FI73996C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73996C FI73996C FI831406A FI831406A FI73996C FI 73996 C FI73996 C FI 73996C FI 831406 A FI831406 A FI 831406A FI 831406 A FI831406 A FI 831406A FI 73996 C FI73996 C FI 73996C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- atom
- methyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 amino, methyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical group N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 10
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YKCQWHAETAVJDG-LXGCGDOSSA-N 3-[[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CC(C(C)=O)C(C)=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 YKCQWHAETAVJDG-LXGCGDOSSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000760663 Hololena curta Mu-agatoxin-Hc1a Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
73996
MENETELMÄ ERGOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERIVAT
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten antihypertensiivisesti ja antiprolaktiinisesti vaikuttavien ergo1i ini johdannaisten l
(α1γ—\J
Rj fl “6 (I) _r4 *1 -"-^-*2 valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyyli-ryhmä, R^ on vetyatomi R3 on vetyatomi tai metoksiryhmä, R4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, n on 1 tai 2, R_ ; - - t> ja R_ ovat molemmat, toisistaan riippumatta, 1-3 hiiliatomia ··' sisältävä alkyyliryhmä tai hydroksyyliryhmä ja X on happi atomi, kaavan NR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, tai kaavan N=C-R0 mukainen ryhmä, jossa hiiliatomi on kahden typpi-
O
; - atomin välissä renkaassa ja Rg on amino-, alempi alkyyli- amino-, metyyli-, fenyyli-, tiometyyli- tai merkaptoryhmä.
R^jn tarkoittama 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä voi olla alkyyli-, sykloalkyyli- tai tyydyttämätön (sekä etylee-nisesti että asetyleenisesti) ryhmä.
f.:: Kuvaavia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro- : pyyli, butyyli , t-butyyli, isobutyyli, syklopropyy1i, ____ metyylisyklopropyyli, vinyyli, allyyli ja propargyyli.
2 73996
Keksinnön mukaan ergoliinijohdannaisia valmistetaan konden-soimalla yleisen kaavan II mukaista β-dikarbonyyliergoliini-johdannaista yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 0*5 <«2>„ -® R3's Γ I (II) R4 Η^ί-ΧΗ (III) *1- N -“- *2 jolloin n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
l o
Kondensaatiomenetelmä voidaan suorittaa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissä, etanolissa, metanolissa tai etikka-hapossa, mahdollisesti lisäämällä emästä, esim. natriummetok-sidia lämpötilassa 50°-150°C 2-24 tunnin aikana. Reaktion loputtua tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa sitten tavallisilla menetelmillä, esim. kromatografiällä ja/tai kiteyttämällä.
Yleisen kaavan II mukaiset β-dikarbonyy1iergoliinijohdannaiset ovat joko tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa vakiintuneilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti olemme suorittaneet niiden valmistuksen kahdella tavalla. Ensimmäinen (menetelmä a) käsittää reaktion, jossa 6-alkyyli-8-hydroksialkyyliergoliini saatetaan reagoimaan β-dikarbonyyliyhdisteestä johdetun nukleofii1isen karbanionin kanssa (ks. US-patenttijulkaisua 4 252 941). Käyttökelpoisia estereitä lähtöaineeksi edellä mainitussa synteesissä ovat mesyyli-, p-tosyyli- ja sen tapaiset esterit, jotka ovat muodostettu sopivan 6-alkyy1i-8-hydroksia 1kyy 1iergo1iin in hyd-roksiryhmän kanssa. Vaihtoehtoisesti (menetelmä b) β-dikarbo-nyy1iergoliinijohdannaiset voidaan valmistaa Knoevenage1in 3 73996 reaktiolla β-dikarbonyyliyhdisteen ja 6-alkyyli-8-fornyy1i-ergoliinin välillä. Päätuotteina olevat β ,Ϋ-tyydyttymättömät karbonyyliyhdisteet pelkistetään sitten vedyllä, kun läsnä on raskasmetalli-katalyytti, esim. palladiumkatalyytti, jolloin saadaan yleisen kaavan II mukaisia tuotteita.
