FI79853B - Foerfarande foer framstaellning av insulinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av insulinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79853B FI79853B FI843045A FI843045A FI79853B FI 79853 B FI79853 B FI 79853B FI 843045 A FI843045 A FI 843045A FI 843045 A FI843045 A FI 843045A FI 79853 B FI79853 B FI 79853B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- cleavage
- reaction
- amino acid
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Description
1 79353
Menetelmä insuliinijohdannaisten valmistamiseksi
Insuliinia muodostuu in vivo esiasteen, preproinsu-liinin muodossa. Esijakso muodostaa signaalialueen memb-5 raanien kanssa tapahtuvaa vuorovaikutusta varten ja pilkkoutuu vielä synteesin yhteydessä tai välittömästi sen jälkeen. Proinsuliini sitävastoin on molekyyli, jota on todettavissa vähäisinä määrinä haimauutteista. Muuttuessaan insuliiniksi C-peptidi pilkkoutuu spesifisen entsyy-10 misysteemin vaikutuksesta.
Jaksot Arg-Arg, asemissa B31 ja B32 (B30 on B-ket-jun myöhempi C-pääteasema), ja Lys-Arg, asemissa 62 (tai AI) ja 63 (tai AO), jotka sijaitsevat N-terminaalisesta myöhempään A-ketjuun nähden, muodostavat katkaisukohdat 15 pilkkomisentsyymeille. Proinsuliini voidaan muuttaa kätevästi insuliiniksi in vitro, entsyymeillä, joilla on tryp-siinin ja karboksipeptidaasi B:n aktiivisuus [Kemmler et ai., JBC 246 (1971), ss. 6786 - 6791]. Pelkästään tryp-siinillä tai trypsiinin kaltaisilla entsyymeillä suoritet-20 tu proteolyysi johtaa sitä vastoin edullisesti sellaisiin välituotteisiin, jotka sisältävät B-ketjun C-pääteasemassa asemissa 31 ja 32 yhtä suuren arginiinin tai molemmat ar-giniinit, sellaisten insuliinien hajoamistuotteiden ohella, jotka ovat muodostuneet pilkkoutumalla B-ketjun päästä 25 alkaen lysiini-(B29)-insuliiniksi [= des-alaniini-(B39)-sikainsuliini, des-treoniini-(B30)-ihmisinsuliini] tai argiini-(B22)-insuliiniksi [= desoktapeptidi-insuliini] [Chance, Proc. VII Congress of International Diabetes Fed. (1970); D. E. Steiner et ai., Fed. Proc. 33 (1974), ss.
30 2105 - 2115; J. Markussen, Proc. Symp. on Proinsulin, In sulin, C-peptides, Tokushima (1978)].
Preproinsuliineja voidaan nykyään saada geeniteknologisin menetelmin prokaryoottisista soluista, erityisesti E. coli'sta. Erityisen kiinnostavia ovat tällöin sel-35 laiset kannat, jotka tuottavat ihmisinsuliinijakson sisäl- 2 79853 täviä proinsuliineja. Plasmideja modifioimalla, erityisesti muuntamalla proinsuliinijakson asemia 31 - 33 ja 61 -63 siten, että insuliinin tai insuliinijohdannaisten vapauttamiseksi entsymaattisesti tai kemiallisesti pilkko-5 maila tarvittavat kohdat säilyvät, on lisäksi mahdollista rakentaa haluttuja uusia jakson osia. Niihin kuuluvat esimerkiksi sellaiset johdannaiset, jotka sisältävät asemissa 31 ja 32 toisen tai kummankin arginiinin tilalla jonkun muun emäksisen aminohapon, ts. lysiinin tai histidiinin, 10 niin että pilkkomiseen voidaan käyttää spesifisyydeltään trypsiinin kaltaisia entsyymejä. Ketjuun voidaan kuitenkin liittää myös jaksoja, jotka ovat muiden tunnettujen pro-teolyyttisten entsyymien substraatteja, tai jaksoja, joiden kohdalla pilkkominen on mahdollista kemiallisin mene-15 telmin. Tämän keksinnön edellytyksenä on ainoastaan se, että proinsuliinianalogia sopivalla tavalla pilkottaessa muodostuu insuliinijohdannainen, joka ei sisällä yhtään ylimääräistä aminohappoa liittyneenä A-ketjun N-päätease-maan ja jossa B-ketjun C-pääteasemaan liittyneistä (ase-20 missä 31 - 33 sijaitsevista) enintään kolmesta ylimääräisestä aminohaposta vähintään yksi on emäksinen aminohappo.
