); MS el m/z 439 (M+).
Primjer No. 143. 5-benziloksi-3-kloro-2-(2-metil-4-benziloksi-fenil)-1H-indol
Ovaj indol je sintetiziran analogno prethodnom indolu No. 142. 1H NMR (DMSO) 11,34 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 4H), 7,42-7,24 (m, 8H), 7,02 (dd, 2H, J=9,3 i 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J=8,4 i 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS el m/z 453 (M+).
Primjer No. 144. Alkiliranje indola uz nastajanje etilestera
{4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-kloro-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-octene kiseline
Ova postupak se obavlja analogno onom koji je opisan za sintezu etilestera 3-metilindoloctene kiseline u Postupku 3.
Temp. talj. 90-94°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,41-7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 2H, J=9,0 i 2,5 Hz), 6,80-6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,5 Hz); MS el m/z 631 (M+)
Primjer No. 145. Redukcija. No. 144. uz nastajanje No. 145.
2-{4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-kloro-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanola
Ova reakcija se obavlja analogno onoj koja je opisana za sintezu 3-metilindola u Postupku 4. Spoj nije pročišćavan ili karakteriziran, već je korišten kao što je dobiveno u slijedećem koraku.
Primjer No. 146. Bromiranje No. 145. uz nastajanje
benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-kloro-1H-indola
Ova reakcija se obavlja analogno onoj koja je opisana za sintezu 3-metilindola u Postupku 5. Temp. talj. 155-158°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,41-7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 i 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J=5,3 Hz); Ms el m/z 651 (M+).
Primjer No. 147. Supstitucija No. 146. s piperidinom uz nastajanje 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-kloro-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indola
Ova reakcija se obavlja analogno onoj koja je opisana za sintezu 3-metilindola u Postupku 6, koristeći piperidin kao zamjenu bromida. Temp. talj. 96-98°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 i 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 1,38-1,31 (m, 2H).
Primjer No. 148. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-kloro-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Reakcija se obavlja kao gore, sa izuzetkom što je uzeti amin za supstituciju bio heksametilenamin
Temp. talj. 94-97°C; 1H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,42 i 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 i 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,58-1-4 (m, 8H); MS el m/z 671 (M+).
Primjer No. 149. 5-benziloksi-2-(2-metil-4-benziloksi-fenil)-3-kloro-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Reakcije za dobivanje ovog spoja su analogne onima koje su korištene pri dobivanju No. 147.
Ulje; 1H NMR (DMSO) 7,50-7,29 (m, 11 H), 7,17 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,42-2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 4H), 1,38-1,34 (m, 2H).
Primjer No. 133. 3-kloro-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCI)
Sintetiziran je kao Primjer No. 134.
Temp. talj. 233-235°C; 1H NMR (DMSO) 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,10 (bm, 4H), 1,90 (s, 4H); IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm-1; MS el m/z 462 (M+); CHN izrač. za C27H27CIN2O3 + 1 HCl + 0,75 H2O.
Primjer No. 134. Uklanjanje benziletera da se dobije 3-kloro-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCl)
Benzileteri se uklanjaju analogno proceduri koja je opisana za 3-metilindole u Postupku 7. Ovaj spoj se zatim konvertira u hidrokloridnu sol, kao što je ranije opisano u Postupku 8.
Temp. talj. 207-209°C; 1H NMR (DMSO) 10,10 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,81-6,78 (m, 5 H), 6,65 (dd, 1H, J=8,8 i 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,44-3-37 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 5 H), 1,41-1,26 (m, 1H); IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm-1; MS el m/z 476 (M+); CHN izrač. za C28H29CIN2O3 + HCl + 1,5 H2O.
Primjer No. 135. 3-kloro-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCI)
Sintetiziran je kao No.134.
Temp. talj. 196-198°C; 1H NMR (DMSO) 10,10 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J=9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,84-6,78 (m, 5 H), 6,65 (dd, 1H, J=8,8 i 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 1,82- 1,76 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 4H); MS el m/z 491 (M+); CHN izrač. za C29H31CIN2O3 + 1 HCI + 0,37 H2O; IR (KBr) 3400, 3200,1450, 1125 cm-1;
Primjer No. 136. 3-kloro-2-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol
Sintetiziran je kao što je opisano u No. 134, izuzev što ovaj spoj nije konvertiran u sol.
Pjena; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,78-6,65 (m, 7H), 5,06-4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H); MS el m/z 490 (M+); IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm-1; CHN izrač. za C29H31CIN2O3 + 1,0 H2O.
Sinteza 3-etilindola analognog No. 137.
Ovaj spoj je sintetiziran potpuno analogno Primjeru danom gore za 3-metilindole, koristeći Postupke a i 2-8. Jedina razlika je da je kao polazni materijal korišten 4'- (benziloksi)-butirofenon-CAS No. [26945-71-1], umjesto 4'-(benziloksi)-propiofenona. Podaci o intermedijarima su kao što slijedi.
Primjer No. 150. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-etil-1H-indol
Temp. talj. 101-108°C; MS el m/z 433 (M+).
Primjer No. 151. {4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-etil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-octena kiselina etilester
Temp. talj. 72-75°C; MS el m/z 625 (M+).
Primjer No. 152. 2-{4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-etil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-etanol
Temp. talj. 105-113°C; MS el m/z 583 (M+).
Primjer No. 153. benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-etil-1H-indol
Temp. talj. 140°C (razlag.); MS el m/z 647, 645 (M+, prisutan Br).
Primjer No. 154. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-etil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 92-96°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 3H, J=7,2 Hz), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 i 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,40-1,33 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J=7,2 Hz); Ms el m/z 650 (M+H+).
Primjer No. 137. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-etil-1[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ol (HCI)
Temp. talj. 160-164°C; 1H NMR (DMSO) 9,78 (bs, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,87-6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 i 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H J=4,4 Hz), 3,45-3,38 (m, 5 H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 5 H), 1,41-1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H, J=7,5 Hz); IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O3 + HCI + 1,5 H2O.
Shema 15
Sinteza analognih 3-cijanoindola
[image]
Primjer No. 155. 5-benziloksi-3-cijano-2-(4-benziloksi-fenil)-1H-indol
U reakcijskom balonu se pomiješa 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1H-indol No.141 (5,90 g, 14,6 mmoL) sa CH2CI2 (90 mL), pa se ohladi na 0°C ( polazni materijal se ne otapa potpuno u CH2CI2). Uz snažno miješanje, tokom 45 min. dodaje se u kapima otopina klorosulfonilizocijanata (2,26 g, 16,0 mmoL) u CH2CI2 (25 mL). Reakcija teče 2 h na 0°C, sve dok se detektira pomoću TLC stvaranje neotopljenog intermedijara N-klorosulfonilamida. Poslije toga, tokom 45 min, na 0°C, u kapima se dodaje Et3N (1,47 g, 14,6 mmol) u CH2Cl2 (25 mL). Neotopljeni ostatak postane topiv u otapalu ove reakcije, kada se dodavanje Et3N približi kraju. Reakcija se ostavi još 1 h na 0°C i još 2 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se može opaziti preko stvaranja netopljivog proizvoda, kako napreduje vrijeme konverzije. Otapalo se ukloni, a čvrsti ostatak pročisti trituracijom s metanolom, dajući 4,0 g 63% prinos. Temp. talj. 238-242°C; 1H NMR (DMSO) 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J=7,25 Hz), 7,55- 7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J=2,2 i 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); MS el m/z 430 (M+).
Primjer No. 156. 4-(2-kloroetoksi) heksilbromid
U 4-(2-kloroetoksi) benzilalkohol CAS No [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmol) u dioksanu (100 mL ), na 0°C, polako se dodaje tionilbromid (7,13 g, 34,31 mmol). Reakcija teče 5 min na 0°C. Reakcijska smijesa se razrijedi eterom (200 mL) i opere vodom (1 x 300 mL), zatim NaHCO3 (2 x 25 mL) i zasićenom otopinom soli (30 mL). Organski ekstrat se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Sirovi proizvod se pročisti kromatografijom na silikagelu (15% EtOAc/ Heksan ), dajući 5,0 g (58%) željenog proizvoda. Temp. talj. 64-66°C; 1H NMR (DMSO) 7,37 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J=5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J=5,27 Hz); MS el m/z 248 (M+).
Primjer No. 157. benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(2-kloro-etoksi)-benzil]-3-cijano-1H-indol
U reakcijskom balonu se otopi polazni materijal, 3-cijanoindol No.155. (2,86 g, 6,64 mmol) u DMF (25 mL), na 0°C, pa se polako dodaje NaH (191,2 mg, 8 mmol). Reakcija se 20 min miješa na 0°C. U odvojeni reakcijski balon, koji sadrži 4-(2-kloroetoksi) benzilbromid No.156. (1,81 g, 7,28 mmol) u DMF (15 mL ), na 0°C, polako se dodaje gore pripremljena otopina indolskog aniona, uz pomoć štrcaljke. Reakcija se 20 min miješa na 0°C, pa se nastavi 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se ugasi sa nekoliko kapi vode. Reakcijska smijesa se raspodijeli između EtOAc (2 × 100mL) i vode (80 mL). Organski ekstrat se opere zasićenom otopinom soli (80 mL), osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Sirovi proizvod se pročisti trituracijom sa eterom, dajući proizvod kao bijelu čvrstu supstancu (2,80 g, 70,4%). Temp. talj. 160-164°C; 1H NMR (DMSO) 7,53-7,28 (m, 13 H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J=2,4 i 9,0 Hz), 6,86-6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J=5,3 Hz); MS el m/z 598 (M+).
Primjeri No. 158. i No. 159.
Supstitucija kloro grupe sa piperidinom i heksametilenaminom je obavljena analogno proceduri opisanoj u Postupku 6, koristeći No. 157 kao polazni materijal.
Primjer No. 158. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-cijano-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Temp. talj. 148-150°C; 1H NMR (DMSO) 7,54-7,30 (m, 13 H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J=2,4, i 9,0 Hz), 6,84-6,74, (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,35 (bs, 4H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,38-1,25 (m, 2H); IR 3400, 2910, 2250, 1250 cm-1; MS FAB 648 (M+H)+.
Primjer No. 159. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-cijano-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
1H NMR (DMSO) 8,60 (bs, 1H), 7,60-7,28 (m, 12H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J=2,4 i 9,0 Hz), 6,88-6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,92 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J=5,9 Hz) 2,63 (t, 4H, J=4,8 Hz), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,60,-1,40 (m, 4H); MS el m/z 661 (M+).
Primjeri No. 138. i No. 139.
Uklone se benzileteri prijenosom vodika, koristeći 1,4-cikloheksadien i 10% Pd/C, kao što je opisano u Postupku 7. Spojevi se konvertiraju u njihove odgovarajuće hidrokloridne soli, kao što je opisano u Postupku 8.
Primjer No. 138. 5-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-3-karbonitril (HCI)
Temp. talj. 173-175°C; 1H NMR (DMSO) 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J=2,4 i 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (4, 2H, J=4,8 Hz), 3,51-3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H); IR 3400, 2200, 1250 cm-1; MS el m/z 467 (M+); CHN izrač. za C29H29N3O3 + 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Primjer No. 139. 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-5-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-1H-indol-3-karbonitril (HCl)
Temp. talj. 160-163°C; 1H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,0-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H, J=2,42 i 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H); IR 3300, 2200, 1250 cm-1; MS el m/z 481 (M+); CHN izrač. za C30H31N3O3 + 1 HCl + 1 H2O.
Esteri indola No. 97 i No. 98
[image]
Tabela 9
[image]
Postupak 9
Primjer No. 162. di-pivalatni ester 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5 -ola
Kao polazni materijal u ovoj sintezi koristi se slobodna baza No. 97. Tretira se No. 97. (1,0 g, 2,5 mmol) u 20 mL CH2Cl2 diizopropiletilaminom (0,7 g, 6,3 mmol) i katalitičkom količinom DMAP. Reakcija se ohladi na 0°C, tretira sa pivaloilkloridom (0,7 mL, 5,6 mmol), ostavi se da postigne sobnu temperaturu, pa se miješa preko noći. Reakcija se obradi razrijeđivanjem sa CH2Cl2 i pranjem vodom i zasićenom otopinom soli. Poslije sušenja iznad MgSO4, otopina se koncentrira i kromatografira na silkagelu (MeOH/CH2Cl2, 1:19), dajući željeni materijal kao narančastu pjenu (1,08 g) Ovaj materijal se otopini u 15 mL etilacetata, pa tretira sa 2,5 mL otopine 1M NCl/Et2O. Dodaje se heksan sve dok se otopina ne zamuti. Proizvod se istaloži kao HCl so. Ovaj materijal se rekristalizira iz etilacetat/heksana, dajući 0,42 g čistog No. 162; Temp. talj. 182-185°C; CHN izrač. za C39H48N2O5 + HCl + 0,25 H2O.
Primjer No.160. di-propionat 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ola (HCl)
Spoj se dobiva analogno Primjeru No. 162, izuzev što se kao polazni materijal koristi Primjer No. 98, a kao sredstvo za aciliranje propionilklorid. Temp. talj. 170,5-172°C; CHN izrač. za C36 H42N2O5 + HCl + 0,75 H2O; MS FAB 605 (M+Na)+.
Primjer No. 161. di-pivalat 1-[4-(2-azepan-1il-etoksi)-benzi]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ola (HCl)
Spoj se dobiva analogno Primjeru No.162, izuzev što se kao polazni materijal koristi Primjer No. 98. Temp. talj. 143-151°C; CHN izrač. za C40H50N2O5 + HCl + 0,75 H2O.
Eksperimentalni dio za Primjer No.166.Shema 16
[image]
Sinteza No.166
[image]
Primjer No. 166. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-{4-[3-(piperidin-1-il)-propoksi]-benzil}-1H-indol-5-ol
Naslovljen spoj se koristi u skladu sa Shemom 16, i koracima koji se daju u nastavku:
Postupak 11
Primjer No.163a. 4-(3-kloropropoksi)-benzil alkohol
Otopina 4-hidroksibenzil alkohola CAS No. [623-05-2] (10 g, 80,5 mmol) u etanolu (70 mL), tretira se sa 1,3-bromokloropropanom (16,0 g, 100 mmol) i kalij-hidroksidom (5,0 g, 89 mmol), pa se 2 h refluksira. Otopina se ohladi i filtrira, a zatime se filtrat koncentrira. Koncentrat se otopi u eteru i opere vodom, zasićenom otopinom soli i osuši iznad magnezij-sulfata. Materijal se kromatografira na silikagelu, koristeći etilacetat/heksane (3:7) i dajući 11,6 g proizvoda u obliku bijele čvrste supstance. Temp. talj. 65°C; 1H NMR (DMSO) 7,21 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J=8,8 Hz), 5,03 (1H, J=5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J=5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J=6,4 Hz); MS el m/z 200.
Postupak 12
Primjer No.163b. 4-(3-kloropropoksi)-benzilbromid
Otopina koja se sastoji od 4-(3-kloropropoksi)-benzil alkohola No. 162. (10,6 g, 52,8 mmol) u dioksanu (0,125 L), ohladi se na 0°C, pa se tretira dodavanjem u kapima tionilbromida (12,0 g, 58 mmol). Poslije 10 min reakcija je završena . Dioksan se razrijedi etileterom, opere vodom, zasićenom otopinom soli i zatim osuši iznad MgSO4. Ovaj materijal se koncentrira do prinosa od 15 g ulja. 1H NMR (DMSO) 7,36 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J=6,4 Hz); MS (FAB) 266 (M+H+).
Postupak 13
Primjer No. 164. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(3-kloro-propoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Otopina 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indola No. 7 (6,5 g, 15,5 mol) u DMF (60 mL) se ohladi na 0°C, pa se tretira dodavanjem natrij-hidrida (0,68 g, 17,0 mmol) i miješa 20 min. Zatim se polako dodaje otopina 4-(3-kloropropoksi)-benzilbromida No. 163 u DMF (10 mL). Reakcija se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, pa se 2 h miješa. Reakcija se prelije u vodu, pa ekstrahira etilacetatom. Etilacetat se opere vodom, zasićenom otopinom soli i osuši iznad magnezij-sulfata, pa koncentrira. Koncentrat se tretira metanolom i 5 g željenog proizvoda se istaloži kao bijela supstanca, temperature taljenja 130-132°C.
Postupak 14
Primjer No. 165. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Otopina 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(3-kloro-propoksi)-benzil]-3-metil-1H-indola No.164 (3 g, 5,1 mmol), kalij-jodida (2,5 g, 15,3 mmol) i piperidina (3,0 mL, 30,6 mmol) u DMF (30 mL), zagrijava se 18 h na 100°C. Reakcija se obradi preljevanjem u vodu i ekstrahiranjem s etilacetatom. Organski sloj se opere vodom, zasićenom otopinom soli i osuši iznad magnezij-sulfata. Otopina se koncentrira do ulja, a proizvod se istaloži dodavanjem metanola. Proizvod se dobiva kao bjela čvrsta supstanca. Temp. talj. 104-106°C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,38 (q, 4H, J=7,9 Hz), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J=8,3 Hz), t, 19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 i 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6 H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS el m/z 650.
Postupak 15
Primjer No. 166. 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-{4-[3-(piperidin-1-il)-propoksi]-benzil}-1H-indol-5 -ol
Otopini 5-benziloksi-1-(4-benziloksi-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoksi)-benzil]-3-metil-1H-indola No. 165 (2,35 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) i etanolu (25 mL) doda se 2,3 g 10% paladijuma na ugljenu. Doda se cikloheksadien (10 mL), pa se reakcija 18 h miješa na sobnoj temperaturi. Katalizator se odvoji filtriranjem kroz Celite, a reakcijska smjesa se koncentrira i kromatografira na silikagelu, koristeći diklorometan/metanol (4:1) za eluiranje proizvoda (0,8 g) u obliku bijele pjene. Temp. talj. 125-130°C; 1H NMR 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J=2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J=8,6 i 2,3 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,60-3,15 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm-1; MS el m/z 470 (M+).
Sinteza No. 167 i No. 168
[image]
Tabela 10
[image]
Shema 17
Shema sinteze za Primjere No. 167 i No. 168
[image]
Sinteza Primjera No. 167. 2-(4-hidroksi-fenil)-1-[3-metoksi-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-3-metil-1H -indol-5 -ola
Primjer No. 169. (4-formil-2-metoksi-fenoksi)-octena kiselina etilester
Balon u kome se nalaze vanilin (20 g, 0,13 mmol), etilbromacetat (28,4 g, 0,17 mol) i kalij karbonat (32,7 g, 0,24 mol) u acetonu (200 mL), zagrijava se 3 h pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Ukloni se aceton, a ostatak raspodijeli između vode i etilacetata. Etilacetat se opere sa zasićenom otopinom soli i osuši iznad magnezij-sulfata. Organski sloj se koncentrira, a čvrsta supstanca triturira sa heksanima, dajući 28,4 g Primjera No. 169. Temp. talj. 56-59°C; 1H NMR (DMSO) 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,0 i 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J=1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16, (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz); MS el m/z 238 (M+); CHN izrač. za C12H14O5.
Primjer No. 170. 4-klorometil-2-metoksi-fenoksi)-octena kiselina etilester
Otopina Primjera No. 169 (28,8 g, 0,119 mol) u 600 mL EtOH/THF (1:1), tretira se sa natrij-borohidridom (2,25 g, 0,06 mol), na 0°C i 45 min miješa. Otapala se ispare, a reakcijska smjesa razrijedi etilacetatom i opere 1M otopinom HCl. Ovako dobiveni proizvod (14,2 g, 0,059 mol), u obliku ulja, se otopi u 140 mL THF i ohladi na 0°C. Ova otopina se zatim tretira dodavanjem u kapima tionilklorida (7,38 g, 0,062 mmol), na 0°C. Poslije 1 h reakcija se prelije u 400 mL vode, pa ekstrahira eterom. Eterski sloj se opere otopinom natrij-bikarbonata i osuši iznad magnezij-sulfata, a zatim koncentrira i kromatografira kromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat/heksane (1:9). Dobije se 10,5 g proizvoda u obliku bijele supstance. Temp. talj. 64-66°C; 1H NMR (DMSO) 7,06 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=2,0 i 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J=2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J=7,1 Hz); MS el m/z 258 (M+); CHN izrač. za C12H15ClO4.
Primjer No. 171. {2-metoksi-4-[5-benziloksi-2-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoksi}-octena kiselina etilester
Alkiliranje indola No. 7 se obavlja kao što je ranije opisano u postupku 3, koristeći Primjer No. 170. kao elektrofil. Temp. talj. 120-123°C; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13 H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 i 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=1,9 i 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS el m/z 641 (M+).
Primjer No. 172. 2-{2-metoksi-4-[5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-indol-1-il-metil]-fenoksi}-etanol
Redukcija estera No. 171 se obavlja kao što je prethodno opisano u Postupku 4. Temp. talj. 86-90°C; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13 H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 i 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=5,5 i 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J=5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J=5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 599 (M+).
Primjer No. 173. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-1-[3-metoksi-4-(2-bromo-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol
Konverzija alkohola iz Primjera No. 172 u bromid se obavlja analogno onoj koja je opisana u Postupku 5.
Temp. talj. 150-152°C; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13 H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=1,5 i 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=1,9 i 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 661 (M+).
Primjer No. 174. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil-)-3-metil-1-[3-metoksi-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Supstituicija bromida sa piperidinom se obavlja kao što je ranije opisano u Postupku 6.
1H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13 H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 i 8,8 Hz) 6,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=1,9 i 8,1 Hz) 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (bs, 2H), 2,45-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,35 (m, 2H); MS FAB m/z 667 (M+).
Primjer No. 175. 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil-)-3-metil-1-[2-metoksi-4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol
Reakcija se obavlja točno kao za No. 174, izuzev što je korišten heksametilenamin za zamjenu bromida na mjestu piperidina.
Pjena; 1H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13 H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 i 8,8 Hz) 6,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=1,9 i 8,1 Hz) 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85-2,70 (bs, 2H), 2,70-2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60-1,15 (m, 8H); MS FAB m/z 681 (M+).
Primjer No. 167. 2-(4-hidroksi-fenil)-1-[3-metoksi-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-3-etil-1H-indol-5 -ol
Spoj No.173 se hidrogenira transfer-hidrogeniranjem koje je opisano u Postupku 7. Spoj se izolira kao hidrokloridna sol, otapanjem ili tretiranjem sa 1,2 ekvivalenta 1M eter/HCI otopine (ovo je varijanta Postupka 8). Temp. talj. 123-127°C; 1H NMR (DMSO) 10,20 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J=2,4 i 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,7 i 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5 H), 1,35 (m, 1H); IR 3500, 1500, 1275 cm-1; MS (+) FAB m/z 487 (M+); CHN izrač. za C30H34N2O4 + 1 HCl + 1,0 H2O.
Primjer No. 168. 2-(4-hidroksi-fenil)-1-[3-metoksi-4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-3-metil-1H -indol-5 -ol
Dobiva se na isti način kao što je opisano u Primjeru No. 167.
Temp. talj. 142-146°C; 1H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J=2,2 i 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 i 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H); IR (KBr) 3300 ,1500 ,1270 ,1200 cm -1; MS (+) FAB m/z 501 (M+); CHN izrač. za C31H36N2O4 + 1,0 HCl + 0,12 CH3OH.
Biološki podaci
Postupak 16
Test vezivanja receptora estrogena in vitro
Dobijanje receptora
CHO stanice sa nadekspresijom receptora estrogena su uzgajane u posudama od 150 mm2, u DMEM + aktivni ugljen obložen sa 10% dekstranom, a uzete iz seruma goveđeg fetusa. Ploče se dvaput operu sa PBS i jedanput sa 10 mM Tris-HCl, pH 7,4 1 mM EDTA. Stanice se sakupe grebanjem sa površine, a zatim se suspenzija stanica stavi na led. Stanice se razbiju sa ručnim motornim razbijačem stanica koristeći dva uključivanja po 10 s. Sirovi preparat se centrifugira 20 min sa 12.000 g, a zatim 60 min sa 100.000 g da bi se dobio cistol bez ribosoma. Ovaj cistol se zatim smrzne i čuva na -80°C. Koncentracija proteina u cistolu se procenjuje pomoću testa BCA, sa standardnim referentnim proteinom.
Uvjeti testa vezivanja
Konkurentni test se obavlja u ploči sa 96 bazenčića (polistirol*), koja veže <2.0% ukupnog ulaznog [3H]17ß-estradiola, svaki podatak se dobija u triplikatu. Usvaki bazenčić se stavi alikvot od 100 µG/100µL preparata receptora. Doda se doza od 2,5 nM [3H]17ß-estradiol + konkurent (ili pufer) uvolumenu od 50 µL za preliminarnu konkurenciju, kada je vrednovan 100× i 500× konkurent, kada je samo 0,8 nM [3H]17ß-estradiola korišteno. Ploča se inkubira 2,5 h na sobnoj temperaturi. Na kraju ovog vremena inkubacije doda se u svaki bazenčić po 250 µL u ledu ohlađenog ugljena (5% aktivni ugljen obložen sa 0,05% 69 K dekstrana), pa se ploča odmah potom 5 min centrifugira sa 99 g, na 4°C. Zatim se uzme 200 µL gornjeg bistrog dijela otopine, za scintilacijsko brojanje. Broje se impulsi uzoraka do 2% ili 10 min, šta se prvo ispuni. Zato što polistirol absorbira malu količinu [3H]17ß-estradiola, bazenčići u kojima se nalazi radioaktivnost i cistol, ali koji nisu obrađivani sa aktivnim ugljenom, uzeti su za kvantitativno određivanje količina prisutnog izotopa. Isto tako, bazenčići u kojima se nalazi radioaktivnost, ali ne i cistol tretirani su sa aktivnim ugljenom, da bi se ocijenila DMP [3H]17ß-estradiola koja se ne može ukloniti. Korištene su Corning No. 25880-96 ploče sa 96 bazenčića, zato što je dokazano da vežu najmanju količinu estradiola.
Analiza rezultata
Broj impulsa u minuti (CPM) radioaktivnosti se automatski mijenja u broj dezintegracija u minuti (DPM), pomoću uređaja Beckman LS 7500 Scintillation Counter, koristeći set ugašenih standarda za generiranje H, s brojem za svaki uzorak. Da bi se izračunao % vezivanja estradiola u prisustvu 100- ili 500-strukog konkurenta, koristi se slijedeća formula:
((DPM uzorka - DPM koji nije uklonjen sa aktivnim ugljenom)/(DPM estradiol - DPM koji nije uklonjen sa aktivnim ugljem)) × 100 = % vezivanja estradiola. Za generiranje krivulja IC50, pravi se dijagram % vezivanja u ovisnosti o spojevima. Generiraju se IC50 za spojeve da bi se pokazalo da je konkurencija >30% pri 500× koncentraciji konkurenata. Za opis ovih postupaka vidjeti, Hulme, E.C ed, 1992, Receptor-Ligand Interactions: A practical Approach, IRL Press, New York, (videti posebno 8. glavu).
Tabela 11
Vezivanje receptora estrogena
[image]
[image]
Nastavak tabele 11
[image]
Nastavak tabele 11
[image]
Nastavak tabele 11
[image]
Tabela 12
Vezivanje receptora estrogena
[image]
Tabela 13
Vezivanje receptora estrogena
[image]
Tabela 14
Vezivanje receptora estrogena
[image]
[image]
Tabela 15
Vezivanje receptora estrogena
[image]
Postupak 17
Test Ishikawa stanica na alkalnu fosfatazu
Održavanje stanica i tretman
Ishikawa stanice se održavaju u DMEM/F12 (50%:50%) koji sadrži fenonol- crvenilo + 10% seruma goveđeg fetusa, a u medij je dodan 2 mM Glutamax, 1% Pen/Strap i 1 mM natrij-piruvat. Pet dana prije početka svakog eksperimenta (tretman stanica) medij se promjeni u fenolno- crvenilo - slobodna DMEM/F12 + 10% apsorbiranog seruma na aktivnom ugljenu obloženom dekstranom. Dan prije tretmana, sakupe se stanice, koristeći 0,5% tripsin/EDTA, pa se njime oblože ploče za kultiviranje sa 96 bazenčića, sa gustoćom od 5 × 104 stanica/bazenčić. Doziraju se test spojevi sa 10-6, 10-7 i 10-8 M i još 10 -6 M (spoj) + 10-9 17ß-estradiol, kako bi se vrednovalo svojstvo spojeva da funkcioniraju kao antiestrogeni. Stanice se tretiraju 48 h prije testa. Svaka ploča sa 96 bazenčića sadržavala je17ß-estradiola, kao kontrolu. Broj uzoraka za svaku dozu bio je n=8.
Test alkalne fosfataze
Na kraju 48-og sata medij se usisa, a stanice tri puta isperu sa slanim fosfatnim puferom (PBS). U svaki bazenčić se doda 50 µL pufera za lizu (0,1 M Tris-HCl, pH 9,8 0,2% Triton-X-100). Ploče se najmanje 15 min drže na -80°C. Ploče se odmrzavajuju na 37°C, a nakon toga slijedi dodavanje u svaki bazenčić 150 µL 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8 koji sadrži 4 mM para-nitrofenilfosfata (pNPP) (konačna koncentracija 3 mM pNPP).
Izračunavanja absorbancije i nagiba se obave pomoću programa Kinetic Calc Application (Bio-Tek Instruments, Inc.Winooski, VT). Rezultati se iskazuju kao srednje vrijednosti + S.D. brzine enzimske reakcije (nagib) centrirane unutar linearnog dijela kinetičke reakcijske krivulje (čitanja optičke gustoće svakih 5 min, tokom 30 min čitanja absorbancije). Rezultati za spojeve su sakupljeni kao postotak odgovora koji se odnosi na 1 nM 17ß-estradiol.
Testirani su različiti spojevi na aktivnost estrogena metodom alkalne fosfataze, pa su izračunavane odgovarajuće vrijednosti ED50 (95% C.I:). Kao referentni standardi korišteni su četiri navedena:
17ß-estradiol 0,03 nM
17ß-estradiol 1,42 nM
estriol 0,13 nM
esrton 0,36 nM
Opis ovih metoda je dan u Holinka, C. F., Hata, H., Kuramoto, H. I Gurpide, F. (1986) "Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphates activity in human endometrical cancer cells (Ishikawa soj)", Cancer Research, 46, 2771-2774, i u Littelfield, B: A., Gurpide, E., Markewitz, L., Mckinley, B. I Hochberg, R. B. (1990) " Simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphates in Ishikawa cells. Estrogen action of D5 adrenal steroids", Endrocrinology 6, 2757-2762.
Ishikawa test alkalne fosfataze
[image]
Postupak 18
Test infekcije 2X VIT ERE
Održavanje i tretman stanica
Stanice jajnika kineskog hrčka (CHO), koje su stabilno transficirane sa receptorom humanog estrogena, održavaju se u DMEM + 10% seruma goveđeg fetusa (FBS), 48 h prije tretmana medij za uzgoj je zamjenjen sa DMEM kome nedostaje fenolno crvenilo + 10% aktivni ugljen obložen dekstranom sa adsorbiranim FBS (medij za tretman). Stanice se nanose sa gustoćom od 5000 ćelija/bazenčić, na ploči sa 96 bazenčića, koja sadrži 200 µL medija/bazenčiću.
Transficiranje sa kalcij-fosfatom
Reporter DNA (Promega plazmid pGL2 koji sadrži dvije tandem kopije vitelogenina ERE ispred minimalnog promotera timidin kinaze koji izaziva gen luciferaze) se kombinira s plazmidom ekspresije B-galaktozidaze pCH110 (Pharmacia) i nosačem DNA (pTZ18U) u slijedećem odnosu:
10 µg reportera DNA
5 µg pCH110 DNA
5 µg pTY18U
20 µg DNA/1 mL otopina za transificiranje
Otopi se DNA (20 µg) u 500 mL 250 mM sterilnog CaCl2, pa se u kapima dodaje 500 µL 2X HeBS (0,28 M NaCl, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na2HPO4, pH 7,05), pa se inkubira 20 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se 20 µL ove smijese u svaki bazenčić sa stanicama i ostavi na stanicama 16 h. Na kraju ove inkubacije ukloni se talog, stanice speru medijem, zamjeni se svijež medij za tretiranje, pa se stanice tretiraju ili nosačem, 1 nM 17ß-estradiolom, 1 µM spojeva ili 1 µM spojeva + 1 nM 17ß-estradiola (test na antagonizam estrogena).Svaki uvjet tretiranja se obavi u 8 bazenčića (n=8), koji se inkubiraju 24 h prije testa sa luciferazom.
Test luciferaze
Poslije 24 h izlaganja spojevima, ukloni se medij, a svaki bazenčić se ispere dva puta sa 125 µL PBS, u kome nema Mg2+ i Ca2+. Poslije uklanjanja PBS, doda se 25 µL pufera Primega lize u svaki bazenčić, pa se ostavi da stoji 15 min na sobnoj temperaturi, a nakon toga 15 min na -80°C i 15 min na 37°C. Prenese se 25µL lizata u mutnu ploču sa 96 bazenčića za određivanje aktivnosti luciferaze, a preostali lizat (5 µL) se koristi za određivanje aktivnosti B-galaktozidaze (normirano transficiranje). Substrat luciferan (Primega) se doda u alikvotima od 100 µL u svaki bazenčić, automatski sa luminometrom, a nastalo osvjetljenje (relativne jedinice osvjetljenja) se očitava 10 s poslije ozračivanja.
Test infekcije luciferaze (standardi)
[image]
Test B-galaktozidaze
U preostalih 5 µL lizata doda se 45 µL PBS. Zatim se doda 50 µL test pufera Promega B-galaktodiaze 2X, dobro izmješa i inkubira 1 h na 37°C. Ploča koja sadrži standardnu krivulju (0,1 do 1,5 mili jedinica, u triplikatu) se uzme za svaki eksperiment. Ploče se analiziraju na spektrofotometrijskom čitaču Molecular Devices, na 410 nm. Optičke gustoče za nepoznati uzorak se konvertiraju u mili jedinice aktivnosti, pomoću matematičke ekstrapolacije sa standardne krivulje.
Analiza rezultata
Podaci za luciferazu se generiraju kao relativne svjetlosne jedinice (RLU) koje se sakupe tokom 10 s mijerenja, pa se automatski prenesu u JMP (SAS Inc) dosje, gdje se oduzmu vrijednosti RLU za okolinu. Vrijednosti B-galaktozidaze se automatski unose u dosje, pa se ove vrijednosti dijele unutar RLU, da bi se normalizirali podaci. Odrede se srednja i standardna devijacija za n=8, i za svaki tretman. Aktivnost spojeva se usporedi sa 17β-estradiolom za svaku ploθu. Postotak aktivnosti se usporedi sa 17ί-estradiolom za svaku ploču. Postotak aktivnosti, u usporedbi sa 17ß-estradiolom, se izračunava koristeći formulu: %= ((estradiol - kontrola) / (vrijednost za spoj)) x 100. Ove tehnike su opisane u Tzukerman, M.T., Esty, A., Santiso-mjere, D., Danielian, P., Parker, MG., Stein, R.B., Pike, J.W. i McDonnel, D.P. (1994). Transaktivacijska aktivnost receptora humanog estrogena se određuje i u staničnom i promoterskom kontekstu, a posredovana je sa dvije funkcionalno različite intremolekulska područja (vidjeti Molecular Endicronology, 8, 21-30).
Tabela 16
Aktivnost infekcije luciferaze
[image]
Nastavak Tabele 16
Aktivnost infekcije luciferaze
[image]
Postupak 19
Uterotrofni/ antiuterotrofni biotest na štakorima
Estrogena i antiestrogena svojstva ovih spojevi su određena uterotrofnim testom maladih štakora (4 dana) ( kao što je opisano ranije u L. J. Black i R-L-Goode, Life Sciences, 26 , 1453 (1980). Mladi štakori vrste Spague-Dawley (ženke, 18 dana stare) testirane su u grupama od po 6. Životinje su tretirane svakodnevno ip injekcijom sa 10 µg spoja , 100 µg spoja (100 µg spoja + 1 µg 17ß-estradiola) da bi se provjerila antiestrogenost, i sa 1µg 17ß-estradiola, sa 50% DMSO/50% slana otopina, kao nosačem za injekcije. Životinje su 4. dana žrtvovane gušenjem sa CO2 , a njihove materice su izvađene i sa njih uklonjen višak lipida, uklonjen svaki fluid i određena njihova vlažna masa. Mali isječak s jednog kraja je dan na histologiju , a ostatak je upotrebljen za izoliranje ukupne RNA, kako bi se odredila komplementarna ekspresija 3 komponente gena.
Tabela 17
Trodnevni test maternice mladih štakora
[image]
Postupak 20
Model 6-tjednih štakora sa odstranjenim jajnicima
Ženke štakora soja Spague-Dawley CD, sa ovx ili lažnom ovx, dobiveni su sa Takonik Farm-e 1 dan Poslije kirurškog zahvata (opseg mase 240-275 g). Smješteni su 3 ili 4 štakora / kavezu u sobi koja je imala shemu 14/10 (svjetlo/mrak), a dana im je hrana (purina 500, hrana za štakore ) i voda bez ograničenja. Za sva ispitivanja tretman je počeo 1 dan po dolasku životinja, a dozirani su 6 tjedana, 5 ili 7 dana tjedno, kao što je pokazano. Grupa odgovarajuće starosti, koja je lažno operirana, nije primala nikakav tretman i služila je kao nedirnuta kontrola puna estrogena, u svakom ispitivanju. Svi tretmani su pripremani u 1% Tween 80 u normalnoj slanoj otopini , pri definiranim koncentracijama, tako da je volumen za tretiranje iznosio 0,1 mL/ 100 tjelesne mase. 17-ß-estradiol je otopljen u kukuruznom ulju (20 µg /mL) i davan potkožno, 0,1 mL/štakor. Sve doze su podešene na interval od tri tjedna u skladu sa mjerenjima srednje tjelesne mase grupe. Pet tjedana poslije početka tretmana i jedan tjedan prije završetka ispitivanja, svakom štakoru je određena gustoća minerala u kosti (BMD). Mjerene su BMD prednje tibije (PT) i četvrtog lumbalnog pršljena (L4) anesteziranim štakorima koristeći aparat dual energy X-ray absortimeter (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft Atkins, WI). Mjerenja na dual energy X-ray absorbtiometru za svakog štakora su obavljena na slijedeći način: Petnaest minuta prije DXA mjerenja štakor je anestiziran sa intraperitonealnom injekcijom ketamina, 100 mg /kg (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) i 0,75 mL/ kg acepromazina (Aveco, FT. Dodge, IA). Štakor se stavlja na akrilni stol ispod DXA skenera, vertikalno na njegovu putanju;udovi su rašireni i pričvršćeni sa ljepljivom trakom za površinu stola. Obavi se preliminarno skeniranje brzinom od 50 mm/s, sa rezolucijom skeniranja od 1,5 mm x 1,5 mm, kako bi se odredilo interesantno područje u PT i L4. Mali softver za ovaj slučaj je korišten pri brzini skeniranja od 10 mm/s, sa rezolucijom 0,5 mm×0,5 mm, za konačno mjerenje BMD. Ovaj softver dozvoljava operatoru da definira područje širine 1,5 cm koja prekriva ukupnu dužinu L4. Vrijednosti BMD za spomenuta mjesta izračunavaju se pomoću softvera kao funkcija slabljenja dvojnog snopa (46,8 KeV i 80 KeV) X-zraka generiranih iz izvora ispod subjekta i detektora koji se pomicao duž definirane površine iznad subjekta. Podaci za vrijednosti BMD (iskazane u g/cm2) i pojedinačna skeniranja čuvaju se za statičku analizu.
Tjedan dana poslije određivanja vrijednosti BMD štakori su žrtvovani gušenjem sa ugljik-dioksidom, a krv im je uzeta za određivanje kolesterola. Materice su izvađene i izmjerene mase. Ukupni kolesterol je određen koristeći klinički analizator Boehringer:Mahnnheim Hitachi 911, uz upotrebu kompleta Cholesterol/ HP. Statistički podaci su uspoređeni korištenjem jednosmjerne analize varijance sa Dunet-ovim testom.
Tabela 18
Izučavanje 6 tjedana starih štakora sa izvađenim jajnicima, na Primjeru No. 98
[image] a srednja vrijednost + SEM
b 5 tjedana poslije tretmana
c 6 tjedana poslije tretmana
d dnevni tretman x 7 dana/tjedan x 6 tjedana
* p<0,05 prema odgovarajućoj vrijednosti za nosač
** p<0,01 prema odgovarajućoj vrijednosti za nosač

Claims (22)

1. Farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog ili više estrogena i spoja koji ima strukturu, [image] naznačeno time, što se: R1 se bira između H, OH ili C1-C12estera (ravni lanac ili račvasti) ili C1-C12 (ravni lanac ili račvasti) alkiletera, ili halogena; ili C1-C4 halogenih etera, uključujući trifluorometiletar i triklorometileter; R2 , R3 ,R4 , R5 i R6 se neovisno biraju između H, OH ili C1-C12estera (ravni lanac ili račvasti) ili C1-C12alkiletera (ravni lanac ili račvasti ili cikličan), halogena, ili C1-C4alkil halogeniranih etera, uključujuči triflorometileter i trikolrometileter, cijano, C1-C6alkil (ravni lanac ili račvasti ) ili trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H, da nije R2 nije OH; X se bira između H, C1-C6alkil, cijano, nitro, trifluorometil, halogen; n je 2 ili 3; Y se bira između : a) ostatka [image] u kome se R7 i R8 nezovisno biraju između H, C1-C6alkil, ili fenil, opcijski supstituiran sa CN, C1-C6alkil (ravan lanac ili račvast), H, C1-C6alkoksi (ravan lanac ili račvast), halogen, -OH, -CF3, ili -OCF3; ili su R7 i R8 spojeni zajedno ka -(CH2)p-, gdje je p cijeli broj od 2 do 6, poželjno od 4 do 6, a ovako stvoren prsten je opcijski supstituiran sa 1-3 supstituenta koji se biraju između C1-C3alkil, trifluorometil, halogen, vodik, fenil, nitro i -CN; b) peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni, nezasićeni ili djelimično nezasićeni heterocikl koji sadrži do dva heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine -0-, -NH-, -N(C1-C4alkil)-, -N= i -S(O)m- , gdje je m cijeli broj od 0-2, opcijski supstituiran sa 1-3 supstituenta koji se neovisno biraju između hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4aciloksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi (C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONHR1, -NH2, C1-C4alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, -NHSO2R1, -NHCOR1, NO2 i fenil opcijski supstituiran sa 1-3 (C1-C4)alkil, gdje je R1 definirano gore, ili (C1-C6)alkil; c) biciklički hetrocikl koji sadrži od 6-12 atoma ugljika bilo premoštenih ili spojenih, koji sadrži do dva heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine -O-, -NH-, -N(C1-C4alkil)-, -N= i -S(O)m-, gde je m cijeli broj 0-2, opcijski supstituiran sa 1-3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4aciloksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi (C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONHR1, -NH2, C1-C4alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, -NHSO2R1, -NHCOR1, NO2 i fenil opcijski supstituiran sa 1-3 (C1-C4)alkil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač ili dodatak.
2. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što se R1 bira između H, OH ili C1-C12estera ili alkilestera, halogen; R2 , R3 ,R4 , R5 i R6 se nezavisno biraju između H, OH ili C1-C4estera alkiletera, halogen, cijano, C1-C6alkil ili trihalometil, poželjno trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1, H, da R2 nije OH; X se bira između H, C1-C6alkil, cijano, nitro, trifluorometil, halogen; Y je ostatak [image] R7 i R8 se biraju neovisno između H, C1-C6alkil ili su kombinirani sa (CH2)p-, gde je p cijeli broj od 2 do 6, tako da formiraju prsten, a ovaj prsten je opcijski supstituiran sa do tri supstituenta koji se biraju iz grupe hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi (C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)alkil , -NH2, C1-C4alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, -NHSO2(C1-C4)alkil ,-NHCO(C1-C4)alkil , -NO2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač ili dodatak.
3. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što su R1 OH; R2 ,R3 ,R4 , R5 i R6 se nezavisno biraju između H, OH ili C1-C12estera ili alkietera, halogen, cijano, C1-C6alkil, ili trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H da R2 nije OH; X se bira iz grupe Cl, NO2, CN, CF3 ili CH3; Y je ostatak [image] a R7 i R8 su spojeni zajedno kao -(CH2)r-, gdje je r cijeli broj od 4 do 6, formirajući prsten opcijski supstituiran sa do tri supstituenta koji se biraju iz grupe hidroksi, halo, C1-C4alkil, trihalometil, C1-C4alkoksi, trihalometoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, hidroksi (C1-C4)alkil, -CO2H, -CN-, -CONH(C1-C4)alkil, -NH2, C1-C4alkilamino, di-(C1-C4)alkilamino, -NHSO2(C1-C4)alkil,-NHCO(C1-C4)alkil i -NO2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač ili dodatak.
4. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 5-benziloksi-2-(4-etoksifenil)-3-metil-1-[4-(2piperidin-1-il-etoksi)benzil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)benzil]-1H-indol} ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 4-{5-fluoro-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-2-il}-fenol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H -indol-5 -ol i li njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 2-(4-hidroksifenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-il-etoksi)benzil-1H-indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 2-(4-hidroksifenil)-3-metil-1-[4-(2-dietil-1-il-etoksi)benzil-1H-indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 2-(4-ciklopentiloksifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)benzil]-1H-indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)benzil]-2-(4-trifluorometilfenil)-1H-indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 2-(4-hidroksifenil)-1-[3-metoksi-4-(2-piperidin-1-iletoksi)benzil]-3-metil-1H -indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
14. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je u njemu spoj 2-(4-hidroksifenil)-1-[3-metoksi-4-(2-azepan-1-il-etoksi)benzil]-3-metil-1H -indol-5 -ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
15. Farmaceutski zahtjev prema bilo kome od zahtjeva 1 do 14, naznačen time, što se jedan ili više estrogena biraju između equilin, equilenin, estradiene, etinilestradiol, 17ß-estradiol, 17α-dihidroekvilenin, 17ß-dihidroekvilenin, menstranol, konjugirani estrogeni, estrone, 17α-estradiolsulfat, γ-8,9-dehidroestron, equol ili enterolakton; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
16. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 15, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiva sol jednog ili više estrogena natrijeva sol.
17. Postupak tretiranja ili prevencije gubitka kosti kod sisavaca, naznačen time, što se taj postupak sastoji u ordiniranju sisavcu kome je to potrebno efikasne količine spoja estrogena i efikasne količine spoja prema bilo kome od zahtjeva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Postupak tretiranja ili prevencije stanja bolesti ili sindroma koji su izazvani ili su povezani s nedostatkom estrogena kod sisavaca, naznačen time , što se taj postupak sastoji u ordiniranju sisavcu kome je to potrebno efikasne količine estrogena i efikasne količine spoja prema bilo kome od zahtjeva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Postupak tretiranja ili prevencije kardiovaskularne bolesti kod sisavaca, naznačen time, što se taj postupak sastoji u ordiniranju sisavaca kome je to potrebno efikasne količine estrogena i efikasne količine spojeva prema bilo kome od zahtjeva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Postupak tretiranja ili prevencije bolesti kod sisavaca koja je rezultat proliferacije ili abnormalnog razvoja, djelovanja ili rasta endometrijskog ili endometriju-nalik tkiva, naznačen time, što se taj postupak sastoji u ordiniranju sisavcu kome je to potrebno efikasne količine estrogena i efikasne količine spojeva prema bilo kome od zahtjeva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Postupak tretiranja prema zahtjevu 20, naznačen time, što je spomenuta bolest endometrioza.
22. Proizvod, naznačen time, što sadrži jedan ili više estrogena i spoj koje ima strukturu (l) ili (ll), prema bilo kome od zahtjeva 1 do 14, kao kombinirani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu prilikom tretmana ili prevencije kardiovaskularne bolesti ili bolesti kod sisavaca koja je poslijedica proliferacije ili abnormalnog razvoja, djelovanja ili rasta endometrijskog ili endometriju-nalik tkiva, ili stanja bolesti ili sindroma koji su izazvani ili su povezani sa nedostatkom estrogena.
HR20000778A 1998-05-15 2000-11-15 2-phenyl-1-/4-(2-aminoethoxy)-benzyl/-indole in combination with estrogens HRP20000778B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7956198A 1998-05-15 1998-05-15
PCT/US1999/010217 WO1999059581A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20000778A2 true HRP20000778A2 (en) 2001-06-30
HRP20000778B1 HRP20000778B1 (en) 2004-10-31

Family

ID=22151320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000778A HRP20000778B1 (en) 1998-05-15 2000-11-15 2-phenyl-1-/4-(2-aminoethoxy)-benzyl/-indole in combination with estrogens

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1076558B1 (hr)
JP (3) JP2002515431A (hr)
KR (1) KR100620772B1 (hr)
CN (1) CN1230163C (hr)
AP (1) AP1424A (hr)
AR (1) AR020074A1 (hr)
AT (1) ATE245026T1 (hr)
AU (1) AU760378B2 (hr)
BE (1) BE2015C026I2 (hr)
BG (1) BG64783B1 (hr)
BR (1) BR9911040A (hr)
CA (1) CA2329530A1 (hr)
CU (1) CU23241B7 (hr)
CY (1) CY2015020I1 (hr)
CZ (1) CZ299334B6 (hr)
DE (1) DE69909616T2 (hr)
DK (1) DK1076558T3 (hr)
EA (1) EA005932B1 (hr)
EE (1) EE04262B1 (hr)
ES (1) ES2203131T3 (hr)
FR (1) FR15C0035I2 (hr)
GE (1) GEP20033079B (hr)
HK (1) HK1031691A1 (hr)
HR (1) HRP20000778B1 (hr)
HU (2) HU226587B1 (hr)
ID (1) ID26890A (hr)
IL (1) IL139130A (hr)
IN (1) IN192220B (hr)
LT (1) LTC1076558I2 (hr)
LU (1) LU92699I2 (hr)
NO (2) NO328129B1 (hr)
NZ (1) NZ508200A (hr)
OA (1) OA11552A (hr)
PL (1) PL194750B1 (hr)
PT (1) PT1076558E (hr)
SI (1) SI1076558T1 (hr)
SK (1) SK284666B6 (hr)
TR (1) TR200003377T2 (hr)
TW (1) TW565554B (hr)
UA (1) UA66861C2 (hr)
WO (1) WO1999059581A1 (hr)
ZA (1) ZA200006959B (hr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1424A (en) * 1998-05-15 2005-06-06 Wyeth Corp 2-Phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens.
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
WO2001001969A2 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Endorecherche, Inc. Methods of treating and/or suppressing weight gain
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
AU2001271784A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
US6455568B2 (en) 2000-07-06 2002-09-24 Wyeth Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence
AU2001273125A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 American Home Products Corporation Combinations of bisphosphonates, estrogenic agents and optionally estrogens
CA2414060A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
DE10117441A1 (de) * 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
CZ2004118A3 (cs) 2001-07-31 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kit a způsoby zahrnující kombinaci činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenu a progestinu
KR100470274B1 (ko) 2002-11-08 2005-02-05 진 장 덮개층을 이용한 비정질 물질의 상 변화 방법
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
DK2276732T3 (en) 2008-04-16 2015-08-17 Karobio Ab Novel østrogenreceptorligander
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
CN103709090A (zh) * 2014-01-16 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体
CN103739540B (zh) * 2014-01-20 2016-05-04 华润赛科药业有限责任公司 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
CN105669518B (zh) * 2014-12-04 2019-06-04 上海医药集团股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法
AU2018386201A1 (en) * 2017-12-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
IT201800006562A1 (it) 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
JP2023517393A (ja) * 2020-03-17 2023-04-25 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド タンパク質分解調整剤およびその使用方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
ES2162198T3 (es) * 1996-04-19 2001-12-16 American Home Prod Agentes estrogenos.
CA2259598A1 (en) * 1996-07-09 1998-01-15 Smithkline Beecham S.P.A. Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
KR100669836B1 (ko) * 1997-10-15 2007-01-18 와이어쓰 신규한 아릴옥시-알킬-디알킬아민 및 이의 제조 방법
WO1999021557A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
AP1424A (en) * 1998-05-15 2005-06-06 Wyeth Corp 2-Phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005770L (no) 2001-01-12
AR020074A1 (es) 2002-04-10
CA2329530A1 (en) 1999-11-25
KR20010043641A (ko) 2001-05-25
WO1999059581A1 (en) 1999-11-25
ID26890A (id) 2001-02-15
DE69909616T2 (de) 2004-06-17
EP1076558A1 (en) 2001-02-21
IL139130A0 (en) 2001-11-25
DE69909616D1 (de) 2003-08-21
GEP20033079B (en) 2003-10-27
PL345268A1 (en) 2001-12-03
CY2015020I1 (el) 2020-05-29
CZ299334B6 (cs) 2008-06-25
FR15C0035I1 (hr) 2015-06-26
EE200000652A (et) 2002-04-15
EA005932B1 (ru) 2005-08-25
HUS1500023I1 (hu) 2017-03-28
TW565554B (en) 2003-12-11
IN192220B (hr) 2004-03-20
AP1424A (en) 2005-06-06
BR9911040A (pt) 2001-02-13
ZA200006959B (en) 2001-11-27
SK17202000A3 (sk) 2001-07-10
BG64783B1 (bg) 2006-04-28
BE2015C026I2 (en) 2018-08-24
CU23241B7 (es) 2007-10-17
AU3894499A (en) 1999-12-06
NO328129B1 (no) 2009-12-14
EA200001193A1 (ru) 2001-12-24
NO2015015I2 (no) 2015-06-02
PL194750B1 (pl) 2007-06-29
AU760378B2 (en) 2003-05-15
CN1326347A (zh) 2001-12-12
SI1076558T1 (en) 2003-10-31
JP2009019042A (ja) 2009-01-29
CN1230163C (zh) 2005-12-07
EE04262B1 (et) 2004-04-15
ATE245026T1 (de) 2003-08-15
LU92699I2 (fr) 2015-06-24
NO2015015I1 (no) 2015-06-02
FR15C0035I2 (fr) 2015-08-28
AP2000001970A0 (en) 2000-12-31
JP5872624B2 (ja) 2016-03-01
IL139130A (en) 2005-11-20
NZ508200A (en) 2003-09-26
UA66861C2 (uk) 2004-06-15
HU226587B1 (en) 2009-04-28
PT1076558E (pt) 2003-11-28
EP1076558B1 (en) 2003-07-16
HRP20000778B1 (en) 2004-10-31
HUP0103096A2 (hu) 2002-05-29
JP5607871B2 (ja) 2014-10-15
KR100620772B1 (ko) 2006-09-13
DK1076558T3 (da) 2003-11-03
SK284666B6 (sk) 2005-08-04
HUP0103096A3 (en) 2002-11-28
JP2002515431A (ja) 2002-05-28
JP2014159472A (ja) 2014-09-04
TR200003377T2 (tr) 2001-03-21
BG104930A (en) 2001-07-31
CZ20004254A3 (cs) 2001-12-12
LTC1076558I2 (lt) 2016-11-10
NO20005770D0 (no) 2000-11-14
OA11552A (en) 2004-06-07
ES2203131T3 (es) 2004-04-01
HK1031691A1 (en) 2001-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
JP5872624B2 (ja) エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール
US6835729B2 (en) 2-phenyl-1-[4(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
EP0802183B1 (en) Estrogenic agents
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: WYETH, US

B1PR Patent granted
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: WYETH LLC, US

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20180508

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20190511