HU193527B - Process for preparing ergoline derivatives and phacleaning-paste with antistatical effect rmaceutical compositions containing tehreof - Google Patents

Process for preparing ergoline derivatives and phacleaning-paste with antistatical effect rmaceutical compositions containing tehreof Download PDF

Info

Publication number
HU193527B
HU193527B HU851631A HU145083A HU193527B HU 193527 B HU193527 B HU 193527B HU 851631 A HU851631 A HU 851631A HU 145083 A HU145083 A HU 145083A HU 193527 B HU193527 B HU 193527B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ergoline
methyl
dimethyl
priority
preparation
Prior art date
Application number
HU851631A
Other languages
English (en)
Inventor
Erzsebet Gyoeri
Luigi Bernardi
Ildiko Gyalmos
Aldemio Tempereilli
Benoe Borzsak
Sergio Mantegani
Csilla Varga
Gabriella Traquandi
Patricia Salvati
Original Assignee
Erzsebet Gyoeri
Erba Farmitalia
Ildiko Gyalmos
Benoe Borzsak
Csilla Varga
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erzsebet Gyoeri, Erba Farmitalia, Ildiko Gyalmos, Benoe Borzsak, Csilla Varga filed Critical Erzsebet Gyoeri
Publication of HU193527B publication Critical patent/HU193527B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány kiterjed az (I) általános képletü ergolin származékok előállítására, ahol a képletben
R[ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport;
R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport;
n. jelentése 1 vagy 2;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy egy = NR7
I, vagy -N=C-R8 általános képletü csoport, mely utóbbiban a szénatom a gyűrű nitrogénatomjai között helyezkedik el, és amelyekben R7 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R8 jelentése pedig amino-, di(l-4 szénatomszámú alkilj-amino-, metil- vagy fenilcsoport.
Az R4 definíciójában jellegzetes csoportok lehetnek metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, vinil-, allil- és propargilcsoportok. A találmány szerint az ergolin-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletü β-dikarbonil ergolin-származékot egy (III) általános képletü vegyülettel kondenzálunk, ahol Rí, R2, R3, R4, R5, R6, n. és X jelentése a fent megadott.
A kondenzációt végrehajthatjuk egy oldószerben, mint például dimetil-szulfoxid, etanol, metanol vagy ecetsav jelenlétében 50-150°C hőmérsékleten 2-24 óra alatt. A reakció lejátszódása után a termékeket izoláljuk, és ismert eljárásokkal — például kromatográfiásan és/vagy átkristályosítással — tisztítjuk.
A (II) általános képletü β-dikarbonil-ergoün-származékok ismert vegyületek, vagy pedig ismert vegyületekből kiindulva, általánosan használt eljárásokkal előállíthatok. Közelebbről: e vegyületek előállítását kétféle módon oldottuk meg. Az első, (a) módszer abból áll, hogy ő-alkil-S-hidroxil-alkil-ergolin valamely észterét reagáltatjuk egy β-dikarbonil vegyületből származó nukleofil karbaninnal (lásd: United States Patent Specification No. 4252941). A fenti szintézishez kiindulási anyagként használhatók a megfelelő 6-aikil-8-hidroxi-alkil-ergolin hidroxilcsoportjával képzett mezil-, p-tozil- és hasonló észterek. A másik, (b) módszer szerint a β-dikarbonil ergolin-származékok egy β-dikarbonil-vegyület és egy 6-alkiI-8p-formil-ergolin között lejátszódó Knoevenagel reakció útján állíthatók elő. A reakció főtermékeként 2 kapott β,γ-telítetlen karbonil-vegyületeket ezután nehézfém, például palládium katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, így megkapjuk a (II) általános képletü terméket.
Az ergolin-származékok jól használható vérnyomáscsökkentő és közepestől jóig terjedő antoprolaktin hatást mutatnak. A találmány kiterjed továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek valamely, a találmány szerinti ergolin-származékot egy gyógyászatilag elfogadható hígító vagy hordozó anyaggal együtt tartalmazzák.
A találmányt a következőkben példák alapján szemléltetjük.