Sellaisia insuliinijohdannaisia, jotka sisältävät B-ketjun C-pääteasemassa ylimääräisiä positiivisia varauksia, menetelmiä niiden valmistamiseksi, niitä sisältäviä 25 aineita sekä niiden käyttöä käsittelevät DE-patenttihake-mukset P 3 326 472,4 ja P 3 326 473,2. DE-patenttihakemus P 3 327 709,5 koskee menetelmää niiden kiteyttämiseksi.
Nyt on todettu, että näitä insuliinijohdannaisia voidaan valmistaa erityisen kätevästi vastaavista väli-30 tuotteista proinsuliineista, preproinsuliineista tai sopivista analogeista toteuttamalla proteolyyttinen hajotus tai kemiallinen pilkkominen halutun johdannaisen isoelekt-risen pisteen läheisyydessä yhden tai useamman fenolin läsnäollessa. Tällä tavalla saavutetaan paitsi se, että 35 lopputuote saostuu reaktioliuoksesta ja reaktiotasapaino 3 79353 siirtyy siten haluttuun suuntaan, myös se, että esitetyissä olosuhteissa syntyy suoraan väliaineessa teräväreunai-sia prismamaisia kiteitä, jotka ovat pienen pintansa vuoksi paljon vähemmän alttiita jatkoreaktiolle kuin esimer-5 kiksi amorfiset sakat. Siten on esimerkiksi hämmästyttävää, että insuliinijohdannainen ArgB31-OH on kiteisessä muodossa erityisen stabiili trypsiinin vaikutuksesta tapahtuvaa edelleenhajotusta vastaan.
Tästä syystä keksintö koskee menetelmää insuliini-10 johdannaisten, joilla on kaava I
AI - S - S—| A21 I--
H- JGly A-ketju Asn -OH
15 ' | i
SS I
I i S s B2 B29 20 --- Y- Vai B-ketju -R30-x„ jossa R30 merkitsee aminohappotähdettä Ala, Thr tai Ser, 25 X merkitsee samanlaisia tai erilaisia neutraaleja tai emäksisiä aminohappotähteitä, joista vähintään yksi on emäksisen aminohapon tähde, Y on Phe tai H, ja n on 1, 2 tai 3, 30 valmistamiseksi pilkkomalla välituotteita proinsuliinia, preproinsuliinia tai niiden analogeja, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että pilkkomisreaktio toteutetaan kaavan I mukaisten insuliinijohdannaisten isoelektrisen pisteen läheisyydessä yhden tai useamman fenolin läsnäol-35 lessa.
4 79353 Y on edullisesti Phe.
Geneettisesti koodattavia L-aminohappoja ovat seu-raavat: Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Arg, Lys, His, Tyr, Phe, Trp ja Pro (al-5 leviivatut ovat neutraaleja aminohappoja).
Neutraalilla aminohapolla tarkoitetaan siten erityisesti aminohappoja Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, Asn, Gin, Met, Phe tai Pro; emäksisellä aminohapolla tarkoitetaan erityisesti aminohappoja Arg, Lys tai His.
10 Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavat insuliinijohdannaiset (keksinnön rajoittumatta näihin):
Ihmisinsuliini-ArgB 3 1 -OH Sikainsuliini-ArgB 3 1 -OH 15 Nautainsuliini-ArgB 3 1 -OH
Ihmisinsuliini-ArgB 3'ArgB 3 2-OH Sikainsuliini-ArgB 31-ArgB 3 2-OH Nautainsuliini-ArgB 31 -ArgB 3 2-OH Ihmisinsuliini-LysB 31 -OH 20 Ihmisinsuliini-AlaB 31 -LysB 3 2-OH Ihmisinsuliini-ValB 31 -ArgB 3 2-OH Ihmisinsuliini-LeuB 31 -ArgB 3 2-ArgB 3 3-OH Sikainsuliini-ValB 31 -HisB 3 2-Arg® 3 3-OH Sikainsuliini-LeuB 31-ValB 3 2-Arg®3 3-OH 25 Ihmisinsuliini-Arg® 3 1 -Phe® 3 2-OH
0
Ihmisinsuliini-Arg-NH η— O3
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan edullises-30 ti pH-alueella, joka ulottuu yhden pH-yksikön isoelektri-sen pisteen alapuolelta yhden p-yksikön tämän pisteen yläpuolelle, fenolin tai useamman fenolin seoksen ollessa mukana. pH:n säätämiseen voidaan käyttää soveltuvia puskureita (kuten asetaatti-, sitraatti- tai fosfaattipuskurei-35 ta).
Il 5 79853
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti reaktio suoritetaan edullisesti siten, että lähtöaineen pitoisuus on 0,5 - 30 mg/ml, edullisesti 1-10 mg/ml, ja reaktionopeus on merkityksettömän vähän suurempi tai sama kuin ki-5 teiden muodostumisnopeus. Näin saadaan aikaan se, että syntyy paljon kidealkioita eikä keskimääräinen kidekoko ylitä 30 pm. Reaktionopeutta voidaan kontrolloida hyvin tarkasti halutulla tavalla ennen kaikkea entsyymikatalyy-tin yhteydessä.
10 Esitettyä menetelmää käytettäessä on siis mahdol lista ohjata reaktiota paremmin halutun tuotteen suuntaan ja siten parantaa saantoa huomattavasti. Tuote saostuu helposti jatkokäsiteltävässä muodossa, josta pilkkomisrea-genssiylimäärä, esimerkiksi proteaasit, voidaan jokseenkin 15 täydellisesti poistaa yksinkertaisella pesulla.
Pilkkomisreagenssiksi valitaan esimerkiksi proteaa-si, jonka spesifisyys on sellainen, että haluttu ryhmä Xn säilyy, kun taas A-ketju sisältää tapahtuneen pilkkoutumisen jälkeen vapaan N-pääteaseman H-Gly. Jos proinsuliini-20 jakson asianmukaisiin kohtiin liitetään metioniineja, pilkkominen voi tapahtua bromisyäänillä, jolloin C-ter-minaalinen homoseriinilaktoniryhmä säilyy.
Kaavan I mukaiset insuliinijohdannaiset ja näitä sisältävät farmaseuttiset aineet merkitsevät täysin uusia 25 hidastusperiaatteita, jotka voidaan saada toimiviksi ilman depot-apuaineita, kuten sinkkiä tai protamiinisulfaattia. Depot-vaikutus perustuu proteiinijohdannaisen vaikealiu-koisuuteen isoelektrisessä pisteessä. Sen uudelleen liukeneminen fysiologisissa olosuhteissa on mahdollista saa-30 vuttaa lohkaisemalla ylimääräiset emäksiset ryhmät pois, joka lohkaisu tapahtuu johdannaisesta riippuen trypsiinin tai trypsiinin kaltaisen entsyymin ja/tai karboksipepti-daasi B:n tai karboksipeptidaasi B:n kaltaisen entsyymin ja/tai esteraasin vaikutuksesta.
6 79353
Esimerkki 1
Siasta peräisin olevan desnonapeptidi-proinsuliinin hajottaminen trypsiinillä ilman fenolin mukanaoloa ja fenolin ollessa mukana.
5 350 mg desnonapeptidi-sikaproinsuliinia liuotettiin happoon ja lisättiin 215 ml:aan 0,1 M tris-puskuria (pH = 7,5) joka sisälsi 200^ug trypsiiniä (nauta). Muutaman minuutin sisällä tapahtui sameneminen. Reaktion päätyttyä (noin 1 h:n kuluttua) lisättiin 100/Ug trypsiini-10 inhibiittoria, sentrifugoitiin, ja valkoinen sakka liuotettiin 20 ml:aan 0,05 M ammoniumasetaattipuskuria (pH 4,0), joka sisälsi 0,1 % soveltuvaa detergenttiä, ja puhdistettiin kationinvaihtimessa käyttäen keittosuolagradienttia O->1 M.
B 31 B 3 2
Saatiin eristetyksi: 96 mg (36,6 %) insuliini-Arg -Arg B 31 B 3 2 15 OH puhtaana ja 72 mg (27,4 %) insuliini-Arg -Arg -OH:n B 31 ja insuliini-Arg -OH:n seosta sekä ainakin kahta muuta epäpuhtautta /Isoelektrisen pisteen määrityksen ja suur-painenestekromatografiän (HPLC) mukaan?· Reaktioseoksen supernatantista eristettiin 56 mg (noin 21 %) seosta, 20 joka sisälsi 14,9 % lähtöainetta, 8,7 % di- ja monoarginii-nijohdannaista, 49,3 % des-alaniini(B30)-insuliinia ja 12,2 % desoktapeptidi-insuliinia joidenkin pienempien tunnistamattomien huipujen ohella (HPLC).
Rinnakkaisvalmistuksessa 100 mg desnonapeptidi- 25 sikaproinsuliinia liuotettiin happoon ja lisättiin 50 ml:aan 0,1 M tri-puskuria (pH = 7,5), joka sisälsi 2,5 mg/ml m-kre-solia ja 50^ug trypsiiniä (nauta). Noin 15 minuutin kuluttua muodostui kiteinen saostuma, joka sisälsi teräväreunai-sia, kooltaan noin 5-15^um olevia prismoja. Reaktio kas-30 keytettiin kuvatulla tavalla 3 h:n kuluttua. Tuotteiden eristäminen tapahtui kuten edellä.
D O 1 r> O O
Saannot: 56 mg (74,7 %) insuliini-Arg -Arg -OH
11 mg (14,7 %) di- ja monoarginiinijohdannaisen seosta.
35 Supernatantti sisältää vain pienen määrän insuliini- tyyppisiä aineita.
il 7 79853
Esimerkki 2 g 21
Ihmisinsuliini-Arg -OH:n valmistaminen E.colissa ilmennetystä apinan preproinsuliinista trypsiinillä hajottaen.
10 mg apinan preproinsuliinia liuotetaan happoon ja
5 lisätään 5 ml:aan 0,1 M fosfaattipuskuria, joka on 0,5 M
keittosuolan suhteen (pH =6,8) ja joka sisältää 1,5 mg/ml fenolia ja 0,7 mg/ml m-kresolia sekä 25^ug trypsiiniä (nauta). Haluttu tuote saostuu reaktioliuoksesta terävä- reunaisina, kooltaan noin 5-20 ,um olevina prismoina. Kiteet 10 sisältävät 92 % insuliinia ja insuliinijohdannaisia, josta B31 määrästä HPLC:n mukaan 78 % on ihmisinsuliini-Arg -OH ja B31 B32 14 % ihmisinsuliini-Arg -Arg -OH. Reaktioseoksen kirkkaasta supernatantista todetaan alle 5 % insuliinityyppistä proteiinia. Annettaessa kidesuspension seisoa huoneen lämpö-15 tilassa trypsiinin läsnä ollessa vielä 2 lisävuorokautta vielä peräti 87 % teoreettisesta insuliini- ja insuliini- johdannaismäärästä on kiteisessä olomuodossa, josta määräs- B31 tä 79 % on ihmisinsuliini-Arg -Oh ja 11 % ihmisinsuliini- , B31 . B32
Arg -Arg -OH.
Claims (7)
1. Menetelmä insuliinijohdannaisten, joilla on kaava I 5 AI | S — S —| A21 H- Gly A-ketju Asn -OH I I s s I I i
10 SS B2_|_|_B29 Y- Vai B-ketju_] -R30-Xn jossa
15 R30 merkitsee aminohappotähdettä Ala, Thr tai Ser, X merkitsee samanlaisia tai erilaisia neutraaleja ja/tai emäksisiä aminohappotähteitä, joista vähintään yksi on emäksisen aminohapon tähde, Y on Phe tai H, ja 20 n on 1, 2 tai 3, valmistamiseksi pilkkomalla välituotteita proinsu-liinia, preproinsuliinia tai niiden analogeja, tunnettu siitä, että pilkkomisreaktio toteutetaan kaavan I mukaisten insuliinijohdannaisten isoelektrisen pis-25 teen läheisyydessä yhden tai useamman fenolin läsnäollessa .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I Y on Phe.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että kaavan I mukainen insuliini- johdannainen sisältää ihmisinsuliini-, sikainsuliini- tai nautainsuliinisekvenssin.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiono- 35 peus valitaan sellaiseksi, että reaktiotuote saostuu edullisesti kooltaan korkeintaan 30 μιη olevina kiteinä. 9 79353
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion alussa välituotteen, proinsuliinin tai sen analogin pitoisuus reaktioväliaineessa on 0,5 - 30 mg/ml.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 -5 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioväli-aineena on vettä sisältävä, sopivalla tavalla puskuroitu väliaine.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukai-10 nen menetelmä, tunnettu siitä, että pilkkomis- reagenssina on proteaasi, jonka spesifisyys on sellainen, että haluttu ryhmä X säilyy, kun taas A-ketju sisältää tapahtuneen pilkkoutumisen jälkeen vapaan N-pääteaseman. 10 79853
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3327928 | 1983-08-03 | ||
| DE19833327928 DE3327928A1 (de) | 1983-08-03 | 1983-08-03 | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843045A0 FI843045A0 (fi) | 1984-08-01 |
| FI843045A FI843045A (fi) | 1985-02-04 |
| FI79853B true FI79853B (fi) | 1989-11-30 |
| FI79853C FI79853C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=6205606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843045A FI79853C (fi) | 1983-08-03 | 1984-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av insulinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639332A (fi) |
| EP (1) | EP0135720B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0696597B2 (fi) |
| KR (1) | KR920008710B1 (fi) |
| AT (1) | ATE41162T1 (fi) |
| AU (1) | AU568866B2 (fi) |
| CA (1) | CA1229588A (fi) |
| DE (2) | DE3327928A1 (fi) |
| DK (1) | DK172242B1 (fi) |
| ES (1) | ES8504679A1 (fi) |
| FI (1) | FI79853C (fi) |
| GR (1) | GR80008B (fi) |
| HU (1) | HU202886B (fi) |
| IE (1) | IE57666B1 (fi) |
| IL (1) | IL72568A (fi) |
| NO (1) | NO167036C (fi) |
| NZ (1) | NZ209074A (fi) |
| PH (1) | PH21160A (fi) |
| PT (1) | PT79013B (fi) |
| ZA (1) | ZA845980B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8201650A (nl) * | 1982-04-21 | 1983-11-16 | Akzo Nv | Semisynthetische bereiding van humane insuline. |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) * | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DK336188D0 (da) * | 1988-06-20 | 1988-06-20 | Nordisk Gentofte | Propeptider |
| DE3936876A1 (de) * | 1989-11-06 | 1991-05-23 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| CA2225963C (en) | 1995-07-25 | 2008-02-05 | Novartis Ag | Transforming growth factor beta crystals |
| US6310038B1 (en) * | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| CN1259142A (zh) * | 1997-03-20 | 2000-07-05 | 诺沃挪第克公司 | 用于肺部的无锌胰岛素结晶组合物 |
| US6323311B1 (en) | 1999-09-22 | 2001-11-27 | University Of Utah Research Foundation | Synthesis of insulin derivatives |
| KR100520616B1 (ko) * | 2002-12-05 | 2005-10-10 | 태양금속공업주식회사 | 보울트 머리 성형용 트리밍 다이스 |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| US7741281B2 (en) * | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7714025B2 (en) * | 2006-05-10 | 2010-05-11 | Arizona Biomedical Research Commission | Modified chalcone compounds as antimitotic agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1072410A (fr) * | 1951-11-15 | 1954-09-13 | Novo Terapeutisk Labor As | Perfectionnements apportés au procédé de préparation d'insuline sous une forme cristallisée |
| DK78069C (da) * | 1952-06-23 | 1954-09-06 | Novo Terapeutisk Labor As | Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk insulin. |
| DE952208C (de) * | 1953-11-13 | 1956-11-15 | Novo Terapeutisk Labor As | Verfahren zur Herstellung von kristallinem Insulin |
| DE2214405A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-10-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von insulin und insulinanalogen |
| NL7314766A (fi) * | 1972-10-31 | 1974-05-02 | ||
| DE2428412A1 (de) * | 1974-06-12 | 1976-01-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von insulin, insulin-analogen und -derivaten |
| DE3033127A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3334407A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | In position b 30 modifizierte insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
-
1983
- 1983-08-03 DE DE19833327928 patent/DE3327928A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842890A patent/HU202886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 EP EP84109067A patent/EP0135720B1/de not_active Expired
- 1984-08-01 FI FI843045A patent/FI79853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 ES ES534798A patent/ES8504679A1/es not_active Expired
- 1984-08-01 AT AT84109067T patent/ATE41162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 DE DE8484109067T patent/DE3477004D1/de not_active Expired
- 1984-08-01 US US06/636,672 patent/US4639332A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-01 NZ NZ209074A patent/NZ209074A/xx unknown
- 1984-08-01 PH PH31054A patent/PH21160A/en unknown
- 1984-08-01 GR GR80008A patent/GR80008B/el unknown
- 1984-08-02 IE IE1995/84A patent/IE57666B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 AU AU31460/84A patent/AU568866B2/en not_active Ceased
- 1984-08-02 CA CA000460239A patent/CA1229588A/en not_active Expired
- 1984-08-02 JP JP59161643A patent/JPH0696597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-02 DK DK375784A patent/DK172242B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 IL IL72568A patent/IL72568A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 PT PT79013A patent/PT79013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 KR KR1019840004611A patent/KR920008710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 ZA ZA845980A patent/ZA845980B/xx unknown
- 1984-08-02 NO NO843109A patent/NO167036C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5986048A (en) | Process for obtaining insulin precursors having correctly bonded cystine bridges | |
| US7402565B2 (en) | Processes for making acylated insulin | |
| EP0397420B1 (en) | Enzymatic removal of a protein amino-terminal sequence | |
| FI79853B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av insulinderivat. | |
| US5698669A (en) | Tri-arginine insulins | |
| CA1246478A (en) | Process for the preparation of insulin derivatives, the b chain of which is lengthened c-terminally, novel insulin derivatives modified by bases, agents containing these derivatives and their use | |
| US20100210815A1 (en) | Insulin production methods and pro-insulin constructs | |
| NO167810B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av insulinderivater. | |
| FI77876B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av humaninsulin eller en treoninb30-ester av humaninsulin eller ett salt eller komplex daerav. | |
| CA2464616C (en) | Process for preparing insulin compounds | |
| KR880001107B1 (ko) | 인체 인슐린 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| IE903978A1 (en) | Novel insulin derivatives, process for their preparation,¹their use and a pharmaceutical preparation containing them | |
| NO153061B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et b30-threonininsulin | |
| DE102006031955A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende | |
| EP0089007B1 (de) | Verfahren zur Umwandlung von Präproinsulinanaloga zu Insulinen | |
| US20030143663A1 (en) | Process for preparing insulin compounds | |
| NO156132B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et insulinderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |