DK164058B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164058B DK164058B DK189983A DK189983A DK164058B DK 164058 B DK164058 B DK 164058B DK 189983 A DK189983 A DK 189983A DK 189983 A DK189983 A DK 189983A DK 164058 B DK164058 B DK 164058B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- methyl
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 amino - Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCQWHAETAVJDG-BOUXLOLZSA-N 3-[[(6aR,9R,10aR)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CN1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)CC(C(C)=O)C(C)=O YKCQWHAETAVJDG-BOUXLOLZSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
X
DK 164058 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ergolinderivater.
De omhandlede forbindelser har den almene formel I 5 R5 iCH2}n”\ 1 xr V I R6 *1 N—iR4 (X)
ΓΎ JN
“ „ X) R — N-^-R2 hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; 1*2 betegner et hydrogenatom; Rg betegner et hydrogenatom 20 eller en methoxygruppe; R4 betegner en C^-C^alkylgruppe eller allyl; n er 1 eller 2; Rg og Rg betegner uafhængigt en methylgruppe eller en hydroxygruppe; og X betegner et oxygenatom, eller en gruppe med formlen NR^, hvori R^ er valgt blandt et hydrogenatom og en methylgruppe eller en 25 gruppe med formlen -N « C-Rg hvori carbonatomet er anbragt mellem nitrogenatomerne i 30 ringen, og Rg betegner en amino-, mono- eller di-(lavere alkyl) substitueret amino-, methyl- eller phenylgruppe.
Eksempler på grupper betegnet R^ omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl og allyl.
35 Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede ergolinderi vater er kendetegnet ved, at man kondenserer et 0-
DK 164058B
2
dicarbonylergolinderivat med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III
COR
5 (CH ) /
2 n CH
R Λ XcoR6 i ,, ' (II>
10 ίΐ A
" H2N-XH (III) R,-N-j-R2-· 15 hvori R^, R2, Rg, R^, Rg, Rg, n og X betegner det ovenfor definerede.
Kondensationen kan udføres i et opløsningsmiddel som 20 f.eks. dimethylsulfoxid, ethanol, methanol eller eddikesyre under tilsætning af en base som f.eks. natrium-ethoxid ved en temperatur på fra 50 til 150 °C i 2 til 24 timer. Efter afslutningen af reaktionen kan forbindelserne isoleres og renses ved almindelig anvendte metoder som 25 f.eks. kromatografi og/eller krystallisation.
Æ-dicarbonylergolinderivaterne med den almene formel II er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ud fra velkendte fremgangsmåder, der går ud fra kendte forbin-30 delser. Specielt er fremstillingen foretaget på to måder.
Den første (metode a) indebærer en omsætning ved hvilken en ester af 6-alkyl-8-hydroxyalkylergolin bringes til at reagere med en nucleofil carbanion, der stammer fra en ¢-dicarbonylforbindelse (se USA patentskrift nr.
35 4 252 941). Estere, der er anvendelige som udgangsmate rialer ved ovennævnte syntese, omfatter mesyl-, p-tosyl og lignende estere dannet med hydroxygrupper af en pas-
DK 164058 B
3 sende 6-alkyl-8-hydroxyalkylergolin. Alternativt (metode b) kan β-dicarbonylergolinderivaterne fremstilles ved Knoevenagels reaktion mellem en å-dicarbonylforbindelse og 6-alkyl-80-formylergolin. De 0, r-umættede carbonyl-5 forbindelser, der er hovedprodukterne, reduceres herefter med hydrogen i nærværelse af en tungmetalkatalysator til opnåelse af forbindelserne med den almene formel II.
De omhandlede ergolinderivater kan anvendes som antihy-10 pertensive midler og de udviser fra moderat til god anti-prolactinvirkning.
Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
15 EKSEMPEL 1 6-methyl-80-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin
En blanding af 3 g 6-methyl-80-(3-oxo-2-acetylbutyl)-er-20 golin fremstillet som beskrevet i USA patentskrift nr.
4 252 941, 100 ml methanol og 3 ml hydrazin opvarmes med tilbagesvaling i 1 time. Efter inddampning til tørhed i vakuum omkrystalliseredes remanensen med methanol, hvorved der opnåedes 2,5 g af titelforbindelsen med et smel-25 tepunkt >300 °C.
EKSEMPEL 2-31
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel 1, men an-30 vendtes følgende β-dicarbonyl og ringslutningsforbindel ser fremstilledes ergolinderivaterne med formlen I anført i tabel 1. I tabel 1 er smeltepunkterne angivet i °C og udbytterne er %.
35 4
DK 164058B
β-dicarbonylforbindelse Eksempel + 1,6-dimethyl-80-(3-oxo-2-acetyl- butyl)-ergolin (smp. 165-170 °C) 2 5 + 6-methyl-10-methoxy-8 Æ - (3 -oxo- “2-acetylbutyl)-ergolin 3, 9-11 (smp. 163-165 °C) 10 + 1,6-dimethyl-10-methoxy-8/5- (3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin 4, 12-15 (smp. 121-122 °C) + 6-methyl-8/5-(4-oxo-3-acetyl- 5, 18-20, 15 pentyl)-ergolin (smp. 160-165 °C) 30, 31 + 6-methyl-8Æ-(3-oxo-2-acetyl- butyl)-ergolin 6, 8-27, 29 20 + 6-allyl-80-(3-oxo-2-acetyl- butyl)-ergolin (smp. 186-188 °C) 16, 24, 28 + 6-propyl-8/5-(3-oxo-2-acetyl- butyl)-ergolin (smp. 200-202 °C) 17, 23 25 + 6-methyl-80-(3-oxo-2-ethoxy- carbonyl-butyl)-ergolin 21, 22 + 6-methyl-8a-(3-oxo-2-acetyl- 30 butyl)-ergolin (smp. 198-200 °C) 25, 26 35
DK 164058 B
5
Ringslutningsforbindelse
Hydrazin 2-5, 21, 23, 24, 25
Methylhydrazin 6, 9, 12, 18 5 Hydroxylaminhydrochlorid 7, 10, 13, 16, 17, 19, 26
Guanidincarbonat 8, 11, 14, 20, 28
Benzamidin 15, 27, 31
Acetamidin 22 1,1-dimethylguanidin 29, 30 10
Ergolinderivaterne fremstillet som beskrevet i eksempel 7 og 23 udviste god antiprolactin virkning (med en ED50 på henholdsvis 0,5 mg/kg peroralt og på mindre end 4 mg/kg peroralt.
15 20 25 30 35 6
[-Γ-]-1-1-^-1-1-- DK 1614058 E
iLsssssssss D Λ___________
O CO CO C- O ° £· rH
. -ψ !> CO CO t>
OiCSCSCSCSH CSCSCS
cs I I 1 I ! Ο I I *
Sco^M^cDOCoino' COC-'COCOVOCOCOCON CvJ CS CS CS Η Λ CS CS cs
CHHHCSHHHr-IH
cs x° * *§§§1§ού|ο ii 2 ___2___
CO CO CO CO CO CO CO CO CO
_K°__o__u__u__u__u__o__o__o_
CO CO CO CO CO CO CO CO CO
wWWSSWKfflWjK?? PS ϋ ϋ O u ϋ ο ο ο ϋ
* CO CO C0 <0 CO CO CO co CO
05 ο S _ο__ο__υ__ο__ο__υ__υ_ ο ο
. m CO CO
Η nsw«K»Ka«agg tJ ____ - --------- < csKKasasaSKXK® EH _K__________ h w° as m° æ as s æ»as _OSo___u_______ — £ J, .ιέ
ti Η Η fi P
® i S * Hl! 2 g in h i i £ +* h §
i .5 p i O H
Η Ό CO O) I I ® ?
