BE877014A - Nouveaux derives phospholipidiques a activite anti-lipemique et anti-arteriosclerotique. - Google Patents
Nouveaux derives phospholipidiques a activite anti-lipemique et anti-arteriosclerotique.Info
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Description
<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1> La présente invention concerne de nouveaux dérivés phospholipidiques -de la formule définie dans la revendication 1. Les phospholipides que l'on trouve dans la nature! _ <EMI ID=3.1> cots de soja, de colza, d'arachide ou de tournesol, sont tour . jours constitués d'un mélange de phospholipides chimiquement <EMI ID=4.1> composants dominants. On sait depuis longtemps que la phosphatidylcholine ou les fractions phospholipidiques enrichies en phosphatidylcholine avec surtout des acides gras plusieurs fois insaturés ont une efficacité métabolique utile dans de nombreuses <EMI ID=5.1> diabète. On ne connaît cependant actuellement d'effet de ce genre que pour le glycérine-phospholipides qui contiennent de la choline. En revanche, la phosphatidyléthanolamine ne présente <EMI ID=6.1> sente plutôt un composant des phosphatides qui peut provoquer des effets secondaires indésirables lorsqu'on utilise des phospholipides. On sait que le groupe amino primaire de ce phosphatide peut être acylé par un anhydride d'acide polycarboxylique <EMI ID=7.1> priétés de solubilité. On connaît également par le brevet améri- <EMI ID=8.1> thine- et par les brevets anglais N[deg.] 766 394 et 974 432 ainsi que <EMI ID=9.1> phatides avec l'anhydride de l'acide acétique. On a trouvé des composés N-acyle d'acide gras supérieur de la phosphatidyléthanolamine en plus faible quantité dans les glycérinephospholipides que l'on trouve dans la nature et surtout dans le mélange phospholipidique des haricots de soja. Il s'agit ici de mélanges <EMI ID=10.1> où l'acide palmitique prédomine avec environ 65% en quantité. On a trouvé de façon surprenante que l'on peut transformer des phosphatidyléthanolamines d'origine naturelle et synthétique par acylation avec l'acide oléique en nouvelles N-oléyl-phosphatidyléthanolamines qui présentent même à faible dose une _action anti-artérioscléro�ique ou anti-lipémique pro-noncée dans des expériences chez l'animal. Il faut considérer comme surprenant que ces effets ne s'observent nettement que <EMI ID=11.1> soient connus depuis longtemps comme substances faisant baisser les lipides. les spécialistes ne pouvaient donc prévoir, et il <EMI ID=12.1> oléyl-phosphatidyléthanolamines et rechercher leur effet antilipémiqus ou arti-artériosclérotique. Pour préparer les dérivés N-oléyles selon l'inven- <EMI ID=13.1> des fractions phospholipidiques contenant de la phosphatidyléthanolamine, comme par exemple les phosphatides bruts ou les fractions phospholipidiques solubles ou insolubles dans l'alcool, dans un hydrocarbure aliphatique, cyclique ou chloré, ou le <EMI ID=14.1> composés basiques, comme la triéthylamine, la pyridine ou des <EMI ID=15.1> re de l'acide oléique ou selon le procédé de l'anhydride avec <EMI ID=16.1> Ce qui est surtout particulièrement intéressant du point de vue économique est le fait que l'on puisse utiliser des fractions phosphatides contenant de la cêphaline pour la <EMI ID=17.1> pour ce faire préparer facilement des mélanges phospholipidiques qui contiennent, outre la phosphatidylcholine biologiquèment <EMI ID=18.1> demande -et qui présentent à l'application orale une action lipémique et anti-artériosclérotique satisfaisante. <EMI ID=19.1> phospholipidiques selon l'invention dans des expériences effec- <EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1> ceux: qui sont atteints d'une hypercholestérolémie de triton <EMI ID=22.1> de N-oléyl-phosphatidyléthanolamine selon l'invention par kg . de poids corporel chez les rats traités un net abissement des lipides -totaux, surtout du cholestérol et des triglycérides du sérum par rapport aux animaux témoins non traités. Afin de préparer une forme de présentation thérapeutique orale appropriée, on peut répartir dans des capsules de gélatine molle les N-oléyl-phosphatidyléthanolamines selon l'invention après avoir ajouté par exemple de la vitamine E comme antioxydant, éventuellement, lorsqu'on a un mélange avec d'autres phospholipides, après avoir ajouté des mono-, di- ou tri-glycérides d'acides gras naturels. Pour une application orale sous forme solide on peut avoir recours à une adsorption sur par exemple de l'Aérosil ou diverses célites. Comme autres additifs pour la préparation de formes d'application solides, on peut utiliser, outre des antioxydants comme le tocophérol ou l'acide ascorbique, le lactose, le carbonate de calcium et le stéarate de magnésium. Les préparations pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir des colorants des aromates et des agents de conservation. La dose de N-oléyl-phosphatidyléthanolamine à administrer quotidiennement dans une préparation pharmaceutique à <EMI ID=23.1> cette quantité pouvant en règle générale s'administrer en plusieurs petites doses de 50 à 500 mg par exemple 2 à 4 fois par jour.. Les exemples suivants servent à illustrer plus précisément l'invention. <EMI ID=24.1> au moyen d'une chromatographie sur colonne d'une fraction lécithine de -soja insoluble dans l'alcool riche en phosphatidyl- <EMI ID=25.1> en agitant, on mélange avec une solution de 41,2 g de chlorure ' <EMI ID=26.1> amine précipité et on retire le solvant sous vide à une tempéra** ture de bain de 60[deg.]C dans une atmosphère d'azote. Il reste la <EMI ID=27.1> EXEMPLE 2 <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> avec 6,5 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique et au bout de 5 minutes avec une solution de 50 g de phosphatidyléthanolamine, préparée comme il est dit dans l'Exemple 1, dans 120 <EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1> EXEMPLE 3 On dissout dans 800 ml de chloroforme 200 g d'une fraction phosphatide de soja soluble dans l'alcool, préparée par extraction répétée de phosphatide brut de haricots de soja <EMI ID=33.1> 25 ml de-.pyridine, on mélange tout en agitant avec une solution <EMI ID=34.1> forme. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante <EMI ID=35.1> d'eau. On concentre la phase chloroforme après séchage avec du _ sulfate de sodium sous vide à 60[deg.]C de température du bain sous- . la protection d'un gaz inerte. Le mélange phosphatidique plas- <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1> EXEMPLE 4 On dissout dans 2500 ml de n-hexane 500 g d'une fraction phosphatide de soja insoluble dans l'alcool avec une <EMI ID=38.1> se présente en tant que résidu dans la préparation de la fraction soluble dans l'alcool décrite dans l'Exemple 3, et après avoir ajouté 47 ml de triéthylamine, on mélange tout en agitant avec une solution de 52 g de chlorure de l'acide oléique dans 75 ml de n-hexane. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on concentre la solution sous vide à <EMI ID=39.1> cessivement, tout en agitant à la température ambiante, une fois avec 500 ml et deux fois avec 250 ml d'acétone. A partir des extraits réunis d'acétone on obtient après avoir retiré le <EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1> d'une huile jaune-brun visqueuse avec une teneur en phosphatidylcholine d'environ. 25%. Rendement 240 g = 90% de la quantité théorique. <EMI ID=42.1> a) Capsules remplies avec un liquide On peut préparer de façon classique des capsules appropriées à l'administration orale en remplissant des capsules <EMI ID=43.1> parée selon l'invention, éventuellement en ajoutant de la vita- <EMI ID=44.1> avec de l'Aerosil on peut préparer un matériau pulvérulent et que l'on peut verser, qui convient pour être mis dans des capsu.. les de gélatine dures : <EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1> Les capsules ainsi préparées peuvent être utilisées dans le traitement de l'hyperlipémie et de l'athérosclérose, pour lequel on doit administrer régulièrement 1 à 2 capsules 2 à 4 fois par jour. L'examen pharmacologique des dérivés phospholipi.diques selon l'invention sur l'action antilipémique chez das animaux d'expérience a été effectué d'après les tests d'expérimentation suivants : <EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1> Application orale de la substance à tester ; 24 h <EMI ID=50.1> duction d'une hyperlipémie) ; 48 h après application du Triton détermination des lipides dans le sérum. Exploitation par rapport aux témoins. 2- Test aigu au Triton selon SchtSn et Schurr chez le rat (application thérapeutique) Bibliographie comme sous 1. <EMI ID=51.1> plus tard application de la substance à tester ; 48 après application du Triton détermination des lipides dans le sérum. Exploitation par rapport aux témoins. 3- Expérimentation biochimique (rats non agressés) <EMI ID=52.1> Application orale de la substance à tester; . 4 h plus tard détermination des lipides dans le sérum. Exploitationpar rapport aux témoins. Les résultats des tests des composés de l'inven- <EMI ID=53.1> tableau suivant. <EMI ID=54.1> Comme le montre le Tableau, les composés de l'in- <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1> <EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1> <EMI ID=60.1> En plus de cela, les composés de l'invention pré- <EMI ID=61.1> qui a pour conséquence une amélioration significative du domaine thérapeutique (cf. le Tableau). REVENDICATIONS <EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1> <EMI ID=64.1> droite ou ramifiée, saturés ou insaturés, et surtout d'acides gras que l'on trouve dans la nature et qui ont de 12 à 22 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons dans la molécule. <EMI ID=65.1>
Claims (1)
- de phosphatidyléthanolamines selon la revendication 1, caracté- <EMI ID=66.1>thétiques ou naturell es avec le chlorure d'acide ou l'anhydride de l'acide oléique en présence d'une base faible.<EMI ID=67.1>en, ce qu'on fait réagir les phosphatidyléthanolamines en présence d'autres phospholipides synthétiques ou naturels.<EMI ID=68.1>que et antiartériosclérotique, caractérisée en ce qu'elle contient un . composé selon la revendication 1, éventuellement avec d'autres-phospholipides synthétiques ou que l'on trouve dans la nature chez les animaux et les plantes.<EMI ID=69.1><EMI ID=70.1>
Priority Applications (1)
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| BE0/195768A BE877014A (fr) | 1979-06-15 | 1979-06-15 | Nouveaux derives phospholipidiques a activite anti-lipemique et anti-arteriosclerotique. |
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1979
- 1979-06-15 BE BE0/195768A patent/BE877014A/fr not_active IP Right Cessation
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