FR2499429A1 - Procede pour reduire les pyrogenes dans une substance qu'ils contaminent - Google Patents
Procede pour reduire les pyrogenes dans une substance qu'ils contaminent Download PDFInfo
- Publication number
- FR2499429A1 FR2499429A1 FR8202042A FR8202042A FR2499429A1 FR 2499429 A1 FR2499429 A1 FR 2499429A1 FR 8202042 A FR8202042 A FR 8202042A FR 8202042 A FR8202042 A FR 8202042A FR 2499429 A1 FR2499429 A1 FR 2499429A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- adsorbent
- ring
- water
- group
- pyrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims abstract description 92
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 149
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- -1 hetero compound Chemical class 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 60
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 37
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 37
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 33
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 33
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 9
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=N1 IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWXIPEYKZKIAKR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(O)=NC(N)=N1 KWXIPEYKZKIAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical group N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N ethacridine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 abstract 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 105
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 40
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 29
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 28
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 22
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 14
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 8
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 8
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 6
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 4
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 4
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 4
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 4
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 4
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 4
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 4
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 4
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 4
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 4
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011046 pyrogen test Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 3
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JHFDUHYVAJGXCS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C=C)=C1C=C JHFDUHYVAJGXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSWSQGDJQFXHB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl VTSWSQGDJQFXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC=N1 LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N Acrinol Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000607662 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusequi Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol Chemical compound CC(O)=O.CCCCO CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 101150067085 los1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- POWCEFXIBWGZIW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 POWCEFXIBWGZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000175 pyretogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVGYHOBTCWGTO-UHFFFAOYSA-N solutin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C)(O)C(=O)c12 ZNVGYHOBTCWGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
- B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
- C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
- C08B11/14—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals with nitrogen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0036—Galactans; Derivatives thereof
- C08B37/0039—Agar; Agarose, i.e. D-galactose, 3,6-anhydro-D-galactose, methylated, sulfated, e.g. from the red algae Gelidium and Gracilaria; Agaropectin; Derivatives thereof, e.g. Sepharose, i.e. crosslinked agarose
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE POUR REDUIRE LES PYROGENES DANS UNE SUBSTANCE QU'ILS CONTAMINENT. ON MET EN CONTACT LA SOLUTION AVEC UN ABSORBANT POUR ABSORBER LE PYROGENE, CET ABSORBANT COMPRENANT UN SUPPORT INSOLUBLE DANS L'EAU ET UN COMPOSE HETEROCYCLIQUE CONTENANT DE L'AZOTE DE FORMULE R - A - X (I) OU R EST UN GROUPE HETEROCYCLIQUE CONTENANT DE L'AZOTE; A EST UNE LIAISON SIMPLE, ALCOYLENE OU ALCENYLENE; X EST UN HYDROGENE OU UN GROUPE FONCTIONNEL; ET LE GROUPE HETEROCYCLIQUE ET L'ALCOYLENE PEUVENT ETRE EVENTUELLEMENT SUBSTITUES PAR UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS, ET LE COMPOSE I ETANT LIE AU SUPPORT DIRECTEMENT OU PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN ESPACEUR. APPLICATIONS AUX AMINO-ACIDES, AUX BASES D'ACIDE NUCLEIQUE, AUX ANTIBIOTIQUES, AUX HORMONES, AUX VITAMINES, AUX ENZYMES, AUX ANTI-CORPS ET SIMILAIRES.
Description
La présente invention concerne un procédé pour au moins réduire les
pyrogènes dans diverses substances
qu'ils contaminent.
Les pyrogènes sont des substances pyrétogènes qui font monter de façon anormale la température du corps d'un animal homéotherme à une très faible quantité. Lorsqu'un pyrogène est directement mélangé au sang dans le corps humain, par
exemple par injection intraveineuse d'un médicament conta-
miné par lui, en-dehors de la principale action du médica-
ment, le pyrogène provoque une fièvre intense. On dit que lorsque cette action du pyrogène devient grave, elle provoque une fièvre prononcée qui s'accompagne de frissons et de tremblements et peut occasionner la mort à la suite d'un choc. On connaît comme pyrogènes de nombreuses substances
comme des substances bactériennes, des substances inflamma-
toires, des polysaccharides végétaux, des substances de type
sanguin, etc. Parmi elles, ce sont les substances bactérien-
nes qui ont l'influence la plus importante sur la fièvre et on leur donne le nom de toxines bactériennes. Généralement, les toxines bactériennes sont classifiées en exotoxines et endotoxines. En particulier, une endotoxine agissant comme ce qu'on appelle antigène O, dont le principal composant est un lipopolysaccharide de la paroi cellulaire (LPS) d'une bactérie gram-négative, a la pyrogénicité la plus forte. Une fois qu'une substance est contaminée avec un tel pyrogène,
il est très difficile de l'en séparer.
On savait déjà que l'on peut retirer les pyrogènes par divers procédés, par exemple (1) en utilisant du charbon de bois, une résine échangeuse d'ions, etc, pour adsorber un pyrogène, (2) en décomposant un pyrogène avec un acide ou une base, (3) en décomposant par oxydation un pyrogène avec un agent oxydant comme le permanganate de potassium, le peroxyde d'hydrogène aqueux, l'hypochlorite de sodium, etc, (4) en enlevant un pyrogène par filtration avec une membrane d'ultra-filtration, etc. Cependant, il est difficlie de retirer entièrement un pyrogène en une opération par ces procédés classiques. De plus, ceux-ci présentent certains inconvénients. Par exemple, un médicament dont il s'agit de retirer un pyrogène est également adsorbé par le procédé physique cidessus (1) ou est également décomposé par les procédés chimiques (2) et
(3) ci-dessus.
Dans ces circonstances, on a procédé à des études inten-
sives et maintenant trouvé que les pyrogènes sont spécifique-
ment adsorbés par un adsorbant comprenant un composé hétéro-
cyclique contenant de l'azote lié à un support insoluble
dans l'eau directement ou par l'intermédiaire d'un espaceur.
Selon l'invention, il est fourni un procédé pour au moins réduire la teneur en pyrogène d'une solution contenant
un pyrogène en mettant la solution en contact avec un adsor-
bant comprenant un support insoluble dans l'eau et un composé hétérocyclique contenant de l'azote de formule
R- A- X (I)
o R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote; A est une liaison simple, alcoylène ou alcénylène; X est un hydrogène ou un groupe fonctionnel comme un groupe amino, carboxyle ou hydroxy; et le groupe hétérocyclique et l'alcoylène peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, par exemple un carbonyle ou un hydroxy, le composé étant lié au support directement ou par l'intermédiaire d'un espaceur, c'est-à-dire d'une molécule introduite entre le support insoluble dans l'eau et le composé hétérocyclique contenant de l'azote pour espacer ou
éloigner le composé du support.
On peut préparer l'adsorbant à utiliser dans l'invention p. ex. en liant de façon covale5:te un composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) à un support insoluble dans
l'eau directement ou par l'intermédiaire d'un espaceur.
Les exemples de composé hétérocyclique contenant de l'azote de l'inventioh sont ceux de formule (I) o R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ayant par exem-
ple un noyau imidazole, un noyau pyrazole, un noyau pyrimidi-
ne, un noyau pyridazine, un noyau pyrazine, un noyau purine, un noyau acridine, un noyau triazole, un noyau oxadiazole, un noyau tétrazole, un noyau indazole, un noyau benzotriazole, un noyau benzopyridazine, un noyau benzopyrimidine, un noyau benzopyrazine ou un noyau naphtyridine; A est une liaison
simple, un groupe alcoylène ayant de 1 à 12 atomes de carbo-
ne, p. ex. méthylène, éthylène, propylène, butylène, hexylè-
ne, octylène, décaméthylène ou dodécaméthylène, ou un groupe
alcénylène ayant de 2 à 12 atomes de carbone, p. ex. vinylè-
ne, allylène, buténylène, hexénylène ou octénylène; et X est
par exemple un hydrogène, un amino, un hydroxy ou un carbo-
xyle. Le groupe hétérocyclique contenant de l'azote de R et
un groupe alcoylène de A peuvent être éventuellement substi-
tués par un ou plusieurs substituants (p. ex. carboxyle, oxo, alcoyle, hydroxy, amino, alcoxy). Les exemples préférés de composé contenant de l'azote sont ceux de formule (I) o R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote et ayant un noyau imidazole, pyrimidine, purine ou acridine, A est une liaison simple, un éthylène ou un éthylène substitué par un carboxyle, et X est un hydrogène, un amino, un
carboxyle ou un hydroxy. En particulier, le composé de for-
mule (I) préféré est l'histidine, l'histamine, l'acide uro-
canique, la cytosine, la 5-méthyl-cytosine, la 2-amino-4,6-
diméthylpyrimidine, l'adénine ou la 6,9-diamino-2-éthoxy-
acridine. Comme support insoluble dans l'eau, on peut utlliser dans l'invention n'importe quel support qui peut être lié
au composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) directe-
ment ou par l'intermédiaire d'un espaceur. Les exemples représentatifs de support insoluble dans l'eau sont ceux
ayant un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe carbo-
xyle ou un atome d'halogène. Les exemples préférés de supports
insolubles dans l'eau ayant un groupe hydroxy sont un poly-
saccharide (p. ex. la cellulose, l'agarosse, le dextran réticulé, etc), une résine hydroxyalcoylpolystyrène (p. ex. un copolymère styrène hydroxyalcoylé-divinylbenzène, etc), un polyvinylalcool, etc. Les exemples de support insoluble
dans l'eau ayant un groupe amino sont un aminoalcoylpolysa-
ccharide (p. ex. une aminoalcoylcellulose comme l'amino-
éthylcellulose ou l'aminohexylcellulose, une aminoalcoyl-
agarose comme l'aminohexylagarose, etc), un p-aminobenzyl-
polysaccharide (p. ex. la p-aminobenzylcellulose, le p-amino-
benzylagarose, etc), le chitosan, une résine aminoalcoyl-
polystyrène (p. ex. un copolymère styrène aminoalcoylé-
divinylbenzène), un polyacrylamide, un aminoalcoylpoly-
acrylamide (p. ex. l'aminoéthylpolyacrylamide, etc), et un verre aminoalcoyl-poreux (p. ex. le verre aminopropyl-poreux, etc). Comme exemples de support insoluble dans l'eau ayant
un groupe carboxyle on peut citer un carboxyalcoylpolysaccha-
ride (p. ex. le carboxyalcoylagarose comme le carboxyhexyl-
agarose ou le carboxypentylagarose, une carboxyalcoylcellu-
lose comme la carboxyméthylcellulose, un dextran carboxy-
alcoyle réticulé comme le dextran carboxyméthyl- réticulé,
etc), un carboxyalcoylpolyacrylamide (p. ex. le carboxyméthyl-
polyacrylamide, etc), et une résine acide carboxylique (p.
ex. un copolymère acide acrylique-divinylbenzène, etc). Comme exemples de support insoluble dans l'eau ayant un atome
d'halogène, on peut citer une résine halogéno-alcoyl-poly-
styrène (p. ex. un copolymère styrène chlorométhylé-divinyl-
benzène, etc).
Lorsqu'on utilise une résine halogéno-alcoyl-polystyrène, on peut l'utiliser telle quelle ou la transformer sous une forme plus activée. Par exemple, on peut transformer une résine
halogénoalcoylpolystyrène en une résine dialcoylthioalcoyl-
polystyrène ayant une activité supérieure à celle de la résine halogénoalcoylpolystyrene en faisant réagir la résine
avec du sulfure de dialcoyle.
Avant de lier le support insoluble dans l'eau au composé hétérocyclique contenant de l'azote (I), on peut introduire
un espaceur dans le support ou le composé (I). Comme exem-
ples représentatifs de l'espaceur on peut citer les composés de formules: NH2(CH2)nNH2, HOOC(CH2)nCOOH (ou un anhydride d'acide de ces corps), NH2(CH2)nCOOH, ou NH2(CH2)nOH o
n est un nombre entier allant de 1 à 12.
L'introduction de l'espaceur dans le support peut s'effec-
tuer, par exemple, par un procédé décrit dans "KOTEIKA KOSO", Dir. publ. I. Chibata, p 11 à 41, Kodan-sha, Tokyo
(1975); "JIKKEN TO OYO AFFINITY CHROMATOGRAPHY", Dir. publ.
I. Chibata et coll., p 86 à 90, Kodan-sha, Tokyo (1976); "Affinity Chromatography", C.R. Lowe et al. pages 205 à 245, John Wiley & Sons, Londres, New York, Sydney, Toronto
(1974); ou brevet américain n 4 090 919.
Par exemple, lorsque l'espaceur est introduit dans le support ayant un groupe hydroxy ou le composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) ayant un groupe hydroxy, le support ou composé est activé p. ex. par un halogénure de cyanogène (p. ex. le bromure de cyanogène, etc), un monoépoxyde (p. ex. l'épichlorhydrine, etc), un bis-époxyde (p. ex. le
1,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane, etc), un halogénure d'halo-
génoacétyle (p. ex. le chlorure de chloroacétyle, etc), puis on fait réagir le support ou composé activé résultant avec l'espaceur ayant un groupe amino ou un groupe hydroxy, p. ex. NH2(CH2)nNH2, NH2(CH2)nCOOH, NH2(CH2)nOH. Lorsque l'espaceur est introduit dans le support ayant un groupe amino ou le composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) ayant un
groupe amino, (1) le support ou composé est activé par réac-
tion avec un dialdéhyde aliphatique (p. ex. le glutaraldéhy-
de, etc) puis le support ou composé activé résultant est mis à réagir avec l'espaceur ayant un groupe amino, p. ex.
NH2(CH2)nNH2, NH2(CH2)nCOOH, ou (2) le support ou compo-
sé est mis à réagir avec l'espaceur ayant un groupe carboxyle, p. ex. HOOC(CH2) nCOOH, NH2(CH2)nCOOH pour former un amide d'acide. Lorsque l'espaceur est introduit dans le support ayant un groupe carboxyle ou le composé hétérocyclique contenant de l'azote (i) ayant un groupe carboxyle, le support ou composé est mis à réagir avec l'espaceur ayant un groupe amino, p. ex. NH2(CH2)nNH2, NH2(CH2)nCOOH pour former un amide d'acide. En outre, lorsque l'espaceur est introduit dans le support ayant un atome d'halogène, le support est condensé avec l'espaceur ayant un groupe amino, un groupe carboxyle ou un groupe hydroxy, p. ex. NH2(CH2)nNH2,
NH2(CH2)nCOOH, NH2(CH2)nOH.
Afin de préparer l'adsorbant utilisé dans l'invention
en utilisant le support ci-dessus et le composé hétérocy-
clique contenant de l'azote, on emploie les procédés décrits dans les références ci-dessus, "KOTEIKA KOSO", p 11 à 41, "JIKEN TO OYO AFFINITY CHROMATOGRAPHY", p 30 à 82 et le
brevet américain n 4 090 919.
Par exemple, lorsqu'on utilise le support ayant un groupe hydroxy (présenté ci-dessous comme Q -OH ou % OH)
le support est activé par exemple avec un halogénure de cyano-
gène (p. ex. le bromure de cyanogène, etc), un monoépoxyde (p. ex. l'épichlorhydrine, etc), un bis-époxyde (p. ex. le
1,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane, etc), un halogénure d'halogèn-
acétyle (p. ex. le chlorure de chloroacétyle, etc), puis on met à réagir le support activé résultant avec le composé hétérocyclique contenant de l'azote ayant un groupe amino (c'est-à-dire R - A - NH2), ou le composé hétérocyclique contenant de l'azote dans lequel l'espaceur ayant un groupe amino a été introduit (ci-dessous, les deux composés sont
présentés sous la forme 0 -NH2} ou les composés hétérocy-
clyques contenant de l'azote ayant un groupe hydroxy (c'est-
à-dire R - A - OH) ou le composé hétérocyclique contenant de l'azote dans lequel l'espaceur ayant un groupe hydroxy a été introduit (ci-dessous, ces deux composés sont présentés
sous la forme Q -OH).
Selon ces procédés, on peut obtenir les adsorbants ayant les formules suivantes: p C = N - (O -OCO-NH- @ o& -OC-NH- I il O -o-cH2CH(oH)CH2NHX NH
-O-CH2CH(OH)CH2-(CH2)m-CH2CH(OH)CH2NH-
( -o-CH2CONH-(D
( -O-COCH2NH-Q
O -o-CH%2CH(OH)CH2-o-
Q -O-CH2CH(OH)CH2-CH2)-CH2CH (O)CH2-(CH2m-CH2CH(OH)CH2-O-
o Q et O sont tels que définis ci-dessus et m est un
nombre entier allant de 1 à 16.
Lorsqu'on utilise le support insoluble dans l'eau ayant un groupe amino (présenté ci-dessous sous la forme Q -NH2), (1) on active le support avec un dialdéhyde aliphatique (p. ex. le glutaraldéhyde, etc), on fait réagir le support activé avec le composé hétérocyclique contenant de l'azote de Q -NH2 o Q est tel que défini ci-dessus, puis on réduit la base de Schiff résultante avec un agent réducteur (p. ex. le brorhydrure de sodium, etc); (2) on fait réagir le support avec le composé hétérocyclique contenant de l'azote ayant un groupe carboxyle (c'est-à- dire R - A -COOH) ou le composé hétérocyclique contenant de l'azote dans lequel
l'espaceur ayant un groupe carboxyle a été introduit (ci-
dessosu ces deux composés sont présentés sous la forme -COOH) pour former un amide d'acide; (3) on active le support avec un monoépoxyde ou un bis-époxyde puis on fait
réagir le support activé résultant avec le composé hétéro-
cyclique contenant de l'azote de -NH2 ou Q -OH; (4) on active le support avec un halogénure cyanurique (p. ex.
le chlorure cyanurique) puis on fait réagir le support acti-
vé résultant avec le composé hétérocyclique contenant de l'azote de Q NH2; ou (5) on diazotise le support puis on le fait réagir avec le composé hétérocyclique contenant
de l'azote de Q -NH2.
Selon ces procédés, on peut obtenir les adsorbants de formules suivantes: 0 -NHCH2 (CH2) mCH2-NH-G
Q -NH-CO- (
(i)-NH-CH2CH (OH) CH2NH-
O -NH-CH2CH (OH) CH2-O-0
G "NH--CH2CH (OH)CH2 (CH2) mCH2CH (OH)CH2NH-G -NH-CH2CH (OH) CH2 (CH2) mCH2CH (OH) CH2-O- Q O1NHIfN 5 -NH-@ N
(-N = N -(.9
o, et m sont tels que définis ci-dessus.
Lorsqu'on utilise le support insoluble dans l'eau ayant un groupe carboxyle (présenté ci-dessous sous la forme
-COOH), on fait réagir le support avec le composé hétéro-
cyclique contenant de l'azote de O -NH2 pour former un
amide d'acide.
Selon ce procédé, on peut obtenir l'adsorbant de formule: e -CONH- d
o et @ sont tels que définis ci-dessus.
En outre, lorsqu'on utilise le support ayant un atome d'halogène (présenté ci-dessous sous la forme -X, o X est un halogène), on fait réagir le support avec le composé hétérocyclique contenant de l'azote de O -NH2, O -OH ou G -COOH. Selon ce procédé, on peut obtenir l'adsorbant de formules ci-dessous: -NH- O
- -S
-OOC-
o Q et @sont tels que définis ci-dessus.
Lorsqu'on utilise le compsé hétérocyclique contenant de l'azote de Q -NH2 ou -OH, l'adsorbant utilisé dans l'invention peut également être obtenu en faisant réagir le composé avec un composé époxy puis en faisant réagir le composé activé résultant avec le support de Q -NH2 ou O -OH. De plus, lorsqu'on utilise l'uracile comme composé
hétérocyclique contenant de l'azote, on peut également obte-
nir l'adsorbant en activant le support de G -NH2 ou Q -OH
avec un composé époxy puis en le faisant réagir avec l'uracile.
Dans l'adsorbant utilisé dans l'invention, le composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) qui est le coordinat
est lié de préférence en une quantité d'environ 2 à 300 micro-
moles pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant.
Comme l'adsorbant insoluble dans l'eau ainsi obtenu
adsorbe spécifiquement un pyrogène, on peut obtenir une solu-
tion apyrogène à partir d'une solution contenant un pyro-
gène en mettant en contact la solution contenant le pyrogène
avec l'adsorbant, puis en séparant la solution de l'adsor-
bant.
Une solution contenant un pyrogène, à mettre en contact avec l'adsorbant, a de préférence un pH de 4 à 10 et une conductivité spécifique de 0 à 10 mho. Lorsqu'une solution
ne présente pas ces valeurs, on peut effectuer un pré-trai-
tement comme par exemple un dessalage, une dilution ou une
neutralisation pour ajuster l'état de la solution.
Lorsqu'on met en contact une solution contenant un pyrogène avec l'adsorbant on peut employer soit un procédé continu utilisant une colonne, soit un procédé discontinu,
par exemple.
Ainsi, lorsqu'on utilise une colonne, on peut charger l'adsorbant dans la colonne et laver avec une solution salée, de l'eau, une solution tampon, puis on fait passer une solution contenant un pyrogène à travers la colonne pour
adsorber le pyrogène sur l'adsorbant et pour obtenir une solu-
tion apyrogène comme effluent. Dans ce cas, on fait passer de préférence une solution contenant un pyrogène à travers la colonne à un débit tel que généralement VS devient 2 à 13;.Le rapprt d'une solution contenant un pyrogène à l'adsorbant est-de préférence d'environ 5 à 1500 ml de la solution pour 1 ml
de l'adsorbant (VS = vitesse spatiale).
D'un autre côté, lorsqu'on réalise un procédé discontinu, on ajoute une solution contenant un pyrogène à l'adsorbant, on agite le mélange résultant pour adsorber le pyrogène sur l'adsorbant puis on sépare la solution de l'adsorbant pour obtenir une solution apyrogène. Dans ce cas, le rapport d'une solution contenant un pyrogène à l'adsorbant est de préférence
d'environ 5 à 50 ml de la solution pour 1 ml d'adsorbant.
Il est préférable de conduire le procédé entre 4 et 50*C,
dans les deux cas d'un procédé continu et d'un procédé dis-
continu. Etant donné qu'on peut retirer de l'adsorbant un pyrogène adsorbé sur l'adsorbant en le lavant successivement avec du désoxycholate de sodium aqueux, de l'hydroxyde de sodium aqueux, du chlorure de sodium aqueux, etc, l'adsorbant peut il
être utilisé de façon répétée.
Le procédé de l'invention peut être employé pour réduire la teneur en pyrogène d'une substance physiologiquement active contenant un pyrogène, p. ex. un acide aminé (p. ex. l'histidine, l'alanine, la praline, etc), une base d'acide nucléique (p. ex. la cytosine, etc), un antibiotique (p. ex. la pénicilline, etc), une hormone (p. ex. l'insuline, etc), une vitamine (p. ex. le flavine-adénine-dinucléotide, etc), une protéine sérique (p. ex. l'albumine, etc), une enzyme (p. ex. l'urokinase, lasparaginase, le lysozyme, etc), ou un anticorps (p. ex. l'immunoglobuline, etc). De plus, on peut utiliser le procédé de l'invention pour produire de
l'eau apyrogène.
Les préparations et. exemples qui suivent précisent l'in-
vention en détail mais ne doivent pas être compris comme en
limitant la portée.
Dans les exemples, on mesure la concentration de pyrogène
par le procédé enzymologique en utilisant l'enzyme dans l'ex-
trait de cellules sanguines de Limulus et son substrat de
synthèse (J. med. Enzymol., 3, 43-60 (1978)) et, éventuelle-
ment, par la combinaison du test Limulus et du test du pyro-
gène utilisant des lapins décrits dans la Pharmacopée
japonaise IX, P-681.
Dans les préparations, on calcule la teneur en composé hétérocyclique contenant de l'azote dans l'adsorbant d'après
la différence entre le résultat de la réaction à la ninhydri-
ne ou l'absorption UV de la solution contenant le composé avant la réaction dans la préparation et celle des eaux de
lavage après la réaction.
Préparation 1 (1) On lave à fond du Sepharose CL-4B (marque déposée d'un dérivé d'agarose fabriqué par Pharmacia Fine Chemicals, 30 g, forme humide) avec du chlorure de sodium aqueux 1 M puis de l'eau et on met en suspension dans l'eau (45 ml). On ajoute à la suspension de l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N (19,5 ml) et de l'épichlorhydrine (4,5 ml) et on agite le mélange à C pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir
l'époxy-Sepharose CL-4B. On met en suspension l'époxy-
Sepharose CL-4B ainsi obtenu dans une solution aqueuse à
0,625% d'hexaméthylènediainine (120 ml) et on agite la suspen-
sion à 60 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel
et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir l'aminohexyl-
Sepharose CL-4B (32,8 g, forme humide). Lorsqu'on mesure la teneur en aminohexyle du Sepharose résultant par titrage,
elle est d'environ 65 micromoles/g (forme humide).
(2) On met en suspension de l'Aminohexyl-Sepharose CL-4B (6 g, forme humide) dans un tampon phosphaté 0,05 M (15,2 ml, pH 7,0). On ajoute à la suspension une solution aqueuse à % de glu'araldêhyde (6,4 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange, et on lave le résidu avec du chlorure
de sodium aqueux 1 M (env. 200 ml) puis on le met en suspen-
sion dans un tampon phosphaté 0,1 M (19,5 ml, pH 7,0). On ajoute à la suspension du borohydrure de sodium (100 mg) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu
avec du chlorure de sodium aqueux 1 M et de l'eau pour obte-
nir l'adsorbant insoluble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule: [agaroseOO-C2C2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NH (CH2)5-NH(CH2)2 - NN
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
ainsi obtenu est de 6,5 micromoles.
Préparation 2 (1) On met en suspension de la cellulose (90 g, forme humide) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N (900 ml). On ajoute de l'épichlorhydrine (100 ml) à la suspension et on agite le mélange à 60 C pendant 30 minutes. Après la fin
de la réaction, on ajoute de l'eau glacée au mélange réac-
tionnel. On filtre le mélange et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir de la cellulose époxy-activée (82 g, forme humide) et on agite le mélange à 60 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir de l'aminohexyl-cellulose (78 g, forme humide). Lorsqu'on mesure la teneur en aminohexyle de la
cellulose obtenue par titrage, elle est d'environ 69,4 micro-
moles/g (forme humide).
(2) On met en suspension l'aminohexylcellulose ainsi obtenue (2 g, forme humide) dans un tampon phosphaté 0,05 M (15,2 ml, pH 7,0) et on ajoute à la suspension une solution aqueuse à 25% de glutaraldéhyde (6,4 ml) puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange, et on lave à fond le
résidu avec un tampon phosphaté 0,1 M (19,5 ml, pH 7,0).
On agite la suspension à la température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M (env. 200 ml) puis on le met en suspension dans un tampon phosphaté 0,1 M (10 ml, pH 7,0). On ajoute du borohydrure de sodium (100 mg) à la suspension et on agite à la température ambiante pendant 1 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu
avec du chlorure de sodium aqueux 1 M et de l'eau pour obte-
nir un adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule:
{cellulosej-O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NH(CH2) 5-NH(CH2) 2 H -
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsor-
bant ainsi obtenu est de 11,2 micromoles.
Préparation 3 On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 2 sauf qu'on substitue l'histidine à l'histamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule:
cellulose O-CH2CH (OH)CH2NH (CH2) 6NH(CH2) 5-NHCH-CH2 - --
COOH H
La teneur en histidine pour 1 g (forme humide) de l'adsor-
bant est de 8,6 micromoles.
Préparation 4
On répète le même procédé que celui décrit dans la pre-
paration 2 sauf qu'on substitue la cytosine à l'histamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: Icellulose L-O-CH2CH (OH) CH2NH (CH2) 6NH (CH2) 5-NH NM H La teneur en cytosine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 8,6 micromoles.
* rJ 2499429 Préparation 5
On répète le même procédé que celui décrit dans la pré-
paration 2 sauf qu'on substitue la 5-méthylcytosine à l'his-
tamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: [ cellulose O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NH(CH2) 5-NH CH3 NX O @ N H La teneur en 5-méthylcytosine pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 9,3 micromoles.
Préparation 6 On répète le même procédé que celui décrit dans la
préparation 2 sauf qu'on substitue la 2-amino-4,6-diméthyl-
pyrimidine à l'histamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2, 0 g, forme humide) de formule: CH3 |cellulose O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NH(CH2)5-NH N CH La teneur en 2-amino-4,6-diméthylpyrimidine pour 1 g (forme
humide) de l'adsorbant est de 10,0 micromoles.
Préparation 7
On répète le même procédé que celui décrit dans la pré-
paration 2 sauf qu'on substitue la 2--amino-4-hydroxy-6-
méthyl-pyrimidine à l'histamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: OH [cellulose O-CH2CH(OH) CH2NH(CH2) 6NH(CH2)5-NH 1 CH La teneur en 2-amino-4-hydroxy-6méthylpyrimidine pour 1 g (forme
humide) de l'adsorbant est de 8,8 micromoles.
Préparation 8 On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 2 sauf qu'on substitue l'adénine à l'hista- mine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: cellulose -O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2)6NH(CH2)5-NH H N La teneur en adénine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 5,0 micromoles.
Préparation 9
On répète le même procédé que celui décrit dans la pré-
paration 2 sauf qu'on substitue la 6,9-diamino-2-éthoxy-
acridine à l'histamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule NH
/OC2H5
celluose i O-CH2CH (OH)CH2NH (CH2) 6NH (CH2)5-NH --, N3 Ou los 1 2CHOH) CH2NH(CH2) 6NH(CH2) 5-NH
H2N - N
La teneur en 6,9-diamino-2-éthoxyacridine pour 1 g (forme
* humide) de l'adsorbant est de 6,8 micromoles.
Préparation 10 On met en suspension du CH-Sepharose 4B (marque déposée d'un dérivé d'agarose fabriqué par Pharmacia Fine Chemicals,
6 g, forme humide) dans une solution aqueuse de 5-méthyl-
cytosine 20 mM (9,9 ml) et on ajuste le pH de la suspension à 4,5 à 5,0 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On agite la suspension à la température ambiante pendant 20 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec du
chlorure de sodium aqueux 1 M (200 ml) pour obtenir l'adsor-
bant insoluble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule: agar se _o C = N(CH2)5CO-NH
2 5 CH3
N 3
H
La teneur en 5-méthylcytosine pour 1 g (forme humide) de l'ad-
sorbant est de 3,0 micromoles.
Préparation 11 On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N (10 ml) et de l'épichlorhydrine (2 ml) à une résine hydroxyméthyl-
polystyrène (copolymère styrène-hydroxyméthylé-divinyl-
benzène, 5 g, forme humide) et on agite le mélange à 600C pendant 1 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir une résine hydroxyméthylpolystyrène époxyactivée. On ajoute à la résine une solution aqueuse d'histamine 15 mM et de bicarbonate de sodium 1 M (19,8 ml) et on agite le mélange à 60 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M (200 ml) pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule: copolymère styrèneI-CH2O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2)2 2 divinylbenzène 1 HN N La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant est de 12,5 micromoles. Préparation 12 On met en suspension du verre aminopropyl-poreux (1 g, forme sèche) dans un tampon phosphaté 0,05 M (15,2 ml, pH 7,0). On ajoute à la suspension une solution aqueuse à 25%
de glutaraldéhyde (6,4 ml) et on agite le mélange à la tem-
pérature ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réaction-
nel, et on lave le résidu à fond avec un tampon phosphaté
0,1 M (pH 7,0) puis on le met en suspension dans une solu-
tion d'histamine 20 mM dans un tampon phosphaté 0,1 M
(9,9 ml, pH 7,0). On agite le mélange à la température am-
biante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel, on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M puis on le réduit avec du borohydrure de sodium comme il est dit dans la préparation 1 pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (1,8 g, forme humide) de formule:
fiverre poreux ? (CH2) 3NH(CH2) 5NH (CH2) 2--T-
HN 10N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 10,1 micromoles.
Préparation 13 On met en suspension du Sepharose CL-4B activé avec du bromure de cyanogène (6 g, forme humide) dans une solution aqueuse d'histamine 20 mM et de bicarbonate de sodium 1 M (9,9 ml) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 20 heures. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave le résidu avec du chlorure
de sodium aqueux 1 M (200 ml) pour obtenir l'adsorbant inso-
luble dans l'eau (5,9 g, forme humide) de formule: sagr selÈC = N(CH_)
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsor-
bant est de 30,8 micromoles.
Préparation 14 On dissout du dichlorhydrate d'histamine (1,84 g) dans une solution mixte de méthanol (30 ml) et d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N (20 ml) et on met en suspension dans cette solution une résine chloruméthylpolystyrène (copolymère styrène chlorométhylé-divinylbenzène, 3 g, forme sèche). On fait refluer la suspension à 70 à 80 C pendant 4 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave à fond le résidu avec de l'eau pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule: copolymère styrene- -CH2NH (CH2)2 1 di vi nyl hnèn I2 HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsor-
bant est de 251 micromoles.
Préparation 15 On lave de la cellulose (29 g, forme humide) avec de l'eau (1 litre) et la met en suspension dans l'eau (150 ml). On ajuste la suspension à pH 11 à 12 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 10 N. On ajoute à la suspension une solution de bromure de cyanogène (6 g) dans l'eau (120 ml) en plusieurs fois tout en agitant tandis qu'on maintient le pH de la suspension entre 11 et 12. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave le résidu avec de l'eau froide (1 litre) et une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium 0,1 M pour obtenir de la cellulose activée par du bromure de cyanogène (21 g, forme humide). On ajoute la cellulose activée par du bromure de cyanogène ainsi obtenue (7 g, forme humide) à une solution d'éthylènediamine -(préparée en ajustant une solution aqueuse d'éthylènediamine 50 mM et de bicarbonate de sodium 0,1 M (50 ml) à pH 8) et on agite à la température ambiante pendant 20 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu avec du chlorure de
sodium aqueux 1 M et de l'eau pour obtenir de l'aminoéthyl-
cellulose (4,5 g, forme humide). On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 2 sauf qu'on substitue l'aminoéthylcellulose ainsi obtenue (2 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: |cellulose _OC =c N (CH2)2NH(CH2)5NH(CH2)2 I--]
1 - 2 2 2 5 2 2HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 8,5 micromoles.
Préparation 16
On ajoute de la cellulose activée par du bromure de cyano-
gène (16,4 g, forme humide) obtenue dans la préparation 15 à une solution de butylènediamine (préparée en ajustant une solution aqueuse de butylènediamine 40 mM et de bicarbonate de sodium 0,1 M (50 ml) àpH 10) et on agite le mélange à la
température ambiante pendant 20 h. Après la fin de la réac-
tion, on filtre le mélange et on lave à fond le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M et de l'eau pour obtenir de l'aminobutylcellulose (10,7 g, forme humide). On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 2 sauf qu'on substitue i'aminobutylcellulose ainsi obtenue (2,0 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: ce ollul1se lZ C = N(CH2)4NH(CH2)sNH(CH2)2-1---! La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 10,3 micromoles.
Préparation 17
On met en suspension de la cellulose (177 g, forme hu-
mide) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N (1800 ml) à 60 C. On ajoute à la suspension de l'épichlorhydrine (200 ml) et on agite la suspension à 60 C pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel. On filtre le mélange et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir de la cellulose époxy-activée (150 g, forme humide). On ajoute une solution aqueuse d'éthylènediamine (100 ml, contenant ,26 mmoles d'éthylènediamine et ajustée à pH 11) à la cellulose époxy-activée ainsi obtenue (25 g, forme humide) et on agite à 60 C pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave à fond le résidu avec de l'eau
pour obtenir de l'aminoéthylcellulose (22 g, forme humide).
On répète le même procédé que celui décrit dans la prépara-
tion 2 (2) sauf qu'on substitue l'aminoéthylcellulose ainsi obtenue (2,0 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule cellulose O-CH2CH (OH) CH2NH (CH2) 2NH (CH2) 5NH (CH2)2 NN La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 11,5 micromoles.
Préparation 18
On répète le même procédé que celui décrit dans la pre-
paration 17 sauf qu'on substitue la buLylènediamine à l'éthyl-
ènediamine pour obtenir l'aminobutylcellulose (22 g, forme humide). On substitue l'aminobutylcellulose ainsi obtenue (2 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose dans le procédé de préparation 2 (2) pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: [ce<llulo -O-CH2CH(OH) CH2NH(CH2) 4NH(CH2) 5NH(CH2)2 -N --N La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 12,8 micromoles.
Préparation 19 On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 17 sauf qu'on substitue l'hexaméthylènediamine à l'éthylènediamine pour obtenir l'aminohexylcellulose (22 g, forme humide). On substitue l'aminohexylcellulose ainsi obtenue (2 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose dans le
procédé de préparation 2 (2) pour obtenir l'adsorbant inso-
luble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: icellulose O-CH2CH(OH) CH2NH(CH2)6NH(CH2)5NH(CH2)2,N
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 13,6 micromoles.
Préparation 20 On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 17 sauf qu'on substitue l'octaméthylènediamine à l'éthylènediamine pour obtenir l'aminooctylcellulose (22 g,
forme humide). On substitue l'aminooctylcellulose ainsi ob-
tenue (2 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose dans le
procédé de la préparation 2 (2) pour obtenir l'adsorbant in-
soluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule:
cellulose O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2)8NH(CH2) 5NH(CH2)2-- I--
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 12,6 micromoles.
Préparation 21 On ajoute une solution de décaméthylènediamine (préparée en ajustant une solution de 5,26 mMoles de décaméthylènediamine dans de l'éthanol à 50% (100 ml) à pH 11) à de la cellulose
époxy-activée obtenue dans la préparation 17 (25 g, forme humi-
de) et on agite à 60 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu avec de l'éthanol
aqueux à 50% et de l'eau pour obtenir de l'aminodécyl-
cellulose (22 g, forme humide). On substitue l'aminodécyl-
cellulose ainsi obtenue (2 g, forme humide) à l'aminohexyl-
cellulose dans le procédé de la préparation 2 (2) pour obte-
nir l'adsorbant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule cellulose-O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2)10NH(CH2)5NH(CH2)2 1 _1
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 10,8 micromoles.
Préparation 22
On répète le même procédé que celui décrit dans la pre-
paration 21 sauf qu'on substitue la dodécaméthylènediamine à la décaméthylènediamine pour obtenir l'aminododécylcellulose (22 g, forme humide). On substitue l'aminododécylcellulose ainsi obtenue (2 g, forme humide) à l'aminohexylcellulose
dans le procédé de la préparation 2 (2) pour obtenir l'adsor-
bant insoluble dans l'eau (2,0 g, forme humide) de formule: cellulose 1-OCH2CH(OH)CH2NH(CH2)12NH (CH2) 5NH(CH2)2 N N La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 11,3 micromoles.
Préparation 23
On met en suspension de la résine chlorométhylpolysty-
rène (copolymère styrène-chlorométhylé-divinylbenzène, 5 g, forme sèche) dans une solution mixte de dichlorométhane (15 ml) et de méthanol (15 ml), on on ajoute à la suspension de la triéthylamine (1,42 ml). On fait refluer le mélange entre 70 et 80 C pendant 4 h et on retire la résine par filtration et on la lave à fond avec de l'eau. On dissout
du dichlorhydrate d'éthylènediamine (2,66 g) dans un sol-
vant mixte de méthanol (30 ml) et d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N (20 ml) , et on met en suspension la résine obtenue ci-dessus dans la solution résultante. On fait refluer la suspension entre 70 et 80 C pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu avec de l'eau pour obtenir une résine (8,4 g, forme humide). On met en suspension la résine (5,0 g, forme humide) dans un tampon phosphaté
0,05 M (12 ml, pH 7,0) et on ajoute à la suspension une solu-
tion aqueuse à 25% de glutaraldéhyde (12 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond ler ésidu avec un tampon phosphaté 0,1 M (pH 7,0). On met en suspension le résidu dans une solution d'hitamine 15 mM dans un tampon
phosphaté 0,1 M (19,5 ml, pH 7,0) et on agite à la tempé-
rature ambiante pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange, et on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M (env. 200 ml) puis on met en suspension dans un tampon phosphaté 0,1 M (10 ml, pH 7,0). On ajoute à la suspension du borohydrure de sodium (100 mg). On agite le mélange à la temperature ambiante pendant 1 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M et de l'eau pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule copolymere styrene- i idivinylbenzène -CH NH(C22 25 22 1
-CH_____ 2NH (CH2) 2NH (CH2) 5NH (CH2) 2
__________ _________ N N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 28,6 micromoles.
Préparation 24
On répète le même procédé que celui décrit dans la prépara-
tion 23 sauf qu'on substitue l'hexaméthylènediamine (2,32 g) au dichlorhydrate d'éthylènediamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule: I copolymere styrène- -C2NH(CH2) 6NH(CH2)5NH(CH2)2 divinylbenzène 2 2 6 2 5 2 2
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 58,8 micromoles.
Préparation 25
(1) On dissout de l'acide N-t-butoxycarbonyl-F--amino-
caproïque (2,31 g), du l-hydroxybenzotriazole (1,49 g) et du dicyclohexylcarbodiimide (2,27 g) dans le tétrahydrofuranne
(10 ml). On ajoute à la solution de dichlorhydrate d'hista-
mine (1,84 g) et de la triéthylamine (2,84 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 h. Après la fin de la réaction, on sépare par filtration le précipité
formé et on extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 1% puis du bicarbonate de sodium aqueux saturé, on sèche et on enlève
le solvant par distillation pour obtenir la N-t-butoxycarbonyl-
ú-aminocaproyl-histamine sous la forme d'une huile. L'huile présente une seule tache (Rf: 0,76) en chromatographie en couche mince (solvant: chloroforme-méthanol-acide acétique (95:5:3)).On traite l'huile ainsi obtenue avec de l'acide trifluoroacétique (5 ml) à la température ambiante pendant minutes et on ajoute de l'éther au mélange pour obtenir la a-aminocaproyl-histamine (1,12 g) sous la forme d'une
huile. L'huile présente une seule tache (Rf: 0,47) à la chro-
matographie en couche mince (solvant: n-butanol-acide acétique-
eau (4:1:1)).
(2) On met en suspension une résine chlorométhyl-
polystyrène (copolymère styrène chlorométhylé-divinyl- benzène, 5 g, forme sèche) dans une solution mixte de dichlorométhane (15 ml) et de méthanol (15 ml). On ajoute à la suspension de la triéthylamine (1,42 ml) et on fait refluer le mélange entre 70 et 80 C pendant 4 h. On filtre la résine
et on la lave à fond avec de l'eau. On dissout 1' E-amino-
caproyl-histamine obtenue en (1) ci-dessus (1,12 g) dans une solutin mixte de méthanol (30 ml) et d'hydroxyde de sodium aqueux 2N (20 ml) et on met en suspension la résine ainsi obtenue dans cette solution. On fait réagir le mélange à 45 à 50 C pendant 24 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave à fond le résidu avec de l'eau pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (8,4 g, forme humide) de formule:
copol yme styrene-
ldivinylbenzne -CH2NH(CH2)5CONH(CH2) 2 I 1
HN N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'ad-
sorbant est de 59,5 micromoles.
Préparation 26 On met en suspension de l'aminohexyl-Sepharose CL-4B (6 g, forme humide, préparé dans la préparation 1 (1)) dans une solution aqueuse d'acide urocanique 30 mM (9,9 ml). On
é( ajuste la suspension à pH 4,5 à 5,0 avec de l'acide chlorhy-
drique 0,5 N et on ajoute goutte à goutte à la suspension
pendant 10 minutes une solution aqueuse à 40% de 1-éthyl-
3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (1 ml), tandis qu'on maintient la suspension à pH 4,5 à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N. Après addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M (environ 200 ml) pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule |agar se]-O -CH2CH(OH)CH2NH(CH2)6NHOCCH=CH HN N La teneur en acide urocanique pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 3,1 micromole.
Préparation 27
On répète le même procédé que décrit dans la prépara-
tion 26 sauf qu'on substitue une solution aqueuse d'acide orotique 10 mM (19,9 ml) à une solution aqueuse 30 mM
d'acide urocanique (9,9 ml) pour obtenir l'adsorbant inso-
luble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule: lagarose -O-CH2CH(OH) CH2NH(CH2) 6HN NHOC
2 2 2 6 HN NH
Y O La teneur en acide orotique pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 15,3 micromoles.
Préparation 28 On met en suspension de l'aminohexyl-Sepharose CL-4B (6 g, forme humide, préparé dans la préparation 1 (1)) dans l'eau (9 ml). On ajoute à la suspension de l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N (3,9 ml) et de l'épichlorhydrine (0,9 ml) et on agite le mélange à-40 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir l'aminohexyl-Sepharose CL-4B époxy-activé. On met en suspension l'aminohexyl-Sepharose CL-4B époxy-activé ainsi obtenu dans une solution aqueuse d'uracile 30 mM (9,9 ml, ajustée à pH 12 avec de l'hydroxyde de sodium 2 N) et on agite la suspension à 60 C pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M (200 ml) pour obtenir l'adsorbant inso- luble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule O agrose -O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NHCH2CH(OH)CH2-N) N H agarose -O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NHCH2CH(OH)CH2-N NH agarosei--O-CH2CH(OH)CH2NH(CH2)6NHCH2CH(OH)CH2-o N OH Ou agarose]-OCH2CH(OH)CH2NH(CH2) 6NHCH2CH(OH)CH- t N OH La teneur en uracile pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 4,1 micromoles.
Préparation 29 (1) On dissout du sulfure de diméthyle (20 g) dans une solution mixte de dichlorométhane (60 ml), de méthanol (60 ml) et d'eau distillée (90 ml) et on met en suspension dans la solution une résine chlorométhylpolystyrène poreuse (copolymère styrène chlorométhylédivinyibenzène, 20 g, forme sèche). On fait refluer la suspension à 60 C pendant 48 h. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on lave à fond le résidu avec de l'eau et du méthanol pour obtenir une résine diméthylthiométhylpolystyrène (33 g,
forme humide).
(2) On dissout du dichlorhydrate d'histamine (1,84 g) dans une solutin mixte d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N (20 ml) et de méthanol (10 ml) et on met en suspension dans cette solution la résine diméthylthiométhylpolystyrène obtenue en 1 ci-dessus (5 g, forme humide). On fait refluer le mélange entre 80 et 85 C pendant 21 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave à fond le résidu avec de l'eau pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide), de formule tcopolymère t-Y-rèn N(H)1-I
-CH NH (CH2)2
divinylbenzene 2N2 2 - N
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsor-
bant est de 179 micromoles.
Préparation 30 On met en suspension la résine polystyrène aminoéthylée (5, 0 g, forme humide) obtenue de la même manière qu'il est dit dans la préparation 23 dans une solution aqueuse 30 mM d'acide urocanique (9,9 ml) , et on ajuste le pH de la suspension à 4,5-5,0 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N.
On ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 40% de 1-
éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (1 ml) à la suspension pendant environ 10 minutes tandis qu'on maintient le pH de la suspension à 4,5 à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N. On agite la suspension à la température ambiante pendant 20 h. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec du chlorure de sodium aqueux 1 M (200 ml) pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule
copolyvmère styrène- -CH NH(CH2) 2NHCOCH=CH ---_-
divinylbenzène I 2 2 HN N La teneur en acide urocanique pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 44,3 micromoles.
Préparation 31 On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 30 sauf qu'on substitue une solution aqueuse mM d'acide orotique (19,9 ml) à la solution aqueuse
mM d'acide urocanique (9,9 ml) pour obtenir l'adsor-
bant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule Icopolyrare styrène- -CH2NH (CH) NHCOjON 0 divinylbenzène 2 2 2
HN NH
o La teneur en acide orotique pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 27 micromoles.
Préparation 32 On répète le même procédé que celui décrit dans la préparation 30 sauf qu'on substitue la résine polystyrène aminohexylée (5, 0 g, forme humide) obtenue de la même manière qu'il est dit dans la préparation 24 à la résine polystyrène aminoéthylée pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule copolymère styrène- 1-CH NH (CH) NHCOCH=CH N divinylbenzène 2 2 6 HN N La teneur en acide urocanique pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 33 micromoles).
Préparation 33
On répète le même procédé que celui décrit dans la pré-
paration 31 sauf qu'on substitue la résine polystyrène-
aminohexylé (5,0 g, forme humide) obtenue de la même manière que décrit dans la préparation 24 à la résine polystyrène aminoéthylée pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule: copolymère styrène- f-CH NH (CH) NHCO 0 divinylbenzène 2 2 6
HN NH
o
La teneur en acide orotique pour 1 g-(forme humide) de l'ad-
sorbant est de 17,2 micromoles.
Préparation 34
On répète le même procédé que celui décrit dans la pré-
paration 23 sauf qu'on substitue la 5-méthylcytosine à l'his-
tamine pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (5,0 g, forme humide) de formule: copolymère styrène- I-CH2NH (CH2) NH (CH2) NH divinvlbenzene 2 2 CH3 ON H La teneur en 5-méthylcytosine pour 1 g (forme humide) de
l'adsorbant est de 1,7 micromole).
Préparation 35
On traite une résine chlorométhylpolystyrène (copoly-
mère styrène-chlorométhylé-divinylbenzène) de la même manière
qu'il est dit dans J. Am. Chem. Soc. 98, 7357 (1976) pour ob-
tenir une résine polystyrène aminométhylée. On met en suspension la résine polystyrène aminométhylée (5,0 g, forme sèche) ainsi obtenue dans une solution aqueuse 0,1 M de tétraborate de sodium (40 ml), et on y ajoute du chlorure cyanurique (3,69 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec du méthanol et de l'eau pour obtenir une résine (13,2 g, forme humide). On ajoute à la résine (6,6 g, forme humide) obtenue ci- dessus une solution aqueuse histamine 25 mM - tétraborate de sodium 0,1 M (19,9 ml), et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec
du chlorure de sodium 1 M (200 ml) pour obtenir l'adsor-
bant insoluble dans l'eau (6,6 g, forme humide) de formule lcopolymère styrène- -CH2NHNir NH(CH2)2_IN I I divinylbenZène N N2 2 HN N Cl
La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsor-
bant est de 64,4 micromoles.
Préparation 36 On ajoute la résine (6,6 g, forme humide) obtenue en faisant réagir la résine polystyrène aminométhylée avec du chlorure cyanurique de la même manière qu'il est dit dans
la préparation 35 à une solution aqueuse acide E-amino-
caproïque 500 mM-tétraborate de sodium 0,1 M (20,3 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec une solution aqueuse 1 M de chlorure de sodium (200 ml) pour
obtenir une résine (6,6 g, forme humide). On met en suspen-
sion la résine ainsi obtenue dans une solution aqueuse mM d'histamine (9, 9 ml), et on traite la suspension de le même manière qu'il est dit dans la préparation 30 pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (6,6 g, forme humide) de formule copolymre styrène- -CH NHY -N, NH(CH2)5CONH(CH2) 2 N divinylbenzène N HN N Cl La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 5,3 micromoles.
Préparation 37 (1) On ajoute une solution aqueuse 3 N d'hydroxyde de sodium (10 ml) et d'épichlorhydrine (10 ml) à du Toyopearl HW-55 (marque déposée d'un alcool polyvinylique fabriqué par Toyo Soda Manufacturing Co. Ltd.) (13 g, forme humide). On agite le mélange à 50 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir de l'époxy-Toyopearl HW-55 (13,7 g, forme humide). On met en suspension l'époxy-Toyopearl HW-55 (13,7 g, forme humide) dans une solution aqueuse concentréed'ammoniaque (20 ml), et on agite la suspension à 50 C pendant 1 h. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec de l'eau pour obtenir le Toyopearl HW-55 aminopropylé (14,3 g, forme humide). La teneur en groupe aminopropyle pour 1 g (forme humide) du Toyopearl HW-55 aminopropylé est d'environ 125
micromoles.
(2) On met en suspension du Toyopearl HW-55 aminopropylé
(6 g, forme humide) dans une solution 0,05 M de tampon phos-
phaté (pH 7,0, 12 ml), et on y ajoute une solution aqueuse à 25% de glutaraldéhyde (12 ml). On agite la suspension à la température ambiante pendant 30 minutes. Onr filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec une solution de tampon phosphaté 0,1 M (pH 7,0). On met le résidu en
suspension dans une solution histamine 15 mM-tampon phospha-
té 0,1 M (pH 7,0, 19,8 ml) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec une solution aqueuse 1 M de chlorure de sodium (environ 200 ml). On met le
résidu en suspension dans une solution 0,1 M de tampon phos-
phaté (pH 7,0, 10 ml), et on y ajoute du borohydrure de sodium (100 mg). On agite la suspension à la température ambiante pendant 1 h. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec une solution aqueuse 1 M de chlorure de sodium et de l'eau pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule: 1i 1 |p lyvinyl _-OCH2CHCH2NH(CH2)5NH (CH2)2 HN N OH OH La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 18,2 micromoles.
Préparation 38 (1) On met en suspension de l'époxy-Toyopearl HW-55 (9,0 g, forme humide) obtenu de la même manière qu'il est dit dans la préparation 37 (1) dans une solution aqueuse à 0,625% d'hexaméthylènediamine (36 ml), et on agite la suspension à 60 C pendant 2 h. On filtre le mélange réactionnel, et on
lave le résidu avec de l'eau pour obtenir l'aminohexyl-
Toyopearl HW-55 (8,5 g, forme humide). La teneur en groupe aminohexyle pour 1 g (forme humide) de l'aminohexyl-Toyopearl
HW-55 est d'environ 174 micromoles.
(2) On répète le même procédé que décrit dans la prépara-
tion 37 (2) sauf qu'on substitue l'aminohexyl-Toyopearl HW-55
à l'aminopropyl-Royopearl HW-55 pour obtenir l'adsorbant in-
soluble dans l'eau (6,0 g, forme humide) de formule: ipolyvinyl -OCH2CHCH2NH (CH2) NH(CH2) 5NH (CH2)2 2 Jalc o o l 2 2 6 2 5 2)2 HN N OH La teneur en histamine pour 1 g (formehumide) de l'adsorbant
est de 21,8 micromoles.
Préparation 39 (1) On dissout du chitosan (5 g, forme sèche) à 50 C dans l'acide chlorhydrique 0,1 N (350 ml), et on ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille les précipités par filtration, puis on les disperse dans une solution aqueuse 6 N d'hydroxyde de sodium (200 ml). On ajoute à la dispersion du mnéthanol (300 ml), et on recueille les précipités par filtration. On lave les précipités ainsi obtenus avec du méthanol, on sèche puis on les fait passer à travers un tamis (0,840 mm d'ouverture de maille pour
obtenir du chitosan mercerisé (3,44 g, forme sèche) (2) On répète le même procédé que celui dans la prépa-
ration 37 sauf qu'on substitue le chitosan mercerisé au Toyopearl HW-55 pour obtenir l'adsorbant insoluble dans l'eau (3,3 g, forme humide) de formule:
rChitosan jCH2CHCH2NH(CH2)5N (CH2 -
LEosanc21 2 2 22H N OH La teneur en histamine pour 1 g (forme humide) de l'adsorbant
est de 59,7 micromoles.
