FR2572080A1 - Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments - Google Patents
Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- FR2572080A1 FR2572080A1 FR8415978A FR8415978A FR2572080A1 FR 2572080 A1 FR2572080 A1 FR 2572080A1 FR 8415978 A FR8415978 A FR 8415978A FR 8415978 A FR8415978 A FR 8415978A FR 2572080 A1 FR2572080 A1 FR 2572080A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compositions
- mps
- usp
- process according
- fractionation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION, ON SOUMET DES COMPOSITIONS DE MUCOPOLYSACCHARIDES POSSEDANT UNE ACTIVITE ANTITHROMBOTIQUE ELEVEE ET UN RAPPORT DES TITRES YWUSP SUPERIEUR A CELUI DE L'HEPARINE A AU MOINS UNE ETAPE DE FRACTIONNEMENT AFIN DE SEPARER LES CHAINES NE COMPORTANT PAS PLUS DE SIX MOTIFS.
Description
"Procédé de préparation de compositions de mucopoly
saccharides dotées d'une activité antithrombotique élevée
les compositions obtenues et leur application en tant que
médicaments"
L'invention a pour objet un procédé de
préparation de compositions de mucopolysaccharides dotées d'une activité antithrombotique élevée, les compositions obtenues et leur utilisation en tant que principe actif de médicament.
saccharides dotées d'une activité antithrombotique élevée
les compositions obtenues et leur application en tant que
médicaments"
L'invention a pour objet un procédé de
préparation de compositions de mucopolysaccharides dotées d'une activité antithrombotique élevée, les compositions obtenues et leur utilisation en tant que principe actif de médicament.
On sait que des compositions de ce type ont té obtenues à partir de l'héparine par extraction alcoolique, ou encore, par dépolymérisation par voie chimique ou enzymatique.
D'une manière générale, ces procédés permettent d'obtenir des compositions ou des fractions formées de mucopolysaccharides ou MPS dont les chaînes renferment environ 25 à 30 motifs au plus et possèdent une activité anti-Xa mesurée par le titre Yin Wessler (YW) supérieure à celle de l'héparine et une activité anticoagulante globale, exprimée par le titre USP, inférieure à celle de l'héparine, ce titre pouvant même présenter une valeur très faible à pratiquement nulle.
Ces produits présentent l'intérêt d'exercer une activité plus spécifique que l'héparine sur certaines étapes mises en jeu dans le processus de coagulation.
Selon les conditions opératoires utilisées pour leur obtention, ces produits présentent des rapports
YW/USP et des valeurs des titres YW dans un intervalle donné, ce qui permet de disposer du produit apparaissant le plus approprié pour un traitement donné.
YW/USP et des valeurs des titres YW dans un intervalle donné, ce qui permet de disposer du produit apparaissant le plus approprié pour un traitement donné.
L'obtention aisée de ces produits revêt naturellement un intérêt essentiel.
En recherchant des moyens permettant d'obtenir aisément des compositions répondant à un profil donné en ce qui concerne, en particulier, leur titre yW et leur rapport des titres YW à USP, les inventeurs ont constaté qu'en opérant dans des conditions déterminées, il est possible d'isoler de tels produits à partir d'autres compositions de MPS.
Ces travaux ont, en outre, abouti à l'élaboration d'une nouvelle famille de MPS possédant des activités biologiques de grand intérêt.
L'invention a donc pour but de fournir un nouveau procédé de préparation de compositions de MPS à activité antithrombotiqueélevée dont la mise en oeuvre simple permet de disposer aisément de produits de grande utilité..
Elle vise également à fournir les compositions de MPS possédant notamment une activité biologique dans le domaine de la coagulation.
Selon un autre but, l'invention vise à fournir des médicaments dotés d'une activité antithrombotique élevée, utilisables pour la prévention et/ou le traitement de thromboses.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on soumet des compositions formées d'une majorité de chaînes de MPS dotées d'une activité antithrombotique élevée et possédant un rapport des titres YW/USP supérieur à celui de l'héparine à au moins une étape de fractionnement, afin de séparersélectivement celles des chaînes de MPS qui possèdent environ moins de 6 motifs. Les composi-..
tions résultantes présentant un rapport des titres YW à USP plus faible ceux des compositions de départ mais supérieurs à ceux de l'héparine.
De préférence, l'étape de fractionnement est effectuée à l'aide d'un mélange d'eau renfermant un sel minéral et de solvant organique, ce solvant étant choisi parmi ceux dans lesquels au moins la majorité des produits recherchés est sélectivement insoluble.
Les proportions relatives de sel minéral et de solvant sont ajustées et ce en fonction du pH du milieu pour obtenir la précipitation souhaitée.
Selon une disposition préférée de l'invention, le solvant organique est avantageusement un solvant alcoolique, plus spécialement l'éthanol.
Selon une autre disposition préférée , le sel minéral utilisé est constitué, notamment, par le chlorure de sodium, de potassium ou tout autre sel miscible dans le solvant organique utilisé.
Selon une autre disposition préférée, le pH du mélange réactionnel est ajusté à une valeur correspondant à un pH acide, plus spécialement à un pH inférieur à 4.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les compositions de MPS mises en oeuvre pour le fractionnement possèdent un rapport des titres YW à
USP d'au moins environ 10 et un titre YW d'environ 200 à 250 u/mg.
USP d'au moins environ 10 et un titre YW d'environ 200 à 250 u/mg.
Le fractionnement est effectué à l'aide d'un solvant organique permettant de précipiter sélectivement les MPS possédant les plus hauts poids molécualires et, par conséquent, un rapport des titres YW à USP inférieur à 10, notamment à 6, de préférence à 5, et plus spécialement voisin de 4.
De préférence, le solvant organique est un-solvant alcoolique, plus spécialement de ltéthanol.
La mise en oeuvre des dispositions qui suivent permet d'obtenir d'une manière satisfaisante plus specialement des MPS possédant un rapport des titres YW à USP inférieur à 10, de préférence de 6 à 3 environ, plus spécialement de l'ordre de 4 et un titre YW supérieur à celui de l'héparine et d'au moins environ 180 à 200 u/mg.
Les compositions de MPS répondant aux caractéristiques de titres YW et USP données ci-dessus sont mises en solution à raison de 5% p/v dans de l'eau-renfermant 10g/l de NaCl.
Après ajustement du pH à 3,8, le fractionnement de ces MPS est effectué à l'aide d'un volume d'éthanol.
Le précipité formé qui renferme les produits recherchés
étant alors récupéré.
étant alors récupéré.
D'une manière préférée, les compositions de
MPS mises en oeuvre possèdent à l'extrémité réductrice
un motif. de structure 2,5-anhydromanno, de préférence choisi parmi les groupes 2,5-anhydromanhose, 2,5-anhydromannitol ou acide 2,5-anhydromannonique.
MPS mises en oeuvre possèdent à l'extrémité réductrice
un motif. de structure 2,5-anhydromanno, de préférence choisi parmi les groupes 2,5-anhydromanhose, 2,5-anhydromannitol ou acide 2,5-anhydromannonique.
Ces compositions sont avantageusement obtenues selon un procédé de dépolymérisation partielle de l'héparine sous l'action d'un agent chimique tel que l'acide nitreux. On a recours, notamment, au procédé décrit par la Demanderesse dans la deuxième demande de certificat d'addition No 80 06282 du 20.03.1980 au brevet FR 78 31357 du 6.11.1978 ou encore à un procédé de dépolymérisation de ce typeXbasé sur l'auto réqulI on J < 1-' réaction de dépolymérisation.
Un procédé de ce genre est décrit dans
la demande de brevet FR 81 07283 du 10.04.1981
au nom de la Demanderesse.
la demande de brevet FR 81 07283 du 10.04.1981
au nom de la Demanderesse.
Les compositions de MPS récupérées lors de
la précipitation sont caractérisées en ce qu'elles sont
essentiellement formées de chaînes (1) d'un poids
moléculaire moyen de 3000 à 6000 daltons, notamment de
4000 à 5000 environ, (2) possédant un titre YW d'environ
au moins 180 à 200 u/mg et un rapport du titre YW/USP,
inférieur à 10, notamment d'environ 6 à 3, (3) terminées
des motifs de structure 2,5-anhydromanno.
la précipitation sont caractérisées en ce qu'elles sont
essentiellement formées de chaînes (1) d'un poids
moléculaire moyen de 3000 à 6000 daltons, notamment de
4000 à 5000 environ, (2) possédant un titre YW d'environ
au moins 180 à 200 u/mg et un rapport du titre YW/USP,
inférieur à 10, notamment d'environ 6 à 3, (3) terminées
des motifs de structure 2,5-anhydromanno.
Ces compositions sont dotées d'activités
biologiques leur permettant en particulier de contrôler
de manière spécifique certaines étapes de la coagulation
sanguine.
biologiques leur permettant en particulier de contrôler
de manière spécifique certaines étapes de la coagulation
sanguine.
Leur activité biologique élevée permet de les
utiliser à faibles doses ce qui les rend particulièrement
appropriées pout la prévention de thromboses.
utiliser à faibles doses ce qui les rend particulièrement
appropriées pout la prévention de thromboses.
L'étude de ces produits montre qu'ils sont capables d'exercer une activité antithrombotique puissante.
En outre, des dérivés selon l'invention présentent un grand intérêt pour lutter contre les troubles de la paroi vasculaire, (athéroscléroses et artérioscléroses) et le vieillissement des tissus.
De plus, ils présentent l'avantage de ne pas avoir d'effet d'activation sur l'aggrégation plaquettaire et de ne pas entrainer de thrombocytopénie. Ils présentent également l'avantage d'etre pratiquement dénués d'effet sur le temps de saignement, ce qui élimine les risques d'hémorragie. Ces deux propriétés sont extrêmement importantes pour les applications médicales.
En outre, on observe notamment par voie souscutanée une pharmacocinétique allongée, ce qui procure également à ces produits un grand intéret.
Les compositions de l'invention sont, en outre, avantageusement dépourvues de toxicité.
Ces produits sont donc particulièrement précieux pour l'élaboration de médicaments utilisables,notamment, pour la prévention et le traitement des thromboses et du vieillissement des tissus.
L'invention est donc relative également à des préparations pharmaceutiques qui renferment une quantité efficace de ces compositions en association avec des excipients pharmaceutiques et plus spécialement les préparations pharmaceutiques dépourvues de substances pyrogènes.
Elle concerne éga?ement'les composltldns-dans lesquelles le véhicule pharmaceutique est approprié pour l'administration par voie orale. Des formes d'administration de l'invention appropriées pour l'administration par voie orale peuvent etre avantageusement des gélules gastrorésistantes, des comprimés ou tablettes, des pilules, ou encore présentées sous forme de liposomes.
D'autres compositions pharmaceutiques comprennent ces oligosaccharides en association avec les excipients appropriés pour l'administration par voie rectale. Des formes d'administration correspondantes sont constituées par des suppositoires.
D'autres formes d'administration de l'invention sont constituées par des aérosols ou des pommades.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques injectables, stériles ou stérilisables pour l'administration tant par voie intraveineuse qu'intramusculaire ou sous-cutanée.
Ces solutions renferment avantageusement 1000 à
100 OOO u (Yin-Wessler)/ml ede t.PS de préférence de 5000 à 50 000, par exemple de 25 000 u/ml, lorsque ces solutions sont destinées à l'injection par voie sous-cutanée.
100 OOO u (Yin-Wessler)/ml ede t.PS de préférence de 5000 à 50 000, par exemple de 25 000 u/ml, lorsque ces solutions sont destinées à l'injection par voie sous-cutanée.
Elles peuvent contenir, par exemple, de 500 à 10 000, notamment 5000 u/ml de MPS lorsqu'elles sont destinées à l'injection par voie intraveineuse ou par perfusion.
Avantageusement, de telles préparations pharmaceutiques sont présentées sous la forme de seringues non récupérables, pretes à l'emploi.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant les compositions de MPS définies ci-dessus en association avec un autre produit actif, utilisable en particulier pour la prophylaxie et le traitement de thromboses, tel qu'un agent veinotonique comme la dihydroergotamine, un sel d'acide nicotinique ou un agent thrombolytique comme l'urokinase.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont particulièrement adaptées pour le contrôle (préventif ou curatif) de certaines étapes de la coagulation du sang chez l'homme ou l'animal), notamment dans le cas où le patient est soumis à des risques dsshypercoagulabilité résultant notamment d'opérations chirurgicales, de processus athéromateux, de développement de tumeurs et de troubles de la coagulation par des activateurs bactériens ou enzymatiques, etc.
Certaines compositions sont plus spcialement- appropriées pour lutter contre le vieillissement des tissus ou des manifestations de type dégénératif telles que les alopécies.
Afin d'illustrer l'invention, on indique, ci après, un exemple de posologie utilisable chez l'homme : cette posologie comprend, par exemple, l'administration au patient de lOOO à 25 OOO u (Yin et Wessler) par y oie sous-cutanée, une à trois fois par jour, selon le niveau des risques d'hypercoagulabilité ou la condition thrombotique du patient, ou de 1000 à 25000 u/24 heures, par voie intraveineuse, en administrations discontinues à intervalles réguliers, ou continues par perfusion, ou encore de 1000 à 25000 u (trois fois par semaine) par voie intramusculaire ou sous-cutanée (ces titres sont exprimés en unités Yin
Wessler).Ces doses peuvent etre naturellement ajustées pour chaque patient en fonction des résultats et des analyses de sang effectuées auparavant, la nature des affections dont il souffre et, d'une manière générale, son état de santé.
Wessler).Ces doses peuvent etre naturellement ajustées pour chaque patient en fonction des résultats et des analyses de sang effectuées auparavant, la nature des affections dont il souffre et, d'une manière générale, son état de santé.
Outre les compositions pharmaceutiques renfermant les compositions de MPS telles quelles, l'invention vise également les préparations pharmaceutiques renfermant au moins une oppitin de Mus telle que définie ci-dessus, conjugu, par liaison covalente, à un support soluble ou à un support insoluble,' avantageusement au moyen du sucre terminal réducteur.
Des conjugués fixés à des supports solubles préférés sont constitués par des oligosaccharides conjugués à 1'AT III.
Un conjugué de ce type comportant le pentasaccharide 49 est tout spécialement préféré. De tels produits constituent des médicaments particulièrement intéressants dans la prévention de thromboses, en cas de déficits en
AT III.
AT III.
D'autres conjugués, préférés avec supports solubles sont formés d'une composition de MPS fixée à un véhicule tel qu'une protéine, notamment la polylysine, ou le sérum albumine bovine.
Ces produits sont utilisables comme immunogènes eux-memes sources d'anticorps circulants produits in vivo ou d'anticorps monoclonaux, clonés in vitro selon les techniques appropriées.
Dans d'autres conjugués préférés, les compositions de r' invention sont conjugus à des supports insolubles. On utilisera avantageusement les supports classiques.
Ces conjugués sont utilisables comme immunoabsorbants, par exemple pour une purification de haute spéci- ficité de 1'AT III et pour son dosage ou pour l'élaboration, par fixation sur des polymères biocompatibles, de nouveaux polymère s hémocompatibles athrombotiques.
L'invention vise également l'application des cq,rxpositions considérées en médecine nucléaire, en tant que produits radiopharmaceutiques. -Ces produits sont alors parqués par des traceurs choisis parmi ceux couramment utilisés dans ce domaine, et notamment à l'aide de technétium 99 m.
A cet effet, on transforme le technétium 99 m obtenu à partir de générateurs du commerce, sous forme de pertechnêtate de sodium de valence 7 non-réactif, en technétium réduit de valence 4 qui serait la forme la plus réactive du technétium. Cette transformation est effectuée grâce à un système réducteur réalisé à partir de sels d'étain (chlorure stanneux), de sels de fer (sulfate ferreux), de sels de titane (trichlorure de titane) ou autres sels.
La plupart du temps, cette simple réduction du technétium suffit, dans des conditions de pH données, à réaliser la fixation du technétium sur la molécule considérée.
On peut utiliser les produits de l'invention, qui constituent en quelque sorte un support, à des doses de l'ordre de 100 à 200 u Yin-Wessler.
Pour l'élaboration de ces réactifs radiopharmaceutiques, on peut opérer conformment à la méthode de P.V.
KULKARNI et al. dans The Journal of Nuclear Medecine 21, NO 2, p. 117-121.
Les produits ainsi marqués sont avantageusement utilisés dans des tests in vivo pour la détection et le diagnostic d'extension des thromboses et des états,thrombo- tiques.
L'invention concerne également encore l'application
des mucopolysaccharides selon l'invention à la cons
titution de réactifs biologiques utilisables au labora toire, notamment à titre de référence de comparaison pour l'étude d'autres produits dont est testée l'activité anticoagulante, notamment au niveau de l'inhibition du facteur Xa.
des mucopolysaccharides selon l'invention à la cons
titution de réactifs biologiques utilisables au labora toire, notamment à titre de référence de comparaison pour l'étude d'autres produits dont est testée l'activité anticoagulante, notamment au niveau de l'inhibition du facteur Xa.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent vent. Les exemples 1 et 2 sont relatifs à la préparation de compositions de
MPS possédant un rapport des titres YW à USP de l'ordre de 4.
MPS possédant un rapport des titres YW à USP de l'ordre de 4.
EXEMPLE 1
500 g d'héparine injectable, sous forme de sel de sodium, sont mis en solution dans 4500ml d'eau déminéralisée, à une température de 18 C.
500 g d'héparine injectable, sous forme de sel de sodium, sont mis en solution dans 4500ml d'eau déminéralisée, à une température de 18 C.
Le rapport YW/USP de l'héparine utilisée est voisin de 1, ces titres présentant une valeur de l'ordre de 160-170.
La solution obtenue est mise sous agitation énergique, et son pH est abaissé à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute alors 15 g de nitrite de sodium dissous dans 300 ml d'eau
Le pH-de la réaction est ajusté à 2,5 par de l'acide chlorhydrique concentré, et le volume total de la solution est amené à 5000 ml. On laisse la réaction s'effectuer pendant 45 minutes puis on vérifie l'absence d'ions nitreux résiduels dans la solution réactionnelle, par exemple au moyen de papier indicateur imprégné d'iodure de potassium amidonné (développement d'une coloration bleue-violacée en presence d'ions Nô2 )
On laisse la réaction sepoursuivre jusqu'à disparition totale des ions nitreux et absence de réaction au papier iodo-amidonné, en effectuant des contrôels toutes les 3 ou 4 minutes.
Le pH-de la réaction est ajusté à 2,5 par de l'acide chlorhydrique concentré, et le volume total de la solution est amené à 5000 ml. On laisse la réaction s'effectuer pendant 45 minutes puis on vérifie l'absence d'ions nitreux résiduels dans la solution réactionnelle, par exemple au moyen de papier indicateur imprégné d'iodure de potassium amidonné (développement d'une coloration bleue-violacée en presence d'ions Nô2 )
On laisse la réaction sepoursuivre jusqu'à disparition totale des ions nitreux et absence de réaction au papier iodo-amidonné, en effectuant des contrôels toutes les 3 ou 4 minutes.
Lorsque ces contrôles deviennent négatifs, la réaction est considérée comme étant achevée. Le pH de la solution est alors élevé à 10 à l'aide de soude concentrée, et l'on ajoute 5 g de tétrahydruroborate de sodium.
La solution est maintenue sous agitation 'pendant 15 heures.
Le tétrahydruroborate de sodium n'ayant pas réagi est détruit par abaissement du pH à 3,0 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. La solution est soumise à agiation 15 minutes, puis le pH est réajusté à 7,0 au moyen de soude concentrée.
Les produits de la réaction sont récupérés par addition de 10 1 d'éthanol. Après 48 heures de repos, le produit est décanté et on élimine le surnageant.
Le précipité est redissous dans 9 litres d'eau déminéralisée.
On ajoute 100 g de chlorure de sodium, et on abaisse le pli de la solution à 3,8 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le volume est ajusté exactement à 10 litres à l'aide d'eau déminéralisée, et l'on ajoute sous agitation energique 10 litres d'éthanol. On laisse reposer 48 heures. On siphonne le surnageant que l'on écarte. Le précipité est récupéré, lavé à l'éthanol, broyé, séché sous vide.
Or obit en 230 grammes de produit ayant les caractéristiques
suivantes:
Titre USP = 52 uI/mg
Titre Yin et Wessler = 225 uI/mg
Poids moléculaire moyen = 4000 à 5000 daltons
EXEMPLE 2
5000 g d'héparine injectable sont dissous dans 45 litres d'eau déminéralisee, à 1boy.
suivantes:
Titre USP = 52 uI/mg
Titre Yin et Wessler = 225 uI/mg
Poids moléculaire moyen = 4000 à 5000 daltons
EXEMPLE 2
5000 g d'héparine injectable sont dissous dans 45 litres d'eau déminéralisee, à 1boy.
On procède de manière similaire à l'exemple 1 en multipliant les quantités de réactifs par 10, c'est-à-aire
- en ajoutant 150 g de nitrite de sodium en solution dans
3 litres d'eau.
- en ajoutant 150 g de nitrite de sodium en solution dans
3 litres d'eau.
- en ajustant le volume de la réaction à 50 litres
- en ajoutant 50 g de tétrahydruroborate.
- en ajoutant 50 g de tétrahydruroborate.
- en précipitant à l'aide de 100 litres d'éthanol.
- en redissolvant dans 90 1 d'eau.
- en ajoutant 1000 g de chlorure de sodium.
- en ajustant le volume final à 100 litres.
- en ajoutant finalement 100 litres d'éthanol.
On obtient ainsi 2230 g de produit ayant les caractéristiques suivantes:
Titre USP = 54 uI/mg
Titre Yin et Wessler = 232 uI/mg
Poids moléculaire moyen = 4000 à 5000 daltons.
Titre USP = 54 uI/mg
Titre Yin et Wessler = 232 uI/mg
Poids moléculaire moyen = 4000 à 5000 daltons.
Les produits de la réaction sont récupérés par addition de
10 1 d'éthanol, repos 48 heures, décantation et élimination du
surnageant.
10 1 d'éthanol, repos 48 heures, décantation et élimination du
surnageant.
Le précipité est redissous dans 9 litres d'eau déminéralisée.
On ajoute 100 g de chlorure de sodium, et l'on abaisse le pli de la
solution à 3,8 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le volume est
ajusté exactement à 10 litres à l'aide d'eau déminéralisée, et l'on
ajoute sous agitation énergique 10 litres d'éthanol. On laisse
reposer 48 heures. on siphonne le surnageant que l'on écarte. Le
précipité est récupéré, lavé à l'éthanol, broyé, séché sous vide.
solution à 3,8 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le volume est
ajusté exactement à 10 litres à l'aide d'eau déminéralisée, et l'on
ajoute sous agitation énergique 10 litres d'éthanol. On laisse
reposer 48 heures. on siphonne le surnageant que l'on écarte. Le
précipité est récupéré, lavé à l'éthanol, broyé, séché sous vide.
On obtient 230 grammes de produit ayant les caractéristiques
suivantes:
Titre USP = 52 uI/mg
Titre Yin et Wessler = 225 uI/mg
Poids moléculaire moyen = 4000 à 5000 daltons
Dans l'exemple 3 donné ci-après, on rapporte
les résultats d'essais pharmacologiques effectués avec
le produit de l'exemple 1.
suivantes:
Titre USP = 52 uI/mg
Titre Yin et Wessler = 225 uI/mg
Poids moléculaire moyen = 4000 à 5000 daltons
Dans l'exemple 3 donné ci-après, on rapporte
les résultats d'essais pharmacologiques effectués avec
le produit de l'exemple 1.
EXEMPLE 3
Sur les figures 1 à 4, on rapporte les courbes obtenues en étudiant, in vitro, la variation des temps de coagulation induits dans -des plasmas sanguins humains par des doses croiszntes d'une héparine du commerce et du produit de l'exemple 1.
Sur les figures 1 à 4, on rapporte les courbes obtenues en étudiant, in vitro, la variation des temps de coagulation induits dans -des plasmas sanguins humains par des doses croiszntes d'une héparine du commerce et du produit de l'exemple 1.
Dans les essais correspondant aux résultats donnés dans les figures 3 et 4, on a utilisé des plasmas
exempts de plaquettes, c'est-à-dire appauvris en facteur
XI.
exempts de plaquettes, c'est-à-dire appauvris en facteur
XI.
Ces figures font apparaître les variations
des temps en secondes de thrombine (figure 1), de
céphaline-kaolin (figure 2), de coagulation en présence
de thromboplastine concentrée (figure 3.) et de thrombo
plastine diluée (figure 4), induits par les produits
testés, à savoir, le produit de l'exemple 1 (courbes
al, a2, a3 et a4) et l'héparine (courbes hi, b2,b3 et b4)
en fonction des doses respectivement utilisées.
des temps en secondes de thrombine (figure 1), de
céphaline-kaolin (figure 2), de coagulation en présence
de thromboplastine concentrée (figure 3.) et de thrombo
plastine diluée (figure 4), induits par les produits
testés, à savoir, le produit de l'exemple 1 (courbes
al, a2, a3 et a4) et l'héparine (courbes hi, b2,b3 et b4)
en fonction des doses respectivement utilisées.
Les temps de thrombine et les temps de
céphaline-kaolin constituent tous deux des types de mesure
reflétant plutôt l'action des préparations étudiées res
pectivement sur l'inhibition du facteur II activé et la
coagulation globale. L'étude des courbes des figures
1 et 2 montre que les MPS selon l'invention excercent
un effet nettement plus réduit que celui de l'héparine
sur l'inhibition de l'activation de la prothrombine et au
niveau de la coagulation globale. Les figures 3 et 4
qui sont représentatives de phénomènes plus directement
liés à la séquence des réactions enzymatiques, caracté
ristiques de la coagulation extrinsèque (notamment
en l'absence relative du facteur fIa), font apparaître
l'effet avantageux des MPS de l'invention par rapport
à l'héparine.
céphaline-kaolin constituent tous deux des types de mesure
reflétant plutôt l'action des préparations étudiées res
pectivement sur l'inhibition du facteur II activé et la
coagulation globale. L'étude des courbes des figures
1 et 2 montre que les MPS selon l'invention excercent
un effet nettement plus réduit que celui de l'héparine
sur l'inhibition de l'activation de la prothrombine et au
niveau de la coagulation globale. Les figures 3 et 4
qui sont représentatives de phénomènes plus directement
liés à la séquence des réactions enzymatiques, caracté
ristiques de la coagulation extrinsèque (notamment
en l'absence relative du facteur fIa), font apparaître
l'effet avantageux des MPS de l'invention par rapport
à l'héparine.
L'exemple 4 ci-dessous concerne les résultats d'essais in vivo chez le lapin avec les MPS de
l'exemple 2.
l'exemple 2.
EXEMPLE 4 : Etude de l'activité antithrombotique
duproduit de l'exemple 2 chez le lapin.
duproduit de l'exemple 2 chez le lapin.
L'administration de 500 u YW au lapin provoque
une activité anti-Xa importante alors que l'activité
anticoagulante globale reste relativement faible.
une activité anti-Xa importante alors que l'activité
anticoagulante globale reste relativement faible.
Deux heures après l'administration, l'activité
YW est de l'ordre de 0,88 u/ml alors que le temps de céphaline kaolin est de 0,09 ui.ml.
YW est de l'ordre de 0,88 u/ml alors que le temps de céphaline kaolin est de 0,09 ui.ml.
Les essais in vitro et in vivo montrent donc l'action nettement plus sélective des MPS de l'invention notamment au niveau de l'inhibition du facteur Xa, que celle de l'héparine.
Claims (9)
- 2.- Procédé selon la revendication l,caractérisé en ce que le fractionnement est effectué à l'aide d"n mélange d'eau renfermant un sel minéral et de solvant organique, ce solvant étant choisi parmi ceux dans lesquels au moins la maJorité des produits recher- chés est sélectivement insoluble.
- 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant organique est un solvan alcoolique plus spécialement de l'éthanol.
- 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le sel minéral est constitué notamment par le chlorure de sodium, de potassium ou tout autre sel miscible dans le solvant organique utilise.
- 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendica +ions 1 à 5, caractérisé en ce que les compositions deMPS mises en oeuvre pour le fractionnement possèdent un rapport des titres YW à USP d'au moins environ 10 et un titre YW d'environ 200 à 250 u/mg.
- 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue le fractionnement à l'aide d'un solvant organique permettant de précipiter sélectivement les MPS possédant un rapport des titres YW à USP inférieurs à 6, de préférence à 5, et plus spécialement voisin de 4.
- 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on met en solution dans de l'eau 5% p/v deMPS renfermant 10 g,/l de NaCl et qu'après aus- tement du pH à 3;8, on effectue le fractionnement par addition d'an volume d'éthanol et récupération du précipité formé.
- 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications prcédentes, caractérisé en ce que les compositions de MPS mises en oeuvre possèdent à ltextrémité réductrice un motif de structure 2,5anhydromanno choisi de préférence parmi les grcupes 2,5-anhydromannose, 2,5-anhydromannitol ou acide 2, 5-anbydromannonique.
- 10.- Compositions de MPS, caractérisées en ce qu'elles sont essentiellement formées de chaînes (1) d'un poids moléculaire moyen de 3000 à 6000 daltons, notamment de 4000 a 5000 environ (2) possédant un titre Yh'/USP inférieur à 10, notamment d'environ 6 à 3, (3) terminées par des motifs de structure 2,5-anhydromanno.
- 11.- Médicaments caractérisés en ce qu'ils renfer- ment une proportimilefficace d'au moins une composition selon la revendication 10.
Priority Applications (32)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415978A FR2572080B1 (fr) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments |
| KR1019850007686A KR920006002B1 (ko) | 1984-10-18 | 1985-02-27 | 무코폴리사카라이드 조성물의 제조방법 |
| CA000492526A CA1260461A (fr) | 1984-10-18 | 1985-10-08 | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotes d'une activite antithrombotique elevee |
| EG650/85A EG17478A (en) | 1984-10-18 | 1985-10-13 | Procede de preparation de compositions de mucopoly-saccharides dotes d'une activite antithrombotiques elevee |
| DZ850225A DZ844A1 (fr) | 1984-10-18 | 1985-10-14 | Procédé de préparation de compositions de micropolysacharides dotées d'une activité antithrombotiqueélevée. |
| IL76701A IL76701A (en) | 1984-10-18 | 1985-10-14 | Preparation of heparinic mucopolysaccharide compositions having high antithrombotic activity |
| AR85301959A AR243539A1 (es) | 1984-10-18 | 1985-10-15 | Procedimiento de preparacion de mucopolisacaridos dotados de actividad antitrombotica elevada. |
| ZA857902A ZA857902B (en) | 1984-10-18 | 1985-10-15 | A process for preparing mucopolysaccharidic compositions having a high antithrombotic activity |
| ES547916A ES8604993A1 (es) | 1984-10-18 | 1985-10-16 | Procedimiento de preparacion de mucopolisacaridos que poseenactividad antitrombotica elevada |
| UA3965564A UA5929A1 (uk) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Спосіб одержання біологічно активних мукополісахарідів |
| DK198504752A DK172887B1 (da) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af mucopolysaccharider med høj antithrombotisk virkning |
| DD85281840A DD239798A5 (de) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Verfahren zur herstellung von mucopolysaccharid-zusammensetzungen mit erhoehter antithrombotischer aktivitaet |
| YU1660/85A YU45285B (en) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Process for obtaining mucopolysacharides or mps with increased antitrombosis effect |
| SI8511660A SI8511660A8 (sl) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Postopek pridobivanja mukopolisaharidov ali mps, ki imajo povišan antitrombozni učinek |
| SU853965564A SU1570651A3 (ru) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Способ получени биологически активных мукополисахаридов |
| CS857467A CS270420B2 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Method of mucopolysaccharides production with increased antitrombotic activity |
| DE8585402027T DE3573786D1 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Process for preparing compositions of mucopolysaccharides having a high antithrombotic activity |
| HU854046A HU197931B (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Process for producing mucopolysaccharide compositions with high antithrombotic activity |
| JP60233118A JPS61101502A (ja) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | 抗トロンビン活性の高いムコ多糖組成物の製法 |
| PT81343A PT81343B (pt) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Processo de preparacao de composicoes de mucopolissacaridos dotados de uma elevada actividade anti-trombotica |
| AU48860/85A AU578750B2 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | A process for preparing mucopolysaccharidic compositions having a high antithrombotic activity |
| MA20778A MA20554A1 (fr) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Procede de preparation de compositions de |
| IE258885A IE58619B1 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | A process for preparing mucopolysaccharidic compositions having a high antithrombotic activity |
| EP85402027A EP0181252B1 (fr) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Procédé de préparation de compositions de mucopolysaccharides dotées d'une activité antithrombotique élevée |
| PL1985255832A PL146770B1 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Method of obtaining mucopolysaccharides |
| FI854073A FI81810C (fi) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Foerfarande foer framstaellning av mukopolysackarider med hoeg antitrombotisk aktivitet. |
| GR852518A GR852518B (fr) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | |
| AT85402027T ATE47402T1 (de) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Verfahren zur herstellung von mukopolysaccharidzusammensetzungen welche eine hohe antithrombogene aktivitaet besitzen. |
| NO854154A NO166369C (no) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av mucopolysakkarider med hoey antitrombotisk aktivitet. |
| SG786/89A SG78689G (en) | 1984-10-18 | 1989-12-08 | Process for preparing compositions of mucopoly saccharides having a high antithrombotic activity |
| BA970181A BA97181B1 (bs) | 1984-10-18 | 1997-06-06 | Postupak za dobivanje mukopolisaharida ili mps koji imaju poviseno antitrombozno dejstvo |
| HRP-1660A HRP970501B1 (en) | 1984-10-18 | 1997-09-17 | Process for the preparation of mucopolysaccharides or mucopolysaccharides having increased antithrombotic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415978A FR2572080B1 (fr) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2572080A1 true FR2572080A1 (fr) | 1986-04-25 |
| FR2572080B1 FR2572080B1 (fr) | 1987-06-26 |
Family
ID=9308784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8415978A Expired FR2572080B1 (fr) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61101502A (fr) |
| KR (1) | KR920006002B1 (fr) |
| AR (1) | AR243539A1 (fr) |
| CS (1) | CS270420B2 (fr) |
| DD (1) | DD239798A5 (fr) |
| DZ (1) | DZ844A1 (fr) |
| EG (1) | EG17478A (fr) |
| FI (1) | FI81810C (fr) |
| FR (1) | FR2572080B1 (fr) |
| HU (1) | HU197931B (fr) |
| IL (1) | IL76701A (fr) |
| MA (1) | MA20554A1 (fr) |
| NO (1) | NO166369C (fr) |
| PL (1) | PL146770B1 (fr) |
| SU (1) | SU1570651A3 (fr) |
| UA (1) | UA5929A1 (fr) |
| YU (1) | YU45285B (fr) |
| ZA (1) | ZA857902B (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE98656T1 (de) * | 1989-10-04 | 1994-01-15 | Akzo Nv | Sulfatierte glykosaminoglykuronane mit antithrombotischer wirkung. |
| KR102082276B1 (ko) * | 2010-09-14 | 2020-02-27 | 고쿠리츠 다이가쿠 호징 미야자키 다이가쿠 | 고순도 헤파린 및 그 제조방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| EP0037319A1 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-10-07 | D.R.O.P.I.C. (Société Civile) | Mucopolysaccharides possédant des propriétés biologiques, leur préparation et leur application en tant que médicaments |
| FR2495935A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Choay Sa | Fractions mucopolysaccharidiques possedant des proprietes biologiques, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2503714A1 (fr) * | 1981-04-10 | 1982-10-15 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
-
1984
- 1984-10-18 FR FR8415978A patent/FR2572080B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-02-27 KR KR1019850007686A patent/KR920006002B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-13 EG EG650/85A patent/EG17478A/xx active
- 1985-10-14 IL IL76701A patent/IL76701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 DZ DZ850225A patent/DZ844A1/fr active
- 1985-10-15 AR AR85301959A patent/AR243539A1/es active
- 1985-10-15 ZA ZA857902A patent/ZA857902B/xx unknown
- 1985-10-17 DD DD85281840A patent/DD239798A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 SU SU853965564A patent/SU1570651A3/ru active
- 1985-10-17 YU YU1660/85A patent/YU45285B/xx unknown
- 1985-10-17 UA UA3965564A patent/UA5929A1/uk unknown
- 1985-10-18 MA MA20778A patent/MA20554A1/fr unknown
- 1985-10-18 FI FI854073A patent/FI81810C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 CS CS857467A patent/CS270420B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 JP JP60233118A patent/JPS61101502A/ja active Granted
- 1985-10-18 PL PL1985255832A patent/PL146770B1/pl unknown
- 1985-10-18 NO NO854154A patent/NO166369C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 HU HU854046A patent/HU197931B/hu unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| EP0037319A1 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-10-07 | D.R.O.P.I.C. (Société Civile) | Mucopolysaccharides possédant des propriétés biologiques, leur préparation et leur application en tant que médicaments |
| FR2495935A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Choay Sa | Fractions mucopolysaccharidiques possedant des proprietes biologiques, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2503714A1 (fr) * | 1981-04-10 | 1982-10-15 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD239798A5 (de) | 1986-10-08 |
| PL255832A1 (en) | 1987-02-09 |
| AR243539A1 (es) | 1993-08-31 |
| NO854154L (no) | 1986-04-21 |
| IL76701A0 (en) | 1986-02-28 |
| ZA857902B (en) | 1987-03-25 |
| HU197931B (en) | 1989-06-28 |
| CS746785A2 (en) | 1989-11-14 |
| NO166369C (no) | 1991-07-17 |
| FI854073L (fi) | 1986-04-19 |
| FI81810B (fi) | 1990-08-31 |
| CS270420B2 (en) | 1990-06-13 |
| JPH0552841B2 (fr) | 1993-08-06 |
| UA5929A1 (uk) | 1994-12-29 |
| YU166085A (en) | 1988-06-30 |
| IL76701A (en) | 1990-09-17 |
| YU45285B (en) | 1992-05-28 |
| JPS61101502A (ja) | 1986-05-20 |
| FI81810C (fi) | 1990-12-10 |
| NO166369B (no) | 1991-04-02 |
| FI854073A0 (fi) | 1985-10-18 |
| MA20554A1 (fr) | 1986-07-01 |
| EG17478A (en) | 1991-03-30 |
| PL146770B1 (en) | 1989-03-31 |
| FR2572080B1 (fr) | 1987-06-26 |
| KR920006002B1 (ko) | 1992-07-25 |
| KR860003275A (ko) | 1986-05-21 |
| HUT38657A (en) | 1986-06-30 |
| DZ844A1 (fr) | 2004-09-13 |
| SU1570651A3 (ru) | 1990-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1327968C (fr) | Heparines de bas poids moleculaire, a structure reguliere leur preparation et leurs applications biologiques | |
| EP0403377B1 (fr) | Polysaccharides sulfatés, agent anticoagulant et agent anti-complémentaire obtenus à partir de fucanes d'algues brunes et leur procédé d'obtention | |
| EP0037319B1 (fr) | Mucopolysaccharides possédant des propriétés biologiques, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0027089B1 (fr) | Fractions oligosaccharidiques et oligosaccharides possédant des propriétés biologiques, leurs procédés de préparation et leurs applications en tant que médicaments | |
| EP0214879B1 (fr) | Procédé de sulfatation de glycosaminoglycanes, nouveaux glycosaminoglycanes obtenus et leurs applications biologiques | |
| EP0489647B1 (fr) | Héparosanes-N,O-sulfatés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0125152B1 (fr) | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procédé de préparation et leur activité anti-thrombotique et hypolipémiante | |
| CA1339925C (fr) | Oligosaccharides hepariniques affines pour les facteurs de croissance cellulaires | |
| EP0208623A2 (fr) | Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de médicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif | |
| FR2684385A1 (fr) | Heparosanes-n,o-sulfates de haute masse moleculaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0140781A2 (fr) | Compositions renfermant des dérivés d'héparine appropriées notamment au traitement de désordres de la prolifération cellulaire | |
| EP0064452B1 (fr) | Oligosaccharides à chaînes courtes possédant des propriétés biologiques, leur préparation et leurs applications en tant que médicaments | |
| EP0779814A1 (fr) | Compositions antithrombotiques et non hemorragiques a base d'heparine, procede pour leur preparation et applications therapeutiques | |
| CA2126241C (fr) | Polysaccharides sulfates, procede de preparation, composition pharmaceutique et utilisation | |
| EP1651677B1 (fr) | Melanges d'oligosaccharides derives d'heparine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2572080A1 (fr) | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments | |
| CA2678166A1 (fr) | Heparines comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| FR2461719A2 (fr) | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir | |
| EP0138632B1 (fr) | Complexes contenant des oligosaccharides, leur préparation et leurs applications biologiques et biochimiques | |
| AU2006203314A1 (en) | A complex between folic acid and polysaccharides, its preparation method and a pharmaceutical composition comprising said complex as active component | |
| EP0181252B1 (fr) | Procédé de préparation de compositions de mucopolysaccharides dotées d'une activité antithrombotique élevée | |
| FR2495935A1 (fr) | Fractions mucopolysaccharidiques possedant des proprietes biologiques, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments | |
| FR2651436A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant un derive substitue soluble de dextrane. | |
| FR2637804A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant un derive d'heparine partiellement n-desulfate a activite antithrombotique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CA | Change of address | ||
| ST | Notification of lapse |