Keksinnön mukaisesti valmistetut ergoliinijohdannaiset sekä niiden farmaseuttisesti kelpaavat suolat ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita ja niillä on kohtalainen tai hyvä antiprolaktiininen vaikutus. Ergoliinijohdannainen voi olla farmaseuttisen aineseoksen aineosana tai ergonii1ijoh-dannaisen farmaseuttisesti kelpaava suola voi olla sekoitettuna farmaseuttisesti kelpaavaan laimennus- tai kantoainee-seen.
Antihypertensiivisen vaikutuksen omaavia yhdisteitä on kuvattu aikaisemmin EP-hakemusjulkaisussa 8802. Kyseiset tunnetut yhdisteet poikkeavat kuitenkin kemialliselta rakenteeltaan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä, minkä lisäksi ne ovat teholtaan heikompia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus tulee nimittäin esiin paljon pienemmillä annoksilla kuin tunnettujen yhdis-teiden.
..'f Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
·*; Esimerkki 1 6-metyy li-8fl- ( 3,5-dimetyy li-4-pyratsolyy 1 ime tyyli )-ergoliini
Seosta, joka sisälsi 3 g 6-metyy1i-8B-(3-okso-2-asetyy1i-butyyli)-ergoliinia, joka oli valmistettu US-patenttijulkaisun 4 252 941 mukaisesti, 100 ml metanolia ja 3 ml hydratsii-nia, keitettiin palauttaen 1 tunnin ajan. Kun oli haihdutettu ‘ kuiviin tyhjössä, jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin ; saatiin 2,5 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. > 300°C.
73996 4
Es imer k i t _2 - 31_
Toimimalla esimerkissä 1 selostetulla tavalla, mutta käyttäen seuraavia 8-dikarbonyy1i- ja rengasyhdisteitä, valmistettiin taulukossa 1 lueteltuja ergoliiniyhdisteitä (I). Taulukossa 1 sulamispisteet on esitetty Celsius-asteissa ja saantoarvot prosentteina.
β-dikarbonyyliyhdisteet Esimerkit + 1,6-dimetyy1i-88-(3-okso-2-asetyyli- butyyli)- ergoliini (sp. 165-170°C) 2 + 6-metyyli-10-metoksi-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i)-ergoliini (sp. 163-165°C) 3, 9-11 + 1,6-dimetyyli-10-metoksi-88-(3-okso-2-asetyyli-butyy1i)-ergoliini (sp. 121-122°C) 4, 12-15 + 6-metyyli-88-(4-okso-3-asetyy1i-pen- tyyli)-ergoliini (sp. 160-165°C) 5, 18-20, 30, 31 + 6-metyyli-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i )- ergoliini 6-8, 27, 29 + 6-allyyli-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i )- ergoliini (sp. 186-188°C) 16, 24, 28 + 6-propyyli-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i )- ergoliini (sp. 200-202°C) 17, 23 + 6-metyyli-88-(3-okso-2-etoksikarbonyyli- butyyl'i )-ergoliini 21 , 22 + 6-metyyli-8«-(3-okso-2-asetyyli-butyyli )- ergoliini (sp. 198-200°C) 25, 26
Rengasyhdisteet hydratsiini 2-5, 21, 23, 24, 25 metyylihydratsiini 6, 9, 12, 18 hydroksyyliamiinihydrokloridi 7, 10, 13, 16, 17, 19, 26 guanidiinikarbonaatti 8, 11, 14, 20, 28 bentsamidiini 15, 27, 31 asetamidiini 22 1,1-dimetyyliguanidiini 29, 30
Esimerkkien 7 ja 23 mukaisilla ergo 1iinijohdannaisi 1la on hyvä antiprolaktiininen vaikutus (ED5Q annettuna 0,5 mg/kg suun kautta ja vastaavasti vähemmän kuin 4 mg/kg suun kautta ) .