Exemple 1
On lave l'adsorbant obtenu dans la préparation 1 (coordi-
nat: histamine, support: aminohexylagarose, 8 ml) avec du chlorure de sodium aqueux 1,5 M et on l'introduit dans une
colonne stérilisée (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm).
On lavela colonne successivement avec du chlorure de sodium aqueux 1,5 M (250 ml), de l'eau pure (100 ml) et du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml), tous ces corps étant apyrogènes. On fait passer une solution de chaque pyrogène (100 microgrammes) provenant de divers types de bactéries dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml) à travers la colonne à un débit de 12 SV. Dans ce cas, on n'utilise qu'une seule colonne et on réutilise la colonne usée en la lavant successivement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,2 N (16 ml), une solution aqueuse à 0,5% de désoxycholate de sodium (32 ml), de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,2 N (160 ml), de l'eau pure (50 ml), du chlorure de sodium aqueux 1,5 M (250 ml) et de l'eau pure (100 ml)
pour reproduire l'adsorptivité du pyrogène de l'adsorbant.
On mesure la concentration du pyrogène dans l'effluent et
on effectue sur celui-ci le test Limulus.
Les résultats sont donnés au Tableau 1. Dans le Tableau 1, on utilise comme pyrogène dérivé de Klebsiella pneumoniae du LPS préparé selonle procédé de Westphal (Angwt, Chem., 66, 407, (1954)) et les autres pyrogènes sont des LPS préparés
par Difco Lab., USA.
Tableau 1
Exemple 2
On introduit chacun des adsorbants obtenus dans les préparations 2 à 9 (8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. On fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 1 000 ng d'Escherichia ccli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12. On mesure la concentration du pyrogène
dans l'effluent. Les résultats sont donnés au Tableau 2.
IPyrogèn test Pyrogenes derivis Concentration de Limulus de bactéries pyroge> (ng/ml effluent)
Escherichia coli 0128: 0 2 -
B12, LPS
Klebsiella pneumoniae, 0 -
LPS Salmonella abortus equi, 06 LPS Salmonella enteritidis, 0 6 LPS
Salmonella flexineri, 0 -
LPS
Salmonella minnesota 0;1 -
*9700, LPS
Tableau 2
Adsorbants Concentration No de pyrogène ng/ml d'effluent) 1 Adsorbant de la préparation 2 (coordinat: histamine, support: aminohexyl-cellulose) 0, 1 2 Adsorbant de la préparation 3 (coordinat: histidine, support: aminohexyl-cellulose) 0,1 3 Adsorbant de la préparation 4 (coordinat: cytosine, support: aminohexyl-cellulose) 0,5 4 Adsorbant de la préparation 5 (coordinat: -méthylcytosine, suppor L: aminohexyl- cellulose) 0,6 Adsorbant de la préparation 6 (coordinat: 2-amino-4,6- diméthylpyrimidine, support: aminohexylcellulose) 0,5 6 Adsorbant de la préparation 7 (coordinat: 2-amino-4-hydroxy-6-méthylpyrimidine, support: aminohexylcellulose) 0,9 7 Adsorbant de la préparation 8 (coordinat: adénine, support: aminohexylcellulose) 4,0 8 Adsorbant de la préparation 9 (coordinat: acrinol, support: aminohexylcellulose) 1,6
Exemple 3
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 10 (coordinat: 5méthylcytosine, support: carboxyhexylagarose, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne dela même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 1 000 ng d'Escherichia coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un
débit de SV = 12, la concentration du pyrogène dans l'efflu-
ent est de 1,2 ng/ml.
Exemple 4
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 11
(coordinat: histamine, support: copolymère styrène hydroxy-
méthylé-divinylbenzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 100 ng d'Escherichia coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12, la concentration du pyrogène
dans l'effluent est de 4,8 ng/ml.
Exemple 5
On met en suspension l'adsorbant obtenu dans la prépa-
ration 12 (coordinat: histamine, support: verre poreux, 1 g, forme sèche) dans une solution d'un pyrogène dans le chlorure de sodium aqueux 0,05 M (50 ml, contenant ng de Klebsiella pneumoniae, LPS pour 1 ml de la solution). Lorsqu'on agite la suspension pendant 2 h et qu'onla laisse reposer, la concentration du pyrogène dans
le surnageant est de 2 ng par ml.
Exemple 6
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 13 (coordinat: histamine, support: agarose, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on charge une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant ng d'Escherichia coli 018: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12,
la concentration du pyrogène dans l'effluent est de 9 ng/ml.
Exemple 7
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 14
(coordinat: histamine, support: copolymère styrène-divinyl-
benzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 100 ng de Salmonella flexineri,
LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un dé-
bit de SV = 12, la concentration du pyrogène dans l'effluent
est de 4,6 ng/ml.
Exemple 8
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 (chargée avec l'adsorbant, le coordinat étant l'histamine et le support étant l'aminohexylagarose) successivement avec de
l'hydroxyde de sodium aqueux 0,2 N (16 ml),une solution aqueu-
se à 0,5% de désoxycholate de sodium (32 ml), de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,2 N (160 ml), de l'eau pure (50 ml), du chlorure de sodium aqueux 1,5 M (250 ml) et de l'eau pure (100 ml), tous ces corps étant apyrogènes. On fait passer une solution aqueuse à 2% de L-histidine (100 ml, contenant ng d'Escherichia coli 0128: B12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 3. Dans l'effuent, on recueille plus de 90% de la L-histidine et le test Limulus de l'effluent est négatif (-). Lorsqu'on soumet l'effluent au test du pyrogène à une dose de 10 ml/kg, la température du corps des lapins montede 0 C, 0,1 C et 0,25 C, respectivement, et on estime que la pyrogénicité
de l'effluent est négative. En outre, lorsqu'on dilue direc-
tement la solution aqueuse de L-histidine 5 fois avec de l'eau sans la soumettre au traitement de la colonne puis qu'on la soumet au test du pyrogène à une dose de 1 ml/kg, la température du corps des lapins monte de 1,15 C, 1,15 C et 1,30 C, respectivement, et on estime que la pyrogénicité
de la solution est positive.
Exemple 9
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer une solution aqueuse à 2% de Lalanine (100 ml, contenant 100 ng d'Escherichia coli 0128: B 12, LSP pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 3. On recueille dans l'effluent plus de 90% de la L-alanine et
la concentration du pyrogène dans l'effluent est de 0,1 ng/ml.
Le test Limulus de l'effluent est négatif (-).
Exemple 10
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer une
solution aqueuse contenant 0,08%5 d'acide 6-aminopénicillani-
que et 0,08% de citraLe de sodium (100 ml, contenant 100 ng d'Escherichia coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) 3travers la colonne un débit de SV = 3. on recueille plus àtravers la colonne à un débit de SV = 3. On recueille plus de 90% de l'acide 6-aminopénicillanique dans l'effluent et
le test Limulus de l'effluent est négatif (-).
Exemple 11
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer une solution aqueuse à 0,25% de flavine adénine dinucléotide (FAD) (100 ml, contenant 100 ng d'Escherichia coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 3. On recueille plus de 85% de FAD dans
l'effluent et le test Limulus de l'effluent est négatif (-).
Exemple 12
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer une solution aqueuse à 0,5% de cytosine (100 ml, contenant 100 ng d'Escherichia coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 3. On recueille plus de 95% de la cytosine dans l'effluent et la concentration du pyrogène dans l'effluent est de O ng/ml. Le test Limulus
de l'effluent estnégatif (-).
Exemple 13
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer une solution aqueuse à 5% de glucose (100 ml, contenant 100 ng d'E. coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 3. On recueille plus de 90% du glucose dans l'effluent et le test Limulus de l'eff]uent
est négatif (-).
Exemple 14
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer
une solution de L-proline brute obtenue à partir d'un fil-
trat dans une fermentation de L-proline (50 ml, contenant
% de L-proline) à travers la colonne à un débit de 25 ml/h.
La concentration du pyrogène dans l'effluent est de 0 ng/ml et le test Limulus de l'effluent est négatif (-). En outre, la concentration en pyrogène de la solution de L-proline
brute est de 8,8 ng/ml et son test Limulus est positif (++).
Exemple 15
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8. On fait passer une solution de chlorure de lysozyme (0,5 g) dans un tampon au chlorhydrate de Tris 0,005 M (100ml, pH 9,0) contenant environ 10 ng/ml de pyrogène à travers la colonne à un débit de SV = 3. On recueille plus de 90% du lysozyme dans l'effluent et la concentration du pyrogène dans l'effluent est de O,1 ng/ ml. Lorsqu'on soumet l'effluent à un test du pyrogène à une dose de 10 ml/kg, la température du corps des lapins s'élève de 0 C, 0,20 C et 0,20 C, respectivement et on considère que la pyrogénicité de l'effluent estnégative. En outre, lorsque la solution de lysozyme est directement soumise au test du pyrogène à une dose de 10 ml/kg (sans qu'on la soumette au traitement de la colonne), la température du corps des lapins s'élève de 1,00 C, 1,15 C et 1,20 C, respectivement et on considère que la pyrogénécité de la solution est positive.
Exemple 16
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 2 (coordi-
nat: histamine, support: aminohexylcellulose) dans une colonne (diamètre interne: 20,8 mm, longueur: 27 mm) et on fait passer une solution d'urokinase brute (150 mg) dans un tampon phosphaté 0,01 M (35 ml, pH 8,0) . (Test Limulus ++) à travers la colonne à un débit de SV = 4. On recueille 64% de l'urokinase dans l'effluent et le test Limulus de
l'effluent est négatif (-).
Exemple 17
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 10 (coordinat: 5méthylcytosine, support: carboxyhexylagarose) dans une colonne (diamètre interne: 20,8 mm, longueur: 27 mm) et on fait passer une solution d'asparaginase cristalline (116 mg) dans du chlorure de sodium aqueux 0, 05 M (20 ml) (test Limulus: ++) à travers la colonne à un débit de SV= 4. On recueille 94% de l'asparaginase dansl'effluent et
le test Limulus de l'effluent est négatif (-).
Exemple 18
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8 et on fait passer une solution d'immunoglobuline G (50 mg) dans un tampon phosphaté
0,01 M (50 ml, pH 7,5) (test Limulus: ++) à travers la colon-
ne à un débit de SV = 3. On recueille 76% de ''immunoglobuline G dans l'effluent et le test Limulus de l'effluent est
négatif (-).
Exemple 19
On lave la colonne utilisée dans l'exemple 1 de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 8 et on fait passer une solution d'insuline de boeuf (100 mg) dans l'acide chlorhydrique 0,004 N (50 ml) contenant 5 ng/ml d'un pyrogène à travers la colonne à un débit de SV = 3. On
recueille 85,6% de l'insuline dans l'effluent et la concen-
tration du pyrogène dans l'effluent est de 0,4 ng/ml.
Exemple 20
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 14
(coordinat: histamine, support: copolymère styrène-divinyl-
benzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur 100 mm) et on lavela colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. On fait alors passer de l'eau pure contenant 4 ng/ml d'un pyrogène (1 litre, test Limulus: ++) à travers la colonne à un débit de 100 ml/h. La concentration du pyrogène dans l'effluent est de 0,4 ng/ml et
le test Limulus de l'effluent est négatif (-).
Exemple 21
On conduit l'opération suivante en utilisant les adsor-
bants obtenus dans les préparations 10 et 15 à 21.
On lave chaque adsorbant (8 ml) avec du chlorure de so-
dium aqueux 1,5 M et on le charge dans une colonne stérilisée
(diamètre interne: 13 mm, longueur: 100mm). On lave la colon-
ne successivement avec du chlorure de sodium aqueux 1,5 M (250 ml), de l'eau pure (100 ml) et du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml), tout ces corps étantapyrogènes. On fait passer une solution de un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (400 ml,contenant 1 OOO ng d'E. coli
0128: B 12 LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colon-
ne à un débit de SV = 12. On mesure la concentration de pyrogène dans i'effluent. Les résultats sont donnés au
Tableau 3.
Tableau 3
N Adsorbants Concentration de pyrogène (ng/mI d'effluent
1 Adsorbant de la préparation 10 (coordi-
nat: 5-méthylcytosine, support: carboxy-
hexylagarose) 5,0
2 Adsorbant de la préparation 15 (coordi-
nat: histamine, support: aminoéthyl-
cellulose) 4,6
3 Adsorbant de la préparation 16 (coordi-
nat: histamine, support: aminobutyl-
cellulose) 0,46
4 Adsorbant de la préparation 17 (coordi-
nat: histamine, support: aminoéthyl-
cellulose) 0,06 Adsorbant de la préparation 18 (coordi-
nat: histamine, support: aminobutyl-
cellulose) 0,24
6 Adsorbant de la préparation 19 (coordi-
nat: histamine, support: aminohexyl-
cellulose) 0,05
7 Adsorbant de la préparation 20 (coordi-
nat: histamine, support: aminooctyl-
cellulose) 0,18
8 Adsorbant de la préparation 21 (coordi-
nat: histamine, support: aminodécyl-
cellulose) 1,6
Exemple 22
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 23 (coor-
dinat: histamine, support: copolymère styrène-divinylbenzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et onlave la colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans le chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 100 ng d'E. coli 018: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12,
la concentration du pyrogène dans l'effluent est de 1,4 ng/ml.
Exemple 23
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 24
(coordinat: histamine, support: copolymère styrène-divinyl-
benzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium 0,05 M (100 ml, contenant 100 ng d'E. coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12, la
concentration du pyrogène dans l'effluent est de 1,8 ng/ml.
Exemple 24
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 25
(coordinat: histamine, support: copolymère styrène-
divinylbenzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 100 ng d'E. coli 0128: B12 LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12, la concentration du pyrogène dans l'effluent
est de 1,3 ng/ml.
Exemple 25
On charge chacun des adsorDants obtenus dans les prepa-
rations 26 à 28 (8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dansl'exemple 1. On fait passer une solution d'un pyrogène dansle chlorure de sodium aqueux 0,05 M (400 ml, contenant 1000 ng d'E. coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12. On mesure la concentration du pyrogène dans
l'effluent. Les résultats sont donnés au Tableau 4.
Exemple 26
On charge l'adsorbant obtenu dans la préparation 29
(coordinat: histamine, support: copolymère styrène-
divinylbenzène, 8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lave la colonne de la même manière qu'il est dit dansl'exemple 1. Lorsqu'on fait passer une solution d'un pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, contenant 100 ng d'E. coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12, la concentration du pyrogène dans l'effluent est de
4,9 ng/ml.
Exemple 27
On charge chacun des adsorbants obtenus dans les prépara-
tions 31, 33 et 37 (8 ml) dans une colonne (diamètre interne: 13 mm, longueur: 100 mm) et on lavela colonne de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1. On fait passer une solution d'un
pyrogène dans du chlorure de sodium aqueux 0,05 M (100 ml, conte-
nant 100 ng d'E. coli 0128: B 12, LPS pour 1 ml de la solution) à travers la colonne à un débit de SV = 12. On mesure la concentration du pyrogène dans l'effluent. Les résultats sont
donnés au Tableau 5.
Tableau 4
N Adsorbants Concentration de pyrogène
(ng/ml d'ef-
fluent)
1 Adsorbant de la préparation 26 (coordi-
nat: acide urocanique, support: amino-
hexyl-agarose) 0,02
2 Adsorbant de la préparation 27 (coordi-
nat: acide orotique, support: amino-
hexylagarose) 0,15
3 Adsorbant de la préparation 28 (coordi-
nat: uracile, support: aminohexyl-
agarose 11
Tableau 5
Nu Adsorbants Concentration de pyrogène
(ng/ml d'ef-
fluent)
1 Adsorbant de la préparation 31 (coordi-
nat: acide orotique, support: copoly-
mère styrène aminoéthylé-divinylbenzène) 8,4
2 Adsorbant de la préparation 33 (coordi-
nat: acide orotique, support: copoly-
mère styrène aminohexylé-divinylbenzène) 9,9
3 Adsorbant de la préparation 37 (coordi-
nat: histamine, support: alcool polyvinylique aminopropylé) 7,6
Claims (14)
1. Procédé pour enlever un pyrogène d'une solution contenant un pyrogène, dans lequel on met en contact la solution avec un adsorbant pour adsorber le pyrogène, caractérisé en ce que l'adsorbant comprend un support insoluble dans l'eau et un composé hétérocyclique contenant de l'azote de formule
R - A - X (I)
o R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote; A est une liaison simple, alcoylène ou alcénylène; X est un
hydrogène ou un groupe fonctionnel; et le groupe hétérocycli-
que et l'alcoylène peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, et le composé (I) étant lié au
support directement ou par l'intermédiaire d'un espaceur.
2. Procédé selon la revendication 1, o le composé hétéro-
cyclique contenant de l'azote est le composé (I) o R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ayant un noyau imidazole, un noyau pyrazole, un noyau pyrimidine, un noyau pyridazine, un noyau pyrazine, un noyau purine, un noyau acridine, un noyau triazole, un noyau oxadiazole, un noyau tétrazole, un noyau indazole, un noyau benzotriazole, un noyau benzopyridazine, un noyau benzopyrimidine, un noyau benzopyrazine ou un noyau naphtyridine; A est une liaison simple, un groupe alcoylène ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alcénylène ayant de 2 à 12 atomes de carbone; X est un hydrogène, un amino, un hydroxy ou un carboxyle; et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote de R et le groupe alcovlène de A peuvent être éventuellement
substitués par un ou plusieurs substituants.
3. Procédé selon la revendication 1, o le composé hétéro-
cyclique contenant de l'azote est le composé (I) o R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ayant un noyau imidazole, un noyau pyrimidine, un noyau pyrine ou un noyau acridine; A est une liaison simple, un éthylène ou un éthylène substitué par un carboxyle; et X est un hydrogène, un amino, un carboxyle ou un hydroxy.
4. Procédé selon la revendication 1, o le composé hétéro-
cyclique contenant de l'azote (I) est choisi parmi l'histi-
dine, l'histamine, l'acide urocanique, l'uracile, l'acide
orotique, la cytosine, la 5-méthylcytosine, la 2-amino-4,6-
diméthylpyrimidine, la 2-amino-4-hydroxy-6-méthylpyrimidine,
l'adénine et la 6,9-diamino-2-éthoxy-acridine.
5. Procédé selon la revendication 1, o le composé hétérocy-
clique contenant de l'azote (I) est l'histidine, l'histamine
ou l'acide urocanique.
6. Procédé selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, o le support insoluble dans l'eau est un supprt insoluble dans l'eau ayant un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe
carboxyle ou un atome d'halogène dans sa molécule.
7. Procédé selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, o le support insoluble dans l'eau est choisi parmi le groupe
constitué par un polysaccharide, une résine hydroxyalcoyl-
polystyrène, un alcool polyvinylique, un aminoalcoyl-
polysaccharide, un p-aminobenzylpolysaccharide, le chitosan, une résine aminoalcoylpolystyrène, un polyacrylamide, un aminoalcoylpolyacrylamide, un verre aminoalcoyl-poreux, un carboxyalcoylpolysaccharide, un carboxyalcoylpolyacrylamide,
une résine d'acide carboxylique et une résine halogénoalcoyl-
polystyrène.
8. Procédé selon la revendication 1,2, 3, 4 ou 5, o le support insoluble dans l'eau est un polysaccharide ayant un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe carboxyle
dans sa molécule.
9. Procédé selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, o le support insoluble dans l'eau est choisi dans le groupe
constitué par un polysaccharide, un aminoalcoylpoly-
saccharide et un carboxyalcoylpolysaccharide.
10. Procédé selon la revendication 1,2, 3, 4 ou 5, o le su-
port insoluble dans l'eau est choisi dans le groupe
constitué par la cellulose, l'agarose, L' aminoalcoyl-
cellulose, l'aminoalcoylagarose, la carboxyalcoylcellulose
et la carboxyalcoylagarose.
11. Procédé selon la revendication 6, o l'adsorbant est le composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) lié au
support insoluble dans l'eau directement ou par l'inter-
médiaire d'un espaceur par une liaison diazoique ou une liaison amide d'acide ou au moyen d'au moins un des corps
du groupe constitué par un halogénure de cyanogène, un mono-
époxyde, un bis-époxyde, un halogénure d'haloacétyle, un
halogénure cyanurique et un dialdéhyde aliphatique.
12. Procédé selon la revendication 6, o l'adsorbant estle
composé hétérocyclique contenant de l'azote (I) lié au sup-
port insoluble dans l'eau directement ou par l'intermédiaire d'un espaceur par une liaison diazoïque ou une liaison amide d'acide ou au moyen d'au moins un composé du groupe constitué par le bromure de cyanogène, l'épichlorhydrine,
le chlorure cyanurique et le glutaraldéhyde.
13. Procédé selon la revendication 11 ou la revendication 12, o l'espaceur est choisi dans le groupe constitué par NH2(CH2)nNH2, NH2(CH2) nCOOH, NH2(CH2) OH et
HOOC(CH2)nCOOH, o n est un nombre entier allant de 1 à 12.
14. Procédé selon la revendication 1, o l'enlèvement d'un pyrogène s'effectue en faisant passer une solution contenant un pyrogène à travers une colonne chargée avec l'adsorbant
pour adsorber le pyrogène sur l'adsorbant.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8103972 | 1981-02-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2499429A1 true FR2499429A1 (fr) | 1982-08-13 |
FR2499429B1 FR2499429B1 (fr) | 1987-10-02 |
Family
ID=10519568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8202042A Expired FR2499429B1 (fr) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Procede pour reduire les pyrogenes dans une substance qu'ils contaminent |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4381239A (fr) |
JP (2) | JPS57183712A (fr) |
DE (1) | DE3204544A1 (fr) |
FR (1) | FR2499429B1 (fr) |
SE (1) | SE461505B (fr) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4488969A (en) * | 1982-02-09 | 1984-12-18 | Amf Incorporated | Fibrous media containing millimicron-sized particulates |
JPS58170506A (ja) * | 1982-03-30 | 1983-10-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 変異原性物質の処理法 |
US4596660A (en) * | 1982-07-23 | 1986-06-24 | Amf Inc. | Fibrous media containing millimicron-sized particulates |
US4677194A (en) * | 1985-08-09 | 1987-06-30 | Biotech Research Laboratories, Inc. | Isolation of an endotoxin inactivator from human plasma |
JPS63108000A (ja) * | 1986-05-15 | 1988-05-12 | Green Cross Corp:The | 第8因子の精製方法 |
US5955581A (en) * | 1986-11-10 | 1999-09-21 | Biopure Corporation | Method for producing a stable polymerized hemoglobin blood-substitute |
US5753616A (en) * | 1986-11-10 | 1998-05-19 | Biopure Corporation | Method for producing a stable polymerized hemoglobin blood-substitute |
JPH01127039A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-05-19 | Chuichi Hirayama | 発熱物質吸着体 |
JP2577237B2 (ja) * | 1988-02-05 | 1997-01-29 | 雪印乳業株式会社 | 樹脂担体からパイロジェンを除去する方法 |
JP2524406B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1996-08-14 | 田辺製薬株式会社 | パイロジェン定量方法 |
US5342785A (en) * | 1988-07-05 | 1994-08-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for determining pyrogen content |
JPH02104518A (ja) * | 1988-10-13 | 1990-04-17 | Tosoh Corp | 発熱性物質の除去方法 |
US5085784A (en) * | 1989-04-07 | 1992-02-04 | Cuno, Incorporated | Use of cationic charge modified filter media |
US4981591A (en) * | 1989-04-07 | 1991-01-01 | Cuno, Incorporated | Cationic charge modified filter media |
US5085780A (en) * | 1989-04-07 | 1992-02-04 | Cuno, Incorporated | Use of cationic charge modified filter media |
WO1991002789A1 (fr) * | 1989-08-16 | 1991-03-07 | Rorer International (Overseas) Inc. | Traitement des matrices immobilisees avec des agents antimicrobiens afin d'en enlever des organismes et des pyrogenes producteurs de pyrogenes |
US5202246A (en) * | 1989-08-16 | 1993-04-13 | Armour Pharmaceutical Company | Treatment of immobilized matrices for preparation of pharmaceutical and biological products with anti-microbial agents to remove pyrogen-producing organisms and pyrogens |
AU6441490A (en) * | 1989-09-18 | 1991-04-18 | Cuno Incorporated | Filter media and use for pyrogen removal |
US5169535A (en) * | 1989-09-22 | 1992-12-08 | Kurita Water Industries Ltd. | Method of removing endotoxin |
JPH0687974B2 (ja) * | 1990-03-27 | 1994-11-09 | 忠一 平山 | 発熱物質の吸着材料 |
DK52791D0 (da) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kem En Tec As | Adsorptionsmatricer |
DE4113602A1 (de) * | 1991-04-23 | 1992-10-29 | Falkenhagen Dieter Dr Sc Med | Endotoxinadsorber und verfahren zu seiner herstellung |
DE4331358A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Braun Melsungen Ag | Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten |
FR2701948B1 (fr) * | 1993-02-22 | 1996-07-26 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
KR100361933B1 (ko) * | 1993-09-08 | 2003-02-14 | 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 | 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트 |
WO1995031727A1 (fr) * | 1994-05-13 | 1995-11-23 | Therasorb Medizinische Systeme Gmbh | Colonne sterile et apyrogene couplee a une proteine en vue de la fixation et de l'extraction de substances donnees du sang |
US5502022A (en) * | 1994-05-16 | 1996-03-26 | Biosepra, Inc. | Chromatography adsorbents utilizing mercapto heterocyclic ligands |
US6150507A (en) * | 1995-03-23 | 2000-11-21 | Biopure Corporation | Method for producing a purified hemoglobin product |
US5741894A (en) * | 1995-09-22 | 1998-04-21 | Baxter International, Inc. | Preparation of pharmaceutical grade hemoglobins by heat treatment in partially oxygenated form |
US6458953B1 (en) * | 1998-12-09 | 2002-10-01 | La Jolla Pharmaceutical Company | Valency platform molecules comprising carbamate linkages |
GB9910807D0 (en) * | 1999-05-10 | 1999-07-07 | Prometic Biosciences Limited | Novel detoxification agents and their use |
US6585890B2 (en) | 2000-02-04 | 2003-07-01 | Applied Research Associates, Inc. | Process for producing sterile water for injection from potable water |
AU2001268228A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-17 | La Jolla Pharmaceutical Company | Multivalent platform molecules comprising high molecular weight polyethylene oxide |
AU2002258734A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-28 | Wyeth Holdings Corporation | Removal of bacterial endotoxin in a protein solution by immobilized metal affinity chromatography |
US7122149B2 (en) * | 2002-07-12 | 2006-10-17 | Applied Research Associates, Inc. | Apparatus and method for continuous depyrogenation and production of sterile water for injection |
EP1578527A1 (fr) * | 2002-09-13 | 2005-09-28 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Preparation et utilisation de substrats solides en mode mixte pour adsorbants en chromatographie et reseaux de biopuces |
US7045366B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-05-16 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Photocrosslinked hydrogel blend surface coatings |
US20060292701A1 (en) * | 2002-09-13 | 2006-12-28 | Ciphergen Biosystems Inc. | Photocrosslinked hydrogel blend surface coatings |
JP2008500972A (ja) * | 2004-05-14 | 2008-01-17 | キリンファーマ株式会社 | 免疫グロブリンの精製方法 |
CN1976952A (zh) * | 2004-06-28 | 2007-06-06 | 阿克佐诺贝尔股份有限公司 | 含配体的水溶性纤维素衍生物 |
BRPI0514824A (pt) * | 2004-09-01 | 2008-06-24 | Cobento As | métodos para purificar moléculas contendo corrina |
EP2570182A1 (fr) * | 2011-09-15 | 2013-03-20 | InstrAction GmbH | Sorbant comportant à sa surface un résidu aliphatique cationique ou protonisable pour la purification de molécules organiques |
CN105492904B (zh) * | 2013-07-08 | 2017-10-24 | 国立大学法人京都工艺纤维大学 | 分离剂 |
JP2016098313A (ja) * | 2014-11-21 | 2016-05-30 | セイコーエプソン株式会社 | セルロース系材料、液状組成物、造形物および造形物の製造方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2319495A1 (de) * | 1973-04-17 | 1975-01-23 | Yeda Res & Dev | Verfahren zum selektiven und reversiblen binden von biomolekuelen an adsorbenzien |
US4090919A (en) * | 1976-01-29 | 1978-05-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Water-insoluble tannin preparation for immobilization of proteins |
US4168300A (en) * | 1975-07-09 | 1979-09-18 | Ab Kabi | Method of removal of hepatitis virus |
US4321363A (en) * | 1980-02-21 | 1982-03-23 | Nippon Soda Company Limited | Adsorbent for urokinase containing agarose |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4856770A (fr) * | 1971-11-10 | 1973-08-09 | ||
US4059512A (en) * | 1974-12-27 | 1977-11-22 | Preventive Systems, Inc. | Process for removing endotoxin from biological fluids |
US3959128A (en) * | 1974-12-27 | 1976-05-25 | Preventive Systems, Inc | Process for removing endotoxin from biological fluids |
JPS52102414A (en) * | 1976-02-25 | 1977-08-27 | Puribenteibu Shisuteimuzu Inc | Removement of endotoxin from biological fluid |
-
1982
- 1982-01-27 US US06/343,269 patent/US4381239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-08 SE SE8200715A patent/SE461505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 JP JP57019509A patent/JPS57183712A/ja active Granted
- 1982-02-09 FR FR8202042A patent/FR2499429B1/fr not_active Expired
- 1982-02-10 DE DE19823204544 patent/DE3204544A1/de active Granted
-
1987
- 1987-02-25 JP JP62043595A patent/JPS63118301A/ja active Granted
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2319495A1 (de) * | 1973-04-17 | 1975-01-23 | Yeda Res & Dev | Verfahren zum selektiven und reversiblen binden von biomolekuelen an adsorbenzien |
US4168300A (en) * | 1975-07-09 | 1979-09-18 | Ab Kabi | Method of removal of hepatitis virus |
US4090919A (en) * | 1976-01-29 | 1978-05-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Water-insoluble tannin preparation for immobilization of proteins |
US4321363A (en) * | 1980-02-21 | 1982-03-23 | Nippon Soda Company Limited | Adsorbent for urokinase containing agarose |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
INT. J. BIOLOG. MACROMOLECULES, vol. 1, juin 1979, * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH037681B2 (fr) | 1991-02-04 |
JPS57183712A (en) | 1982-11-12 |
US4381239A (en) | 1983-04-26 |
SE461505B (sv) | 1990-02-26 |
DE3204544A1 (de) | 1982-09-02 |
DE3204544C2 (fr) | 1990-07-12 |
JPH0214325B2 (fr) | 1990-04-06 |
FR2499429B1 (fr) | 1987-10-02 |
SE8200715L (sv) | 1982-08-11 |
JPS63118301A (ja) | 1988-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2499429A1 (fr) | Procede pour reduire les pyrogenes dans une substance qu'ils contaminent | |
GB2092470A (en) | Method for reducing the pyrogen content of or removing pyrogens from solutions contaminated therewith | |
AU2016250389B2 (en) | Separation material comprising saccharide ligands | |
EP0804494A1 (fr) | Derives polymerysables de polyamides | |
EP3016729A1 (fr) | Matrice de chromatographie d'affinité | |
KR840008163A (ko) | 항생물질 엘 17054의 제조방법 및 그 조성물 | |
TWI812832B (zh) | 釓和基於pcta的螯合配位基的非鏡像異構物富集的錯合物和合成方法 | |
CA1295985C (fr) | Procede pour la separation et la purification des antigenes proteiques des bacteries du genre bordetella | |
FR2574808A1 (fr) | Procede d'enlevement des acides nucleiques et des bases purines de la gelatine | |
CN104311569B (zh) | 一种提取和初步纯化河豚毒素的方法 | |
CN112079902A (zh) | 万古霉素衍生物、其中间体、制备方法、组合物及用途 | |
JP2002504167A (ja) | ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体によるイオン、特にPbの固定と分離 | |
CN107405408A (zh) | 一种抗体药物偶联物的制备方法 | |
JPWO2002051854A1 (ja) | アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体の製造方法 | |
JPS6210511B2 (fr) | ||
CH633716A5 (en) | Method for separating and purifying products having interferon activity, purified preparations having interferon activity and use of the preparations | |
RU2594166C2 (ru) | ЧИСТЫЙ ТЕТРАГИДРАТ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ S-(-)-9-ФТОР-6, 7-ДИГИДРО-8-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-ОКСО-1Н, -5Н-БЕНЗО[i,j]ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
BE879925A (fr) | Procede nouveau de preparation d'un derive n-acyle selectivement protege d'un antibiotique amino-glycosidique | |
JPH0737434B2 (ja) | 7−ジメチルアミノ−6−デメチル−6−デオキシテトラサイクリンの採取法 | |
DK150075B (da) | Bleomycinsyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af bleomycinsyrens tilsvarende amidderivater med antitumorvirkning samt fremgangsmaade til fremstilling af bleomycinsyren | |
JPS6131165A (ja) | 多孔質中空糸膜 | |
JPH01121273A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の多形体 | |
JPH0154994B2 (fr) | ||
JPH07146282A (ja) | クロマトグラフィ用の分離剤 | |
JPS60118187A (ja) | ウロキナ−ゼの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CA | Change of address | ||
ST | Notification of lapse |