FI84064C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla silibininderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla silibininderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84064C FI84064C FI854535A FI854535A FI84064C FI 84064 C FI84064 C FI 84064C FI 854535 A FI854535 A FI 854535A FI 854535 A FI854535 A FI 854535A FI 84064 C FI84064 C FI 84064C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- silibinin
- ethanol
- ethyl acetate
- animals
- parts
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 35
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 32
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 2
- 101150071716 PCSK1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 9
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 9
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 dicarboxylic acid compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000134914 Amanita muscaria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-DBMPWETRSA-N silybin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-DBMPWETRSA-N 0.000 description 4
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 2
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948470 Amanita phalloides Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100489581 Caenorhabditis elegans par-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J chembl1640 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(N=NC3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N methanol;trifluoroborane Chemical compound OC.FB(F)F JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000012803 optimization experiment Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000152 severe skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- GMPQGWXPDRNCBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-[4-amino-1-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenyl]carbamate Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C1=CC(=C(C=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC)CCN1CCC(CC1)N(C)C GMPQGWXPDRNCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
Description
84064
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita silibinii-nijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakolo-giskt värdefulla si 1ibininderivat.
5 Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita si 1ibiniinijohdoksia, joiden kaava I on \v/CH2_0-C0_CH2'~CH2~C00M1
Wr^r - OH O CO-CH2-CH2-COOM2 jossa 20 Mj ja M2 on toisistaan riippumatta vetyatomi tai alkalime-tal1 iätomi.
Marianohdake - Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) - on jo muinaisajoista lähtien ollut tunnettu 25 lääkekasvi. R.Munster eristi yhden komponentin, silybiinin tämän kasvin hedelmissä esiintyvistä f 1avolignaaneista, vrt. väitöskirja R.Munster, Munchen 1966. A.Pelter ja R.Hänsel ovat selvittäneet tämän yhdisteen kemiallisen rakenteen, vrt. Tetrahedron Letters. London, nide 25, sivut 3Ό 2911 - 2916 (1968).
Silybiini, josta aikaisemmin käytettiin myös nimeä sily-mariini I, on tunnetusti arvokas maksalääke, vrt.
DE-AS 17 67 666. Esimerkiksi patenttijulkaisussa 35 DE-AS 19 23 082 on kuvattu silybiinin (silymariini I) teknillinen valmistusmenetelmä.
H.Wagner, P.Diesel ja M.Seitz, Arzneimittelforschung, nide 24 (4), sivut 466 - 471, olettivat jo 1974 silybiinille 40 kaksi rakenneisomeeriä, nimittäin silybiini ja isosilybii- 2 84064 ni. A.Arnone, L.Merlini ja A.Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.comm., 1979, nide 16, sivut 696/97 tarkensivat ja vahvistivat kokeellisesti tämän olettamuksen. Tunnettu silybiini muodostuu siten kahdesta eri yhdisteestä, nimit-5 täin seuraavien rakennekaavojen A ja B mukaisista yhdisteistä: ch9oh
15 OH O
(A) Silibiniini 20 ffV^YX^OCH3 . '25 Nr''· ch2oh
.;:' OH O
:30 (B) Isosilybiini Näistä rakennekaavoista nähdään, että näillä yhdisteillä on kysymys asemaisomeereistä. Kaavan (A) mukainen yhdiste on 35 nykyään INN-nimistössä silibiniini. Tätä nimitystä käytetään kaavan (A) mukaisesta yhdisteestä tämän jälkeen esillä olevassa hakemuksessa.
Silybiinin terapeuttisen käytön vaikeutena on, että sily 40 biini ei käytännöllisesti katsoen liukene veteen, joten ei 84064 3 voida valmistaa silybiinipitoisia injektioliuoksia tai preparaatteja, jotka vaativat tietyn vesiliukoisuuden.
DE-PS 19 63 318 kuvaa tosin si 1ybiinijohdoksia, joilla on tietty liukoisuus veteen, mutta tällöin on kuitenkin kysy-5 mys meripihkahapon puoliestereiden erittäin monimutkaisesta seoksesta. Tämä seos on monimutkainen sen vuoksi, että silybiinissä on viisi esteröityvää hydroksyyliryhmää ja lisäksi si 1ybiniini 11ä on molemmat edellä mainitut asema-isomeerit, ja esteröintiin käytetty meripihkahappo on 10 dikarboksyylihappo, joka voi muodostaa sekä mono- että diesterin. Farmaseuttiseen tarkoitukseen ei ole mahdollista käyttää tuotetta, joka muodostuu ei-todettavasta määrästä mitä erilaisimpia, selvittämättömiä yhdisteitä.
15 Julkaisussa DE-PS 19 63 318 kuvataan meripihkahapon puo-liesterin erittäin monimutkaisia seoksia, mm. erilaisten si 1ibiinidihemisukkinaattien natriumsuolojen seoksia. Selitys tälle on seuraava: si 1ibiniini-perusrunko sisältää kolme fenolista ja kaksi alkoholista hydroksyyliryhmää 20 (ennen kutsuttu silybiiniksi). Puhtaan si 1ibiniini-C-2',-3-divetysukkinaatin dinatriumsuolan valmistamiseksi (joka monoyhdiste ensimmäisen kerran ja oikealla substituoinni11 a on esitetty esillä olevan keksinnön tuloksena) on keksinnön mukaan ensin esteröity kaikki silibiniinin hydroksyyliryh-'25 mät. Tämän jälkeen on aromaattisesti sidottujen hydroksyy-liryhmien (fenolisten hydroksyyliryhmien) esterit hydrolysoitu. Näin saavutetaan kaksi asiaa: a) Täydellinen esteröinti dikarboksyylihappoyhdisteel1ä ja keksinnön mukaisissa reaktio-olosuhteissa, saadaan aina 30 aikaan dikarboksyylihappoyhdisteen monosubstituointi tai monoesteröinti.
b) Aromaattisesti sidottujen hydroksyyliryhmien esterien erityishydrolyysi yksinkertaisella ja keksinnöllisellä menetelmällä johtaa puhtaan monoyhdisteen muodostumi- 35 seen, ennen kaikkea silibiniinin kahden alkoholisen hydroksyyliryhmän kohdalla, diesterin muodostumiseen.
Hakemuksessa kuvatut monoyhdisteet (si 1ibiniinin-diesterei-tä, joissa silibiniinin kaksi alkoholista hydroksyyliryhmää 4Ö on monosubstituoitu dikarboksyylihappoyhdisteel1ä esterinä) 4 84064 on ensimmäisen kerran kuvattu esillä olevassa hakemuksessamme. Samanaikaisesti on myöskin näiden uusien yhdisteiden edulliset farmakologiset ominaisuudet esitetty.
5 Keksinnön tavoitteena on siten valmistaa farmaseuttisiin tarkoituksiin sopivia vesiliukoisia si 1ibiniinijohdoksia, jotka on tarkalleen karakterisoitu yksilöllisinä kemiallisina yhdisteinä.
10 Keksinnölle on tunnusomaista se, että 1 paino-osa kaavan (A) mukaista silibiniiniä
n CH OH
·
I 11 OH
OH O
20 (A) Silibiniini liuotetaan 1-2 paino-osaan pyridiiniä ja saatetaan rea-25 goimaan samalla, kun sekoitetaan 1-3 paino-osan kanssa dikarboksyy1ihappoanhydridiä, jonka kaava on o=c-ch2-ch2-c=o \ /
O
minkä jälkeen lisätään etanolia, kunnes muodostuu homogeeninen seos, minkä jälkeen lisätään hitaasti vettä samal-35 la voimakkaasti sekoittaen, jolloin aromaattisesti sitoutuneiden OH-ryhmien läsnäolevat esterit hydrolysoituvat, heti tämän hydrolyysin tapahduttua täydellisesti lisätään etyyliasetaattia, pestään etyyliasetaatilla kyllästetyllä happamalla vedellä, etyyliasetaattifaasi haihdutetaan, 40 liuotetaan etanoliin ja muunnetaan mahdollisesti alkoholi- 5 84064 pitoisen aikaiihydroksidi1iuoksen avulla vapaan karbok-syy1ihappoesterin suolaksi.
Reaktio dikarboksyylihappoanhydridin kanssa tapahtuu par-5 haiten 40-50oC:ssa. Etyyliasetaatilla kyllästetyn happaman pesuveden pH pidetään edullisesti arvossa noin 1,5 - 2,4.
Parhaana pidettyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa ja M2 on kulloinkin toisistaan riippu-10 matta ai kaiimetal1iatomi. Ryhmillä ja M2 on kulloinkin parhaiten sama merkitys.
Erityisen hyvänä pidetty on silibiniini-C-2',3-divetysuk-kinaatti-dinatriumsuola.
15
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä ovat bentseeniytimeen sitoutumattomat silibiniinin OH-ryhmät esteröity kokonaan meripihkahapol1 a.
20 Näillä yhdisteillä, erityisesti si 1ibiniini-C-2’,3-dive- tysukkinaatti-dinatriumsuolai la, on yllättäen selvä farmakologinen vaikutus hoidettaessa palovammoja. Kuvatusta derivatisoinnista huolimatta niillä on lisäksi tunnetun silybiinin täysi farmakologinen tehokkuus maksalääkkeenä.
25 Ne sopivat erityisen hyvin maksakirroosin ja myrkkymetabo-listen maksavaurioiden hoitoon. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat yllättäen osoittautuneet myös erittäin tehokkaiksi sienimyrkytysten, erityisesti kärpässienien (Amanita phalloides) aiheuttamien erittäin vaarallisten myrkytysten 30 hoidossa. Niillä voidaan yllättäen hoitaa hyvin myös halo-genoitujen orgaanisten liuottimien, kuten hii1itetraklori -din, triklooriety1eenin, kloroformin, jne. aiheuttamia myrkytyksiä. Ehkäisevässä käytössä keksinnön mukaiset yhdisteet estävät edellä kuvattuja vaurioita.
35
Kokeet si 1ibiniini-C-2',3-divetysukkinaatti-dinatrium-suolalla (Si 1i-suc-na).
Palovammoissa esiintyvät oireet johtuvat erityisesti lämmön .40 aiheuttaman kudosnekroosin tuotteiden aiheuttamasta intok- 6 84064 sikaatiosta. Monella erilaisella tavalla on osoitettu, että tähän ovat syynä autointoksikatiiviset prosessit vaikeiden ihon palovammojen jälkeen. Erityisen vakuuttavia ovat palaneen ja palamattomat ihon ristisiirrosteet terveisiin 5 tai palaneisiin isäntäeläimiin, jolloin on osoittautunut, että palaneen ihon ei-palamattomat vastaanottajat menehtyvät, kun taas mitään vahingollisia vaikutuksia ei voida havaita terveen ihon palaneilla vastaanottajilla, kts.
K.H. Shmidt et .ai., Neuere Aspekte zur Autointoxikation 10 nach schweren Verbrennungen; Die Verbrennungskrankheit (F.W. Ahnefeld et ai., toim. L), Springer, Berlin 1982, sivut 45-52.
Ihon palovammoissa vapautuu tai muodostuu uudelleen lukui-15 siä kemiallisia yhdisteitä. Näiden lukuisuudesta huolimatta on onnistuttu selvittää eräiden näiden yhdisteiden rakenne.
Mm. on voitu osoittaa, että ihon palovammoissa muodostuvilla yhdisteillä on samankaltaisuutta sellaisten yhdisteiden 20 kanssa, joita syntyy lipidien peroksidaatiossa. Analogioita on olemassa myös näiden yhdisteiden toksisten vaikutusten välillä. Erityisen vaikuttava on toksisesti vaikuttavien tyydytettyjen ja tyydyttämättömien ketjunpituudeltaan erilaisten aldehydien muodostuminen lipidien peroksidaation .'.25 (Benedetti et ai., Identification of 4-hydroxynonenal as a cytotoxic product originating from the peroxidation of liver microsomal lipids, Biochim.Biophys.Acta 620, 281-296, 1980) ja lämmön aiheuttamien kudosvaurioiden (K.H. Schmidt et ai., Studies on the structure and biological effects of •30 pyrotoxins purified from burned skin, World J. Surg. 3, 361-365, 1979) seurauksena. Sen vuoksi oletetaan, että palovammat johtavat solurakenteiden oksidatiiviseen vaurioitumiseen .
35 Sen vuoksi tutkittiin autointoksikaatiosta johtuvia mem-braani1ipidien auto-oksidatiivisia muutoksia vaikeiden palovammojen jälkeen. Erityisesti tutkittiin muutoksia membraani1ipidien rasvahappokoostumuksessa. Edelleen tutkittiin, paljonko keksinnön mukaiset si 1ibiinijohdokset 7 84064 vaikuttavat muutoksiin membraani1ipidien rasvahappokoostu-muksessa.
Muutokset membraani1ipidien rasvahappokoostumnksessa vai-5 keiden palovammojen jälkeen
Wistar-koirasrottia, joiden keskimääräinen paino oli 360 g, pidettiin kolmen ryhmissä antamalla vettä ja kuivaravintoa vapaasti. Kokeen alkuun asti huoneen lämpötila oli 22oC.
10 Kokeen aloittamisen jälkeen eläimiä pidettiin 30oC:ssa.
Ihon palovammat aiheutettiin kupari 1eimasimel1 a, jonka pinta-ala oli 20 cm^, vakiopaineel1 a ja 250oc lämpötilassa. Syvemmällä olevien elinten vaurioituminen lämmön vaikutuk-15 sesta estettiin siten, että ihoa siveltiin ilman avulla jäähdytetyllä ontolla spaattelilla. Tällä eläinmallilla voitiin aiheuttaa erittäin täsmällisiä palamissaumoja, jotka antoivat vakiona pysyviä eloonjääntiaikoja.
20 Ennen kokeen alkua eläimet narkotisoitiin 50 mg/kg nembu-taalilla. Polton jälkeen injisoitiin shokin profylaksia-hoitoa varten 20 ml Ringer-1aktaatti1iuosta i.p.
Muodostettiin 5 koeryhmää: 25 a) Normaaliryhmä : Täysin vahingoittumattomat eläimet b) Kontrolliryhmä I: Vain si 1ibiniini-käsittely 6 päivän aikana antamalla 75,5 mg Sili-suc-na-yhdistettä.
30 c) Kontrolliryhmä II: Vaiekäsitellyt eläimet d) Ryhmä, jossa poltettuja eläimiä: 25 %, 250oC, 20 s, 0,5 at e) Testiryhmä: Eläimet, joille annettiin 75,5 mg
Sili-suc-na i.p. 6 päivän aikana alkaen 35 polttamista edeltävänä päivänä.
Mikrosomien eristämistä varten narkoosissa olevista eläimistä laskettiin veri koeajan jälkeen. Tämän jälkeen maksat poistettiin, punnittiin ja siirrettiin heti jääkylmään 40 eristys 1luokseen (0,25 mm sakkaroosi, 1 mM EDTA 10 mMol 8 84064
Tris . HCl, pH 7,2). Maksat leikattiin ja homogenisoitiin mediumiin. Mikrosomijae pelletoitiin differentiaalisentri-fugoimalla. Mikrosomit suspentoiti in uudelleen ja sentrifu-goitiin uudelleen. Tämän jälkeen valmistettiin suspensio, 5 jossa 1 ml suspensiota vastasi 1 g maksakudosta.
Lipidit määritettiin J. Folch'in menetelmällä (A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues, J.biol.Chem. 226, 497-508 (1957)), 10 Bligh’in ja Dyer'in muunnelma (A rapid method of total lipid extraction and purification, Can. J. Biochem. Physiol. 37, 911-917 (1959)).
Uutetut mikrosomi1ipidit saippuoitiin natriumhydroksidi11a. 15 Vapaat rasvahapot esteröitiin lisäämällä BF3-metanolia.
Metanolin haihduttamisen ja hydrofii1isten sivutuotteiden poistamisen jälkeen määritettiin rasvahappoesterit kvantitatiivisesti .
20 Palamattomissa eläinryhmissä ei voitu todeta mitään mainittavia muutoksia rasvahappokuviossa. Narkoosi ja vähäiset leikkaustoimenpiteet eivät siten aiheuta mikrosomaalisten lipidien muutosta. Tästä syystä yhdistettiin myöhemmissä vertailuissa normaaliryhmä ja kontrolliryhmä yhdeksi kont-: .25 rol 1 i ryhmäksi .
Palamattomien ja palaneiden eläinten vertailu niiden mikrosomaal isten rasvahappokuvioiden suhteen osoitti tyydytty-mättömien rasvahappojen selvän siirtymisen tyydyttyneiksi.
::30
Kuvio 1 esittää rasvahappojakautumaa mikrosomaalisissä maksalipideissä ja ihon lämpövaurion aiheuttamia muutoksia. Palmitiinihapon (C16) osuus rasvahappojen kokonaismäärästä nousee palamisen jälkeen 35 25,1- %:sta 34,4 %:iin. Steariinihapon (C18) osuus palaneilla eläimillä on 46,3 % verrattuna kontrol-lieläimillä saatuun 13,2 % määrään. Ö1jyhapossa (C18-:l) on osoitettavissa pienempi, ei-merkittävä lasku. Linolihapon (C18:2) laski palamisen jälkeen 9 84064 noin 1/3 alkuarvosta. Palamisen jälkeen arakidoni-happoa (C20:4) oli vain 31 % 1ähtöpitoisuudesta.
Seuraava taulukko 1 osoittaa Si 1i-suc-na-yhdisteen vaiku-5 tuksen palaneiden ja palamattomien eläinten rasvahappojen määriin.
TAULUKKO 1 10 Rotan maksan mikrosomaalisten lipidien rasvahappokuvio Sili-suc-na-hoidon jälkeen palaneilla ia palamattomilla eläimi11ä _C16_C18_C18 :1 C18 : 2 C20:4 15 PALAMATTOMAT 29,8% 37,2% 8,9% 9,6% 16,2% (kontrol1i- ryhmä I >_±6.2_±12,3_±1.1_±3,3_±4,9 PALANEET 25,4% 37,5% 7,8% 11,4% 18,0% 20 _±6.0_±8,6_±1,0_±5,3_±9,1
Keksinnön mukainen käsittely si 1ibiniinijohdoksella ei osoita aiheuttavan mitään oleellisia muutoksia palamattomilla kontrollieläimillä verrattuna käsittelemättömiin : '25 eläimiin. Palaneilla eläimillä hoito kumoaa täydellisesti tyydyttymättömien rasvahappojen häviämisen.
Yhteenvetona voidaan todeta seuraavaa: Palovammat aiheuttavat muutoksia mikrosomaalisten lipidien rasvahappokuviossa. 20 Tämän oletetaan johtuvan membraanien oksidatiivisesta vaurioitumisesta. Tämä näkyy erityisesti monityydyttymättömien rasvahappojen voimakkaana vähenemisenä.
Keksinnön mukaisesti käytetyt si 1ibiniinijohdokset kykene-35 vät inhiboimaan oksidatiiviset solun vaurioitumiset. Ne sopivat sen vuoksi erityisesti estämään oksidatiiviset vaurioitumismekanismit vaikeiden palovammojen jälkeen.
Edellä jo kuvattiin, että autotoksisten reaktioiden usko-; 40 taan vaikeiden palovammojen jälkeen johtavan erityisesti oksidatiivisiin solun vaurioihin. Sen vuoksi tutkittiin, 10 84064 mikä vaikutus on standardisoidulla lämmön aiheuttamalla traumalla rottien pernasta ja periteriaverestä saatujen T-1ymfosyyttien PHA-indusoituun blastogeneesiin. Lisäksi tutkittiin, kuinka keksinnön mukaisesti käytetyt sili-5 biinijohdokset vaikuttavat tällaisiin lymfosyyttisiin toimintahäiriöihin vaikeiden palovammojen jälkeen.
Standardisoidun lämmön aiheuttaman trauman vaikutus pernasta ia peri f erisestä verestä saatujen T-1 vmf osyvtt-i 10 PHA-indusoituun blastogeneesiin
Wistar-rottien selkänahka poltettiin edellä kuvatulla tavalla kupari 1eimasimel1 a. Kontrolliryhmänä käytettiin vaiepoltettuja eläimiä, joille suoritettiin kaikki leik-15 kauskäsittelyt ilman polttamisia. 2, 4, 7 ja 9 päivän kuluttua veri ja perna poistettiin eetterinarkoosissa olevilta poltetuilta eläimiltä tai kontrol1ieläimi1tä.
Hepariinikäsitelty veri päällystettiin lymfosyyttien eris-20 tämiseksi Ficol1-Hypaque-1iuoksel1 a (tiheys 1,077). Sen jälkeen sentrifugoitiin ja saatujen lymfosyyttien elävyys testattiin Trypan-Blau-väri11ä. Pernan lymfosyyttien eristämiseksi elin hienonnettiin, johdettiin seulan läpi ja mukana kulkeutuneet erytrosyytit poistettiin Gay’n mukai-' ' 25 sesti Lyse-1 iuoksel 1 a .
j Sen jälkeen soluseosta inkuboitiin 30 minuuttia astiassa, kun mukana oli 5 % lämmöllä inaktivoitua vasikansikiöseeru-mia, jotta pienennettäisiin yksitumaisten solujen määrää 3Ό suspensiossa kiinnittämällä astia seinämään (5 %). Viljelyä varten solut laitettiin "f 1at-bottom"-mikrotiitteri1evyi1“ le. Sen jälkeen lisättiin 20 % vasikansikiöseerumia. Tällä tavoin määritettiin spontaani blastogeneesi mittaamalla tymidiinin-(2Ci/mM) liittyminen solujen DNAran.
35
Esikokeissa oli selvitetty, että optimaalinen mitogeenin stimuloituminen tapahtuu 5 pg/ml PHA-konsentraatiossa (mitogeeni-fythemagglutiniini). Sei 1 uiaarisen testi järjestelmän näissä optimointikokeissa todettiin edelleen, että •40 DNA:n uussynteesi aktivoituu maksimaalisesti 72 tunnin 11 84064 jälkeen. Edelleen todettiin, että vasikansikiöseerumin optimaalinen konsentraatio on 20 % suuremman stimuloitumi-sen aikaansaamiseksi.
5 Edellä jo kuvattiin, että spontaani blastogeneesi määritettiin mittaamalla 3H-tymidiinin liittyminen solujen DNA:an. Soluista poistettiin tumat 18 tunnin kuluttua 3H-tymidiinin lisäämisen jälkeen, jolloin 18 tunnin nollapiste osui yhteen maksimaalisen stimuloitumisen ajankohdan kanssa.
10
Keksinnön mukaisesti käyttökelpoisten si 1ibiinijohdosten vaikutuksen tutkimista varten käsiteltiin yksi rottaryhmä si 1ibiniinijohdoksel1 a. Tätä varten injisoitiin intraperi-toneaalisesti 75,5 mg Si 1i-suc-na-yhdistettä kerran päiväs-15 sä. Tämä hoito suoritettiin palamispäivästä alkaen elimen poistopäivään asti (enintään 9. päivään asti).
Kontrol1ieläimillä ja palamattomilla eläimillä ja Sili-suc-na-käsitel 1yi11ä eläimillä saatujen tulosten arvioimista 20 varten laskettiin stimulaatioindeksi. Tämä luku on stimuloidun näytteen keskiarvon ja kontrol1inäytteen keskiarvon osamäärä. Tällä tavoin saadusta jokaisen koe-eläimen stimu-1aatioindeksistä laskettiin keskimääräinen stimulaatioindeksi eläinryhmää kohti. Saadut tulokset on ilmaistu tämän :.:25 indeksin SI avulla.
Kuvio 2 esittää käytetyn Si 1i-suc-na-yhdisteen vaikutusta lymfosyyttien blastogeneesiin. Palaneilla eläimillä silibiniini selvästi suurensi solujen alentunutta -.’30 stimul oitavuutta .
Jo toisena päivänä Si 1i-suc-na-käsitel 1yi11ä eläimillä osoittautui veren lymfosyyttien reaktiivisuus PHA:ta vastaan noin 10 kertaa korkeammaksi. Neljäntenä jä1kitraumaat-35 tisena päivänä oli stimulaatioindeksin arvo 8 käsiteltyjen eläinten veren lymfosyyteillä, kun taas vastaava arvo käsittelemättömillä eläimillä oli 1,5.
Palaneiden, käsittelemättömien eläinten stimulaatioindeksit ; -40 pernasoluilla ovat kaikki selvästi alle 1. Silibiniinin 12 84064 antaminen johtaa merkittävään paranemiseen kaikkina tutkittuina päivinä, jolloin maksimi saavutetaan 7. jälkitrau-maattisena päivänä.
5 Lisäksi suoritettiin vielä vertailukokeita, jotka osoittivat, että Sili-suc-na ei yksinään terveillä eläimillä aiheuttanut mitään merkittäviä muutoksia pernasta ja peri-ferisestä verestä saatujen T-lymfosyyttien PHA-indusoidun blastogeneesin stimuloitavuudesta.
10
Keksinnön mukaisesti käytetty silibiniini stimuloi siten merkittävällä tavalla palaneiden eläinten lymfosyyttien blastogeneesiä.
15 Edelleen todettiin, että si 1ibiniinjohdoksi 11 a käsitellyillä eläimillä oli yleinen katabolia vähäisempää, koska lämpötrauman jälkeen eläimet nopeasti lisäsivät jälleen kasvua.
20 Sienimyrkytykset: Kärpässienien aiheuttamat myrkytykset lasketaan vaikeimpiin, joita esiintyy lääketieteessä. Vaikka kaikissa sieni-myrkytyksistä vain 10 - 30 % on vihreän kärpässienen aihe-: :25 uttamia, tämän sienen myrkytys on lääketieteellisesti mitä mielenkiintoisinta sen vaarallisuuden vuoksi. Vanhemmissa julkaisuissa on kuolleisuudeksi annettu 30 - 50 %. Nykyai-kaisen intensiivislääketieteen ansiosta on FLOERSHEIM el ai. keräämän tutkimuksen perusteella tämä luku pienentynyt : ;3O keskimäärin 22,4 %:iin 205 potilaalla.
Kärpässienen myrkky, amanitiini, voi olla tappava aikuiselle ihmiselle jo 7 mg annoksena. Tämä myrkkymäärä on noin 50 g:ssa tuoretta näytettä.
35
Menestyksellisen eläinkoesarjän jälkeen käytettiin Sili-suc-na- tehoainetta kärpässienimyrkytysten hoidossa. 20 :T; potilasta, joilla oli kärpässienimyrkytys, hoidettiin tavanomaisten hoitotoimenpiteiden lisäksi vielä Sili-suc-:.:40 na-yhdisteel 1 ä. Näistä 28 potilaasta kuoli vain yksi, joka 13 84064 oli ottanut suuremman määrän myrkkysientä itsemurhatarkoi-tuksessa. Tämän tulos on osoitus valtavasta terapeuttisesta tämän alan edistysaskeleesta.
5 Isosi 1ybiiniä sisältämättömän silibiniinin valmistus:
Suspensiota, joka sisältää 500 g patenttijulkaisun DE-AS 19 23 082 (pystyrivi 8, rivit 14-19) mukaisesti valmistettua tuotetta, jonka si 1ymariinipitoisuus on noin 70 % ja 10 si 1ybiini/si1idianiini/si1ikristiini-isomeerisuhde 3:1:1, jolloin silybiini sisältää noin 1/3 isosi1ybiiniä, ja 2 kg metanolia * 2,53 1, kuumennetaan kiehuttaen 15 minuuttia samalla sekoittaen. Näin saadusta liuoksesta voi tämän ajan kuluttua jo saostua hieman silibiiniä Tämän jälkeen poiste-15 taan tyhjössä 0,75 - 1,25 (a 0,96 - 1,58 1) metanolia ja jäännöksen annetaan seistä 10 - 28 päivää huoneen lämpötilassa. Saostunut silibiini suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 50 ml :11a kylmää metanolia. Kuivataan 40oC:ssa tyhjössä, minkä jälkeen eristetty puhdistamaton silibiini 20 puhdistetaan seuraavalla tavalla: 60 g puhdistamatonta silibiniiniä liuotetaan kuumentaen 3 litraan teknillistä etikkahappoesteriä; tämän jälkeen lisätään 20 g aktiivihiiltä ja sekoitetaan vielä 2 tuntia 25 refluksoiden. Tämän jälkeen suodatetaan kirkkaaksi ja liuos haihdutetaan 50oC:ssa alipaineessa noin 250 ml:ksi. Kon-sentraattia sekoitetaan 15 minuuttia käyttämällä Ultra-Turrax-1 aitetta ja samalla sekoittaen lisätään 25 ml metanolia. Sen jälkeen seoksen annetaan seistä yön yli huo-30 neen lämpötilassa. Ennen tällöin saostuvan silibiinin suodattamista sekoitetaan vielä 5 minuuttia myös Ultra-Turrax-1aitteen avulla. Eroon suodatettu sakka pestään kaksi kertaa 50 ml :11a etikkahappoesteriä ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa yön yli 40oC:ssa. Tämän jälkeen tuote 35 jauhetaan ja kuivataan samoissa olosuhteissa 48 tuntia.
Esimerkki 1
Silibiniini-C-21,3-divetvsukkinaatin valmistus .40 i4 84064
^-0-. CH0-0-CO-CH,-CH,-COOH
V^UQC 7 ! ^O^ner”· I π °v OH O \ ^-711
CO-CH2-CH2-COOH
10 50 g si 1ibiniiniä liuotetaan 45oC:ssa 70 ml : aan pyridiiniä, lisätään 50 g meripihkahappoanhydridiä, sekoitetaan noin 8 tuntia 45oC:ssa, lisätään 30 ml etanolia ja sekoitetaan, kunnes muodostuu homogeeninen seos. Sen jälkeen lisätään 15 voimakkaasti sekoittaen 60 ml vettä noin 30 minuutin kuluessa fenyyliestereiden saippuoimiseksi. Noin 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 30oC:ssa ovat fenyyliesterit hydrolysoituneet kvantitatiivisesti. Hydrolyysin täydellisyys tutkitaan HPLC:n avulla. Hydrolyysi lopetetaan siten, että 20 saatuun reaktioseokseen lisätään nopeasti 1,7 1 etikkahap-poetyyliesteriä.
Ylimääräinen meripihkahappo ja pyridiini erotetaan siten, että etikkahappoetyy1iesteri11ä laimennettu reaktioliuos 25 uutetaan vastavirtaan kaksi kertaa 5 litralla vettä, joka on kyllästetty etikkahappoetyy1iesteri1lä ja jonka pH on 1,85 (säädetty laimealla vesipitoisella suolahapolla). Tällöin pumpataan etikkahappoetyyliesteri11ä kyllästettyä, happamaksi tehtyä pesuvettä kierrättäen vasten laimeaa 30 reaktioliuosta ja pidetään sen jälkeen laimeaa suolahappoa lisäämällä pH niin kauan arvossa 1,85, kun tämä pH-arvo pysyy vakiona etikkahappoetyyliesterikierron jälkeen.
Sen jälkeen ylimääräinen suolahappo pestään pois uuttamalla 35 etikkahappoetyy1iesterifaasi kaksi kertaa vastavirtaan 3,4 litralla vettä, joka on kyllästetty etikkahappoetyy-liesterillä. Heti, kun pesuveden pH-arvo on suurempi kuin 4,5, erotetaan orgaaninen faasi kvantitatiivisesti, haihdutetaan 40 - 50oC:ssa tyhjössä 1/12 osaan 1ähtöti1avuudesta ' 40 (noin 0,2 1) ja laimennetaan 125 ml:11 a etanolia.
84064 15
Otsikkoyhdiste saadaan seostamalla etanoli/vedestä ja kuivaamalla tyhjössä 50oC:ssa 15 tunnin ajan.
Analyysinäytteen valmistamista varten saostetaan otsikkoyh-5 diste kolme kertaa uudelleen etanoli/vedestä ja kuivataan sen jälkeen 15 tuntia 50oC:ssa tyhjössä.
FD-massaspektrissä on molekyy1ipiikki odotetun moolimassan 682 kohdalla.
10 IR-spektrissä on CO-valenssitaajuuden alueella kaksi päällekkäistä piikkiä, jolloin toinen johtuu, kuten sili-biniini11äkin, pyronirenkaan karbonyylifunktiosta aallonpituudella 1635 cm~l. Toinen piikki on aallonpituudella 15 1730 cm~l ja on peräisin kummastakin esterikarbonyylifunk- ti osta.
^H-NMR-spektri vahvistaa kaksinkertaisen esteröitymisen tapahtuneen. Integroimalla saatu aromaattisten protonien 20 suhde meripihkahapporyhmän metyyliprotoneihin on 8:8 (ppm-alue 5,9 - 7,1). Näiden metyleeniprotonien (ppm 2,6) suhde metoksiryhmän metyyliprotoneihin (ppm 3,8) on 8:3 ja sopii siten tämän kanssa yhteen.
:-'25 Myös kemialliset siirtymät ^C-tutkimuksissa osoittavat, että esteröityminen on tapahtunut kumpaankin alkoholi-OH-ryhmään, sillä kemialliset siirtymät muuttuvat voimakkaimmin hiilessä Cu ja viereisissä hiiliatomeissa C±2 “ c14 sekä C2 - C4.
;.3o
Ai ukaineanal yysi 11 e C33H30O15 (682,60)
C H H
Laskettu: 58,07 4,43 37,50 35 Saatu: 58,05 4,57 37,31
Esimerkki 2
Silibiniini-C-21,3-divetysukkinaatti-dinatriumsuola valmis-• ;40 tus ie 84064 CH2-0-C0-CH2-CH2-C0Na
OH
OH 0 CO-CH2_CH2_CONa 10
Esimerkin 1 mukaisesti saatu etanoliliuos tiputetaan sekoittaen ja ulkoapäin -5 - 9oC:ssa jäähdyttäen tämän liuoksen kuiva-ainepitoisuuden määrittämisen avulla saatuun 15 määrään 6-prosenttista etanolipitoista natriumhydroksidia, suspensiota sekoitetaan vielä tunti huoneen lämpötilassa, saostunut beigenvärinen kiinteä aine erotetaan imulla, suspentoidaan se kaksi kertaa 5-10 minuutin aikana Tur-rax-sekoittimen avulla 150 ml:aan etanolia ja erotetaan 20 uudelleen imulla. Jäljelle jääneen etikkahappoetyyliesterin poistamista varten suspentoidaan tämän jälkeen tuote 14 tunniksi huoneen lämpötilassa 280 ml Taan etanolia, erotetaan uudelleen imulla, pestään 70 ml :11a etanolia ja kuivataan 15 tuntia 40 - 45oC:ssa tyhjökuivauskaapissa. Tämän 25 jälkeen esikuivattu tuote jauhetaan, seulotaan raekokoon alle 0,2 mm ja kuivataan vielä 48 tuntia 40 - 45oC:ssa : tyhjössä. Näin saadaan 52 g otsikkoyhdistettä (saanto 69 %).
'?0 Otsikkoyhdisteel 1 ä ei ole mitään terävää sulamispistettä.
Se alkaa sintrautua noin 80oC:ssa ja sulaa noin 100oC:ssa muodostamalla rakkuloita.
UV-spektri metanolissa: max = 288 nm, = 1,73 10^.
35
Otsikkoyhdisteen moolipaino on 726,56. Yhdiste on hieman beigenvärinen, mikrokiteinen jauhe, jolla ei ole mitään erityistä hajua ja suolamainen maku. Se liukenee helposti veteen, liukenee vaikeasti etanoliin eikä käytännöllisesti • 40 katsoen liukene asetoniin, eetteriin ja kloroformiin.
Claims (4)
- 84064 17 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita silibinii-5 nijohdoksia, joiden kaava I on Ns^/CH2-0-C0-CH2-CH2-C00M1
- 10 H0\ OCH, (I)
- 15 OH o Nco-ch2-ch2-coom2 c jossa 20 ja M2 on toisistaan riippumatta vetyatomi tai alkalime- talliatomi, tunnettu siitä, että 1 paino-osa kaavan (A) mukaista silibiniiniä ; 25 n CH OH OH O 35 (A) Silibiniini liuotetaan 1-2 piano-osaan pyridiiniä ja saatetaan reagoimaan samalla, kun sekoitetaan 1-3 paino-osan kanssa dikarboksyy1ihappoanhydridiä, jonka kaava on :; .40 18 84064 O = C - ch2 - ch2 - C = O 5 / N o minkä jälkeen lisätään etanolia, kunnes muodostuu homogeeninen seos, 10 minkä jälkeen lisätään hitaasti vettä samalla voimakkaasti sekoittaen, jolloin aromaattisesti sitoutuneiden OH-ryhmien läsnäolevat esterit hydrolysoituvat, heti tämän hydrolyysin tapahduttua täydellisesti, lisätään etyyliasetaattia, pestään etyyliasetaatilla kyllästetyllä 15 happamalla vedellä, etyy1iasetaatti faasi haihdutetaan ja liuotetaan haluttaessa alkalisuolan valmistamiseksi etanoliin ja muunnetaan alkoholipitoisen aikaiihydroksidi1iuok-sen avulla vapaan karboksyy1ihappoesterin suolaksi. 20 84064 19 Förfarande för framstä11ning av farmakologiskt värdefulla 5 si 1ibininderivat med formeln I v>CH2-0-C0-CH2-CH2-C00M1 10 HO lOl I 15 ” \ OH O CO-CH2-CH2-COOM2 där 20 och M2 är oberoende av varandra en väteatom eller alka- limetal1 atom, kännetecknat därav, att 1 vikt-del silibinin med formeln (A) or CH-OH
- 30 OH OH O 35 (A) Silibinin loses i 1 - 2 viktdelar pyridin och bringas att reagera under samtidig omröring med 1-3 viktdelar dikarboxyl-syraanhydrid med formeln : 40 20 84064 O = C - ch2 - CH2 - C = O 5 ^ / O varefter etanol tillsätts, tills en homogen blandning uppstär, varefter vatten längsamt tillsätts under samtidig 10 kraftig omröring, varvid de aromatiskt bundna OH-gruppernas närvarande estrar hydrolyseras, omedelbart efter det denna hydrolys fullbordats, tillsättes etylacetat, tvättas med etylacetat mättat surt vatten, etylacetatfasen avdunstas, för eventuell framställning av 15 alkalisalt loses i etanol och överföres med hjälp av en alkoholhaltig aikaiihydroxidlösning tili ett sait av en fri karboxy1syraester.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843442639 DE3442639A1 (de) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | Flavolignanderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3442639 | 1984-11-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854535A0 FI854535A0 (fi) | 1985-11-18 |
| FI854535A7 FI854535A7 (fi) | 1986-05-23 |
| FI84064B FI84064B (fi) | 1991-06-28 |
| FI84064C true FI84064C (fi) | 1991-10-10 |
Family
ID=6250903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854535A FI84064C (fi) | 1984-11-22 | 1985-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla silibininderivat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143377A (fi) |
| KR (1) | KR870001020B1 (fi) |
| AR (1) | AR240931A1 (fi) |
| AT (1) | AT393268B (fi) |
| BE (1) | BE903693A (fi) |
| CA (1) | CA1337124C (fi) |
| CH (1) | CH659473A5 (fi) |
| CS (1) | CS273610B2 (fi) |
| DD (1) | DD259191A1 (fi) |
| DE (1) | DE3442639A1 (fi) |
| DK (1) | DK164865C (fi) |
| EG (1) | EG19424A (fi) |
| ES (1) | ES8609311A1 (fi) |
| FI (1) | FI84064C (fi) |
| FR (1) | FR2573427B1 (fi) |
| GB (1) | GB2167414B (fi) |
| HU (1) | HU195503B (fi) |
| IE (1) | IE58791B1 (fi) |
| IT (1) | IT1190426B (fi) |
| LU (1) | LU86163A1 (fi) |
| MX (1) | MX168415B (fi) |
| NL (1) | NL192387C (fi) |
| NO (1) | NO160205C (fi) |
| PL (1) | PL146890B1 (fi) |
| PT (1) | PT81532B (fi) |
| SE (1) | SE465676B (fi) |
| SU (1) | SU1436875A3 (fi) |
| YU (1) | YU43689B (fi) |
| ZA (1) | ZA858951B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716918D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Inverni Della Beffa Spa | Soluble derivatives of silybin |
| US5262439A (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-16 | The Regents Of The University Of California | Soluble analogs of probucol |
| AU2006222556B2 (en) * | 2005-03-11 | 2011-09-29 | Armaron Bio Pty Ltd | Flavonoid compounds and uses thereof |
| CA2703834C (en) * | 2007-11-15 | 2014-05-20 | Madaus Gmbh | Silibinin component for the treatment of hepatitis |
| RU2482844C2 (ru) * | 2007-11-15 | 2013-05-27 | Мадаус Гмбх | Силибининовый компонент для лечения гепатита |
| TWI529167B (zh) | 2009-05-14 | 2016-04-11 | 歐羅梅德股份有限公司 | 用於治療病毒性肝炎之非晶型水飛薊賓 |
| EP4620532A3 (en) | 2012-07-05 | 2025-10-22 | Nutramax Laboratories, Inc. | Compositions comprising sulforaphane or a sulforaphane precursor and a mushroom extract or powder |
| CN103193768B (zh) * | 2013-02-22 | 2016-03-30 | 西安安健药业有限公司 | 治疗肝病的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯异构体 |
| CN103172622B (zh) * | 2013-02-22 | 2015-11-04 | 西安安健药业有限公司 | 水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的活性异构体 |
| CN103113359B (zh) * | 2013-02-22 | 2016-01-06 | 西安安健药业有限公司 | 水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其药用盐 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963318A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten |
-
1984
- 1984-11-22 DE DE19843442639 patent/DE3442639A1/de active Granted
-
1985
- 1985-11-11 IE IE280885A patent/IE58791B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86163A patent/LU86163A1/de unknown
- 1985-11-14 YU YU1786/85A patent/YU43689B/xx unknown
- 1985-11-14 AR AR302267A patent/AR240931A1/es active
- 1985-11-15 GB GB08528226A patent/GB2167414B/en not_active Expired
- 1985-11-18 FI FI854535A patent/FI84064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 NL NL8503171A patent/NL192387C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT3371/85A patent/AT393268B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 CH CH4935/85A patent/CH659473A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CA CA000495804A patent/CA1337124C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 CS CS837885A patent/CS273610B2/cs unknown
- 1985-11-20 DD DD85283042A patent/DD259191A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 SE SE8505487A patent/SE465676B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 SU SU853985401A patent/SU1436875A3/ru active
- 1985-11-21 PT PT81532A patent/PT81532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ZA ZA858951A patent/ZA858951B/xx unknown
- 1985-11-21 PL PL1985256374A patent/PL146890B1/pl unknown
- 1985-11-21 IT IT22932/85A patent/IT1190426B/it active
- 1985-11-21 HU HU854448A patent/HU195503B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537785A patent/DK164865C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EG EG74085A patent/EG19424A/xx active
- 1985-11-21 NO NO854655A patent/NO160205C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549116A patent/ES8609311A1/es not_active Expired
- 1985-11-22 BE BE2/60850A patent/BE903693A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 FR FR858517321A patent/FR2573427B1/fr not_active Expired
- 1985-11-22 JP JP60261629A patent/JPS61143377A/ja active Granted
- 1985-11-22 MX MX009022A patent/MX168415B/es unknown
- 1985-11-22 KR KR1019850008733A patent/KR870001020B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4764508A (en) | Complexes of flavanolignans with phospholipids, preparation thereof and associated pharmaceutical compositions | |
| EP0275224B1 (fr) | Complexes phospholipidiques d'extraits de Vitis vinifera, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant | |
| EP1516866B1 (en) | Natural compounds and derivatives thereof for the prevention and treatment of cardiovascular, hepatic and renal diseases and for cosmetic applications | |
| FI84064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla silibininderivat. | |
| US3988446A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| FI84065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibinin. | |
| US5202313A (en) | Bilobalide derivatives, their applications and formulations containing them | |
| SK194892A3 (en) | Method of production of diacetylreine | |
| US20090142419A1 (en) | Anti-inflammatory extract and agent and method for the production thereof | |
| KR20010052637A (ko) | 하이퍼포린 유도체, 그의 용도 및 그를 함유한 제제 | |
| GB2261434A (en) | New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use | |
| CN115583890B (zh) | 一种治疗血脂异常的药物及其用途 | |
| SI8511786A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov silibinina | |
| JP2005523301A (ja) | Ｂａｒｌｅｒｉａｐｒｉｏｎｉｔｉｓｌｉｎｎからの抽出物を含む製薬組成物、およびその調製方法 | |
| RU2033801C1 (ru) | Способ получения средства, обладающего антианафилактической активностью | |
| Yusupova et al. | New Source Of Synthesis Of Physiologically Active Substonces | |
| WO1981003489A1 (fr) | Procede de separation d'un ingredient medicinal a partir de corbicula par extraction et composition le contenant | |
| FR2650999A1 (fr) | Chlorhydrate de 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine | |
| JP2005041800A (ja) | 新規なジテルペン化合物 | |
| BE877014A (fr) | Nouveaux derives phospholipidiques a activite anti-lipemique et anti-arteriosclerotique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MADAUS AKTIENGESELLSCHAFT |