I. példa
6-Metil^-(3,5-dimetiI-4-pirazolil-metii)-ergolin
A 4 252 941 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban leírt módon előállított β-ΓηείΐΙ-δβ- (3-oxo-2-acetil-butil)-ergolin 3 g-ját, továbbá 100 ml metanolt és 3 ml hidrazint 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk, így a címben jelzett vegyületből 2 g-nyit kapunk, olvadáspontja 300°C-nál magasabb.
2-31. példa
Az I. példában leírt módon, de az alábbi β dikarbonil- és gyűrüzáró vegyületek alkalmazásával az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képletü ergolin-származékokat állítjuk elő. Az 1, táblázatban az olvadáspontokat C°-okban, a kitermelési értékeket pedig %-ban adtuk meg, β-dikarbonil vegyületek Példák + l,6-dimetil-8p-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolin (O.p.: 165-170°C) 2.
+ 6-metil-10-metoxi-83-(3-oxo-2-acetil-búti 1) -ergolin (O.p.: 163-165°C) 3 q, + I,6-dimetil-I0-metoxi4$- (3-oxo-2-acetil-butil) -ergolin (O.p.: 121-122°C) 4., 12-15.
+ 6-metil-8£- (4-oxo-3-acetilpentil) -ergolin 5., 18-20., (O.p.: 160-165°C) 30.,31.
-j- 6-Π]θίί1-8β-(3-οχο-2-acetil-butil)-ergolin 6-8., 27., 29.
+ ő-allil-83-(3-oxo-2-acetil-butii) -ergolin (O.p.: 186-188°C) 16., 24., 28.
-j- 6-propil-8(J-(3-OXO-2-acetil-butil)-ergolin (O.p.: 200-202°C) 17., 23.
+ 6-ιηεΙί1-8β-(3-oxo-2-etoxi-karbonil-butil) -ergolin 21., 22.
+ 6 metil-8a-(3-oxo-2-acetil-butil) -ergolin (O.p.: 198-200°C) 25., 26.
-2193527
Gyűrűzáró vegyületek Példák hidrazin 2-5., 21., 23., 24., 25.
metil-hidrazin 6., 9., 12., 18.
hidroxilamin- 7., 10., 13., 16.,
-hidroklorid 17., 19., 26.
guanidin-karbonát 8., 11., 14., 20., 28.
benzamidin 15., 27., 31.
acetamidin 22.
1,1 -dimetil-guanidin 29., 30.
A 7. és 23. példa szerint előállított ve5 gyületek jó antiprolaktin hatást mutatnak (0,5 mg/kg-os illetve 4 mg/kg-osnál kisebb EDgo értékkel).
1, táblázat
Példa Ve’gyület Rí r2 r3 Ru Rs r6 X n O.p. Termeiéi ®C érték 7.
2. 1,6-dimetil-8p-(3,5-dimetil-4-pirazolil- -ch3 11 H -ch3 -ch3 -ch3 NH 1 238-240 86
3. -metil)-ergol in 6-meti1—10-metoxi-8£-(3,5-dimetil-4-pirazolil-metil)-ergolin H H CH3O- -ce3 -ch3 -ch3 Ah 1 274-276 75
4. 1,6-d imet i1-10-me tox i-8f-< 3,5-d íme til-4-pirazo1i1-met i1)-ergo1 in -CII3 H ch3o- -CH3 -CHj -ch3 I NH 1 282-283 83
5. 6-metil-8p-/2-(3,5-dimetil-4-pirazolil)- -etíl/-ergolin H H H -CII3 -ch3 -ch3 NH 2 234-237 40
6. 6-metil-8^-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil-znetil) -ergol in H K H -ch3 -ch3 -ch3 nch3 1 168-170 75
7. δ-τηείϋ-δβ-0,5~dimetil-4-izoxazol il-metil)-ergolin H H H -ch3 -ch3 -ch3 1 0 1 > 300 70
8. 6-metil-8p-(2-amino-’4,6“dimetil-5-pirimi~ dinil-metil)-ergolin H H H -ch3 -ch3 -ch3 I N=£- 1 288-290 45
9. 6-metíl-10-metoxi-8ji-( 1,3,5-trimetil-4-pirazolil-metil)-ergolin H H CH3O- -CH3 -CHj -ch3 nh2 1 nch3 1 235-237 78