, 73996 b s · tovo in m o tn o in co o o m ^ (3 di oor-co^rr^r^^fc^voinoo co_______________________________________________________________ ..._______....
0 vo m r·» ο οΓ'ι-ηγ^ο <β· γ>. co <o r*· <j> m m co σ>
.. CM CM (N CM rH (NCDfMr-lrH
cu *i I I ίο I I I I I
v? co cm 'f oo o co m σ\ m c\ .
‘,mr^oomiomcomcMooco.
• -- _______...CM·. . CM CM...... .............-CM.. CM —, CM...· ...erl---------rH
£ »H rH pH (N i—IpH rH «H r—I f-H iH.
CO I CO I CO
f x f B ~ s 0 V sf S g ‘ § g 5 g 2 ο έ g g o a g g pf! n B B____B______B _ δ B _ B B..... B._ δ : m co m co co co co co co co coco “,Ι,.δ ........B.............B______.B~......δ .. B.......B. ......B.........B............B ..
I mmm co
t -a- m m m m m m m a SC EC EC
1 Ls_lb_..b___a_b__b_B—......a ®..........° ®...........|.....
Co o o o .
m co co co co
«· ® a a a a sc a g S-B B
cm;® a a . a a a a a a a a.
Oh — , , ninrr Ί III I r- J. i iiUfTfin r ~m rr, ι ψ .» r il—mi -nr - - f —V* r~T—** -« »·» Λ*-**'**'*'»*···’»V ··<
CO co CO
of1 5 a 5 a a a a a a a δ js , i ä i k I i 1' : a a 3 - y s 8 a a t s ..fSIgal I ί ill ail flllll+l i f s g, a ! 1 I 8 1 a i S Si ι, ι g & Λί Ηττ-ΗΐδΟιΗ&^ι'τεω
X g’l-rH.pojoSsjil^R
0 &· ·Η >1 dj -P W I -P Ή nC fl
rH *rl Cilfl ÖC* f H
! 3
Eh H. g H ^ I Q Si4-> g L * E H i^rwKi E Q m ft -Η ί -Η ι -H i? in -R q -
^'QinrH-H I O Ό *H rH
g Γ ' * - ft H 'f Em T E
1 “i .a 8 Si I a “i ? Φ J> r «· i i S-A 7 r i . n s- Λ f -3 f '-'i coinilEQi ι ip
I -H M » I -H C -Η -H ·Η ·Η -P
sq s a c. * y ·§ a a a .g 1 j ®“ § § ι m in i η ·δ Ό-hTÖ 1,-P S-HCM - - ι -P ·ιΗ -P -P rH Ο -Ή ^ g 45 ·νι ώ G G g5 g ga 2 I? v r t r f vä vi ^b Ή O ·Η Vh ή ·η ·η ·η ·η ·Η *Η V4 ·γ| η ·Η ·η -Ρ ι •^5 £ Ή λ Φ H C H »H H C r—Ιφ Η Ο Η Η 0^ s s ^ ti li £.η 8 sä ii il ϋ Is ^ ?& n f.- h h U n II.
H Ό θ' ι—I -P ΙΟφ ID H VO C UJO VO 4J UJrH VO rH rHfc •r|
X
-r-ί i-J fNl C3 iH CN
tn S ^ ^ 10 ^ 00 en rH rH rH
K £ 6 73996
Tl > e iOdP tninoommmooiomin g coM’vor'-r^coM'M'voinr·»
HiMco^cooi^min o COHlTirOOOOOrOH o»
H<MHCM<MCMCMCMCMO<M | | | I I I I I I O I
• oor-'CMr-roinrororoco ο, σ>ι—i in ro o σ> ro ro h vo
11) HCMH<MCMH<M<MCM CM
C f—I H r—I H r-H CM CM CM H ·—1 H
LT» CM ffi CM m x o § u° § δ
il n I T
VV S V E V S
__2_2_o_o_g_o_g_2 2 2 rororororororororo ro e>° 5555 5 555555 corororororororo ro ro __5_S_5__.5.,-,¾_5....5, .5_5_S__5.
nro ro 1 Po K ro ro ro ro ro r- «-* S B S S&u1 6 S S 6 B fp O O o ro ro ro pT [555 «««««««te oT1 «kwmkeckkkkk.· h ro ro ro * 5 5 5 « k a κ k k ® «] ή i -h i i '
H C VD ϊο 1111 I
O Ηΐ-ρ»Κι<ο.*ιη<οι >, M SoVD-HM’HOPO I P in Po
Ä >1 »H I OWSotfl-HbolfH
α -P m* o -h en -p Di -h «h Du -h O
h m I co h -p nj i i Niinen
3 EOPJinJin-vrxrio-tfpo-P
<0 -H e d> S M Λί I I -P I So ro * ii §.h « s i s n 3 f g,
•O v .s -a-rggi-agSP
ro r—I (M >1 CM -H | M* -P -PH Γ -H -P *Ö ·Η M·
Jk ^ J, 0, ^ ’H § -H | -5 ^ H § VD -5 -H
Ö ä 00 S 00’ S' n >, P -5 PH 7 & ή -H CM* H
Il | -H id) J, Jo +3 -H -PO OP I C 10 Po
-H —> Ή H -Hl Jo -P I H | CO CO) -H -H -H CO -P
en h en Co tn ^ ίο Φ·η in o lt h -di tn -h en M dj
χ h λ: S £ -h ω EC » co -o gi\ M h v a) S
Q Jo O G OH E 3 -H ro μ rol <3 -Hl O O OI 5
-M So -P -H -P >1 -H -H Ό -H » <D -J\ in H CO _P -» Ό -H
0) -P d) Ό CJ S Tj G I H H| H | <M Jo 'O P 'U-H ie E o E -h E-i? r-H m O —r\ —-h —S >,3 >i-h m-h IE IE Id) m -H »CO I | | H l-P £ l .G Jo 'Ή
O -H O -H O £ »H ro μ CM H CM Jo CM 0) I I Jo COH
H H HP H -H CO 0 d) I H I >,1 I m H rr-P '"O
I >i I >1 IH '"CO II \IJo \I-P \l-» "" rH — d) L CO
•H >, H CU H Jo I p —« I >, Id) L Ή Po L -H '£ P
H H Hl H S 'O 0) ro H mi <>| «QH ^ Jo <. H C&d) d) Jo Q Join se oöi |H ööd) en· — οο> ro -P οσ jo ιι
•p Jo S £ I £j-H I — H Jo II I H I S I dj I, S -H
07 4J 07 4j Ή 4J ·Η Ή r-H Ή *H r-1 ·Η C ·Η fe *H C Ή -H
‘M 3) HJ 5) H Q) *H rH rH ^ 4J I—H ·Η rH fH ·Η I-H *H t—i *ri ^ I—{ 5 II !δ P Sfe §8 δΐ δ5 δΐ 1¾ S3 Ss * T8 7| f g, ei S 83 f S S8 «I f| p Sf »i »-d »i ι-n rs r en r« r >, iw f >, r-d
HUOHTO H in VD H ID H VD+J VDW VODi VD -p VD Q, VD H
•r*l 6 : p d) ro^invDr^oocnoHfMro
I £ r-H r-H f-H i—H rH i-H (—i OJ CN] CN
_________________ 7 73996 ΊΠ ’ nj öf οο lo (N m ro co tn •'i· rjj voioioioininLnio
r}< "<3> CTi σ\ <N OO
r- 'T cr\ m vo
CNOOr—lOJr-ICMCM
I o o I I I I
• (ΜΟΟΓΟΓνΙΓ'Γ'-ΟΙΟ n, rr r~ η· σν in vo tn nj tH m iH <n m C _rH_rH_rH_rH_rH_rH_OJ_C\l
«N <N
x K° <N & a”
VO in — VO
SS V ¥ f f V
§§ovvvvv __z z z z z ro ro ro ro ro ro ro ro
«° BBBBBBBB
rö ro ro F) ro ro ro ro ci" BBB56B55 •H Ή H Hl *r S co ro ro S ro co ro « 3Βδδ3δδδ _(0_to_
oT KZZZKKWZ
pT KWKKWKWK
7 pr KffiKKKKKK
* ä " ” ~ *
5 I I I I II
£3 4) φ *H »H *H pi I
Π3 E E H ^ I H >1 uo * ItSfcUSfi jo O LO ξΕ <U >1 0 O 2 4 A I 7 H 5 intnfOHiTJvoCflj (0 (0 .3 Sh 3h vo γ-H Jj I % έ s ti δ 43 Vh ' Γ 7 1 f
I "vi *rj E G rH £ <1) -H
-H -H -H VO -H TJ -H g §> -Hl\ -H O
»H rH rH C i G f^V^rH *Hl rH pv
g g g ?3 «.a a? 1¾ g S
1 f 1 p U 53 tl f ? T-d Ιϊ1 1ϊ II si Φ m m incm^ig^.Oai i h i -p +> *-H «. ·Η --H I -H | -H Γ E «N >, ΓΜ Φ tn roc roc ro-H rj h cm rH cm-hi Pol l -H ' ' -H -H ' ' H ' pH N— b"l -—' r—I \| C \J ·—' § is il il il il i| I CT I pv I (1) IE IE I. H IE I, Sh
•H d -H fi ·Η I -H -H ·Η ·Η ·Η Ό ·Η ·Η ·Η C
rH φ rH φ ιΗ rH rH rH rH rH ·Η rH M rH Ή £3 ££ ££ £§ £3 η1 ·η χ?·η jy S' 3 S; +? u -pi -pe
•—I rH flj Η Φ J>i 0) *d ιΗ *H φ 3η Φ in φ *H
(0 >i E >i E -P EX) (OX) £ &. El £)h i £ I £ iai T-d I -π vi ι·η r £ vo-p vd+j voe vo E vo E voin vo H vo a
•H
$ Ρ'τιηνοΓ'οοσνΟιΗ mcNirvimrvjrMcNroro V) w________________ 73996 8
Verenpainetta alentava vaikutus - Menetelmät
Systolisen verenpaineen epäsuorat mittaukset suoritettiin 4:n synnynnäisesti korkeaverenpaineisen rotan muodostamille ryhmille (SHR, Kioto), jotka rotat olivat 8-10 viikkoisia, ja joita saatiin Charles River'istä, Italiasta. Eläimiä pidettiin 36°C:n lämpötilassa 10-15 minuutin ajan, jolloin valtimopaine voitiin merkitä muistiin ja sitten mitattiin systolinen verenpaine ja sydämen lyöntinopeus epäsuoralla hännänjuurimenetelmällä käyttäen W+W, BP merkitsijää, malli 8005.
Yhdisteitä annettiin suun kautta suspendoituina 5-prosentti-seen arabikumiin kerran päivässsä 4 peräkkäisenä päivänä ja mittaukset suoritettiin ennen käsittelyn alkamista sekä 1 ja 5 tuntia antamisen jälkeen sekä ensimmäsienä että neljäntenä käsittelypäivänä. Lääkeannokset tarkoittavat vapaata emästä.
Yertailueläilille annettiin vain liuotinta (0,2 ml/100 g brut-topainosta, yertailuaineena kokeiltiin myös hydralatsiinia (1-5 mg/kg suun kautta) jaoc-metyylidopaa (30-100 mg/kg suun kautta). . Lääkkeellä aiheutetut systolisen verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden muutokset laskettiin ennen käsittelyä saatujen arvojen ja mitattujen arvojen erotusten keskiarvoina .
Verenpainetta alentava vaikutus - Tulokset Tulokset on esitetty taulukoissa 2 ja 3.
SH-rottien perus-systolinen verenpaine (SBP) ja sydämen lyön-titiheys (HR) olivat noin 200 mm Hg sekä 350 lyöntiä/rain; nämä arvot pysyivat muuttumattomina kokeiden suorituksen ajan liuottimena käsitellyillä rotilla, kun taas keksinnön mukaiset yhdisteet (esimerkit 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23, 24) olivat hyvin tehokkaita ja alensivat SBP:tä annoksina 0,1-20 mg/kg suun kautta. Erityisesti esimerkit 1, 7 ja 8 ovat kiinnostavia; niissää verenpainetta alentavat yhdisteet ovat vaikuttavia 1 mg/kg suun kautta annettuna annoksena ilman olennaista 9 73996 vaikutusta HR:aan.
Verenpainetta alentava vaikutus oli pitkäaikainen ja havaittavissa vielä 5 tuntia annostuksen jälkeen sekä ensimmäisenä että neljäntenä päivänä käsittelyn aikana.
Esimerkissä 23 annos 1 mg/kg suun kautta on myös erittäin vaikuttava ja alentaa SBP:tä sekä ensimmäisenä että neljäntenä käsittelypäivänä; SBP;n aleneminen oli yhdensuuntainen HR:n pienenemisen kanssa, HR:n pienenemistä havaittiin myös esimerkissä 24 (7,5 mg/kg suun kautta).
Vertailu standarteihin osoitti kuinka kaikissa taulukoissa 2 ja 3 selostetuissa esimerkeissä koeannoksilla on verenpainetta alentava vaikutus, joka on verrattavissa hydralatsii-nin (5 mg/kg suun kautta) jaöC-metyylidopaan (100 mg/kg suun kautta) tai vielä suurempi ilman että aiheutuisi HR;n nousua verrattuna sekä hydralatsiiniin että -metyylidopaan.
Taulukko^ 2
Vaikutukset systoliseen verenpaineeseen (SBP) SH-rotilla. Keskimääräiset erotukset käsittelyä edeltävistä ? arvoista (mm Hg) esitetään (4 rottaa ryhmää kohti).
Yhdiste Annos -1 Muutokset SRP:ssa (A mm Hg) (mg,kg 1. päivä 4.päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuk- _ sesta_sesta_ sesta sesta
Esimerkki 1 1 -32 -47 -10 -23
Esimerkki 6 7,5 -51 -38 -15 -20
Esimerkki 7 0,1 -20 -32 -6 -30 1 -49 -38 -25 -30
Esimerkki 8 0,5 -20 -33 -14 -18 __1_-31 ·_-44__-35 -39 10 73996
Yhdiste Annos -1 Muutokset SBPrssa (Amin Hg) (mg.kg. 1.päivä 4.päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuksesta sesta sesta_sesta_
Esimerkki 21 5 -6 -24 -26 -18 20 -34 -41 -44 -58
Esimerkki 22 20 -34 -50 -7 -32
Esimerkki 23 1 -21 -47 -59 -84
Esimerkki 24 7,5 -54 -14 -32 -48
Hydralatsiini 1 -5 -16 -5 -0,3 5 -40 -20 -20 -7 ^(-metyylidopa 30 -10 -20 -10 -0,5 100 -10 -25 -20 -25
Liuotin__-__-30_+2_ -5_-5_
Taulukko 3
Vaikutukset sydämen sykintänopeuteen (HR) SH-rotilla - Keskimääräiset erotukset käsittelyä edeltävistä arvoista (syke-määrä/min) esitetään (4 rottaa ryhmää kohti).
— r' '
Yhdiste Annos -1 Muutokset HR:ssä (sykettä/min) (mg.kg 1. päivä 4,päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuk-_ sesta_sesta__sesta_sesta_
Esimerkki 11 +3 +20 -10 -15
Esimerkki 6 7.5 -20 -30 -15 -7
Esimerkki 7 0.1 “8 -7 -12 -15 1 -50 -50 -20 -30
Esimerkki 8 0.5 -30 -35 -10 -5 1 -20 -15 -30 -40
Esimerkki 21 5 +2 +10 -15 -10 20 -30 -27 -35 -32
Esimerkki 22 20__+17_-10_ +5_-30_> 73996 11
Yhdiste Annos -1 _Muutokset HR:ssä (sykettä/min) (mg,kg. 1.päivä 4.päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuk-___sesta_sesta__sesta_sesta
Esimerkki 23 1 -90 -77 -110 -65
Esimerkki 24 7.5 -100 -122 -70 -93
Hydrolatsiini 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 +18 +15 <<-metyylidopa 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 +10
Liuotin_I -_ -10 +7 -6 -5 i f i i
Claims (2)
1. Analogiförfarande för framställning av antihypertensivt och antiprolaktiskt verkande ergolinderivat enligt formeln I l «ys—\J H,. fl -r4 *1 -N-^-«2 i vilken formel är en väteatom eller en metylgrupp, R2 en väteatom, Rj en väteatom eller en metoxgrupp, R4 en kolväte-grupp innehällande 1-4 kolatomer, n är 1 eller
2, R^ 0ch Rg är bäda, oberoende av varandra, en alkyl- eller hydroxgrupp som innehaller 1-3 kolatomer och X är en syreatom, en grupp enligt formeln NR^, där R7 är en väteatom, en alkylgrupp innehällande 1-4 kolatomer eller en fenylgrupp, eller en grupp enligt formeln N=C-Rq, där kolatomen befinner sig i en ring mellan tvä kväveatomer och Rg är en amino-, lägre alkylami-no-, metyl-, fenyl-, tiometyl- eller merkaptogrupp, k ä n -netecknat därav, att ett B-dikarbonylergolinderivat enligt formeln II 00¾ (cn,>-—a s Λ v *3'. I (ID 07·'" Rj - N -U- Rj
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8212653 | 1982-04-30 | ||
| GB8212653 | 1982-04-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831406A0 FI831406A0 (fi) | 1983-04-25 |
| FI831406L FI831406L (fi) | 1983-10-31 |
| FI73996B FI73996B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73996C true FI73996C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=10530108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831406A FI73996C (fi) | 1982-04-30 | 1983-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4657914A (fi) |
| JP (1) | JPS58194884A (fi) |
| AT (1) | AT385035B (fi) |
| AU (1) | AU553851B2 (fi) |
| BE (1) | BE896609A (fi) |
| CA (1) | CA1210389A (fi) |
| CH (1) | CH654305A5 (fi) |
| CS (1) | CS236874B2 (fi) |
| DE (1) | DE3314878A1 (fi) |
| DK (1) | DK164058C (fi) |
| FI (1) | FI73996C (fi) |
| FR (1) | FR2526022B1 (fi) |
| GB (1) | GB2120242A (fi) |
| GR (1) | GR78842B (fi) |
| HU (1) | HU193527B (fi) |
| IE (1) | IE53950B1 (fi) |
| IL (1) | IL68496A (fi) |
| IT (1) | IT1215630B (fi) |
| NL (1) | NL191709C (fi) |
| SE (1) | SE460967B (fi) |
| ZA (1) | ZA833008B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| HU190105B (en) * | 1983-06-03 | 1986-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| WO2011140333A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification of stabilizers of multimeric proteins |
| US20160045609A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Mamoun M. Alhamadsheh | Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life |
| CN116730921A (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-12 | 文涵治疗有限公司 | Ag-10的制备方法、其中间体及其盐 |
| MA52137A (fr) | 2018-03-23 | 2021-01-27 | Eidos Therapeutics Inc | Méthodes de traitement de l'amylose ttr à l'aide d'ag10 |
| JP7469293B2 (ja) | 2018-08-17 | 2024-04-16 | エイドス セラピューティクス，インコーポレイティド | Ａｇ１０の製剤 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3238211A (en) * | 1966-03-01 | Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne | ||
| US3296071A (en) * | 1963-05-31 | 1967-01-03 | Upjohn Co | Reducing blood sugar with 3-alkyl-5-alkoxymethylisoxazole |
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| US3957785A (en) * | 1971-12-02 | 1976-05-18 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives |
| CH563376A5 (fi) * | 1972-06-29 | 1975-06-30 | Lonza Ag | |
| NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| CS171480B1 (fi) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 | ||
| CS177530B1 (en) * | 1974-07-19 | 1977-07-29 | Miroslav Semonsky | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
| CH617452A5 (fi) * | 1974-10-25 | 1980-05-30 | Hoffmann La Roche | |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1983
- 1983-04-21 GB GB08310843A patent/GB2120242A/en not_active Withdrawn
- 1983-04-25 DE DE19833314878 patent/DE3314878A1/de active Granted
- 1983-04-25 CS CS832921A patent/CS236874B2/cs unknown
- 1983-04-25 FI FI831406A patent/FI73996C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-25 GR GR71190A patent/GR78842B/el unknown
- 1983-04-25 US US06/488,168 patent/US4657914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-25 IE IE932/83A patent/IE53950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 CH CH2256/83A patent/CH654305A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 IL IL68496A patent/IL68496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 JP JP58072295A patent/JPS58194884A/ja active Granted
- 1983-04-27 FR FR8306926A patent/FR2526022B1/fr not_active Expired
- 1983-04-27 SE SE8302379A patent/SE460967B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 CA CA000426874A patent/CA1210389A/en not_active Expired
- 1983-04-27 HU HU851631A patent/HU193527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 IT IT8320807A patent/IT1215630B/it active
- 1983-04-28 DK DK189983A patent/DK164058C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 AU AU14029/83A patent/AU553851B2/en not_active Ceased
- 1983-04-28 ZA ZA833008A patent/ZA833008B/xx unknown
- 1983-04-29 AT AT0156783A patent/AT385035B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 BE BE0/210660A patent/BE896609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 NL NL8301529A patent/NL191709C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. | |
| US6552197B2 (en) | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor | |
| JP2010515747A5 (fi) | ||
| IE59225B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| CN104447867A (zh) | 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN105473552A (zh) | 用于产生吡咯衍生物及其中间体的方法 | |
| FR2553777A1 (fr) | Nouveaux complexes de platine et leur application en therapeutique | |
| JP4159110B2 (ja) | グリコペプチド化合物 | |
| HU179450B (en) | Process for producing ergoline derivatives | |
| EP4634171A1 (en) | Process for the preparation of a quinazolinone derivative | |
| JP2005536487A (ja) | ルテニウム抗癌性錯体 | |
| FI70412B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat | |
| EP0220653A2 (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| Bicker et al. | Carcinostatic action of 2-cyanaziridines against a sarcoma in rats | |
| DE60001706T2 (de) | Aminopyrrolidin-Derivate, Verfahren zur ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPS60120853A (ja) | １−（４′−アルキルチオフエニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオ−ルｎ−置換誘導体 | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| JPH02134382A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| KR0180581B1 (ko) | 신규한 항바이러스성 1-알킬-2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0273017A2 (en) | N-alkyl derivatives of 2-amino-6,7-dimethoxy tetraline, process for their preparation and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same | |
| WO1987000170A1 (fr) | Derives de bis-dioxopiperazine et compositions de medicaments les contenant | |
| RU2719457C2 (ru) | Сложные эфиры стероидного лактама и производных бис(2-хлорэтил)аминофеноксипропановой кислоты | |
| CA3228515A1 (en) | Novel serotonin derivatives and their uses for treating iron-associated disorders | |
| JPS61249976A (ja) | グリシジルアミン含有細胞増殖抑制活性薬物 | |
| SU1240360A3 (ru) | Способ получени эрголиновых производных |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |