HRP20000381A2 - Oral pharmaceutical pulsed release dosage form - Google Patents

Oral pharmaceutical pulsed release dosage form Download PDF

Info

Publication number
HRP20000381A2
HRP20000381A2 HR20000381A HRP20000381A HRP20000381A2 HR P20000381 A2 HRP20000381 A2 HR P20000381A2 HR 20000381 A HR20000381 A HR 20000381A HR P20000381 A HRP20000381 A HR P20000381A HR P20000381 A2 HRP20000381 A2 HR P20000381A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
layer
dosage form
substance
form according
atpase
Prior art date
Application number
HR20000381A
Other languages
English (en)
Inventor
Per Johan Lundberg
Brita Sjoeblom
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HRP20000381A2 publication Critical patent/HRP20000381A2/hr
Publication of HRP20000381B1 publication Critical patent/HRP20000381B1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

Polje izuma
Sadašnji izum se odnosi na nove oralne oblike farmaceutskih doza koje obuhvaćaju inhibitor protonske crpke, na primjer inhibitor H+, K+ -ATPaze. Novi oblici doza su unutrašnje prevučeni pripravci koji osiguravaju nekontinuirani uzorak od dva 111 više odvojena otpuštajuća pulsa inhibitora H+ K+ -ATPaze u tankom i/ili debelom crijevu. Pulsevi su odijeljeni vremenski od 0,5 pa do 12 sati, poželjno su odijeljeni od 0,5 pa do 6 sati, i još poželjnije od 0,5 pa do 4 sata.. Nadalje, sadašnji izum se odnosi na proizvodnju takvih farmaceutskih pripravaka s odgođenim pulsiranjem, i njihovu uporabu u medicini.
Pozadina izuma i ranija saznanja (stanje tehnike)
U kiselom nestabilni inhibitori H+, K+ -ATPaze, također nazvani želučani inhibitori protonske crpke, su na primjer spojevi poznati pod generičkim imenom omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol i leminoprazol. Neki od ovih spojeva su otkriveni u EP-A1-0005129, EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1l-174726, EP-A1-166287 i GB 2163747.
Ove farmaceutske tvari su korisne za inhibiranje izlučivanja želučane kiseline kod sisavaca uključujući čovjeka nadziranjem izlučivanja želučane kiseline kod konačnog stupnja puta izlučivanja kiseline i tako smanjujući temeljno i poticano izlučivanje želučane kiseline neovisno o poticaju. U općenitijem smislu oni se mogu uporabiti za sprječavanje i tretiranje oboljenja povezanih s želučanom kiselinom kod sisavaca i čovjeka, uključujući na primjer povratni ezofagitis, gastritis, duodenitis, čir na želucu, čir na dvanaestercu i Zollinger-Ellisonov sindrom. Nadalje, mogu se uporabiti za tretiranje ostalih gastrointestinalnih poremećaja gdje je poželjan inhibitorski učinak želučane kiseline, na primjer kod pacijenata na NSAID terapiji, kod pacijenata s dispepsijom koja nije čir, i kod pacijenata sa simptomatičnim oboljenjem gastro-ezofagalnog povrata (GORD). Također se mogu uporabiti kod pacijenata u stanju intenzivne njege, kod pacijenata s akutnim gornjim gastrointestinalnim krvarenjem, prije i nakon operacije radi sprječavanja aspiracije želučane kiseline i radi sprječavanja i tretiranja stresne ulceracije. Dalje, oni mogu biti korisni kod tretiranja psorijaze isto kao i kod tretiranja zaraza Heliobacterom i oboljenja povezanih s tim.
Terapijski nadzor izlučivanja želučane kiseline je fundamentalan kod svih ovih oboljenja, ali stupanj i trajanje tražene inhibicije kiseline za optimalni klinički učinak nije potpuno razumljiv.
Predloženo je od strane prijavitelja u W097/48380 (tiskano 24. prosinca 1997., to jest nakon datuma prvenstva sadašnje prijave) da će davanje na način koji daje produžene razine krvne plazme od 2 do 12 sati (na bilo koji od nekoliko načina) rezultirati u većoj frakciji protonskih crpki koje su inhibirane. Stoga, produžena razina u krvnoj plazmi bi morala rezultirati u djelotvornijoj inhibiciji izlučivanja kiselina što rezultira u poboljšanoj djelotvornosti u GORDu, brže liječenje čira na želucu i poboljšanog istrebljenja H.Pylori. Sadašnji izum osigurava oblike farmaceutskih doza koji dostižu tako proširene razine plazme s produženim otpuštanjem lijeka.
Oblik farmaceutske doze koji obuhvaća omeprazol ili bilo koji drugi inhibitor crpke protona je najbolje zaštićen od dodira s kiselim želučanim sokom s unutrašnje prevučenim slojem. U US 4,786,505 i US 4,853,230 su opisani takvi unutrašnje prevučeni pripravci. Ti pripravci imaju jezgru koja obuhvaća alkalnu sol lijeka ili jezgru koja obuhvaća lijek skupa sa spojem koji reagira alkalno, jezgra je prevučena s u vodi topivom ili u vodi brzo raspadajućim odijeljućim slojem i tada s unutrašnje prevučenim slojem. W0 96/01623 i W0 96/01624 opisuju tabletirane oblike doza omeprazola i ostalih inhibitora crpki protona, gdje su unutrašnje prevučene nadslojene pelete stiješnjene u višestruki jedinični tabletirani oblik doze. Bitno je u tim tabletiranim pripravcima da unutrašnji prevučeni sloj može izdržati sile stiješnjavanja. Nijedan od tih od prijavitelja ranije opisanih pripravaka ne daje produženo otpuštanje lijeka koje bi rezultiralo u produženom presjeku u krvnoj plazmi.
Postoje različite tehnologije i farmaceutski pripravci opisani u ranijim saznanjima koji pomažu kod odgođenog otpuštanja davanog lijeka. Takvi farmaceutski pripravci su na primjer pripravci koji osiguravaju različita vremena zaostajanja, konstrukcije temeljene na osmotskim razlikama, slabo izgrizajućih/otapajućih slojeva, vremenski nadzirano pucanje sustava ili bilo koje njihove kombinacije. U slijedećem su opisani neki od tih principa.
Gazzaniga i ostali (Proceed. 12th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1, 400-8.) opisuju tablete koje su prevučene sprejem ili tiskanjem s HPMC slojevima radi dobivanja pripravaka ketoprofena ili verapamila s odloženim otpuštanjem. HPMC sloj može također sadržavati netopivo punilo. Gazzaniga i ostali su također opisali tablete prevučene tiskom koje sadržavaju antipirin s HPMC slojevima radi dobivanja odgođenog otpuštanja, koji ima vanjsko unutrašnje prevučenje koje obuhvaća Eudragit L30D tamo primijenjen. (Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23,571-2).
EP-A1-0629398 opisuje oblik doze koji obuhvaća lijek i neku organsku kiselinu u jezgri okruženoj filmom koji nadzire početak otpuštanja, i dalje prekrivenu s unutrašnjem prevučenim slojem. Ovaj oblik doze nije pogodan za tvari koje su osjetljive na raspadanje u kiselom jer jezgra obuhvaća neku organsku kiselinu.
Osmotski sustavi su opisani od Foxa ("Colon-Targeted Osmotic System for Oral delivery of Peptides and Proteins", u: Oral Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, VVakefield, MA, USA, Sept. 1991). Sustav otpuštanja u debelom crijevu, OROS-CT je uporabljen radi dobivanja odgođenog produženog otpuštanja nakon vremena zaostajanja. Oblik doze ima unutrašnje prevlačenje koje se otapa u malim intenzitetima, otpuštanje lijeka počinje nakon željenog vremena zaostajanja i otpuštanje se održava kroz nekoliko sati.
EP 0384642 i EP 0384646 (kao i Pharm. J., 27. srpanj 1991., str. 137-9) uvađa PULSINCAP™ oblik doze i za unutrašnje prevučene sustave i neunutrašnje prevučene sustave. Sustav obuhvaća kapsulu sastavljenu od tijela netopivog u vodi i u vodi topivog poklopca. Pripravak lijeka je spremljen unutar tijela kapsule i zatvoren unutar tog područja uz pomoć hidrogelnog čepa.
Conte i ostali (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol. 15, str. 2583-96) su opisali tabletu s tri sloja koji daje sustav s dva pulsa pogodan za ibuprofen. Prvi sloj je sadržavao pripravak s brzim otpuštanjem i bio je odijeljen od sloja koji obuhvaća drugu dozu sa zaprečnim polimernim slojem koji može bubriti. Druga doza je prevučena s nepropusnim filmom etil celuloze. Ova konstrukcija otpušta lijek u kiseloj sredini.
Oblik doze za diltiazem opisan u US 5,567,441 obuhvaća smjesu jedne frakcije unutrašnje prevučenih peleta s polaganim otpuštanjem i druge frakcije s odgođenim pulsnim otpuštanjem peleta prevučenim s opnom, zadnje frakcije peleta nisu bile unutrašnje prevučene. Takav oblik doze neće biti pogodan za lijekove osjetljive na kiselinu kao što su omeprazol i slični.
Postoje dvije u novije vrijeme objavljene patentne prijave koje predlažu nadzirano otpuštanje pripravaka koji obuhvaćaju inhibitor protonske crpke, to jest u W0 97/02020 je predložen oblik doze za pantoprazol u kombinaciji s antibakterijskom tvari. Najmanje jedan dio doze pantoprazola će biti u polako otpuštajućem obliku s neprekidnim otpuštanjem pantoprazola tijekom vremena. Pripravak ima jedan međusloj koji će ostati nedirnut kao sloj i otpušta dozu pantoprazola neprekidno tako da se razina pantoprazola u plazmi održava što je duže moguće. W0 97/02021 raspravlja vrlo slične oblike doze reverzibilnog inhibitora protonske crpke skupa s antibakterijskom tvari.
Pojedinačan opis crteža
Slike 1 - 5 pokazuju grafove koji pokazuju presjeke otapanja za neke farmaceutske pripravke iz izuma pripravljene u primjerima. Grafovi pokazuju otpuštenu količinu tvari u odnosu na vrijeme. Količina otpuštene tvari je utvrđena bilježenjem apsorbancije kod 292 nm u otopini pufera.
Slika 1 pokazuje presjek otapanja za jednu dozu nadslojenih peleta pripravljenih u Primjeru 1.
Slika 2 pokazuje presjek otapanja za jednu dozu nadslojenih peleta pripravljenih u Primjeru 2.
Slika 3 pokazuje presjek otapanja za jednu dozu nadslojenih peleta pripravljenih u Primjeru 3.
Slika 4 pokazuje presjek otapanja za jednu dozu nadslojenih tableta pripravljenih u Primjeru 5.
Slika 5 pokazuje presjek otapanja za jednu dozu nadslojenih tableta pripravljenih u Primjeru 6.
Sažetak izuma
Terapijski učinak omeprazola i sličnih tvari se može poboljšati osiguranjem produženog presjeka u plazmi davanjem oblika doze jedanput dnevno. Sadašnji izum dobiva takav produženi presjek u plazmi farmaceutskim oblikom doze koja je sposobna otpuštati lijek odvojenim pulsevima odijeljenim vremenski, to jest oblik doze s uzorkom s nekontinuiranim otpuštanjem. Sadašnji izum osigurava takve oblike doza koji obuhvaćaju na kiselinu osjetljivi inhibitor H+, K+ -ATPaze, kao što je omeprazol ili bilo koji drugi inhibitor protonske crpke. Poseban problem je što farmaceutski oblici doza pogodnih za inhibitor H+, K+ -ATPaze moraju ispuniti određene zahtjeve prema otpornosti na želučanu kiselinu za unutrašnje prevučene čestice specificirane u US Pharmacopeia (izdanje 23).
Prema jednom aspektu izuma produženi presjek u plazmi inhibitora protonske crpke je osiguran davanjem jedanput dnevno oblika doze koji, u tankom i/ili debelom crijevu (ali ne u želucu), otpušta inhibitor protonske crpke u dva ili više diskretna pulsa odijeljena vremenski od 0,5 pa do 12 sati, poželjno odijeljenih vremenski od 0,5 pa do 8 sati, i još poželjnije od 0,5 pa do 4 sata.
Prema jednom drugom aspektu izuma osiguran je uzorak s nekontinuiranim otpuštanjem inhibitora protonske crpke davanjem oblika doze jedanput dnevno u kojem je dio oblika doze daje pulsom odgođeno otpuštanje, a ostali dijelovi oblika doze otpuštaju inhibitor protonske crpke odmah. Oblik doze osigurava najmanje dva uzastopna pulsa za otpuštanje tvari, pulsevi bi trebali biti odijeljeni u vremenskom rasponu od 0,5 pa do 12 sati, poželjno od 0,5 pa do 8 sati, i još poželjnije u rasponu od 0,5 pa do 4 sata.
Sadašnji pripravci s pulsnim otpuštanjem pokazuju poboljšano prihvaćanje pacijenata prema načinu davanja koji dosljedno obuhvaća davanje dviju ili više jediničnih doza unutar naznačenih vremenskih raspona.
Detaljan opis izuma
Aktivne tvari
Spojevi koji su zanimljivi za nove oblike doza s produženim otpuštanjem prema sadašnjem izumu su spojevi općenite formule I, njihove alkalne soli, jedan od njihovih pojedinih enantiomera ili neka alkalna sol jednog od enantiomera
[image]
gdje
N u benzimidazolskom ostatku znači da jedan od ugljika u prstenu zamijenjen s R6-R9 po izboru može biti izmijenjen s atomom dušika bez ikakvog supstituenta;
R1, R2 i R3 su isti ili različiti i odabrani od vodika, alkila, alkoksi po izboru supstituiran s fluorom, alkiltio, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenil ili fenilalkoksi;
R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani od vodika, alkila i arilalkila;
R6' je vodik, halogen, trifluormetil, alkil ili alkoksi;
R6-R9 su isti ili različiti i odabrani od vodika, alkila, alkoksi, halogena, haloalkoksi, alkilkarbonila, alkoksikarbonila, oksazolinila, trifluoralkila; ili susjedne skupine R6-R9 čine prstenaste strukture koje mogu biti dalje supstituirane;
R10 je vodik ili čini alkilenski lanac skupa s R3 i
R11 i R12 su isti ili različiti i odabrani od vodika, halogena ili alkila.
Primjeri posebno zanimljivih spojeva prema formuli I su
[image]
[image]
Pogodan spoj za uporabu u pripravcima s produženim otpuštanjem prema sadašnjem izumu se može koristiti u neutralnom obliku ili u obliku neke alkalne soli, kao što su na primjer Mg2+, Ca2+, Na+ ili K+ soli, poželjno Mg2+ soli. Spojevi se također mogu koristiti u obliku jednog od pojedinačnih enantiomera ili neke alkalne soli jednog enantiomera.
Posebno poželjni spojevi za oralne farmaceutske pripravke prema sadašnjem izumu su omeprazol, magnezijeva sol omeprazola ili magnezijeva sol (-)-enantiomera omeprazola. Omeprazol i srodne tvari kao i njihove priprave su opisane u EP 5129, EP 124 495, W0 95/01977, W0 94/27988 i ovdje su uključeni u cijelosti pozivanjem na njih.
Gornji spojevi su podložni raspadanju/pretvorbi u kiseloj i neutralnoj sredini. Općenito, raspad je kataliziran s spojevima koji reagiraju kiselo i aktivni spojevi su stabilizirani sa spojevima koji reagiraju alkalno. Postoje različiti pripravci nadslojeni s unutrašnjim prevlačenjem koji obuhvaćaju omeprazol isto kao i ostale inhibitore protonskih crpki opisanih u prethodnim saznanjima, vidi na primjer US-A 4,853,230, W0 95/01783 i W0 96/01623. Posebno, zadnji opisuje alternativne načine proizvodnje pripravka peleta nadslojenih unutrašnjim prevlačenjem koji obuhvaćaju omeprazol i slične spojeve.
Oblici doze prema izumu osiguravaju najmanje dio doze s produženim pulsirajućim otpuštanjem lijeka i drugi dio pripravka s brzim ili trenutnim otpuštanjem. Trenutno i pulsirajuće odgođeno otpuštanje lijeka se može postići prema različitim načelima, kao što je
- s jednostrukom dozom nadslojenih peleta ili tableta,
- s višestrukom dozom nadslojenih peleta ili tableta
- s dvije ili više različitih frakcija jednostruke ili višestruke doze nadslojenih peleta ili tableta, po izboru skupa s peletima ili tabletama koje imaju trenutno otpuštanje.
Višestruke doze nadslojenih peleta, ili dvije ili više različitih populacija jednostruke ili višestruke doze nadslojenih peleta pripravljenih prema bilo kojem od ispod opisanih načela, su napunjene u kapsule ili skupa s dodacima za tablete stiješnjene u višestruku jediničnu tabletu. Na drugi način se mogu pripraviti višestruke doze nadslojene tablete.
Jednostruke doze nadslojenih peleta ili tableta
Prema jednom aspektu izuma su pripravljene pelete ili tablete koje daju jedan pojedinačni puls s odgođenim otpuštanjem lijeka. Jednostruke doze nadslojenih peleta ili tableta se mogu sastaviti tako da obuhvaćaju slijedeće dijelove:
- tvar jezgre, po izboru nadslojenu na klicu/zrno, tvar jezgre obuhvaća lijek skupa s tvari koja bubri u vodi, i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i
- tvar jezgre je slobodna od kiselih spojeva, i nakon toga slijedeći slijed slojeva:
- okružujući sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, i konačno
- unutrašnje prevučeni sloj smješten tako da prekriva sloj za nadziranje vremena zaostajanja.
Prema alternativno aspektu izuma je također moguće složiti nadslojene pelete ili tablete tako da obuhvaćaju slijedeće dijelove:
- tvar jezgre (I), po izboru nadslojenu na klicu/zrno, tvar jezgre obuhvaća lijek skupa s tvari koja bubri u vodi, i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i
- tvar jezgre je slobodna od kiselih spojeva, i nakon toga slijedeći slijed slojeva:
- okružujući sloj za nadziranje vremena zaostajanja, i
- sloj (III) koji obuhvaća lijek po izboru skupa s tvari koja bubri u vodi, i/ili farmaceutski prihvatljive dodatke; sloj je slobodan od kiselih spojeva, i
- po izboru odijeljujući sloj (IV) koji je topiv u vodi ili se u vodi brzo raspada, gdje se slojevi II i III i izborni sloj IV mogu pojaviti u ponovljenim sljedovima (takvim redom) i svaki komplet slojeva (II+III) daje dodatni pojedinačni puls lijeka. Oblik doze je konačno prekriven s nekim vanjskim unutrašnje prevučenim slojem (V).
Stoga se pelet ili tableta s tri pulsa koji odgađaju otpuštanje mogu složiti kao da imaju slijedeći niz slojeva I+II+III+II+III+ neki izborni sloj IV, i prije opisani vanjski unutrašnje prevučeni sloj (V).
Prema nekom alternativnom aspektu izuma, višestruka doza nadslojenih peleta ili tableta se može složiti sa slijedećim dijelovima:
- tvar jezgre (I), po izboru nadslojenu na klicu/zrno, tvar jezgre obuhvaća lijek skupa s tvari koja bubri u vodi, i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i tvar jezgre je slobodna od kiselih spojeva, i nakon toga slijedeći slijed slojeva:
- okružujući sloj (II) koji obuhvaća tvar koja bubri u vodi, nakon čega slijedi okružujući sloj (III) za nadziranje vremena zaostajanja, i
- sloj (IV) koji obuhvaća lijek po izboru skupa s farmaceutski prihvatljivim dodacima; sloj je slobodan od kiselih spojeva, i
- po izboru odijeljući sloj (V) koji je topiv u vodi ili se u vodi brzo raspada,
gdje se slojevi II, III i IV i izborni sloj IV mogu pojaviti u ponovljenim sljedovima (takvim redom) i svaki komplet slojeva (II+III+IV) daje dodatni pojedinačni puls lijeka. Oblik doze je konačno prekriven s nekim vanjskim unutrašnje prevučenim slojem (VI).
Stoga se pelet ili tableta s tri pulsa može složiti kao da ima slijedeći slijed slojeva I+II+III+IV+II+III+IV+ neki sloj po izboru V, i prije opisani vanjski unutrašnje prevučeni sloj (VI).
Tvar jezgre koja obuhvaća aktivni lijek se može pripraviti bilo nadslojavanjem prevlačenjem lijeka na klicu, kao što su na primjer šećerne kuglice, III izbijanjem/sferiranjem smjese koja obuhvaća lijek i farmaceutski prihvatljive dodatke. Također je moguće pripraviti tvar jezgre uporabom tehnologije tabletiranja, to jest stiješnjavanjem granula lijeka i po izboru farmaceutski prihvatljivih dodataka u jezgru tablete.
Za pelete dvije vrste, to jest jednostruke ili višestruke doze peleta, koje imaju lijek položen na klice/zrnca nadslojavanjem, također je moguće imati izborni sloj koji obuhvaća tvar koja bubri u vodi ispod sloja koji sadržava lijek u tvari jezgre.
Pripravljena tvar jezgre je uporabljena u daljnjem postupku. Ispod su opisane različite tehnike za pripravu tvari jezgre za pelete III tablete.
Tvar jezgre
Tvar jezgre za pojedinačne pelete ili tablete se može složiti prema različitim načelima. Klice/zrnca nadslojena aktivnom tvari, aktivna tvar je po izboru pomiješana sa tvari koja bubri u vodi i/ili farmaceutski prihvatljivim dodatkom, se može uporabiti kao tvar jezgre za daljnji postupak. Tvar jezgre je slobodna od kiselih spojeva osim aktivne tvari koja kao takva može biti slabo kisela. Mikro okruženje oko u kiselini osjetljivog inhibitora H+, K+ -ATPaze bi poželjno trebalo biti ne manje od pH=7, i poželjnije ne manje od pH=8 kada je voda adsorbirana na mješavinu tvari jezgre ili kada se mješavini doda mala količina vode.
Klice/kuglice mogu biti netopive u vodi i obuhvaćati različite okside, celuloze, organske polimere i ostale tvari, same ili u smjesama, ili biti topive u vodi i obuhvaćati različite anorganske soli, šećere i ostale tvari, same ili u smjesama. Nadalje, klice/kuglice mogu obuhvaćati aktivnu tvar u obliku kristala, aglomerata, zbijanaca itd. Veličina klica može odstupati između približno 0,1 i 2 mm. Klice nadslojene s aktivnom tvari se mogu proizvesti bilo praškastim ili otopina/suspenzija nadslojavanjem uporabom na primjer opreme za prevlačenje/nadslojavanje granuliranjem ili špricanjem.
Prije nadslojavanja klica, aktivna tvar se može pomiješati s daljnjim komponentama radi dobivanja poželjnih svojstava rukovanja i postupanja i pogodne koncentracije aktivne tvari u konačnoj smjesi.
Takvi spojevi mogu biti veziva, površinski aktivne tvari, punila, sredstva za raspadanje, alkalni dodaci ili ostali farmaceutski prihvatljivi sastojci, sami ili u smjesama. Veziva su na primjer celuloze kao što su hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil celuloza i karboksimetil-celuloza natrij, polivinil pirolidon, želatina, šećeri, škrobovi i ostale farmaceutski prihvatljive tvari s vezajućim osobinama. Pogodne površinski aktivne tvari su nađene u skupinama farmaceutski prihvatljivih neionskih površinski aktivnih tvari, kao što je polisorbat 80, ili ionskih površinski aktivnih tvari kao što je na primjer natrijev lauril sulfat.
Izborno je osmotsko sredstvo smješteno u tvar jezgre. Takvo jedno osmotsko sredstvo je topivo u vodi i osigurat će osmotski tlak u tableti. Primjeri osmotskih sredstva su magnezijev sulfat, natrijev klorid, litijev klorid, kalijev klorid, kalijev sulfat, natrijev karbonat, litijev sulfat, kalcijev bikarbonat, natrijev sulfat, kalcijev laktat, urea, magnezijev sukcinat, sukroza ili njihove smjese.
Alternativno, po izboru aktivna tvar pomiješana s bilo kojom od komponenata određenih gore može biti pripravljena u tvari jezgre. Rečena tvar jezgre se može proizvesti izbijanjem/sferoniranjem, kuglanjem ili tiskanjem koristeći različite opreme za postupak. Za postupak izbijanja/sferoniranja je poželjna ugradnja mikrokristalinične celuloze i nisko supstituirane hidroksipropilceluloze u tvar jezgre. Veličina pripravljenih tvari jezgreje približno između 0,1 i 4 mm, poželjno između 0,1 i 2 mm za pripravke peleta, i između 2 i 10 mm, poželjno između 3 i 7 mm za pripravke tableta.
Pogodni alkalni aditivi se mogu odabrati između, ali nisu ograničeni na, tvari kao što su natrijeve, kalijeve, kaldjeve, magnezijeve i aluminijeve soli fosforne kiseline, ugljične kiseline, limunske kiseline ili druge pogodne slabe anorganske ili organske kiseline; kotalog aluminijevog hidroksida/natrijevog bikarbonata; tvari uobičajeno korištene u antracidnim pripravcima kao što su aluminijev, kalcijev i magnezije hidroksid; magnezijev oksid ili kompozitne tvari kao što su Al2O3⋅6MgO⋅CO2⋅12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3⋅4H2O), MgO⋅Al2O3⋅2SiO2⋅nH2O ili slični spojevi; organske puferirajuće tvari kao što su trihidroksimetilaminometan, bazične amino kiseline kao što je arginin, i njihove soli ili druge slične, farmaceutski prihvatljive, puferirajuće tvari.
Alternativno, prije spomenuta tvar jezgre za pripravu peleta se može pripraviti uporabom sušenja špricanjem ili tehnikama kolgeliranja.
Sloj koji bubri
Primjenjeni slojevi koji bubre obuhvaćaju jednu ili više tvari koje bubre u vodi, pogodno vezivo, i po izboru farmaceutski prihvatljivi dodatak(e). Pogodne tvari koje bubre, veziva, kao i farmaceutski prihvatljivi dodaci su opisani ispod. Sloj koji bubri se širi kada je izložen nekoj vodenoj otopini kao što je intestinalna tekućina.
Alternativno, jedan od dodatnih slojeva koji sadržava lijek primijenjen na tvar jezgre može biti kombinirani sloj koji bubri s lijekom.
Tvari koje bubre u vodi.
Pogodne tvari koje bubre u vodi za oblike doza prema sadašnjem izumu su spoj koji je sposoban proširiti se kada je izložen vodenoj otopini, kao što je intestinalna tekućina.
Jedna ili više tvari koje bubre u vodi mogu biti nazočne u tvari jezgre skupa s aktivnom tvari i po izboru s farmaceutski prihvatljivim dodatkom(ima). Alternativno, jedna ili više tvari koje bubre u vodi su uključene u sloj koji bubri primijenjen na tvar jezgre. Kao daljnja alternativa, tvar(i) koja bubri u vodi, one također mogu biti nazočne u nekom po izboru sloju koji bubri smještenom ispod sloja koji sadržava lijek, ukoliko je nadslojena klica ili kuglica korištena kao tvar jezgre.
Količina i vrsta tvari(i) koja bubri u vodi u sloju koji bubri ili u tvari jezgre je odabrana na takav način da će tvar jezgre III sloj koji bubri u dodiru s vodenom otopinom, kao što je intestinalna tekućina, se proširiti do takvog stupnja da će puknuti okružujuća opna koja nadzire vremensko zaostajanje. Tvar koja bubri u vodi može također biti uključena u sloj koji obuhvaća lijek višestruko nadslojenih peleta ili tableta radi povećanja brzine otapanja frakcije lijeka.
Pogodne tvari koje mogu biti uporabljene kao tvari koje bubre u vodi su na primjer, nisko supstituirana hidroksipropil celuloza, na primjer L-HPC, premošten polivinil pirolidon (PVP-XL), na primjer Kollidon™ CL i polyplasdone™ XL, premoštena natrijeva karboksimetil celuloza, na primjer Ac-di-sol™, Primellose™; natrijev škrobni glikolat, na primjer Primojel™; natrijeva karboksimetil celuloza, na primjer Nymcel ZSB 10™; natrijev karboksimetil škrob, na primjer Explotab™; smola ionskog izmjenjivača, na primjer Dovew™ ili Amberlite™; mikrokristalinična celuloza, na primjer Avicel™; škrobovi i preželatinirani škrobovi, na primjer Starch 1500™, Sepistab ST200™; i formalinski kazein, na primjer Plas-Vita™. Jedna od tih tvari se može koristiti III bilo koja njihova kombinacija ili smjesa, uzimajući u obzir da uporaba bilo kojeg kiselog spoja nije pogodna.
Sloj koji nadzire vremensko zaostajanje
Sloj za nadziranje vremenskog zaostajanja je polupropusna opna koja obuhvaća vodootporni polimer koji je polupropusan za vodene otopine, kao što je intestinalna tekućina. Pogodni polimeri su celuloza acetat, etilceluloza, polivinil acetat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, kopolimeri akrilne kiseline, kao što su Eudragit™ RS ili RL. Polimer može po izboru obuhvaćati sredstva za nastajanje pora, kao što su u vodi topive tvari, na primjer sukroza, sol; ili u vodi topivi polimer, na primjer polietilen glikol. Također se mogu uključiti farmaceutski prihvatljivi dodaci kao što su punila i sredstva koja utječu na jačinu opne, kao što je milovka, aerosil, ili natrijev aluminijev silikat.
Postoji najmanje jedan sloj za nadziranje vremena zaostajanja u oblicima doze prema izumu. Sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, smješten najbliže unutrašnjoj tvari jezgre, je složen u obliku polupropusne opne koja će se raspasti nakon željenog vremena nakon uzimanja.
Željeno vrijeme se može podesiti sastavom i debljinom sloja. Količine tvari koje oblikuju takvu raspadajuću polupropusnu opnu, to jest sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, je obično u rasponu od 0,5 do 25% računajući na težinu tvari jezgre uključujući tvari koje bubre ili sloj koji bubri. Poželjno je količina takvog sloja koji nadzire vrijeme zaostajanja, to jest raspadajuću polupropusnu opnu, između 2 do 20% težinski.
Poželjna raspadajuća polupropusna opna, to jest sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja je sastavljena od smjese etilceluloze i milovke. Smjesa najpoželjnije sadržava 10 do 80% težinski talka. Po izboru se može složiti bilo koji dodatni sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja kao raspadajuća polupropusna opna.
Enteralni sloj(evi) i odijeljujući sloj(evi)
Prije primjene enteralnog sloja na nadslojene pelete ili tablete, one se po izboru mogu prekriti s jednim ili više odijeljujućih slojeva koji obuhvaćaju farmaceutske dodatke koji po izboru uključuju alkalne spojeve kao što su na primjer puferirajuću spojevi. Ovi odijeljujući slojevi odjeljuju sastav nadslojenih peleta ili tableta od vanjskog enteralnog sloja.
Odjeljujući sloj, kao i ostale vrste slojeva, kao što je bubreći ili slojevi koji nadziru vremensko zaostajanje, mogu se nanijeti postupcima prevlačenja ili nadslojavanja u pogodnim opremama kao što su posuda za prevlačenje, granulator za prevlačenje, centrifugalni granulator ili u postrojenju s tekućom podlogom (uključujući Wursterovu vrstu) uporabom vode i/ili organskih otapala za postupak prevlačenja. Kao alternativa se slojevi mogu nanijeti uporabom tehnika prevlačenja prahom ili tiskanim prevlačenjem.
Pogodne tvari za odjeljujući sloj po izboru su farmaceutski prihvatljivi spojevi kao što su, na primjer,, šećer, polietilen glikol, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, karboksimetilceluloza natrij i drugi, korišteni sami ili u smjesama. Aditivi kao što su plastifikatori, bojila, pigmenti, punila, sredstva protiv sljepljivanja i antistatička sredstva, kao što su na primjer magnezijev stearat, titanov dioksid, milovka, puferirajuće tvari i ostali aditivi koji se također mogu uključiti u odijeljujući sloj.
Kada se odjeljujući sloj po izboru nanosi na nadslojene pelete i tablete tada se može načiniti promjenljive debljine. Najveća debljina odjeljujućeg sloja po izboru je normalno ograničena samo uvjetima postupka. Odijeljujući sloj može služiti kao difuzijska zapreka i može djelovati kao pH-puferirajuće područje. Odijeljujući sloj po izboru može poboljšati kemijsku stabilnost aktivne tvari i/ili fizikalnih osobina oblika doze.
Konačno su nadslojeni peleti ili tablete prekriveni s jednim ili više enteralnih slojeva uporabom pogodne tehnike prevlačenja. Tvar enteralnog sloja može biti dispergirana ili otopljena bilo u vodi ili u pogodnim organskim otapalima. Kao enteralni sloj mogu se uporabiti polimeri, jedan ili više, odijeljeni ili u kombinaciji, od slijedećih; na primjer otopine ili disperzije kopolimera metakrilne kiseline, celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, polivinil acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, karboksimetil etilceluloza, šelak ili drugi pogodni polimer(i) kao enteralni sloj.
Aditivi kao što su disperzanti, bojila, pigmenti, dodatni polimeri, na primjer poli (etilakrilat, metilmetakrilat), sredstva protiv sljepljivanja i sredstva protiv pjenjenja se također mogu uključiti u enteralni sloj. Mogu se dodati i drugi spojevi radi povećanja debljine filma i smanjenja difuzije kiselih želučanih sokova u tvar osjetljivu na kiselinu. Enteralni sloj(evi) je debeo približno najmanje 10 μm, poželjno više od 20 μm. Najveća debljina nanesenog enteralnog sloja(eva) je normalno ograničena samo uvjetima postupka.
Bilo koji od nanesenih slojeva koji sadržavaju polimer, a osobito enteralni slojevi, mogu također sadržavati farmaceutski prihvatljive plastifikatore radi dobivanja željenih mehaničkih svojstava. Takvi plastifikatori su na primjer, ali nisu ograničeni na, triacetin, esteri limunske kiseline, esteri ftalne kiseline, dibutil sebakat, cetilni alkohol, polietilen glikoli, monoesteri glicerola, polisorbati i drugi plastifikatori. Količina plastifikatora je poželjno optimalizirana za svaku formulu u odnosu na odabrani polimer(e), odabrani plastifikator(e) i nanesene količine rečenog(ih) polimera.
Konačni oblik doze
Pripravljeni nadslojeni peleti, po izboru pomiješani s dodacima za tablete su napunjeni u kapsule, ili stiješnjeni u višestruku jedinicu tabletnog oblika doze. Alternativno je oblik doze višestruko nadslojena tableta. Pripravljene tablete su po izboru prekrivene sa sredstvom(ima) za dobivanje glatke površine tablete i daljnje povećanje stabilnosti tableta tijekom pakiranja i prijevoza. Takav sloj koji prekriva tabletu može dalje obuhvaćati dodatke protiv sljepljivanja, bojila i pigmente ili druge aditive radi dobivanja tablete dobrog izgleda.
Oblici doza prema izumu su pogodni za oralno davanje. Doza će ovisiti o prirodi i žestini oboljenja koje će se tretirati. Doza će također odstupati prema godinama, tjelesnoj težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Djeca i pacijenti s oboljenjima jetra kao i pacijenti pod dugotrajnim tretmanom će dobivati doze koje su nešto niže od prosjeka. U tretiranju drugih stanje će se koristiti doze veće od prosjeka.
Poželjno, oblik doze inhibitora protonske crpke, na primjer 1 - 500 mg se daje jedanput dnevno. Pogodne doze obuhvaćaju na primjer oko 5 - 100 mg tvari, i poželjnije 10 - 80 mg. Oblik doze se može davati skupa s ostalim lijekovima, kao što je(su) antibakterijski spoj(evi), NSAID(s), sredstva za stimuliranje probave, i/ili antacid.
Primjeri
Slijedeći primjeri opisuju izum detaljnije bez da ga ograničavaju.
Primjer 1
Pojedina pulsna doza nadslojenih peleta s odgođenim otpuštanjem obuhvaća magnezijevu sol S-omeprazola (jačina peleta približno 44 mg/g).
Priprava tvari jezgre (kuglice nadslojene s lijekom.
Lijek koji sadržava suspenziju je načinjen prema smjesi niže;
S-omeprazol Mg-sol 100 g
HPMC, 6 cps 15 g
Polisorbat 80 2g
Pročišćena voda 323 g
HPMC je otopljen u vodi tijekom miješanja s istovremenim dodatkom Polisorbata 80 i lijeka. Suspenzija je špricana na 290 g šećernih kuglica (Non-pareil) u tekućinskoj podlozi. Težina dobivenog produkta je bila 395 g.
Nanošenje sloja koji bubri
Suspenzija (bez vode) koja sadržava tvari koje bubre u vodi je pripravljena prema slijedećoj mješavini;
Nisko supstituirana hidroksipropilceluloza (L-HPC) 162 g
Hidroksipropil celuloza LF (HPC-LF) 74 g
Milovka 354 g
EtOH (99,5%-tni) 3100 g
HPC-LF je otopljen u etanolu tijekom miješanja i tada su dodani milovka i sredstvo koje bubri L-HPC. Suspenzija je špricana na 175 g tvari jezgre dobivene kao gore u Wursterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina dobivenog produkta je bila 711 g.
Nanošenje sloja za nadziranje vremena zaostajanja polupropusna opna)
Suspenzija za prekrivanje je načinjena prema slijedećoj formuli;
Etilceluloza, 10 cps 10 g
Milovka 23 g
EtOH (99,5%-tni) 1000 g
Etilceluloza je otopljena u etanolu uz miješanje i tada je dodana milovka. Špricanje suspenzije na 150 g peleta nadslojenih sa slojem koji bubri od oko (0,61 - 0,71 mm dobivenih prosijavanjem) je načinjeno u Wusterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina dobivenih peleta je bila 176 g.
Peleti (koji odgovaraju približno 10 mg aktivne tvari) su analizirani uporabom USP postrojenja za otapanje Br. 2 (lopatice), i rada kod 100 okretaja u minuti, 37°C i s fosfatnim puferom pH 6,8. Otapanje aktivne tvari je praćeno mjerenjem apsorbancije kod 292 nm u puferskoj otopini, uporabom protočne zbijene čelije od 0,5 cm. Presjek otapanja izmjeren kod 292 nm je pokazan na Slici 1.
Primjer 2
Pojedina pulsna doza nadslojenih peleta s odgođenim otpuštanjem obuhvaća magnezijevu sol S-omeprazola (jačina peleta približno 43 mg/g).
Priprava tvari jezgre (kuglice nadslojene s lijekom).
Lijek koji sadržava suspenziju je načinjen prema smjesi niže;
S-omeprazol Mg-sol 100 g
HPMC, 6 cps 15 g
Polisorbat 80 2 g
Pročišćena voda 323 g
HPMC je otopljen u vodi tijekom miješanja s istovremenim dodatkom Polisorbata 80 i lijeka. Suspenzija je špricana na 290 g šećernih kuglica (Non-pareil) u tekućinskoj podlozi. Težina dobivenog produkta je bila 395 g.
Nanošenje sloja koji bubri
Suspenzija (bez vode) koja sadržava tvari koje bubre u vodi je pripravljena prema slijedećoj mješavini;
Nisko supstituirana hidroksipropilceluloza (L-HPC) 162 g
Hidroksipropil celuloza LF (HPC-LF) 74 g
Milovka 354 g
EtOH (99,5%-tni) 3100g
HPC-LF je otopljen u etanolu tijekom miješanja i tada su dodani milovka i sredstvo koje bubri L-HPC. Suspenzija je špricana na 175 g peleta dobivenih gore u Wursterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina dobivenog produkta je bila 711 g.
Nanošenje sloja za nadziranje vremena zaostajanja (polupropusna opna)
100 g Peleta nadslojenih sa slojem koji bubri dobivenih gore je prekriveno radi dobivanja sloja za nadziranje vremena zaostajanja sa suspenzijom niže;
Etilceluloza, 10 cps 8 g
Milovka 9 g
Mg-stearat 2 g
EtOH (99,5%-tni) 620 g
Suspenzija je pripravljena otapanjem etilceluloze u etanolu uz miješanje i tada su dodani ostali spojevi. Špricanje suspenzije na pelete je načinjeno u Wusterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina dobivenih peleta je bila 116 g.
Peleti su analizirani kako je opisano u Primjeru 1. Presjek otapanja je pokazan na Slici 2.
Primjer 3
Pojedinačna doza nadslojenih peleta, to jest enteralne pulsne pojedinačne doze peleta s odgođenim otpuštanjem obuhvaćaju magnezijevu sol S-omeprazola (jačina peleta približno 37 mg/g).
Nanošenje enteralnog sloja.
Peleti iz Primjera 1 su enteralno prekriveni u tekućinskoj podlozi s disperzijom za prevlačenje prema niže;
Eudragit L30 D-55 (30%-tna (težinski) disperzija) 73,3 g
Trietilcitrat (TEC) 6,6 g
Glicerol monostearat (GMS) 0,3 g
Polisorbat 80 0,03 g
Pročišćena voda 40,4 g
Homogena disperzija za prekrivanje je pripravljena dispergiranjem polisorbata 80 i glicerol monostearata u vodi. Trietilcitrat je otopljen u disperziji Eudragita i nakon toga su dvije disperzije pomiješane radi dobivanja disperzije za prekrivanje.
Disperzija za prekrivanje je nanesena na 120 g peleta iz Primjera 1, uporabom Wursterove opreme s tekućinskom podlogom. Težina nadslojenih peleta je bila 140 g.
Peleti (odgovaraju približno 10 mg aktivne tvari) su analizirani uporabom USP postojanja za otapanje Br. 2 (lopatice) i rađeno je kod 100 okretaja u minuti i 37°C. Peleti su prvo uronjeni u 0,1 M HCI kroz 2 sata (pH 1,2), nakon čega su dodane komponente fosfatnog pufera radi dobivanja pH 6,8. Presjek otapanja je bilježen kako je opisan u primjeru 1 i pokazan na Slici 3. Peleti su ispitani u odnosu na otpornost prema kiselini. Nakon izlaganja 0,1 M HCl kroz 2 sata, 96% aktivne tvari je ostalo netaknuto.
Primjer 4
Pojedinačna doza nadslojenih peleta, to jest enteralne pulsne pojedinačne doze peleta s odgođenim otpuštanjem obuhvaćaju magnezijevu sol S-omeprazola (jačina peleta približno 35 mg/g).
Priprava tvari jezgre (kuglice nadslojene s lijekom)
Lijek koji sadržava suspenziju je načinjen prema smjesi niže;
Omeprazol Mg-sol 100 g
HPMC, 6 cps 15 g
Polisorbat 80 2 g
Pročišćena voda 323 g
HPMC je otopljen u vodi tijekom miješanja s istovremenim dodatkom Polisorbata 80 i lijeka. Suspenzija je špricana na 290 g šećernih kuglica (Non-pareil) u tekućinskoj podlozi. Težina dobivenog produkta je bila 395 g.
Nanošenje sloja koji bubri
Suspenzija (bez vode) koja sadržava tvari koje bubre u vodi je pripravljena prema slijedećoj mješavini;
Nisko supstituirana hidroksipropilceluloza (L-HPC) 162 g
Hidroksipropil celuloza LF (HPC-LF) 74 g
Milovka 354 g
EtOH (99,5%-tni) 3100 g
HPC-LF je otopljen u etanolu tijekom miješanja i tada su dodani milovka i sredstvo koje bubri L-HPC. Suspenzija je špricana na 175 g tvari jezgre dobivene kao gore u VVursterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina dobivenog produkta je bila 711 g.
Nanošenje sloja za nadziranje vremena zaostajanja (polupropusna opna)
120 grama peleta nadslojenih slojem koji bubri (frakcije 0,61 - 0,71 mm dobivene prosijavanjem) dobivene gore su prekrivene sa suspenzijom niže;
Etilceluloza, 10 cps 8 g
Milovka 18 g
EtOH (99,5%-tni) 810 g
Suspenzija je pripravljena otapanjem etilceluloze u etanolu uz miješanje i tada je dodana milovka. Suspenzija je špricana na pelete u Wusterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina dobivenih peleta je bila 137 g.
Nanošenje enteralnog sloja.
120 grama peleta iz prethodnog stupnja su prekrivene s enteralnom otopinom prema niže;
HPMCP (HP-55) 33 g
Cetanol 2,4 g
Aceton 353 g
EtOH (99,5%-tni) 151 g
Otopina za prevlačenje je pripravljena otapanjem HPMCP i cetanola u smjesi otapala uz miješanje. Otopina za prekrivanje je nanesena u Wusterovoj opremi s tekućinskom podlogom. Težina nadslojenih peleta je bila 149 g.
Nadslojeni peleti su ispitani u odnosu na otpornost na kiselinu u 0,1 M HCI. Otpornost na kiselinu je bila 97%.
Primjer 5
Pojedinačna doza nadslojenih peleta, to jest enteralne pulsne pojedinačne doze peleta s odgođenim otpuštanjem obuhvaćaju magnezijevu sol S-omeprazola (jačina peleta približno 16 mg).
Granule
Granule za homogene tabletne jezgre su načinjene prema slijedećoj mješavini;
S-omeprazol Mg-sol 229 g
Mikrokristalinična celuloza, Avicel pH 101 151 g
Mikrokristalinična celuloza, Avicel pH 102 poseban stupanj 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
Natrijev laurilsulfat (SLS) 30 g
Pročišćena voda 1060 g
Otopina za granuliranje je pripravljena otapanjem SLS u 460 g pročišćene vode.
Gornji prašci su pomiješani u mikseru nakon čega je otopina dodana u jednakomjernom mlazu. Nakon toga je dodano približno 600 g vode uz stalno miješanje da bi dobili zadovoljavajuću konzistenciju mase. Masa je sušena u pećnici za sušenje kod 50°C preko noći.
Priprava tabletnih jezgri
Nakon mljevenja kroz rupice od 1,0 mm, dobivene granule su pomiješane s tabletnim mazivima, natrijevim kloridom i dodatnom količinom tvari koja bubri, prema slijedećoj mješavini;
Granule za tabletne jezgre 400 g
Natrijev klorid (prolazi 0,3 mm) 80 g
Natrijev stearil fumarat (Pruv®) 8 g
Pollvinil pirolidon umrežen (PVP-XL) 20 g
Mješanjeje provedeno u Kenwood mikseru do homogenosti.
Mješavina je stješnjena u tablete promjera 6 mm s prosječnom težinom 126 mg na stroju za pojedinačno tabletiranje (Diaf).
Nanošenje sloja koji nadzire vrijeme zaostajanja (polupropusna opna)
Tablete iz prethodnog stupnja su prekrivene u postrojenju Wurster opremljenom tekućinskom podlogom za prekrivanje sa suspenzijom za prekrivanje slijedećeg sastava;
EtOH 99,5%-tni (težina/volumen) 291 dio težinski
Etil celuloza N-10 11 dijelova težinskih
Milovka, mikronizirana 7 dijelova težinskih
Zbroj: 309 dijelova
Procesirano je 200 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 134 mg.
Nanošenje enteralnoa sloja
Tablete dobivene u prethodnom stupnju su prekrivene s enteralnim slojem u istoj opremi kao za prethodni stupanj. Otopina za prekrivanje ima slijedeći sastav;
Hidroksipropil metilceluloza ftalat (HP-55®) 16 dijelova težinski
Cetanol 1 dio težinski
Aceton 151 dio težinski
Etanol (95%-tni težina/volumen) 65 dijelova težinski
Zbroj: 233 dijela
Procesirano je 100 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 148 mg.
Pojedine tablete su analizirane uporabom USP postrojenja za otapanje Br.2 (lopatice) opremljenim sa stacionarnim košarama i radeći kod 100 okretaja u minuti i kod 37°C. Tablete su prvo izložene 0,1 M HCl kroz 2 sata (pH 1,2), nakon čega je sredina za otapanje promijenjena u fosfatni pufer pH 6,8.
Presjek otapanja koji je dobiven je zabilježen kako je opisano u primjeru 1 i može se vidjeti na Slici 4.
Primjer 6
Višestruke doze nadslojenih tableta, to jest enteralne dvostruko pulsne tablete s višestrukim otpuštanjem (jačina tablete približno 2 x 15 mg).
Granule
Granule za homogene tabletne jezgre su načinjene prema slijedećoj mješavini;
S-omeprazol Mg-sol 229 g
Mikrokristalinična celuloza, Avicel pH 101 151 g
Mikrokristalinična celuloza, Avicel pH 102 poseban stupanj 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
Natrijev laurilsulfat (SLS) 30 g
Pročišćena voda 1060 g
Otopina za granuliranje je pripravljena otapanjem SLS u 460 g pročišćene vode.
Gornji prašci su pomiješani u mikseru nakon čega je otopina dodana u jednakomjernom mlazu. Nakon toga je dodano približno 600 g vode uz stalno miješanje da bi dobili zadovoljavajuću konzistenciju mase.
Masa je sušena u pećnici za sušenje kod 50°C preko noći.
Priprava tabletnih jezgri
Nakon mljevenja kroz rupice od 1,0 mm, dobivene granule su pomiješane s tabletnim mazivima, natrijevim kloridom i dodatnom količinom tvari koja bubri, prema slijedećoj mješavini;
Granule za homogene tabletne jezgre 400 g
Natrijev klorid (prolazi 0,3 mm) 80 g
Natrijev stearil fumarat (Pruv®) 8 g
Polivinil pirolidon umrežen (PVP-XL) 20 g
Miješanje je provedeno u Kenvvood mikseru do homogenosti.
Mješavina je stiješnjena u tablete promjera 6 mm s prosječnom težinom 126 mg na stroju za pojedinačno tabletiranje (Diaf).
Nanošenje sloja koji nadzire vrijeme zaostajanja (polupropusna opna)
Tablete iz prethodnog stupnja su prekrivene u postrojenju Wurster opremljenom tekućinskom podlogom za prekrivanje sa suspenzijom za prekrivanje slijedećeg sastava;
EtOH 99,5%-tni (težina/volumen) 291 dio težinski
Etil celuloza N-10 11 dijelova težinskih
Milovka, mikronizirana 7 dijelova težinskih
Zbroj: 309 dijelova
Procesirano je 200 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 134 mg.
Nanošenje sloja koji obuhvaća lijek
Tablete dobivene u prethodnom stupnju su prekrivene u istoj opremi kao za prethodni stupanj. Otopina za prekrivanje ima slijedeći sastav;
S-omeprazol Mg-sol 20 dijela težinski
Hidroksipropil metilceluloza 6 cps 13 dijelova težinski
Etanol 99%-tni 128 dijelova težinski
Pročišćena voda 128 dijelova težinski
Zbroj: 289 dijelova.
Procesirano je 99 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 162 mg.
Nanošenje enteralnog sloja
Tablete dobivene u prethodnom stupnju su prekrivene s enteralnim slojem u istoj opremi kao za prethodni stupanj. Otopina za prekrivanje ima slijedeći sastav;
Hidroksipropil metilceluloza ftalat (HP-55®) 16 dijelova težinski
Cetanol 1 dio težinski
Aceton 153 dio težinski
Etanol (95%-tni težina/volumen) 65 dijelova težinski
Zbroj: 235 dijela
Procesirano je 119 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 173 mg.
Pojedine tablete su analizirane uporabom USP postrojenja za otapanje Br.2 (lopatice) opremljenim sa stacionarnim košarama i radeći kod 100 okretaja u minuti i kod 37°C. Tablete su prvo izložene 0,1 M HCl kroz 2 sata (pH 1,2), nakon čega je sredina za otapanje promijenjena u fosfatni pufer pH 6,8.
Presjek otapanja koji je dobiven je zabilježen kako je opisano u primjeru 1 i može se vidjeti na Slici 5. Ispitana je otpornost tableta na kiselinu i rezultat je bio 98%.
Primjer 7
Pripravak kapsule s višestrukom dozom koji obuhvaća (2 x 20 mg) omeprazola u obliku enteralnih peleta, pomiješan s enteralnom tabletom s odgođenim otpuštanjem.
Nadslojavanje suspenzijom
Magnezijev omeprazol 5 kg
Jezgre šećernih kuglica (0,25-0,355 mm u promjeru) 10 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,8 kg
Pročišćena voda 20 kg
Odijeljujući sloj
Jezgre koje sadržavaju lijek (prema gore) 14,6 kg
Hidroksipropil celuloza 1,5 kg
Milovka 2,5 kg
Magnezijev stearat 0,2 kg
Pročišćena voda 29 kg
Enteralno prekrivanje
Peleti (prema gore) 9 kg
Kopolimer metakrilne kiseline (30%-tna suspenzija) 15 kg
Trietil citrat 1,4 kg Mono- i digliceridi (NF) 0,2 kg
Polisorbat 80 0,02 kg
Pročišćena voda 9 kg
Nadprekrivanje
Enteralni peleti 9 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,2 kg
Mg-stearat 0,005 kg
Pročišćena voda 3,6 kg
Nadslojavanje sa suspenzijom je provedeno u postrojenu s tekućinskom podlogom. Magnezijev omeprazol je šprican na inertne jezgre šećernih kuglica iz vodene suspenzije koja sadržava otopljeno vezivo.
Pripravljena tvar jezgre je podprekrivena u postrojenju s tekućinskom podlogom s otopinom hidroksipropil celuloze koja sadržava milovku i magnezijev stearat.
Enteralni pokrov koji se sastoji od kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, trietilcitrata i polisorbata je špricana na podprekrivene pelete u postrojenju s tekućinskom podlogom. U istoj vrsti postrojenja su enteralno pokriveni peleti prekriveni sa suspenzijom hidroksipropil metilceluloza/Mg-stearat. Nadprekriveni peleti su klasifidrani prosijavanjem da prođu 0,71 mm.
Produkt je analiziran i nađeno je da sadržava 209 mg/g Mg-omeprazola.
Nadslojene tablete s jednostrukom dozom, to jest enteralno prekrivene tablete s odgođenim otpuštanjem koje obuhvaćaju magnezijevu sol omeprazola. (jačina tablete približno 16 mg).
Granule
Granule za tabletne jezgre su načinjene prema slijedećoj mješavini;
Omeprazol Mg-sol 229 g
Mikrokristalinična celuloza, Avicel pH 101 145 g
Mikrokristalinična celuloza, Avicel pH 102 poseban stupanj 400 g
L-HPC 251g PVP-XL 302 g
Hidroksi metilceluloza 6 cps 11 g
Natrijev laurilsulfat (SLS) 30 g
Pročišćena voda 960 g
Otopina za granuliranje je pripravljena otapanjem SLS u 460 g pročišćene vode.
Gornji prašci su pomiješani u mikseru nakon čega je otopina dodana u jednakomjernom mlazu. Nakon toga je dodano približno 500 g vode uz stalno miješanje da bi dobili zadovoljavajuću konzistenciju mase.
Masa je sušena u pećnici za sušenje kod 50°C preko noći.
Priprava tabletnih jezgri
Nakon mljevenja kroz rupice od 1,0 mm, dobivene granule su pomiješane s tabletnim mazivima, natrijevim kloridom i dodatnom količinom tvari koja bubri, prema slijedećoj mješavini;
Granule za tabletne jezgre 400 g
Natrijev klorid (prolazi 0,3 mm) 80 g
Natrijev stearil fumarat (Pruv®) 8 g
Polivinil pirolidon umrežen (PVP-XL) 20 g
Miješanje je provedeno u Kenvvood mikseru do homogenosti.
Mješavina je stiješnjena u tablete promjera 6 mm s prosječnom težinom 126 mg na stroju za pojedinačno tabletiranje (Diaf).
Nanošenje sloja koji nadzire vrijeme zaostajanja (polupropusna opna)
Tablete iz prethodnog stupnja su prekrivene u postrojenju Wurster opremljenom tekućinskom podlogom za prekrivanje sa suspenzijom za prekrivanje slijedećeg sastava;
EtOH 99,5%-tni (težina/volumen) 291 dio težinski
Etil celuloza N-10 11 dijelova težinskih
Milovka, mikronizirana 7 dijelova težinskih
Zbroj: 309dijelova
Procesirano je 200 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 134 mg.
Nanošenj enteralnog sloja
Tablete dobivene u prethodnom stupnju su prekrivene s enteralnim slojem u istoj opremi kao za prethodni stupanj. Otopina za prekrivanje ima slijedeći sastav;
Hidroksipropil metilceluloza ftalat (HP-55®) 16 dijelova težinski
Cetanol 1 dio težinski Aceton 151 dio težinski
Etanol (95%-tni težina/volumen) 65 dijelova težinski
Zbroj: 233 dijela
Procesirano je 100 grama tableta i prekrivanje je nastavljeno dok prosječna težina tablete nije bila 148 mg.
Punjenje kapsule
0,10 g peleta pripravljenih gore i jedna od nadslojenih tableta dobivenih gore su napunjene u tvrdu kapsulu od želatine veličine 1.
Najbolji način primjene izuma je prema opisu danom u Primjeru 6.

Claims (29)

1. Enteralno prevučeni farmaceutski oblik doze koji daje nekontinuirano otpuštanje inhibitora H+, K+-ATPaze, naznačen time, što je otpuštanje inhibitora H+, K+-ATPaze u obliku najmanje dva slijedna pulsa u vremenu od 0,5 pa do 12 sati, i što najmanje jedna frakcija oblika doze ima pulsno odgođeno otpuštanje i druga frakcija ima trenutno otpuštanje, i što je inhibitor H+, K+-ATPaze spoj formule I, njegova alkalna sol, jedan od njegovih pojedinačnih enantiomera ili neka alkalna sol jednog od enantiomera spoja formule 1 [image] gdje N u benzimidazolskom ostatku znači da je jedan od ugljikovih atoma u prstenu zamijenjenih s R6-R9 po izboru može biti izmjenjen s atomom dušika bez ikakvog supstituenta; R1, R2 i R3 su isti ili različiti i odabrani od vodika, alkila, alkoksi po izboru supstituiran s fluorom, alkiltio, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenil ili fenilalkoksi; R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani od vodika, alkila i arilalkila; R6' je vodik, halogen, trifluormetil, alkil ili alkoksi; R6-R9 su isti ili različiti i odabrani od vodika, alkila, alkoksi, halogena, haloalkoksi, alkilkarbonila, alkoksikarbonila, oksazolinila, trifluoralkila; ili susjedne skupine R6-R9 čine prstenaste strukture koje mogu biti dalje supstituirane; R10 je vodik ili čini alkilenski lanac skupa s R3 i R11 i R12 su isti ili različiti i odabrani od vodika, halogena ili alkila.
2. Oblik doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor H+, K+-ATPaze omeprazol, alkalne soli omeprazola, (-)-enantiomera omeprazola i alkalne soli (-)-enantiomera omeprazola.
3. Oblik doze prema zahtjevu 2, naznačen time, što je alkalna sol magnezijeva sol.
4. Oblik doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor H+, K+-ATPaze lansoprazol, njegove alkalne soli, njegov pojedinačni enantiomer ili neke njegove alkalne soli.
5. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što obuhvaća a) tvar jezgre koja obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, tvar koja bubri u vodi, i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, b) slijedeći slijed slojeva koji pokrivaju tvar jezgre b1) sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, b2) najmanje jedan dodatni sloj koji obuhvaća drugi obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, i b3) enteralno prevučeni sloj.
6. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što obuhvaća a) tvar jezgre koja obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, b) slijedeći slijed slojeva koji pokrivaju tvar jezgre b1) sloj koji bubri i koji obuhvaća tvar koja bubri u vodi, b2) sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, b3) najmanje jedan dodatni sloj koji obuhvaća drugi obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, i b4) enteralno prevučeni sloj.
7. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što obuhvaća najmanje dvije populacije peleta ili tableta ili bilo koje njihove kombinacije, naznačen time, što obuhvaća a) prvu populaciju koja ima tvar jezgre koja obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, tvar koja bubri u vodi, i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i gdje je tvar jezgre prekrivena sa slojem koji nadzire vrijeme zaostajanja i neki sloj za enteralno prekrivanje, i b) drugu populaciju peleta ili tableta koje imaju tvar jezgre koja obuhvaća drugi obrok inhibitora H+, K+-ATPaze i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i druga tvar jezgre je prekrivena sa slojem za enteralno prekrivanje.
8. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što obuhvaća najmanje dvije populacije peleta ili tableta ili bilo koje njihove kombinacije, naznačen time, što obuhvaća a) prvu populaciju koja ima tvar jezgre koja obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i gdje je tvar jezgre prekrivena sa slojem koji bubri i koji obuhvaća tvar koja bubri u vodi, sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja i neki sloj za enteralno prekrivanje, i b) drugu populaciju peleta ili tableta koje imaju tvar jezgre koja obuhvaća drugi obrok inhibitora H+, K+-ATPaze i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, i druga tvar jezgre je prekrivena sa slojem za enteralno prekrivanje.
9. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 7 i 8, naznačen time, što je jedan ili više dodatnih slojeva koji obuhvaćaju dodatni obrok inhibitora H+, K+-ATPaze nanesen ispod sloja za enteralno prekrivanje prve populacije a).
10. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što su dva obroka inhibitora H+, K+-ATPaze otpuštena kao dva posebna pulsa vremenski odijeljena od 0,5 pa do 4 sata.
11. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 5-10, naznačen time, što inhibitor H+, K+-ATPaze dalje obuhvaća dodatnu mješavinu alkalnih aditiva.
12. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 5-10, naznačen time, što je tvar koja bubri u vodi odabrana iz skupine nisko supstituirane hidroksipropil celuloze, umreženog polivinil pirolidona, umrežene natrijeve karboksimetil celuloze i natrijevog škrobnog glikolata.
13. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 5-10, naznačen time, što sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja obuhvaća na vodu otpornu opnu koja je polupropusna za vodene otopine, kao što je intestinalna tekućina.
14. Oblik doze prema zahtjevu 13, naznačen time, što je sloj koji nadzire vremensko zaostajanje raspadajuća polupropusna opna.
15. Oblik doze prema zahtjevu 13, naznačen time, što je težina sloja koji nadzire vremensko zaostajanje od 0,5 do 25% računato na težinu tvari jezgre uključujući tvari koje bubre u vodi ili sloj koji bubri.
16. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 7-10, naznačen time, što su dvije ili više populacija peleta ili tableta ili bilo koje njihove kombinacije napunjene u kapsule.
17. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 7-10, naznačen time, što su dvije ili više populacija peleta s različitim otpuštanjem inhibitora H+, K+-ATPaze pomiješane skupa s farmaceutski prihvatljivim dodacima i stiješnjene u višestruke jedinične tabletne oblike doze.
18. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 5-10, naznačen time, što je odijeljujući sloj prisutan ispod sloja za enteralno prekrivanje.
19. Oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 5-10, naznačen time, što tvar jezgre obuhvaća klicu nadslojenu s inhibitorom H+, K+-ATPaze.
20. Nadslojeni pelet ili tableta za oblik doze određen u bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačen time, što pelet ili tableta obuhvaćaju tvar jezgre koja obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, tvar koja bubri u vodi i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, gdje je tvar jezgre prekrivena sa slojem koji nadzire vrijeme zaostajanja i sloj za enteralno prekrivanje, po izboru je najmanje jedan dodatni sloj koji obuhvaća dodatni obrok inhibitora H+, K+-ATPaze nanesen ispod sloja za enteralno prekrivanje.
21. Nadslojeni pelet ili tableta za oblik doze određen u bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačen time, što pelet ili tableta obuhvaćaju tvar jezgre koja obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, gdje je tvar jezgre prekrivena sa slojem koji bubri koji obuhvaća tvari koje bubre u vodi, sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja i sloj za enteralno prekrivanje, po izboru je najmanje jedan dodatni sloj koji obuhvaća dodatni obrok inhibitora H+, K+-ATPaze nanesen ispod sloja za enteralno prekrivanje.
22. Postupak priprave enteralno prekrivenog oblika doze koji obuhvaća inhibitor H+, K+-ATPaze u kojem obliku doze je spoj inhibitor prisutan u najmanje dva obroka koji otpuštaju inhibitor H+, K+-ATPaze u najmanje dva odijeljena pulsa, naznačen time, što postupak obuhvaća slijedeće stupnjeve: a) tvar jezgre je oblikovana tako da obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, tvar koja bubri u vodi, i po izboru farmaceutski prihvatljive dodatke, b) tvar jezgre je nadslojena sa slijedećim slojevima: b1) sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, b2) sloj koji obuhvaća drugi obrok inhibitora H+, K+-ATPaze, i b3) enteralno prevučeni sloj.
23. Postupak priprave enteralno prekrivenog oblika doze koji obuhvaća inhibitor H+, K+-ATPaze u kojem obliku doze je spoj inhibitor prisutan u najmanje dva obroka koji otpuštaju inhibitor H+, K+-ATPaze u najmanje dva odijeljena pulsa, naznačen time, što postupak obuhvaća slijedeće stupnjeve: a) tvar jezgre je oblikovana tako da obuhvaća jedan obrok inhibitora H+, K+-ATPaze po izboru pomiješan s farmaceutski prihvatljivim dodacima, b) tvar jezgre je nadslojena sa slijedećim slojevima: b1) sloj koji bubri i koji obuhvaća tvar koja bubri u vodi, b2) sloj koji nadzire vrijeme zaostajanja, b3) sloj koji obuhvaća drugi obrok H+, K+-ATPaze, i b4) enteralno prevučeni sloj.
24. Postupak za pripravu oblika doze prema bilo kojem od zahtjeva 22 ili 23, naznačen time, što je dodatni sloj koji obuhvaća inhibitor H+, K+-ATPaze nanesen prije nanošenja sloja za enteralno prekrivanje.
25. Enteralno prekriven farmaceutski oblik doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-19, naznačen time, što se koristi u medicini.
26. Uporaba enteralno prekrivenog farmaceutskog oblika doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-19, naznačena time, što se proizvodi lijek s poboljšanim inhibiranjem izlučivanja želučane kiseline.
27. Uporaba oralnog farmaceutskog oblika doze prema bilo kojem od zahtjeva 1-19, naznačena time, što se proizvodi lijek s poboljšanim terapijskim učinkom u tretiranju gastrointestinalnih oboljenja povezanih sa suviškom izlučivanja kiseline.
28. Način za poboljšano inhibiranje izlučivanja želučane kiseline, naznačen time, što obuhvaća davanje pacijentima prema njihovoj potrebi, oralni farmaceutski oblik doze kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-19.
29. Način za poboljšanje terapijskog učinka u tretiranju gastrointestinalnih oboljenja povezanih sa suviškom izlučivanja kiseline, naznačen time, što obuhvaća davanje pacijentima prema njihovoj potrebi, oralni farmaceutski oblik doze kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-19.
HR20000381 1997-12-22 2000-06-08 Stable complexes of poorly soluble compounds HRP20000381B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704870A SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New pharmaceutical formulation I
PCT/SE1998/002369 WO1999032093A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Oral pharmaceutical pulsed release dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20000381A2 true HRP20000381A2 (en) 2000-12-31
HRP20000381B1 HRP20000381B1 (en) 2004-12-31

Family

ID=20409572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000381 HRP20000381B1 (en) 1997-12-22 2000-06-08 Stable complexes of poorly soluble compounds

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6610323B1 (hr)
EP (1) EP1043977B1 (hr)
JP (1) JP4907765B2 (hr)
KR (1) KR100616027B1 (hr)
CN (1) CN1245155C (hr)
AR (1) AR017202A1 (hr)
AT (1) ATE252379T1 (hr)
AU (1) AU759311B2 (hr)
BG (1) BG65008B1 (hr)
BR (1) BR9814389A (hr)
CA (1) CA2315927C (hr)
CZ (1) CZ299227B6 (hr)
DE (1) DE69819205T2 (hr)
DK (1) DK1043977T3 (hr)
DZ (1) DZ2686A1 (hr)
EE (1) EE04417B1 (hr)
EG (1) EG23875A (hr)
ES (1) ES2209240T3 (hr)
HK (1) HK1034668A1 (hr)
HR (1) HRP20000381B1 (hr)
HU (1) HUP0200618A3 (hr)
ID (1) ID27040A (hr)
IL (1) IL136823A (hr)
IS (1) IS2184B (hr)
MA (1) MA26577A1 (hr)
MY (1) MY130765A (hr)
NO (1) NO20003219L (hr)
NZ (1) NZ505135A (hr)
PL (1) PL341565A1 (hr)
PT (1) PT1043977E (hr)
RU (1) RU2205028C2 (hr)
SE (1) SE9704870D0 (hr)
SK (1) SK284545B6 (hr)
TN (1) TNSN98230A1 (hr)
TR (1) TR200001982T2 (hr)
TW (1) TWI240637B (hr)
UA (1) UA69396C2 (hr)
WO (1) WO1999032093A1 (hr)
YU (1) YU36600A (hr)
ZA (1) ZA9811234B (hr)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
JP4988088B2 (ja) 1998-08-12 2012-08-01 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾールの骨格を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口投与形組成物を固定的に組み合わせた組成物
JP2000128779A (ja) * 1998-10-20 2000-05-09 Mitsui Chemicals Inc 薬物放出制御型製剤
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
GB9923436D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101476574B1 (ko) 1999-10-29 2014-12-24 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
US7316819B2 (en) * 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP1552833B1 (en) 2002-10-16 2016-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole
MXPA05004422A (es) * 2002-10-25 2007-11-22 Collegium Pharmaceutical Inc Composiciones de milnacipran de liberacion pulsatil.
US20070036851A1 (en) * 2002-12-23 2007-02-15 Deepak Thassu Acid labile drug compositions
JP2004231520A (ja) * 2003-01-28 2004-08-19 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
WO2004082665A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8313776B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US8313775B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
MXPA06002316A (es) * 2003-09-03 2006-05-19 Boehringer Ingelheim Int Capsula que contiene granulos de sustancia activa con diferentes perfiles de liberacion.
JP2007513869A (ja) 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
ATE504288T1 (de) * 2003-09-26 2011-04-15 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
JP5563731B2 (ja) * 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
JP4919801B2 (ja) 2003-09-26 2012-04-18 アルザ・コーポレーシヨン 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法
NZ546183A (en) * 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005272347A (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 固形製剤の製造方法
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP5563735B2 (ja) * 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
AU2011205024B2 (en) * 2004-06-16 2012-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US8541026B2 (en) * 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
US7226454B2 (en) * 2004-12-07 2007-06-05 Arizant Healthcare Inc. Warming device with varied permeability
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1754471A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
JPWO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2009-04-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US20090104264A1 (en) * 2005-12-28 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release solid preparation
SG184754A1 (en) 2005-12-28 2012-10-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
KR101784001B1 (ko) 2006-04-04 2017-10-23 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
DK2046334T3 (da) 2006-07-25 2014-08-25 Vecta Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til at hæmme mavesyresekretion ved at anvende derivater af små dicarboxylsyrer i kombination med PPI
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
EP1970056A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
GB2461822B (en) * 2007-03-20 2011-09-21 Isp Investments Inc Meltable binder for melt granulation and/or pelletization
CA2694602A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Depomed, Inc. Pulsatile gastric retentive dosage forms
US8173158B2 (en) * 2007-10-12 2012-05-08 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
US20110020439A1 (en) * 2008-03-24 2011-01-27 Shrenik Annasaheb Kole Delayed release compositions of duloxetine
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
US20110008432A1 (en) * 2009-06-25 2011-01-13 Pozen Inc. Method for Treating a Patient in Need of Aspirin Therapy
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003731D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
US10029089B2 (en) 2010-10-15 2018-07-24 Research Foundation For The State University Of New York, The Compositions and methods for enhancing the biological response to chemical agents and physical stimuli
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017146052A1 (ja) * 2016-02-23 2017-08-31 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
KR101884230B1 (ko) * 2016-02-29 2018-08-01 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제
CN105796531A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 中国药科大学 一种右旋兰索拉唑择时脉冲控释微丸制剂及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6915258B2 (ja) * 2016-10-21 2021-08-04 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
CN109125282B (zh) * 2018-09-05 2020-07-14 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5330982A (en) 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
EP0384646B1 (en) 1989-02-16 1993-06-09 Btg International Limited Dispensing device
GB8903564D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JPH04273816A (ja) * 1991-02-26 1992-09-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd パルス放出型有核錠
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
JPH072650A (ja) 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
MX9700152A (es) * 1994-07-08 1997-04-30 Astra Ab Nueva formulacion farmaceutica oral, que contiene sal de magnesio de omeprazol.
JP3350054B2 (ja) 1994-07-08 2002-11-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1997047285A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001526213A (ja) 2001-12-18
NZ505135A (en) 2002-06-28
CN1245155C (zh) 2006-03-15
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22
MA26577A1 (fr) 2004-12-20
AU1991399A (en) 1999-07-12
BG104619A (en) 2001-04-30
CN1284868A (zh) 2001-02-21
CZ299227B6 (cs) 2008-05-21
UA69396C2 (uk) 2004-09-15
EG23875A (en) 2007-11-27
CA2315927C (en) 2008-03-18
TNSN98230A1 (fr) 2005-03-15
NO20003219L (no) 2000-08-22
EP1043977A1 (en) 2000-10-18
DK1043977T3 (da) 2004-02-09
KR100616027B1 (ko) 2006-08-28
CZ20002313A3 (cs) 2000-11-15
BR9814389A (pt) 2000-10-10
ATE252379T1 (de) 2003-11-15
AU759311B2 (en) 2003-04-10
EP1043977B1 (en) 2003-10-22
TWI240637B (en) 2005-10-01
CA2315927A1 (en) 1999-07-01
KR20010033427A (ko) 2001-04-25
PT1043977E (pt) 2004-03-31
MY130765A (en) 2007-07-31
ZA9811234B (en) 1999-06-22
SK8082000A3 (en) 2001-02-12
ID27040A (id) 2001-02-22
IS2184B (is) 2006-12-15
SK284545B6 (sk) 2005-06-02
NO20003219D0 (no) 2000-06-21
JP4907765B2 (ja) 2012-04-04
DE69819205T2 (de) 2004-08-26
DE69819205D1 (de) 2003-11-27
EE04417B1 (et) 2005-02-15
WO1999032093A1 (en) 1999-07-01
DZ2686A1 (fr) 2003-03-29
BG65008B1 (bg) 2006-12-29
US6610323B1 (en) 2003-08-26
PL341565A1 (en) 2001-04-23
HUP0200618A2 (hu) 2002-07-29
YU36600A (sh) 2003-01-31
IL136823A (en) 2005-08-31
TR200001982T2 (tr) 2001-02-21
ES2209240T3 (es) 2004-06-16
HUP0200618A3 (en) 2003-04-28
IL136823A0 (en) 2001-06-14
HK1034668A1 (en) 2001-11-02
EE200000395A (et) 2002-02-15
IS5541A (is) 2000-06-19
HRP20000381B1 (en) 2004-12-31
RU2205028C2 (ru) 2003-05-27
AR017202A1 (es) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1043977B1 (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
CA2315261C (en) Oral pharmaceutical extended release dosage form
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
EP0814839B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
KR100717661B1 (ko) 신규 제형
JP5629581B2 (ja) 食物の摂取から独立した消化器疾患の治療方法
EP1150677A1 (en) New pharmaceutical formulation
EP1957081A1 (en) Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid
EP1809262A1 (en) New modified release tablet formulations for proton pump inhibitors
EP1596838A2 (en) Once a day orally administered pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
CA2547398A1 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
MXPA00005895A (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
SA99190969B1 (ar) صورة جرعة صيدلانية ذات اطلاق نبضي pulsed relrase dosage form تؤخذ عن طريق الفم

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071024

Year of fee payment: 10

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20081218