10. 6-metil-10-metoxi-8J$-(3,5“dimetil-4-izoxazolil-metil)-ergolin H H CII3O- -CHj -CHj -ch3 1 0 1 229-231 60
11. 6-metil“10-nietoxí-8p-(2-aníno-4,6-dÍTnetíl-5-pirimidinil-metil)-ergolín H H CH3O- -CII3 -ch3 -ch3 A=c-nh2 1 185-187 50
12. 1,6-dítnetii- 10~metoxi-8£ - (1,3,5-trimetil-4-pirazolil-metíl)-ergolin C1I3 II CII3O- -C1I3 -σι 3 -ch3 1 nch3 1 189-190 82
13. 1,6-dimetil-10-metoxi“8^-(3,5-dirnetil-4-izoxazoli1-metil)-ergolin CII3 II ch3o- -CH3 -CHj -CII3 1 0 1 190-191 85
n. 1,6-dimetil-lQ“metoxi-8£-(2-amino-4,6-dimetil-5-pírimÍdíníl-metil)-ergolin CH 3 II CH3O- -cr3 -ch3 -ch3 1 n=c-nh2 1 210-212 45
15. 1,6-dimetil-10-metoxi-8f>-(2-fenil-4,6-dimetil-5-ρírimidinil-metil)-ergolin ch3 H CÍI3O- -ch3 -ch3 -ch3 1 n=c-c6h5 1 157-158 60
16. 6-allil-8p-(3,5“dimetil-4-izoxazolil-metil)-ergolin H 11 H allil -ch3 -ch3 1 0 1 232-234 70
17. 6-propil-8p>-(3,5-dimetil-4-izoxazolil-me- til)-ergolin H 11 11 ~C3H7 -CH3 -ch3 0 1 207-209 75
18. 6-metil~8J> -/2-( 1,3,5-trímetil-4-pirazolíl-)-etil/-ergolín H 11 H -CHj -ch3 -ch3 1 nch3 2 198-200 35
19. 6-metil-8p-(/2-{1,3,5-trimetil-4-ízoxazo1i1)-etil/-ergolin H Π H -ch3 -ch3 -ch3 ) 0 2 235-237 45
20. 6-metil-8^-/2-(2-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil)-etil/-ergolin H H H -CB3 -CH3 -ch3 1 n«c-nh2 2 233-235 48
21. 6”metil-8p-(5”hídroxi“3- -metil“4-pirazolil-metil)~ergolin H H H -ch3 -oh -ch3 1 1 NH 1 213-215 65
22. 6-me t i1-8β-(4-h id rox i-2,6-dimetil-5-pirimidinil-metil)-ergolin H 1' H -ch3 -ch3 -OH í n=c-ch3 1 300 55
23. 6-propil-8p-(3,5-dimetil-4-pirazolil-me~ til)-ergolin H r H -c3h7-ch3 -ch3 1 f NH 1 268-270 75
24. 6-allil-8£-(3,5-dimetil-4-pirazolil-me- til)-ergolin H H II allil -ch3 -ch3 1 NH 1 242-244 68
25. 6-106111-8(^-(3 f 5-d imet il-4-pirazolí 1-metil)-ergolin 11 11 H -ch3 -ch3 -ch3 1 1 NH 1 300 65
26. 6-metÍl-8dc(3,5-dimetil-4-izoxazolil-metíl)-ergolín H ΙΪ H -ch3 -CHj -ch3 1 0 1 300 62
27. 6-meti1-8^-(2-feni1-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metil)-ergolin H H 11 -ch3 -ch3 -ch3 1 N=C-C6Ife 1 172-174 65
28. 6-allil-8p-(2-arnino-4»6-diinetil-5-pirimidínil-metil)-ergolin H H H allil -ch3 -ch3~ ) ’ n=c-nh2 1 247-249 53
29. 6-met i1-8£-(2-dimet i1-amino-4,6-dime til — -5-pirimidinil-metil)- H II H -Cl! 3 -CHj -ch3 1 1 N=C-N- 1 197-199 58
30. 6-metil-8p-/2-(2-dimetil-ariíno-4,6-dimetil-5-pirimidinil)-etil/-ergolin H H 11 -ch3 -ch3 -ch3 -,(CH3)2 1 N=G-N= 2 250-252 55
31. 6-metil-8p-/2-(2-fenil-4,6-dimetil-5-pirimidinil)-etil/-ergolin H H 11 -CH3 -CHj -ch3 -(CH-Jj 1 n=c-céh5 2 266-268 64
-3193527
Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata
Indirekt szisztolás vérnyomásméréseket végeztünk spontán magasvérnyomású patkányok (SHR, Kyoto) 4 fős csoportján. Az állatokat a Charles River cég (Olaszország) szállította, életkoruk: 8-10 hét.
Az állatokat 10-15 percen át 36°C-os környezetben tartottuk, hogy regisztrálni tudjuk a pulzusnyomást, majd indirekt farokmandzsettás módszerrel egy 8005 típusú W+W vérnyomásregisztráló alkalmazásával mértük a vérnyomást és a szívverés sebességét.
A vegyületeket szájon át adtuk be, 5%-nyi gumiarábikumban szuszpendálva, naponta négyszer, négy, egymást követő napon át, a méréseket pedig a kezelés megkezdése előtt, majd pedig a kezelés első és negyedik napján, az adagolás után 1, illetve 5 óra múlva végeztük. A gyógyszeradagok a szabad bázisra vonatkoznak.
A kontroli-állatok csak a hordozóanyagot kapták (0,2 ml/100 g testsúly), összehasonlító anyagként (referencia-standard) hydralazin (1-5 mg/kg orális) és a-metil-dopa néven ismert anyagokat vizsgáltunk, utóbbit 30-100 mg/kg adagban orálisan. A szisztolás vérnyomásban és a szivverési sebességben tapasztalt változásokat az előkezelési értékekhez viszonyított különbségként számítottuk, és a középértéküket adtuk meg.
Vérnyomáscsökkentő hatás — Eredmények
Az eredmények a 2. és 3. táblázatban láthatók.
Az SH-patkányok szisztolás alapvérnyomását (SBP) körülbelül 200 Hgmm-nek, szív6 verési sebességét pedig (HR) körülbelül 350 ütés/perc-nek mértük; ezek a paraméterek a csak hordozóanyaggal kezelt patkányoknál a kísérlet időtartama alatt igen stabilnak bizonyultak, míg a találmány szerinti vegyületek (1., 6., 7., 21., 22., 23., 24. példa) igen nagy vérnyomáscsökkentő hatást fejtettek ki 0,1-tői 20 mg/kg-ig terjedő dózisokban, orálisan adagolva. Különösen aktív vérnyomás10 csökkentő hatást mutattak az 1., 7., 8. példa szerinti vegyületek 1 mg/kg-os dózisban orálisan adagolva, anélkül, hogy számottevően módosították volna a HR értéket.
A vérnyomáscsökkentő hatás tartós volt,
-,5 még az adagolás után 5 óra múlva is fennmaradt, a kezelésnek mind az első, mind pedig a negyedik napján.
A 23. példa szerinti vegyület ugyancsak nagyon hatásosan csökkenti a vérnyomást l mg/kg-os orális adagolásban, a kezelésnek mind az első, mind pedig a negyedik rapján; az SBP érték csökkenésével párhuzamosan a HR érték is csökkent. A 24. pél25 da szerinti vegyületnél is megfigyeltük a HR érték bizonyos mértékű csökkenését (7,5 mg/ /kg orális adagolásban). A standard mintákkal való összehasonlításból látható, hogy a 2. és 3. táblázatban szereplő példák vegyü3Q létéi a vizsgált dózisokban azonos vagy még nagyobb vérnyomáscsökkentő hatást mutattak, mint a hydralazin (5 mg/kg orálisan) és az a-metildopa (100 mg/kg orálisan) néven ismert vegyületek, anélkül, hogy a HR reflex-szerű növekedését idézték volna elő, amint azt a hydralazin és az a-metildopa esetében tapasztaltuk.
2. táblázat
A szisztolés vérnyomásra (SBP) gyakorolt hatás SH-patkányoknál. A kezelés előtti értékektől mért eltérések átlagértékét (Hginm) adjuk meg (csoportonként 4 patkány).
Vegyület Dózis (mg/kg, orálisan) Az SBP eltérése (&Hgmm)
1. adagolás után 1 óra múlva nap adagolás után 5 óre múlva 4. adagolás után 1 óra múlva nap adagolás után 5 óra múlva
1 * példa 1 -32 -47 -10 -23
6. példa 7,5 -51 -38 -15 -20
7. példa 0,1 -20 -32 - 6 -30
1 -49 -38 -25 -30
8. példa 0,5 -20 -33 -14 -18
1 -31 -44 -35 -39
21. példa 5 - 6 -24 -26 -18
20 -34 -41 -44 -58
22. példa 20 -34 -50 - 7 -32
23. példa 1 -21 -47 -59 -84
24. példa 7,5 -54 -14 -32 -48
Hydralazin 1 - 5 -16 - 5 - 0,3
5 -40 -20 -20 - 7
<X-met ildopa 30 -10 -20 -10 - 0,5
100 -10 -25 -20 -25
Hordozóanyag -30 + 2 - 5 - 5
*SBP = szisztolés alapvérnyomás
-4193527
3. táblázat
A szívműködés sebességére kifejtett hatás SH-patkányoknál. A kezelés
előtti értékektől mért eltérések átlagértékét adjuk meg (ütés/perc,
csoportonként 4 patkány).
Vegyület Dózis A HR* érték eltérése (ütés/perc)
(mg/kg,
orálisan) 1 . nap 4. nap
adagolás adagolás adagolás adagolás
után után után után
1 óra múlva 5 óra múlva 1 óra múlva 5 óra múlva
1. példa 1 +3 +20 -10 -15
6. példa 7,5 -20 -30 -15 - 7
7. példa 0,1 - 8 - 7 -12 -15
1 -50 -50 -20 -30
8. példa 0,5 -30 -35 -10 - 5
1 -20 -15 -30 -40
21. példa 5 + 2 + 10 -15 -10
20 -30 -27 -35 -32
22. példa 20 + 17 -10 + 5 -30
23. példa 1 -90 -77 -110 -65
24. példa 7,5 -100 -122 -70 -93
Hydrolazin 1 +30 + 35 +25 + 15
5 +40 +45 + 18 + 15
<X-metildopa 30 +35 +40 +45 +30
100 +70 + 40 +50 + 10
Hordozóanyag - -10 + 7 - 6 - 5
* HR = szíwerési sebesség

Claims (35)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű ergolin-származékok előállítására — ahol a képletben 40
    R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
  2. 2 jelentése hidrogénatom;
    3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; 45 4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport;
    jelentése 1 vagy 2;
    s és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy egy =NR7 vagy -N=C-R8 általános képletű cső- 55 port, mely utóbbiban a szénatom a gyűrű nitrogénatomjai között helyezkedik el, és melyekben
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 60
    R8 jelentése pedig amino-, di (1 -4 szénatomszámú alkil)-amino-, metilvagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű β-dikarbonil-származékot egy (III) ál- 65 talános képletű vegyülettel — ahol a képletekben R,, R2, R3, R4, R5, R6,_n és X jelentése a fent megadott — szerves oldószerben, 50-100°C hőmérsékleten, 2-24 óra alatt kondenzálunk.
    (Elsőbbsége: 1983.04.27.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben
    X jelentése oxigénatom vagy egy =NR7 vagy -N=Ó-Rg általános képletű csoport, mely utóbbiban a szénatom a gyűrű nitrogénatomjai között helyezkedik el, és melyekben
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R8 jelentése pedig amino-, metil- vagy fenilcsoport,
    Rí, R2, R3· R<, Rs, Re és _n jelentése pedig az 1. igénypont szerinti.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,6-dimetil-8p- (3,5-dimetil-4-pirazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként l,6-dimetil-8P-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidrazint használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metiK -10-metoxi-8p- (3,5-dimetil-4-pirazolil-metil) 5
    -5193527
    -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-10-metoxi-86-(3-οχο-2-acetil-butil)-ergolint és hidrazint használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,6-dimetil-10-metoxi-8p:(3,5-dimetil-4-pirazolil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként l,6-dimetil-10-metoxi-83-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidrazint használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8β-/2- (3,5-dimetil-4-pirazolil) -éti 1 /-ergoiint előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-Γηείί1-8β-(4-oxo-3-acetil-pentil)-ergolint és hidrazint használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04,30.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metit-8β- (1,3,5-trimetíl -1 -pirazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-8b-(3-oxo-2-acetil-buti 1)-ergolint és metil-hidrazint használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8β-(3,5-dimetil-4-izoxazolil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-rnetii-8β (3-oxo-2-acetil-butiI) -ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8b-(2-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metilergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-πιείίΙ-8β- (3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és guanidin-karbonátot használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-ΙΟ-ΠΊείοχί-ββ- (1,3,5-trimetiΙ-4-pirazolil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-10-metoxi-8β-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és metil-hidrazint használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04,30.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-10-metoxi-8b- (3,5- dimetil-4-izox a zolil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-10-metoxi-8β- (3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-10-metoxi-8fí- (2-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-10-πιείοχί-8β- (3-oxo-2-acetil-butil) -ergolint és guanidin-karbonátot használunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,6-dimetil-10-metoxi-8(Í- (l,3,5-trimetil-4-pirazolil-metil)-ergolin•előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként l,6-dimetil-10-met6 oxi^-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és metil-hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,6-dimetil-10-metoxi-8{!- (3,5-dimetil-4-izoxazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,6-dimetil-10-metοχί-8β-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,6-dimetil- 10-metoxi-8p- (2-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,6-dimetil-ΙΟ-ιηεΙοχί-δβ- (3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és guanidin-karbonátot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,6-dimetil- 10-metoxi-8fi- (2-fenil-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metíl)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,6-dimetil-10-metoxi-83- (3-oxo-2-acetil-butil) -ergolint és benzamidint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-alIil-8β- (3,5-dimetil-4-izoxazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-3^ί1-8β- (3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.>
  18. 18. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-proρϋ-8β- (3,5-dimetil-4-izoxazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-ρΓορϊ1-8β-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  19. 19. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8β- (3,5-di met il-4-pir a zolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-8p- (3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  20. 20. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-meίίΙ-8β-/2- (l ,3,5-tri met i 1 -4-p i rázol i í) -etil/-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-Γηείί1-8β- (4-oxo-3-acetil-pentil)-ergolint és metil-hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  21. 21. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-meίίΙ-8β-/2- (1,3,5-tnmet 11 -4-izoxazoI il) -éti 1 /-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil^-(4-oxo-3-acetil-pentil)-ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  22. 22. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-meίΐ1-8β-/2- (2-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil) -etil/-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként β-πιείίΐ-δβ-(4-oxo-3-acetiI-pentil)-ergolint és guanidin-karbonátot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
    -6193527
  23. 23- A 2. igénypont szerinti eljárás 6-meti 1-8β- (5-hidroxi-3-metil-4-pirazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-86-(3-oxo-2-etoxi -karbonil-butil)-ergolint és hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  24. 24. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8β- (4-hidroxi-2,6-dimetil-5-pir imidinil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-πιείϊ1-8β-(3-οχο-2-etoxi-karbonil-butil)-ergolint és acetamidint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  25. 25. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-propil-8β- (3,5-dimet il-4-pir azol il-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-ρΓορίΙ-8β-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  26. 26. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-allil-8β- (3,5-dimetil-4-pirazolil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-3ΐ1ΐΙ-8β- (3-oxo-2-aceíil-butil)-ergolint és hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  27. 27. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8a-(3,5-dimetil-4-pirazolil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-8a- (3-oxo-2-aeetil-butil) -ergolint és hidrazint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  28. 28. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8a- (3,5-dimetil-4-izoxazolil-metil) -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metii-8a-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  29. 29. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metil-8p- (2-fen.il-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-ΓπείϊΙ-8β-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolint és benzamidint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  30. 30. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-allil-8β- (2-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metil) 12
    -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-allíl-8f3-(3-oxo-2-metil-bufil)-ergolint és guanidin-karbonátot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-metil^-(2-dimetil-amino-4,6-dimetil-5-pirimidinil-metil)-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-πιεΗ1-8β-(3-οχο-2-acetil-butil)-ergolint és 1,1-dimetil -guanidint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.04.27.)
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-metil -8β-/2- (2-djmetiÍ-amino-4,6-dimeti)-5-pirimidinil) -etil/-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-8p-(4-oxo-3-acetil-pentil) -ergolint és 1,1-dimetil-guanidint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.04.27.)
  33. 33. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-meti 1-8β-/2- (2-fen i 1-4,6-d imetií-5-pi rimid inil) -etil -ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metil-83*(4-oxo-3-acetil-pentil)-ergolint és benzamidint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  34. 34. Eljárás vérnyomáscsökkentő és antiprolaktin hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü -vegyületet — ahol a képletben R,, R2, R3, R4, R5 és R6, továbbá jt_ és X jelentése az 1. igénypontban megadott —, gyógyászati szempontból elfogadható hordozó és/vagy hígító anyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé feldolgozunk.
    (Elsőbbsége: 1983.04.27.)
  35. 35. Eljárás vérnyomáscsökkentő és antiprolaktin hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet, — ahol a képletben R,, R2, R3, R4, R5 és R6, továbbá n és X jelentése a 2. igénypontban megadott —, gyógyászati szempontból elfogadható hordozó és/vagy hígító anyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé feldolgozunk.
    (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
HU851631A 1982-04-30 1983-04-27 Process for preparing ergoline derivatives and phacleaning-paste with antistatical effect rmaceutical compositions containing tehreof HU193527B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8212653 1982-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193527B true HU193527B (en) 1987-10-28

Family

ID=10530108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851631A HU193527B (en) 1982-04-30 1983-04-27 Process for preparing ergoline derivatives and phacleaning-paste with antistatical effect rmaceutical compositions containing tehreof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4657914A (hu)
JP (1) JPS58194884A (hu)
AT (1) AT385035B (hu)
AU (1) AU553851B2 (hu)
BE (1) BE896609A (hu)
CA (1) CA1210389A (hu)
CH (1) CH654305A5 (hu)
CS (1) CS236874B2 (hu)
DE (1) DE3314878A1 (hu)
DK (1) DK164058C (hu)
FI (1) FI73996C (hu)
FR (1) FR2526022B1 (hu)
GB (1) GB2120242A (hu)
GR (1) GR78842B (hu)
HU (1) HU193527B (hu)
IE (1) IE53950B1 (hu)
IL (1) IL68496A (hu)
IT (1) IT1215630B (hu)
NL (1) NL191709C (hu)
SE (1) SE460967B (hu)
ZA (1) ZA833008B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
HU190105B (en) * 1983-06-03 1986-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
WO2011140333A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification of stabilizers of multimeric proteins
US20160045609A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Mamoun M. Alhamadsheh Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
SG11201906922TA (en) 2017-02-17 2019-09-27 Eidos Therapeutics Inc Processes for preparing ag-10, its intermediates, and salts thereof
CA3094711A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Eidos Therapeutics, Inc. Methods of treating ttr amyloidosis using ag10
TWI834708B (zh) 2018-08-17 2024-03-11 美商文涵治療有限公司 Ag10之調配物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238211A (en) * 1966-03-01 Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne
US3296071A (en) * 1963-05-31 1967-01-03 Upjohn Co Reducing blood sugar with 3-alkyl-5-alkoxymethylisoxazole
CH507248A (de) * 1967-03-16 1971-05-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure
US3957785A (en) * 1971-12-02 1976-05-18 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
CH563376A5 (hu) * 1972-06-29 1975-06-30 Lonza Ag
US3996228A (en) * 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.
IE41533B1 (en) * 1974-03-14 1980-01-30 Sandoz Ltd Thiomethyl ergolene derivatives
US4147789A (en) * 1974-03-14 1979-04-03 Sandoz Ltd. 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives
CS171480B1 (hu) * 1974-03-19 1976-10-29
CS177530B1 (en) * 1974-07-19 1977-07-29 Miroslav Semonsky New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof
CH617452A5 (hu) * 1974-10-25 1980-05-30 Hoffmann La Roche
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH622518A5 (en) * 1976-12-14 1981-04-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
AU526764B2 (en) * 1978-09-08 1983-01-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ergoline derivatives
GB2056437A (en) * 1979-08-07 1981-03-18 Erba Farmitalia Secoergoline derivatives
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity

Also Published As

Publication number Publication date
FR2526022B1 (fr) 1985-06-14
SE8302379L (sv) 1983-10-31
NL191709C (nl) 1996-04-02
DK164058C (da) 1992-10-12
IL68496A (en) 1985-06-30
AU1402983A (en) 1983-11-03
FR2526022A1 (fr) 1983-11-04
ATA156783A (de) 1987-07-15
JPS58194884A (ja) 1983-11-12
ZA833008B (en) 1984-01-25
DE3314878C2 (hu) 1993-09-23
FI831406L (fi) 1983-10-31
CA1210389A (en) 1986-08-26
IE830932L (en) 1983-10-30
IT8320807A0 (it) 1983-04-27
JPH0354668B2 (hu) 1991-08-20
FI73996C (fi) 1987-12-10
DE3314878A1 (de) 1983-11-03
GB2120242A (en) 1983-11-30
IE53950B1 (en) 1989-04-26
BE896609A (fr) 1983-08-16
AT385035B (de) 1988-02-10
CH654305A5 (it) 1986-02-14
FI831406A0 (fi) 1983-04-25
DK189983A (da) 1983-10-31
NL8301529A (nl) 1983-11-16
DK164058B (da) 1992-05-04
FI73996B (fi) 1987-08-31
AU553851B2 (en) 1986-07-31
SE8302379D0 (sv) 1983-04-27
GB8310843D0 (en) 1983-05-25
NL191709B (nl) 1995-12-01
SE460967B (sv) 1989-12-11
DK189983D0 (da) 1983-04-28
GR78842B (hu) 1984-10-02
IT1215630B (it) 1990-02-22
IL68496A0 (en) 1983-07-31
US4657914A (en) 1987-04-14
CS236874B2 (en) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Papesch et al. Synthesis of 1-mono-and 1, 3-di-substituted 6-aminouracils. Diuretic activity
EP0258755A1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
HU193527B (en) Process for preparing ergoline derivatives and phacleaning-paste with antistatical effect rmaceutical compositions containing tehreof
EP0223344B1 (en) Gamma-carbolines
EP0126968B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0309544B1 (en) Psychotropic bicyclic imides
HU212133B (en) Therapeutic agents
JPH01502756A (ja) 向精神薬多環式イミド類
JPS628433B2 (hu)
EP0289746B1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0018063A1 (en) Pyridazin (2H)-3-ones, process for their preparation and their use in antihypertensive agents
EP0280227B1 (en) N-substituted 3,4-dihydropyrimidine compounds as agents for treating disorders of cardiovascular system
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4501748A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPS5813542B2 (ja) シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
PL91000B1 (en) Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a]
US3583991A (en) 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives
US5414002A (en) 5- or 6-substituted β-carboline-3-carboxylic acid esters
EP0195374B1 (en) N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, process for the production thereof and composition containing same for treating disorders of cardiovascular system
US4199582A (en) Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions
US4004009A (en) Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones
US4460585A (en) 1-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US3467662A (en) 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee