FI81810C - Foerfarande foer framstaellning av mukopolysackarider med hoeg antitrombotisk aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av mukopolysackarider med hoeg antitrombotisk aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81810C FI81810C FI854073A FI854073A FI81810C FI 81810 C FI81810 C FI 81810C FI 854073 A FI854073 A FI 854073A FI 854073 A FI854073 A FI 854073A FI 81810 C FI81810 C FI 81810C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mps
- usp
- process according
- compositions
- titers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
81810
VALMISTUSMENETELMÄ MUKOPOLYSAKKARIDIKOOSTUMUKSIA VARTEN, JOILLA ON KORKEA ANTITROMBOOTTINEN AKTIIVISUUS
Keksinnön tausta
Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää mukopolysakkaridien valmistamiseksi, joilla on korkea antitromboottinen aktiivisuus .
On tunnettua, että tämän tyyppisiä koostumuksia on saatu he-pariinista alkoholiuuton avulla, tai toisaalta, kemiallista tai entsymaattista tietä suoritettavan depolymeroinnin avulla.
Yleensä nämä menetelmät tekevät mahdolliseksi valmistaa koostumuksia tai jakeita, jotka sisältävät mukopolysakkarideja eli MPS:a, joiden ketjut sisältävät enintään noin 25 - 30 yksikköä ja joilla on anti-Xa-aktiivisuutta, Yin Wesslerin (YW)-tiitterillä mitattuna, joka on korkeampi kuin heparii-nilla, ja antikoagulanttiaktiivisuutta, USP-tiitterinä ilmaistuna, joka on alhaisempi kuin hepariinilla, tämän tiit-.··· terin arvo voi olla vieläpä hyvin alhainen, käytännöllisesti katsoen nollaan saakka.
··· " Nämä tuotteet ovat kiinnostavia sen vuoksi, että niillä on spesifisempi aktiivisuus kuin hepariinilla tiettyihin koaguloitumistapahtuman vaiheisiin.
Hoitoa annettaessa tuote valitaan sen YW-tiitterin ja YW/USP-suhteen mukaisesti. Tässä suhteessa kyseessä olevan ·**. keksinnön tekijät ovat tutkineet keinoja valmistaa helposti koostumuksia, jotka vastaavat tiettyä profiilia, mitä tulee, ;·· erityisesti, niiden YW-tiitteriin sekä niiden YW-tiittereiden ·.. suhteeseen USP-tiittereihin. Kyseessä olevan patentin hakijat ovat havainneet, että sellaisia tuotteita on mahdollista *··. eristää MPS-koostumuksista.
81 810 2
Sen tähden kyseessä olevan keksinnön kohteena on antaa käyttöön uusi menetelmä MPS-koostumusten valmistamiseksi, joilla koostumuksilla on korkea antitromboottinen aktiivisuus, perustuen niitä sisältävän erään toisen MPS-koostumuk-sen käsittelyyn, joiden yksinkertainen käyttö tekee mahdolliseksi tehdä erittäin käyttökelpoisia tuotteita helposti saataviksi.
Keksinnön yleinen kuvaus
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti esitetään menetelmä, jolle on ominaista, että MPS-koostumukset, jotka muodostuvat MPS-ketjujen enemmistöstä, joiden molekyylipaino (MW) on noin 1800 - 8000 daltonia, joiden YW-tiitteri sekä YW/USP-tiitte-reiden suhde on suurempi kuin hepariinilla, fraktioidaan vähintään kerran, jotta mainituista koostumuksista erotetaan selektiivisesti ainakin pääosa ketjuista, joiden MW on alhaisempi kuin noin 2000, sekä ne, joiden MW on korkeampi mutta ' sulfaattisisältö on alhaisempi kuin hepariinin seosketjujen keskimääräinen sulfaattisisältö, ja että saostetaanjakeet, joissa ei ole mainittuja ketjuja. Näillä ketjuilla YW-tiitte-rin suhde USP-tiitteriin on pienempi kuin mainituilla muko-·, polysakkaridikoostumuksilla, mutta suurempi kuin hepariinil- .* la, ja USP-tiitteri on korkeampi kuin mainituilla mukopoly- sakkaridikoostumuksilla.
Fraktiointivaihe suoritetaan mieluummin veden seoksella, joka sisältää epäorgaanista suolaa tai orgaaista liuotinta, tämän liuottimen ollessa valittu niiden liuottimien joukosta, jois-·’ sa ainakin pääosa etsityistä tuotteista on selektiivisesti liukenematonta ja saostuu.
Epäorgaanisen suolan ja liuottimen suhteelliset osuudet sää-: detään väliaineen pH:n mukaan, jotta saadaan MPS-ketjujen : haluttu saostuminen.
Il 3 81810
Kyseessä olevan keksinnön edullisen piirteen mukaisesti orgaaninen liuotin on edullisesti alkoholiliuotin, erityisesti etanoli.
Erään toisen edullisen piirteen mukaisesti käytetyn epäorgaanisen suolan muodostaa erikoisesti natrium- tai kaliumkloridi tai jokin muu suola, joka sekoittuu käytetyn orgaanisen liuottimen kanssa.
Erään toisen edullisen yksityiskohdan mukaisesti reaktioseok-sen pH säädetään arvoon, joka vastaa hapanta pH:a, aivan erityisesti pH:a, joka on alhaisempi kuin 4.
Kyseessä olevan keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti fraktiointiin käytetyt MPS-koostumukset sisältävät pääosaksi ketjuja, joiden MW on alueella noin 1800 - 8000, YW-tiitte-reiden suhteen ollessa USP-tiittereihin vähintään noin 10 ja YW-tiitterin noin 200 - 250 u/mg, Yin-Wessler-tiiteriä käytetään anti-Xa-aktiivisuuden mittaukseen Yin et ai.:n mukaan, : V J. Lab. Clin. Med., 1973, 81 s. 298.
Nämä koostumukset saadaan edullisesti hepariinin osittaisen f depolymeroinnin avulla, joka suoritetaan kemiallisten ainei- den, kuten esimerkiksi typpihapokkeen avulla. Erityisesti turvaudutaan menetelmään, jota kyseessä olevan patentin hakijat kuvaavat toisessa hakemuksessa, joka on lisätodistus no 80 06282, 20.03.1980, patentille FR 2440376, 06.11.1978. Edullisesti, depolymerointimenetelmä, joka suoritetaan, perustuu depolymerointireaktioon, jollaista kuvataan patenttihakemuksessa FR 81 07283, 10.04.1981, ja joka on kyseessä olevan hakemuksen tekijöiden nimissä.
Tämän automaattisesti säädetyn depolymeroinnin yleisimmän nä-*.· kökohdan mukaisesti hepariini reagoi typpihapokkeen kanssa *;* vettä sisältävässä väliaineessa, pH:ssa, joka on noin 2-3, k edullisesti 2,5, sellaisina määrinä, että hepariinin konsent- 4 81810 raation on vähintään 8 paino-% ja typpihapokkeen molaarisuus on noin 0,02M - 0,1M.
Kun depolymerointireaktio pysähtyy itsestään, sen jälkeen kun se on käyttänyt kaiken typpihapokkeen, saadaan talteen sen laatuinen MPS-seos, joka voidaan saostaa orgaanisella liuottimena .
Typpihapoke synnytetään paikalla lisäämällä happoa, jossa on edullisesti biologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten esimerkiksi HCl:a tai CH3COOH:a, typpihapokejohdannaiseen, erityisesti suolaan, eetterisuolaan ja aivan erityisesti alkali-tai maa-alkalisuolaan. NaNC>2:a käytetään siten, että sen molaarisuus on 0,03 - 0,05 M.
Kyseessä olevan keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan mieluummin siten, että NaN02:n molaarisuus on 0,040 - 0,046 M, aivan erityisesti noin 0,043 M.
Mieluummin käytetään MPS-koostumuksia, joilla on pelkistäväs-" sä päässä 2,5-anhydromanno-rakenteen yksikkö, mieluummin va littuna 2,5-anhydromannoosin, 2,5-anhydromannitolin tai ·' 2,5-anhydromannonihapon muodostamasta ryhmästä.
Lähtöaineena käytettävistä MPS-koostumuksista, jotka vastaavat yllä annettuja YW- ja USP-tiittereiden arvoja, valmistetaan liuos suhteessa 5 % painoa/tilavuutta vedessä, joka sisältää 10 g/1 NaClra.
Sen jälkeen kun pH on säädetty 3,8:ksi, suoritetaan näiden MPS:ien fraktiointi orgaanisen liuottimen avulla, joka tekee mahdolliseksi selektiivisesti saostaa MPS-ketjut, joilla on : suurimmat molekyylipainot ja/tai jotka ovat seoksesta eniten sulfatoituneet.
Orgaaninen liuotin on edullisesti alkoholiliuotin, erityisemmin etanoli.
li 5 81810
Heittämällä pois ketjut, joilla on alhainen molekyylipaino ja alhainen sulfaattisisältö, saadaan tulokseksi fraktioita, joilla on korkeampi USP-tiitteri, YW-tiitterin säilyessä käytännöllisesti katsoen ennallaan.
MPS-koostumuksi1le, jotka saadaan seostamalla mainitut fraktiot, on ominaista, että ne ovat oleellisesti muodostuneet ketjuista, joiden (1) keskimääräinen molekyylipaino on noin 4000 - 5000 ja (2) joiden YW-tiitteri on noin 180 - 200 u/mg ja YW/USP-tiittereiden suhde on vähemmän kuin 10, erityisesti noin 6-3, erityisemmin noin 4. Mainitut koostumukset muodostuvat pääosaltaan ketjuista, jotka päättyvät 2,5-anhydro-manno-rakenteen yksiköihin, kun lähtökoostumukset saadaan typpihapoke-hepariini-depolymerointi-menetelmällä.
Kyseessä olevan menetelmän mukaisesti saadut koostumukset ovat varustetut biologisin aktiivisuuksin, tehden ne erityisesti kykeneviksi säätelemään spesifisesti tiettyjä verenhyytymisen vaiheita. Nämä koostumukset ovat sen tähden erityisen arvokkaita kehitettäessä lääkkeitä, joita voidaan käyttää erityisesti tromboosin ja kudosten ikääntymisen estämiseen.
Mainittuja lääkkeitä käytetään tiettyyn oireeseen tavallisina annostelumuotoina ja annoksina.
Anti-Xa-tiitterit ilmaistaan Yin-Wessler-yksikköinä.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti saadut koostumukset ovat käyttökelpoisia muodostettaessa biologisia reagensseja, jotka ovat laboratoriossa käyttökelpoisia, erityisesti vertailu-* : viitteenä muiden valmisteiden tutkimista varten, joiden anti- koagulanttiaktiivisuutta tutkitaan erityisesti Xa-tekijän I.‘ inhibition tasolla.
Kyseessä olevan keksinnön muut ominaispiirteet ja edut käyvät : ilmi seuraavista esimerkeistä. Esimerkit 1 ja 2 koskevat 6 81810 MPS-koostumusten valmistamista, joilla koostumuksilla YW-tiittereiden suhde USP-tiittereihin on suuruusluokkaa 4, esimerkit 3 ja 4 valmisteiden aktiivisuutta, jotka valmisteet on saatu vastaavasti esimerkkien 1 ja 2 mukaan.
ESIMERKKI 1
Menetelmä MPS-koostumusten saamiseksi, joiden YW/uSP-suhde on noin 4.
500 g ruiskutettavaa hepariinia, natriumsuolan muodossa, pannaan liuokseen 4500 ml:ssa vettä, josta suolat on poistettu 18 C:n lämpötilassa.
Käytetyn hepariinin YW/USP-suhde on lähellä arvoa 1 näiden tiittereiden arvon ollessa suuruusluokkaa 160 - 170.
Saatua liuosta sekoitetaan voimakkaasti, ja sen pH lasketaan 2,5:een lisäämällä väkevöityä suolahappoa. Sitten lisätään 15 g natriumnitriittiä liuotettuna 300 mlraan vettä. Reaktion pH säädetään 2,5:ksi väkevöidyllä suolahapolla, ja liuoksen kokonaistilavuus säädetään 5000 ml:ksi. Reaktion annetaan :· tapahtua 45 minuutin ajan, ja sitten tarkistetaan NO2 -ionien tähteiden puuttuminen liuoksesta käyttämällä indikaattoripa-peria, joka on kyllästetty kaliumjodiditärkkelyksellä (sini-violetin värin kehittyminen N02~-ionien läsnäollessa).
Reaktion annetaan jatkua siihen saakka, kunnes NO2 -ionit häviävät kokonaan ja reaktiota ei tapahdu joditärkkelyspape-rilla, suorittaen tarkistukset joka 3. tai 4. minuutti.
. Kun nämä tarkistukset tulevat kielteisiksi, reaktion katso- . taan päättyneen.
Sitten nostetaan liuoksen pH 10:een väkevöidyn natriumkarbonaatin avulla, ja lisätään 5 g natriumtetrahydridiboraattia.
Il 7 81810
Liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan.
Reagoimaton natriumtetrahydridiboraatti hajoitetaan alentamalla pH 3 :ksi väkevöidyllä suolahapolla. Liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, sitten pH säädetään uudelleen 7,0:ksi väkevöidyn natriumkarbonaatin avulla.
Reaktiotuotteet saostetaan lisäämällä 10 1 etanolia. 48 tunnin seisottamisen jälkeen tuote dekantoidaan ja supernatanttineste poistetaan.
Saostuma koostuu mukopolysakkaridiyhdisteestä, jonka USP-tiitteri on 32 u/mg ja YW-tiitteri 164 u/mg (suhde 5,1).
Saostuma liuotetaan uudelleen 9 litraan vettä, josta suolat on poistettu. Lisätään 100 g natriumkloridia, ja liuoksen pH alennetaan 3,8:ksi väkevöidyn suolahapon avulla. Tilavuus säädetään tarkoin 10 litraksi veden avulla, josta suolat on poistettu, ja samalla voimakkaasti sekoittaen lisätään 10 • litraa etanolia. Tämä jätetään seisomaan 48 tunniksi. Super-natanttineste poistetaan sifonin avulla ja pannaan syrjään. Saostuma otetaan talteen, pestään etanolilla, jauhetaan, kui-vataan tyhjössä.
• · • ·
Saadaan 230 g tuotetta, jolla on seuraavat ominaisuudet: USP-tiitteri = 52 ul/mg
Yin ja Wessler-tiitteri = 225 ul/mg YW/USP = 4,33
Keskimääräinen molekyylipaino = 4000 - 5000 daltonia Sulfaattipitoisuus ilmaistaan ryhmien 803·* ja C00“ välisenä ; suhteena. Depolymeroiduilla mukopolysakkarideilla tämä suhde on 1,8, ja lopullisella tuotteella 2.
#
8 ölöiO
ESIMERKKI 2 5000 g ruiskutettavaa hepariinia liuotetaan 45 litraan vettä, josta suolat on poistettu, 18°C:ssa.
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää kertomalla reagenssit 10:llä, toisin sanoen: - lisäämällä 150 g natriumnitriittiä liuoksessa, jossa on 3 litraa vettä.
- säätämällä reaktiotilavuus 50 litraksi.
- lisäämällä 50 g tetrahydridiboraattia.
- seostamalla 100 litralla etanolia.
- liuottamalla uudelleen 90 l:ssa vettä.
- lisäämällä 1000 g natriumkloridia.
- säätämällä lopullinen tilavuus 100 litraksi.
- lisäämällä lopuksi 100 litraa etanolia.
Tällä tavalla saadaan 2230 g tuotetta, jolla on seuraavat ominaisuudet: USP-tiitteri = 54 ul/mg *:· Yin ja Wessler-tiitteri = 232 ul/mg YW/USP = 4,30
Keskimääräinen molekyylipa!no = 4000 - 5000 daltonia Sulfaattipitoisuudet muuttuvat esimerkin 1 tavoin arvosta 1,8 arvoon 2.
Alla, esimerkissä 3 annetaan farmakologisten kokeiden tulok-set, jotka kokeet on suoritettu esimerkin 1 tuotteen avulla.
··· ESIMERKKI 3 .* Esimerkin 1 koostumuksen aktiivisuus in vitro: «
Kuvissa 1-4 esitetään käyrät, jotka on saatu tutkimalla in vitro hyytymisaikojen vaihtelua, jotka on saatu aikaan ihmi-
II
9 81810 sen veriplasmoissa kaupallisen hepariinin ja esimerkin 1 tuotteen lisääntyvillä annoksilla.
Kokeissa, joita vastaavat tulokset esitetään kuvissa 3 ja 4, käytettiin plasmoja, joissa ei ollut verihiutaleita ja joissa oli vähennetty määrä tekijää XI.
Nämä kuvat esittävät sekunteina trombiiniaikaa (kuva 3), ke-faliini-kaoliiniaikaa (kuva 2), konsentroidun tromboplastii-nin (kuva 3) ja laimennetun tromboplastiinin (kuva 4) läsnäollessa hyytymistä, joka on aikaansaatu tutkituilla tuotteilla, nimittäin esimerkin 1 tuotteella (käyrät ai, a2, a3 ja a4) sekä hepariinilla (käyrät bl, b2, b3, b4), vastaavasti käytettyjen annosten mukaisesti.
Trombiiniajät ja kefaliini-kaoliiniajät ovat molemmat mitta-ustyyppejä, jotka pikemminkin heijastavat tutkitun valmisteen toimintaa aktivoidun tekijän II sekä kokonaishyytymisen in-hibitioon. Kuvien 1 ja 2 käyrien tutkiminen ilmaisee, että : .' kyseessä olevan keksinnön mukaisella MPSrllä on selvästi pie- : ’·· nempi vaikutus kuin hepariinilla protrombiinin aktivoitumisen _ : inhibitioon ja kokonaiskoagulaation tasolla. Kuvat 3 ja 4, *:1 jotka ovat esimerkkejä ilmiöistä, jotka ovat suoremmin yhtey- dessä ensymaattisten reaktioiden sekvenssiin, ulkoisen koagu-*.1, laation ominaispiirteisiin (erityisesti tekijän Xla suhteel liseen puuttumiseen), ilmaisevat kyseessä olevan keksinnön mukaisen MPS:n edullisen vaikutuksen hepariiniin verrattuna.
Seuraava esimerkki 4 koskee kokeiden tuloksia in vivo, jotka ·1' on suoritettu esimerkin 2 mukaisella MPSrllä, kaniinissa.
• 1 ♦ · ESIMERKKI 4
Esimerkin 2 mukaisen valmisteen antitromboottisen aktiivisuu- .1 den tutkiminen kaniinilla.
m
Claims (10)
1. Menetelmä mukopolysakkaridien, eli MPSrn, joilla on korkea antitromboottinen aktiivisuus, valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että mukopolysakkaridikoostumuksille (1), jotka muodostuvat pääasiassa MPS-ketjuista, joiden molekyylipaino (MW) on noin 1800 - 8000 daltonia ja YW/USP-tiittereiden suhde on korkeampi kuin hepariinilla, suoritetaan ainakin yksi fraktiointivaihe, jotta mainituista mukopolysakkaridikoostu-muksista erotetaan selektiivisesti ainakin pääosa ketjuista, joiden MW on alhaisempi kuin 2000, sekä ketjut, joiden MW on korkeampi, mutta sulfaattipatoisuus on alhaisempi kuin hepariinin seosketjujen keskimääräinen sulfaattipitoisuus, ja että saannoksi saadaan jakeita (2), joista mainitut ketjut puuttuvat, jolloin jakeilla (2) on alhaisempi YW/USP-tiitte-*. reiden suhde kuin mainituilla mukopolysakkaridikoostumuksil- la (1) sekä korkeampi USP-tiitteri.
“ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fraktiointi suoritetaan epäorgaanista suolaa si-sältävän veden ja orgaanisen liuottimen seoksella, tämän liuottimen ollessa valittu niiden liuottimien joukosta, joihin ainakin pääosa halutuista tuotteista on selektiivisesti liukenematonta . Il 81810 11
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on alkoholiliuotin, erityisemmin etanoli.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että epäorgaaninen suola on erityisesti natrium- tai kaliumkloridia tai jotain muuta, käytettyyn orgaaniseen liuottimeen sekoittuvaa suolaa.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseoksen pH säädetään happameen arvoon.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon, joka on 4:n alapuolella.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fraktiointimenetelmään käytetyillä MPS-koostumuk-silla YW-tiittereiden suhde USP-tiittereihin on ainakin noin 10 ja YW-tiitteri on noin 200 - 250 u/mg.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fraktiointi suoritetaan orgaanisen liuottimen avulla, joka sallii MPSsn, jolla YW-tiittereiden suhde USP-tiittereihin on vähemmän kuin 10, mieluummin noin 6 - 3 ja erityisemmin 4:n läheisyydessä, selektiivisen saostumisen.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan MPS:n 5 %:inen (paino/tilavuus) ;·; liuos vedessä, joka sisältää etanolia 10 g/l, ja sen jälkeen ‘ kun pH on säädetty 3,8:ksi, saadaan aikaan fraktiointi lisäämällä yksi tilavuus etanolia, ja muodostunut saostuma otetaan talteen.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- '···’ t u siitä, että käytetyillä MPS-koostumuksilla on pelkistä vässä päässä 2,5-anhydromanno-rakenneyksikkö, joka on mieluummin valittu 2,5 anhydromannoosin, 2,5-anhydromannitolin tai 2,5-anhydromannonihapon muodostamasta ryhmästä. 12 81810
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415978 | 1984-10-18 | ||
| FR8415978A FR2572080B1 (fr) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854073A0 FI854073A0 (fi) | 1985-10-18 |
| FI854073L FI854073L (fi) | 1986-04-19 |
| FI81810B FI81810B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81810C true FI81810C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=9308784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854073A FI81810C (fi) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Foerfarande foer framstaellning av mukopolysackarider med hoeg antitrombotisk aktivitet. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61101502A (fi) |
| KR (1) | KR920006002B1 (fi) |
| AR (1) | AR243539A1 (fi) |
| CS (1) | CS270420B2 (fi) |
| DD (1) | DD239798A5 (fi) |
| DZ (1) | DZ844A1 (fi) |
| EG (1) | EG17478A (fi) |
| FI (1) | FI81810C (fi) |
| FR (1) | FR2572080B1 (fi) |
| HU (1) | HU197931B (fi) |
| IL (1) | IL76701A (fi) |
| MA (1) | MA20554A1 (fi) |
| NO (1) | NO166369C (fi) |
| PL (1) | PL146770B1 (fi) |
| SU (1) | SU1570651A3 (fi) |
| UA (1) | UA5929A1 (fi) |
| YU (1) | YU45285B (fi) |
| ZA (1) | ZA857902B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69005251T2 (de) * | 1989-10-04 | 1994-05-05 | Akzo Nv | Sulfatierte Glykosaminoglykuronane mit antithrombotischer Wirkung. |
| EP3144325B1 (en) * | 2010-09-14 | 2020-11-04 | University Of Miyazaki | High purity heparin and production method therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| FR2495935A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Choay Sa | Fractions mucopolysaccharidiques possedant des proprietes biologiques, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2503714B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
-
1984
- 1984-10-18 FR FR8415978A patent/FR2572080B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-02-27 KR KR1019850007686A patent/KR920006002B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-13 EG EG650/85A patent/EG17478A/xx active
- 1985-10-14 IL IL76701A patent/IL76701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 DZ DZ850225A patent/DZ844A1/fr active
- 1985-10-15 ZA ZA857902A patent/ZA857902B/xx unknown
- 1985-10-15 AR AR85301959A patent/AR243539A1/es active
- 1985-10-17 YU YU1660/85A patent/YU45285B/xx unknown
- 1985-10-17 SU SU853965564A patent/SU1570651A3/ru active
- 1985-10-17 DD DD85281840A patent/DD239798A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 UA UA3965564A patent/UA5929A1/uk unknown
- 1985-10-18 MA MA20778A patent/MA20554A1/fr unknown
- 1985-10-18 FI FI854073A patent/FI81810C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 NO NO854154A patent/NO166369C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 JP JP60233118A patent/JPS61101502A/ja active Granted
- 1985-10-18 CS CS857467A patent/CS270420B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 PL PL1985255832A patent/PL146770B1/pl unknown
- 1985-10-18 HU HU854046A patent/HU197931B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2572080A1 (fr) | 1986-04-25 |
| AR243539A1 (es) | 1993-08-31 |
| NO854154L (no) | 1986-04-21 |
| JPH0552841B2 (fi) | 1993-08-06 |
| PL255832A1 (en) | 1987-02-09 |
| FI854073L (fi) | 1986-04-19 |
| SU1570651A3 (ru) | 1990-06-07 |
| IL76701A0 (en) | 1986-02-28 |
| YU45285B (en) | 1992-05-28 |
| IL76701A (en) | 1990-09-17 |
| FR2572080B1 (fr) | 1987-06-26 |
| HUT38657A (en) | 1986-06-30 |
| EG17478A (en) | 1991-03-30 |
| FI854073A0 (fi) | 1985-10-18 |
| DD239798A5 (de) | 1986-10-08 |
| NO166369B (no) | 1991-04-02 |
| DZ844A1 (fr) | 2004-09-13 |
| CS270420B2 (en) | 1990-06-13 |
| KR920006002B1 (ko) | 1992-07-25 |
| NO166369C (no) | 1991-07-17 |
| YU166085A (en) | 1988-06-30 |
| PL146770B1 (en) | 1989-03-31 |
| MA20554A1 (fr) | 1986-07-01 |
| UA5929A1 (uk) | 1994-12-29 |
| KR860003275A (ko) | 1986-05-21 |
| HU197931B (en) | 1989-06-28 |
| FI81810B (fi) | 1990-08-31 |
| ZA857902B (en) | 1987-03-25 |
| JPS61101502A (ja) | 1986-05-20 |
| CS746785A2 (en) | 1989-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2099350C1 (ru) | Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, и способ ее получения | |
| CA1327968C (fr) | Heparines de bas poids moleculaire, a structure reguliere leur preparation et leurs applications biologiques | |
| JP5371167B2 (ja) | 抗脈管形成活性を有し、かつ、抗凝固作用がない、部分脱硫酸グリコサミノグリカンの誘導体 | |
| Desai et al. | Mechanism of heparin activation of antithrombin: Role of individual residues of the pentasaccharide activating sequence in the recognition of native and activated states of antithrombin | |
| US4686288A (en) | Process for preparing mucopolysaccharide compositions having high antithrombotic activity, the compositions obtained and their use as medicaments | |
| Yamada et al. | Preparation and anti-HIV activity of low-molecular-weight carrageenans and their sulfated derivatives | |
| FI94534C (fi) | Menetelmä uusien hepariinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Wasty et al. | Distribution of glycosaminoglycans in the intima of human aortas: changes in atherosclerosis and diabetes mellitus | |
| ES2817779T3 (es) | Evaluación de preparaciones de heparina | |
| US4533549A (en) | Antithrombotic agent | |
| JP2014205704A (ja) | 非抗凝固性多糖組成物 | |
| EP0040144A1 (fr) | Nouveaux polysaccharides sulfatés, procédés pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments | |
| US4788307A (en) | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity | |
| AU608512B2 (en) | Sulfated polysaccharide | |
| McAllister et al. | Heparin metabolism: isolation and characterization of uroheparin | |
| FI81810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mukopolysackarider med hoeg antitrombotisk aktivitet. | |
| IT9021909A1 (it) | Procedimento per la preparazione di epossi-eparidi prodotti ottenuti e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| JP2714718B2 (ja) | 新規硫酸化多糖及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
| Prokopek | The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats: Biochemical investigations | |
| Cziner et al. | Vacuum ultraviolet circular dichroism of dermatan sulfate: Iduronate ring geometry in solution and solid state | |
| Toby et al. | Detection of native chondroitin sulfate impurities in heparin sodium with a colorimetric micro-plate based assay | |
| CN1554671A (zh) | 一种低亚硝酸盐含量的低分子肝素钙的制备方法 | |
| Bonavita et al. | The urinary excretion of heparan sulfate by juvenile-and adult-onset diabetic patients | |
| US5472950A (en) | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex | |
| RU2176915C2 (ru) | Полусинтетические сульфаминогепаросансульфаты, имеющие высокую антиметастатическую активность и пониженный геморрагический риск |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |
|
| MA | Patent expired |