Sj i w ϋ p{ H I ε C ^ π j .
j? m i 0 >1 >i "tf -π -η co <1) cn β
i c v r! «al £ ij I Ό H ‘ l ‘••H
ja m ?h ss i c §s ^ γπ s a ^a &έ S3 s s S3 *s s? ?s s s ?? sa αλ ?| ?jr *.1 >1 I P E tod) Ik Η <D C H NS >1 co ^ ®H *.i m Q) *bi ‘db* ^ Y «3, '— H OH E >1 CO r-1 «-I I ^7 £ J Ri? il1 5£ όο rS "h -¾ ?§ ίο Si g ?s IS Te "ί Si S5 gg |l
Jj . c |B Hk I O) I -P Ιΰ) 1 Ϊ* Ik IH
fl) ><H OH I Q) C O ^ O
i2 j? S, H>i £ Q* æ ~ CO E CO H CO Η Η Qi HH
? Sh 73 pi IH IH !►. 1¾ II »g
H oo HO <D 'tf H >i H HH HH Η γ Η N
Λ EN >* N EI ikH NH >« O >i § £*· £*2
tø *H Cd Λ (0 *H Η Λ O Δ o ώ n *f* 5 K
O Ok Pk Ό>ι -PN P N P <0 P k P PO
S I >i 0 >i I JC Q)(U 0) co 0¾ 0 N g Λ gra
0S eS vop Ek Ek EO 6 P. EP fH
vi il v Q) i >i 1 >i 10) II I $ 'I
H T? \D -S' HÉ 'OD« Ό & von com lOE m ^
(OCSCO^W'OC-'COCJVO
X H
ta__________ /
—5—I-1-1-1-1-1- DKTB4058 B
itL 8 S B 3 S
S Λ___________
[> Ο Ή CM CO SiSS
. CO CTI CTi h in S2S
Ο, Η Ή H CM H
c i i I I I I · 1 wiocnoo r* 55 5 co oo O' h m 222
H Η Η CM__H__CM CM H
fj r-l i-l ιΗ Η H rHHCM
in CM CM S3
X CO K ID JP
x * υ * V ο V 8 ° V V ° o * __z____z__£___ <o co oo oo co co co co vowææx k Mnn os u o u o_ o__v ^__ « Ip Ip j° j° k° LO 33 W S3 S3 ?5 OOC3 ^ 05 Ο ϋ Ο O__u__V U__ S oT sT sf sT a” aj° 3 % s” R οοοϋ ο (οϋϋ m ....................
w o o o o o H CO CO co co CO CO ιοί x X S3 S3 S3 ΚΚΛ J u u _u u _u____ ω------
§ CM S3 S3 S3 S3 w KS3K
eh _a_________ CO CO CO CO _ „ w H 03 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 05 u__U__U__O____ β 1
I H · H
vO Η I O , ,
- O I β Η β β I C3 I
I (h vrH I r-ι EH £ H ' OO) COO in O (0>i Λ T, βΐ * ϋι * φ> I X5 IX! 21 τ|Λ Hlo (Oil NjJ CM P fj gH w® Vj) V® yg I t! - ® >i i i 11 JL .Β 2 7 e-π I X3 ~ ‘Q"-' S 'i ?(- ii e J h CMP CD H 00 H 00 >( 00 >1 1C Ηβ H *03
,_, I S* |Sj Ιβ Ιβ rl "rl ?(Ή WO
i a Ν* £ S,, r* ^i'rl ^iiH Δ H P p) * S 21¾ gi-jH S’—· u m 5 η P O I t-i C0>^ o Φ 0(1) O H OP P pi ® p1 111 f iex3S.r3EX3E XJ E Φ $h EU -i L5 PH PH PH PH E Q> ΗΦ CO r-,
KTJ Φ >H 0) >i gjM g ^ rj X
OH E H EH E >1 E * fl« * P" 5a Åi ås i? i? vs S g & VS OS Ί"? Ί1” »S 2i 2? 2 iSh^HO HH HH W 0 I Φ I ^ (!) Ol >i ft >1 CO >1^1 I S m H co >1
T3 Hin X!l X! H X3 X3 SsL?bL?H
β II PH PI PP PP C0>1 l,H Ih H HH Φ^< Φ g g® '7} £9 o !vi!>i SX3 Él 6 E fi EEC HO hu hn
{h X3X3 HP HH HHH ^5 9*ΰ 5S
η +>4-> Η φ ΌΝ O'OH TS -O Η ΗΛ PS 1«fci S fl) fl) IS i S IIO I I O HK U K g ►, GE vOH vO P vovOO) vo vo D) (OO OiO S ft
IH *·ί-Ι 'Φ s».U '•‘•l-l ICO i w i JL
vo tO h+J η E Η^φ Η'# I) iD H co H O ^ W H CM CO ^ W 222
^ Η Η Η Η Η Η Η H
M_________
—S—I-1-1-1-1-1-1-ΓΟΚΓΓΒ4058 B
j_> i+j ιηοοιηιηιηοοίηο^ιη Ό ExdiP ^'φνοιηΓ'νονονοίο ' S Λ__________ t> in in OM1 'tf • co co h a es cn cn cn cn _ h gi i i o i i o o i wincocooooMOON COCOHCOVO^COCOC^ CdCdCNACNCNAAr-l
CCNCNHHHHHHH
in
CS CO M
s w vo 2 0 o bd i Ed i K a ffi i
- 002022200 li II II
___2___2______2
CO CO CO CO CO CO CO CO
vo eg æ e w w ε ε ε e K o G G _o__o__o__o__o__o_
COCO CO CO CO CO CO CO
maEEEEEEEE
— « ϋΰοϋοϋοϋο μ------------ Λ . Τ' CD C" Ex „
+J CO CO CO CO 2 H JO CO CO
L oj a EC Ε E CO Η Ε Ε E
o GGoooioooo ----------- H β^βεββεββεβ a---------- § coeeeeeeeee
Eh PS__________ »-laEEEEEEEE K__________
Η I
Ex Η I
I Δ I ^ -μ ^ Λ >ι ι φ ι μ £ η ε h a) *>
Ex h >1 ε ® ss ό c .c ή , , ε •μ I Η μ Ό C I 1 I η c φ νο Η © 1 t-j ^ I ίϊ* ’Φ Ό Η g C ν Ο ε νΟ Η I 'tf I I I η τΙΉ d1 tJ I *. Ο Η I Η Η β Ό Ο hH Ik CO C NO) C H £3 >1 fi >1·Η - D> +J Ο Ο 0) I Η Ik SS ·Η ExH £3 Η SS Η xtf k ιοί ci Exh >< φ μ η .c η μ η μ ο ι φ ink Ήη «ο «I 0)0 μ Ο (DO J)p) Η ι ν Q) ΕΗ Ο D) Ο ^ 6 0) Φ D> Sp 6k Ex ^7 co i ro >1 kk k h h k 6k h k η ® Ch *1—1 ijd Ό Φ >D Ex Ό Φ ·ΗΦ Ό Φ Ό I Φ Ex r-l Η N μ Ex I ExJG II Ό I II I "7 ·£ & w >, wo) h ^ sS μ in'-' i—» in--' inn a μ IJC 11 I Η I Φ Ή in Η Ή 'Ex I Φ Φ Νμ CM"·" mix ^6 co Ex * Ex co >1 co .C «ε
ο) 1—1 φ 1—1H '-'i '-'H ^ JC CO SS '—'SS '-'•μ —' H
h 11 ι Ex ι μ ι Ex ι μ -'•μ ι μ ι φ is*
© «a'-'OC <a © <a β «a® Ιφ e φ eg «& C
Ό OOH CO H COg CO H COg O 6 COg CO H CO H
C I >, ΙΌ IH I’D I Η CO Η IH lEx ΙΌ
Η HH HH Η Ex HH H Ex 1 Ex Hik HH HH
A Ei O Ex 6 ExH Ex 6 ExH Η H ExH Ex O Ex 6
k £ N S H SS O SS H Qi O Ex O JC10 JCN SS H
o μια μ μ μ n μ μ ον ην μΝ μ© μ μ b φ« φ Εχ φ ro ΦΕχ kro πιο Φ ro φ κ φεχ εο ε a ε μ εοι ak rok ε μ ε ο ερ
ICO li lEx il ΙΕχ ι Ex lEx IW II
von vom νο a vom voa νο a VO a vo H vo m CDOiOHMCO^mvOO·
JdHCNOJCSOaCNCNOllN
μ I __ .μ i jj oo co m •M' >0 >^dp in m tn vo D a_____
01 0> N CD
. %j< σ» in vo o, co h co co g i i i i to c·*. is ο ό
Tf ο m >n co h co cm
fi Η H CO CM
CO M
.“'s /*>
CO CO
æ EC in co u υ a a w ^ m 2 2 2 0 x i i i υ ο ο υ
il II II II
__Z__2__2__2_
00 CO CO CO
VO K B B ® a u o u o
00 CO CO CO
in 2 2 2 a ^ a ο ο o o p------- nl h
4J Tf H CO CO CO
u a h a 2 sc
o <0 U U U
«+4-------
Sm/ 1-1 a00 a a a a ------ < co æ 2 a a £ _a_____ h a a a a a_____
Η I (C
H ID H
0 <H I
I ID) O Q) C
H ID P I D S Ή
N * 0 0 P Ή H
S <l· I CHI ΌΟ +J t -—' -Η I ID) (DC OH gr-,ΙΟβ .§3 ·5£ 5¾ ό ο ε p n.c 1 "
ID) <0 0) JC P Η H
ιΟ P η ε P 0) N N
>. n) b^H Q) H C iC
^ i is ε n o p
1^ PC -H C £ <D
OH (D Η Ό *H Λ'"'
C N ε « I Ό I H
•Η £ HH COH CON
g p Όε ^ g "-'C
(0 Q) I Η I Η I H
Ο I £ COP CO P COO
® COH wN ·—1 N ‘-'Η h w n i Qi i & i ε
m i p «a I «a i «a H
Ό «a H cn in m in co P
C co Φ li il i N
H I H i-l H I—i H H Qi XI Η ε N N N N Nl P NH ΧΟΛ iCid -C *C) 0 HP -PH P P pi
a H N H H g H
ni Οι εε εε ε n II IH IH IX«
co 10 ιΟΌ ΙΩΌ O P
•
to CO D> Ο H
,¾ CM CM CO CO
M I 11
DK 164058 B
10
Antihypertensiv virkning - forsøgsmetoder
Indirekte målinger af systolisk blodtryk udførtes på grupper bestående af fire spontant hypertensive rotter 5 (SHR, Kyoto), der var 8-10 uger gamle og leveret af Charles River, Italien. Dyrene anbragtes i et miljø på 36 °C i ‘10-15 minutter for at muliggøre aflæsning af pulstrykket, og herefter måltes det systoliske blodtryk og hjertehastigheden ved den indirekte manchetmetode under 10 anvendelse af en W + W, BP recorder, model 8005.
Forbindelserne indgaves peroralt opslæmmet i 5% gummiara-bicum, én gang om dagen i fire efter hinanden følgende dage, og målingerne udførtes inden behandlingens begyn-15 delse og 1 og 5 timer efter dosering på både den første og den 4. dag af behandlingen. Lægemiddeldoserne henfører til den fri base.
Kontroldyrene fik kun bærestoffet (0,2 ml/100 g legems-20 vægt). Som referencestandarder undersøgtes også hydrala-zin (1-5 mg/kg peroralt) og a-methyldopa (30-100 mg/kg peroralt). Lægemiddelinducerede forandringer i systolisk blodtryk og hjertehastighed blev beregnet som forskelle fra værdier inden behandlingen og er angivet som middel-25 tal.
Antihypertensiv virkning - resultater
Resultaterne er angivet i tabel 2 og 3. Det basale systo-30 liske blodtryk (SBP) og hjertehastigheden (HR) af SH-rot- ter var henholdsvis ca. 200 mmHg og 350 slag/min; disse parametre forblev stabile gennem hele forsøget hos de bærestofbehandlede dyr, medens de omhandlede forbindelser (fra eksempel 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23 og 24) var særdeles 35 effektive til at reducere SBP i doser, der lå fra 0,1 til 20 mg/kg peroralt.
11
Specielt forbindelserne fra eksempel 1, 7 og 8 er inte-ressante antihypertensive forbindelser, der er aktive i doser på 1 mg/kg peroralt uden i det væsentlige at forandre HR.
5
Den antihypertensive virkning var langvarig, idet den stadig var udtalt 5 timer efter administrering både på behandlingens første og 4. dag.
10 Forbindelsen fra eksempel 23 er særdeles effektiv i en dosis på 1 mg/kg peroralt til at sænke SBP både på den første og 4. behandlingsdag; faldet i SBP var parallelt med nedgangen i HR. En nedgang HR noteredes også for forbindelsen fra eksempel 24 (7,5 mg/kg peroralt). Sammen-15 ligning med standardforbindelserne viste hvorledes alle forbindelserne fra eksemplerne angivet i tabel 2 og 3 i de undersøgte doser er i besiddelse af en antihypertensiv virkning, der er lig med eller endog større end hydrala-zins (5 mg/kg peroralt) og a-methyldopas (100 mg/kg per-20 oralt) virkning uden at inducere den refleksforøgelse i HR, der observeres både med hydralazin og a-methyldopa.
25 30 35
DK 164058 B
12 TABEL 2
Virkning på det systoliske blodtryk (SBP) i SH-rotter. Gennemsnitsforskelle fra værdier inden behandling (mmHg) 5 er angivet (4 rotter pr. gruppe).
Forandringer i SBP (AmmHg) 1. dag 4. dag 1 time 5 timer 1 time 4 timer
Dosis efter efter efter efter (mg/kg læge- læge- læge- læge-
Forbindelser peroralt) middel middel middel middel
Eksempel 1 1 -32 -47 -10 -23
Eksempel 6 7,5 -51 -38 -15 -20
Eksempel 7 0,1 -20 -32 -6 -30 15 1 -49 -38 -25 -30
Eksempel 8 0,5 -20 -33 -25 -30 1 -31 -44 -35 -39
Eksempel 21 5 -6 -24 -26 -18 20 -34 -41 -44 -58
Eksempel 22 20 -34 -50 -7 -32
Eksempel 23 1 -21 -47 -59 -84 7n Eksempel 24 7,5 -54 -14 -32 -48
Hydralazin 1 -5 -16 -5 -0,3 5 -40 -20 -20 -7 a-methyldopa 30 -10 -20 -10 -0,5 100 -10 -25 -20 -25 Bærestof - -30 +2 -5 -5 25 30 35 13 TABEL 3
Virkninger på hjertehastighed (HR) i SH-rotter. Gennemsnitsforskelle fra værdier før behandling (slag/min) er 5 angivet (4 rotter pr. gruppe).
Forandringer i HR (slag/min) 1. dag 4. dag 1 time 5 timer 1 time 4 timer •*·® Dosis efter efter efter efter (mg/kg læge- læge- læge- laege-
Forbindelser peroralt) middel middel middel middel
Eksempel 11 +3 +20 -10 -15
Eksempel 6 7,5 -20 -30 -15 -7
Eksempel 7 0,1 -8 -7 -12 -15 15 1 -50 -50 -20 -30
Eksempel 8 0,5 -30 -35 -10 -5 1 -20 -15 -30 -40
Eksempel 21 5 +20 +10 -15 -10 20 -30 -27 -35 -32
Eksempel 22 20 +17 -10 +5 -30
Eksempel 23 1 -90 -77 -110 -65 on Eksempel 24 7,5 -100 -122 -70 -93 20 Hydralazin 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 +18 +15 a-methyldopa 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 +10 Bærestof - -10 +7 -6 -5 25 30 35
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergolinderi-5 vater med den almene formel (I) r5 X r 1 R> I I Bt- » 6 (I) ~Ra « UU H r._n-l_„2 hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe;
20 R2 betegner et hydrogenatom; Rg betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe; R^ betegner en C^-ChalkyIgruppe eller allyl; n er 1 eller 2; Rg og Rg betegner uafhængigt en methylgruppe eller en hydroxygruppe; og X betegner et oxygenatom, eller en gruppe med formlen NRy, hvori Ry er 25 valgt blandt et hydrogenatom og en methylgruppe eller en gruppe med formlen -N = C-Rg 30 hvori carbonatomet er anbragt mellem nitrogenatomerne i ringen, og Rg betegner en amino-, mono- eller di-(lavere alkyl) substitueret amino-, methyl- eller phenylgruppe, kendetegnet ved, at man kondenserer et Ø-di-carbonylergolinderivat med formlen 35 DK 164058 B COR / Wn - CH 5 i \ cor6 I I\ (II) " Jrri 15 med en forbindelse med formel H2N - XH (III) hvori R1, R2, Rg, R4, Rg, Rg, n og X betegner det ovenfor 20 definerede.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kondensationen udføres i et opløsningsmiddel valgt blandt dimethylsulfoxid, ethanol, methanol og eddi- 25 kesyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af en base.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at basen er natriumethoxid.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en 35 temperatur på fra 50 til 100 °C i fra 2 til 24 timer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8212653 | 1982-04-30 | ||
| GB8212653 | 1982-04-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK189983D0 DK189983D0 (da) | 1983-04-28 |
| DK189983A DK189983A (da) | 1983-10-31 |
| DK164058B true DK164058B (da) | 1992-05-04 |
| DK164058C DK164058C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=10530108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK189983A DK164058C (da) | 1982-04-30 | 1983-04-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4657914A (da) |
| JP (1) | JPS58194884A (da) |
| AT (1) | AT385035B (da) |
| AU (1) | AU553851B2 (da) |
| BE (1) | BE896609A (da) |
| CA (1) | CA1210389A (da) |
| CH (1) | CH654305A5 (da) |
| CS (1) | CS236874B2 (da) |
| DE (1) | DE3314878A1 (da) |
| DK (1) | DK164058C (da) |
| FI (1) | FI73996C (da) |
| FR (1) | FR2526022B1 (da) |
| GB (1) | GB2120242A (da) |
| GR (1) | GR78842B (da) |
| HU (1) | HU193527B (da) |
| IE (1) | IE53950B1 (da) |
| IL (1) | IL68496A (da) |
| IT (1) | IT1215630B (da) |
| NL (1) | NL191709C (da) |
| SE (1) | SE460967B (da) |
| ZA (1) | ZA833008B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| HU190105B (en) * | 1983-06-03 | 1986-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| WO2011140333A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification of stabilizers of multimeric proteins |
| US20160045609A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Mamoun M. Alhamadsheh | Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life |
| CN116730921A (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-12 | 文涵治疗有限公司 | Ag-10的制备方法、其中间体及其盐 |
| MA52137A (fr) | 2018-03-23 | 2021-01-27 | Eidos Therapeutics Inc | Méthodes de traitement de l'amylose ttr à l'aide d'ag10 |
| JP7469293B2 (ja) | 2018-08-17 | 2024-04-16 | エイドス セラピューティクス，インコーポレイティド | Ａｇ１０の製剤 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3238211A (en) * | 1966-03-01 | Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne | ||
| US3296071A (en) * | 1963-05-31 | 1967-01-03 | Upjohn Co | Reducing blood sugar with 3-alkyl-5-alkoxymethylisoxazole |
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| US3957785A (en) * | 1971-12-02 | 1976-05-18 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives |
| CH563376A5 (da) * | 1972-06-29 | 1975-06-30 | Lonza Ag | |
| NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| CS171480B1 (da) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 | ||
| CS177530B1 (en) * | 1974-07-19 | 1977-07-29 | Miroslav Semonsky | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
| CH617452A5 (da) * | 1974-10-25 | 1980-05-30 | Hoffmann La Roche | |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1983
- 1983-04-21 GB GB08310843A patent/GB2120242A/en not_active Withdrawn
- 1983-04-25 DE DE19833314878 patent/DE3314878A1/de active Granted
- 1983-04-25 CS CS832921A patent/CS236874B2/cs unknown
- 1983-04-25 FI FI831406A patent/FI73996C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-25 GR GR71190A patent/GR78842B/el unknown
- 1983-04-25 US US06/488,168 patent/US4657914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-25 IE IE932/83A patent/IE53950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 CH CH2256/83A patent/CH654305A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 IL IL68496A patent/IL68496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 JP JP58072295A patent/JPS58194884A/ja active Granted
- 1983-04-27 FR FR8306926A patent/FR2526022B1/fr not_active Expired
- 1983-04-27 SE SE8302379A patent/SE460967B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 CA CA000426874A patent/CA1210389A/en not_active Expired
- 1983-04-27 HU HU851631A patent/HU193527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 IT IT8320807A patent/IT1215630B/it active
- 1983-04-28 DK DK189983A patent/DK164058C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 AU AU14029/83A patent/AU553851B2/en not_active Ceased
- 1983-04-28 ZA ZA833008A patent/ZA833008B/xx unknown
- 1983-04-29 AT AT0156783A patent/AT385035B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 BE BE0/210660A patent/BE896609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 NL NL8301529A patent/NL191709C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2328485C2 (ru) | Производные индолинфенилсульфамида | |
| RU2235725C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| DK170891B1 (da) | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| JP6118340B2 (ja) | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としての環状アミド誘導体およびその使用 | |
| CZ277698B6 (en) | Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof | |
| JP2005528363A5 (da) | ||
| UA81808C2 (en) | Normal;heading 1;heading 2;DERIVATIVES OF PIPERIDINYL- AND PIPERAZINYL-ALKYL CARBAMATES, PROCESS FOR PREPARATION AND THERAPEUTIC USES THEREOF | |
| PL169415B1 (pl) | metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| DK164058B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater | |
| EP0810217A1 (en) | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use as smooth muscle cell growth inhibitors | |
| JP2004518739A (ja) | 抗炎症剤として有用なヘテロアリール置換尿素化合物の合成方法 | |
| KR20200103730A (ko) | O,o'-이치환된 타르타르산 거울상 이성질체의 첨가에 의한 라세미 니코틴의 거울상 이성질체 분리 | |
| MXPA05004789A (es) | Compuestos de piridopirimidinona, metodo para su produccion y los medicamentos de los contienen. | |
| KR20090016504A (ko) | 선택적 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체 | |
| EP3564242A1 (en) | Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof | |
| CS225816B2 (en) | The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain | |
| KR20050086927A (ko) | 1-알킬-3-아미노인다졸 | |
| JPS6013789A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造および医薬 | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| JP4150081B2 (ja) | ２―イミダゾリン―５―オンの調製用中間体 | |
| US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
| CS244655B2 (en) | Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines | |
| ZA200404741B (en) | Neurotensin active 2,3-diaryl-pyrazolidine derivatives. | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| JP2005520805A5 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |