SE460967B - Ergolinderivat, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition med antihypertensiv och antiprolaktinisk verkan - Google Patents
Ergolinderivat, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition med antihypertensiv och antiprolaktinisk verkanInfo
- Publication number
- SE460967B SE460967B SE8302379A SE8302379A SE460967B SE 460967 B SE460967 B SE 460967B SE 8302379 A SE8302379 A SE 8302379A SE 8302379 A SE8302379 A SE 8302379A SE 460967 B SE460967 B SE 460967B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ergoline
- group
- dimethyl
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
460 967 eller en grupp med formeln N=C-R8 vari kolatomen är belägen mellan kväveatomerna i ringen och R8 är en amínogrupp, lägre alkyl-aminogrupp med l-4 kolatomer, metyl-, fenyl-, tiometyl- eller merkaptogrupp.
I definitionen för R4, skall en kolvätegrupp med från l till 4 kolatomer innefatta alkylï cykloalkyl och omättade (både etyleniska och acetyleniska) grupper.
Representativa delar innefattar metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, butyl, t-butyl, isobutyl, cyklopropyl, metylcyklo- propyl, vinyl, allyl och propargyl. Ergolinderivaten enligt uppfinningen kan framställas genom kondensation av ett B'di“ karbonyl-ergolinderivat med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna formeln III COR S / (CHZL: '- CH COR6 (in HZN-XH (III) vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, n och X är som ovan definierat.
Detta förfarande är inom ramen för uppfinningen.
Kondensationsförfarandet kan genomföras i ett lösningsmedel såsom dimetylsulfoxid, etanol, metanol eller ättiksyra, med eller utan tillsats av en bas, såsom natriumetoxid, vid en temperatur från 500 till l50°C under en tid av 2 till 24 timmar. Vid slutet av reaktionen kan produkterna isoleras och renas med konventionella metoder, till exempel kromato- grafi och/eller kristallisering. 3 46Û 967 -dikarbonyl-ergolinderivaten med den allmänna formeln II är antingen kända föreningar eller kan framställas med kända me- toder utgående från kända föreningar. Särskilt har vi ut- vecklat deras framställning på tvâ vägar. Den första (metod a) innefattar den reaktion i vilken en ester av 6-alkyl-8- -hydroxialkylergolin fås att reagera med en nukleofil karb- anjon erhâllen från en ß~dikarbonylförening (se USP specifi- kation nr. 4 252 941). Estrar användbara som utgångsmaterial i ovanstående syntesförfarande omfattar mesyl, p-tosyl och liknande estrar bildade med hydroxigruppen hos en lämplig 6-alkyl-8-hydroxialkylergolin. Alternativt (metod b) kan B-dikarbonyl-ergolinderivaten framställas genom Knoevenagel- -reaktionen mellanemEfidikarbonylförening och en 6-alkyl-8B- -formyl-ergolin. De ß,F-omättade karbonylföreningar som är huvudprodukterna reduceras sedan med väte i närvaro av en tungmetallkatalysator såsom en palladiumkatalysator, för att bilda produkter enligt den allmänna formeln II.
Ergolinderivaten enligtxqpfinmnqanoch deras farmaceutiskt godtagbara salter är användbara antihypertensiva medel och visar från måttlig till god antiprolaktinisk aktivitet.
Uppfinningen avser därför även en farmaceutisk komposition omfattande ett ergolinderivat enligt uppfinningen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt av ett sådant ergolinderivat 1 blandning med ett spädningsmedel eller en bärare som är farmaceutiskt godtagbart. Följande exempel belyser uppfin- ningen.
Exempel l 6-metyl-8ß-(3,5-dimetyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin En blandning av 3 g 6-metyl-8ß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin, beredd som beskrivits i USP specifikation nr. 4 252 941, 100 ml metanol och 3 ml hydrazin hölls vid återflödestemperatur under l timme. Efter avdunstning till torrhet i vakuum kris- talliserades återstoden ur metanol och gav 2,5 g av titel- föreningen, smp. > 300°C. 46Û 967 4 Exemgel 2 till 3l Genom förfarande som beskrivits i exempel l, men med använd- ande av följande B-dikarbonyl och ringslutningsföreningar, fmnställdes de ergolinderivat (I) som förtecknats i tabell l.
I tabell l har smältpunkter angivits i celsiusgrader och utbyten i procenttal. V B-dikarbonylföreningar Exempel + l,6-dimety1-8B-(3foxo-2-acetyl-butyl)- -ergolin (smp 165-l70?C) 2 + 6-metyl-l0-metoxi-8B-(3-oxo-2-acetyl~ -butyl)-e:go11n (smp 163-1es°c> 3, 9-11 + 1,6-dimetyl-l0-metoxi-8B-(3-oxo-2- -acetyl-butyl)ergolin (smp 121-l22°C) 4, 12-15 + 6-metyl-8ß-(4-oxo-3-acetyl-pentyl)- -ergolin (smp 1so-1ss°) s, 18-20, 30,31 + 6-metyl-8ß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)- -ergolin 6-8, 27, 29 + 6-allyl-8ß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)- -ergolin (smp 186-1as°c) 16, 24, za + 6-propy1-8B-(3-oxo-2-acetyl-butyl)- -ergo11n (smp zoo-2o2°c) 17, 23 + 6-metyl-8B-(3-oxo-2-etoxikarbony1- butyl)-ergolin 21, 22 + 6-metyl-8G-(3~oxo-2-acetyl-butyl)- ergolin 25, 26 s 460 967 Ringslutningsföreningar hydrazin 2-5,21,23,24,25 metylhydrazin 6,9,l2,l8 hydroxylaminhydroklorid 7,l0,l3,l6,l7,l9,26 guanidinkarbonat 8,ll,14,20,28 bensamidin lS,27,3l acetamidin 22 1,1-dimetylguanidin 29,30 Ergolinderivat framställda enligt exempel 7 och 23 visar god antiprolaktinisk aktivitet (med ett BD50 på 0,5 mg/kg os och på mindre än 4 mg/kg os, respektive).
Nm mTmB I mzuz mzu mzu mzu omzn I mzu mIflfiomumuIfiæumnåæfioumuæm -_.-II»weIII|m_m_II|ImTIxo«5e¿I-II»ueII7w_I ~I om šïms I ~Izónz mä mä mä omIm I I IIIIoPII?IIIuwamIcIwIemuIm »måIuwsmIYI _ IïocIeøå. .AIIEIxoIIwsÅITIIIIwIITI II 3 Imflmæ I I. mä mä mä ImII I I šIomrIwiIIäe I -IIIøumxommnIïIIuwaImïm_mTm:TIxo»øe..oI|II»wa|@ S. 2 .mmmmm I mäz mä mä mä ImIm I I šIowuwlIIIuwe nflæfiøuøuæmfwafiæumšmuunm _ m _ Ö ømænflxouuEnofinmmumäiw m 2 Tmàß I ~Izóuz mä .mä mä I I I IIÉPIQLIIIIE IIIIIIUIEIIImà-IIIÉIITI _ TmëIefm. -IITIIIETI I I I I 1 I I - _ - 1 I f 2 82 I .I mä mä mä I I I šIo :VII »m5 IoäxømI I. I pwsII. m mI m; I Uwe I m :mao uw| _ mm 27mm; I mäz mä mä mä I I I -IIIumemIIoufluInI-IïIIuweIfiïm.m.ITII..II»wa|w I. 9. Immèmm N Iz mä mä mä I I I 5339.
- I IIfiT IIIIQSIIIVITIIÉEIILI _ m. åTmëfIIuweL.. m S .âïmæ I Iz mä mä mä I I mä 3398-IIIäeIIIomwIInI- _ LTIIÜEIIYÛSàmTIxouwe|om|mIuwsIIïïI I. . mm Iäš: I Iz mä mä mä I I I IIIOIÉLII» _ -weIIIowPIImlIïIIIweImrm _ 2 -IITI§ö9_T°I..II3e~@ m _ g 3 Iâámm I Iz mä mä mä I I mäömä»IIIÉEIIIONSIII-IïIIuwsIIvå_mTIITIImIweIIYII* m. , mmflëwunm .xm få ëä _. .I II mI .i m.. II I I IImm 4eoW9e7 _ cmflomuu 2 TWÉ _ :__ mä mä fmm __ __ __ 1_Qfiøamšøåïfim..Tfinöeäfm_m_|m___|_mmo._m..w m~ mn SmA _ mäàå ä mä mä __ __ __ šfiomnfâmuøe åä___äeäšmlmåñ_wšuè _ Nåxoäzfiï; »mfdfiuaå - n m _. _.. omuøs S mäfmä _ ____ ä ä ä __ __ __ I _ _ .._1n_wa_š_o~3__m.._1_šwçrmåxnnumnå_àwåšøeà ä _ | ~ - | m .m m :Éomumuzæumn ___. “mm mm~ ~ .___ ___ ä ä u __ __ __ __ ._..3__._2äs?§m..måmpusfiïw _ To5e~|2 |~ _ àwåmuweè 8 2 :VÄ ~ __ mä mä mä __ __ .__ =3øm_.:.|3_fi@L | âmflämxomTvå>uwaflflu|m.må -Sumwlïpwsß 2 mm °8-_š ~ mäz mä mä mä __ __ __ fifiomumfïäm. - __šo~3__m|__å_fi@afi3..m _ m _ 2 å. |$|É3a| 2 E. mowëcm _ ø mzu mzu mznfl __ _.. __ zflomuwnSæuoämæmonmxowfi...wnmæuoëflnnm.Üummnmæmoumuw 5. om __m~..~m~ _ o nzu mzu ÅS __ ___ _.. øfinomuu.._mauwëïfioumxomflLïfifimäfluum.Qoawuififimaw .2 3 _1243 _ åwuóå mä mä mä °m__m __ mä 5396.._ïuwsï=äåefšm-m| -ïfiwaflïw _ __.å>=w~..~_ |m___|__xo»øs|_ä|.3.._ws«ø¿ _ _ 2 S üïš _ ~._z-u«__ mä mä mä omš __ mä 539?â>pweïfläuflafåm|m| -ïfiøeëè _ _ïo_._d.a»~_ -aw.äxouoe|of_muwfiuè _ _ i 3 310m: o mä mä mä _._m_____ mä qïomüw|âæuweüflofløxowfl _ |_T_>.._waflïm_m_åwåxouwe|øflåæuuåw|wå 2 .__ ___ m __ m _ _ mšÉwuwm .ä väfi; .Em __ __ __ __ __ __ __ __ TmUuOwv H Hfiwnmn. 460 9 å $~-wm.~-~ mzwuónz må mä m5 m. m. .. :mmommäïmmmmuw » mmšmmmäsfdmmmåmmuwemmïw _ mïmmcwmnš -Såmåmmuwaè mm mm mmmåmm mmmmwsïànm. mšmma mä _. ._ _. šmomärmmmë.ümšëmemänf »mafifimmmåflnw _ vaommdmmummmuwëflonm. am H smmumæumëå cm . mm mmmëmm mïåzànm. må m5 mä _. _. m. šmoïmlmmmmwamammm. . -mamämmrmåmmmsmmrw _ ïö=måmmmwemmïü -%..m_fi@a..w ä mm mmæëmm m ~..=¿"z mä mma mål _. m. m. šmommmimmuwe _.. -måmmmmsmmmmfm-mñmwamußw _ 705512 åmTmmmmmfw ä S âmàmm m 981.3. mä mms mms m. m. m. mmmmommmwimmumø -mmšumemmmmlm-mmfiwammïw _ 718312 |mä|mmuøe| 2 Nm âm» m m. mä m5 mä m. _. m. =mmo96..mmñmåmmmouflxomm-mïmñmuemmrmm.Lsïmmmwe- mm m.. m m nu ooMA m :___ I.. :u :u m. z z mmmmomuwummæummmmmæmouøuæmnvnmæumfimnum.Ü...øænmæuummmnw m~ øw ..m.~-~mm~ m :z mzn nzu E14 z __ z mmmmommm..Ãæuwmfiæfioumuæm?vnmæuømmmfinum_m.umæuïfimmum :N m nam . w n m. w wmmmcmunm .xm 78.58.. _. .m m. m. m. m. m. m. m 6 A. muumvw. ._.. .Hflflnøfi 9 460 967 Antihypertonisk aktivitet f metoder Indirekta mätningar av det systoliska blodtrycket genomfördes på grupper av 4 spontant hypertoniska råttor (ÉHR, Kyoto), 8-10 veckor gamla och levererade av Charles River, Itahen.
Djuren förvarades under l0-15 minuter i en omgivning av 36°C för att möjliggöra registrering av pulstrycket, och sedan mättes det systoliska blodtrycket och hjärtfrekvensen med den indirekta svansslagmetoden med en W + W, BP-rekorder, modell 8005.
Föreningarna gavs oralt, uppslammade i 5% gummi arabicum- lösning en gång dagligen i 4 på varandra följande dagar, och mätningarna gjordes dels före behandlingens början och dels 1 och S timmar efter doseringen såväl på behandlingens första som fjärde dag. Läkemedelsdoserna hänför sig till den fria basen.
Kontrolldjuren fick enbart bäraren (0,2 ml/100 g kroppsvikt).
Som standardreferenser testades även hydralazin (l-5 mg/kg p.o.) och u-metyl-dopa (30-100 mg/kg p.o.). Läkemedelsinduce- rade förändringar av det systoliska blodtrycket och hjärt- frekvensen beräknades som skillnaden till värdena före be- handlingen och angavs som medelvärden.
Antihypertonisk aktivitet - resultat Resultaten har angivits i tabellerna 2 och 3.
Basala systoliska blodtrycket (SBP) och hjärtfrekvensen (HR) hos SH-råttor var omkring 200 mm Hg och 350 slag/minut res- pektive; dessa parametrar förblev stabila under försökets gång hos vehikelbehandlade råttor, medan våra föreningar (exemplen 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23, 24) voro mycket aktiva i att minska SBP i doser varierande från 0,1 till 20 mg/kg p.o.
Särskilt exemplen l, 7, 8 är intressanta antihypertoniska föreningar som är aktiva vid en dos av l mg/kg p.o. utan 460 967 att väsentligt förändra HR.
Den antihypertoniska effekten var länge ihållande och kunde fortfarande iakttagas 5 timmar efter doseringen både på den första och den fjärde dagen av behandlingen.
Exempel 23 likaså, är mycket effektivt vid dosen 1 mg/kg p.o. i att sänka SBP på både första och fjärde dagen av behandling- en; fallet i SBP var parallellt med en minskning av HR.
En minskning av HR noterades även med exempel 24 (7,5 mg/kg p.o.). Jämförelse med standardföreningarna visade hur alla exemplen som âtergivits i tabellerna 2 och 3 vid de testade doserna äger en antihypertonisk effekt jämförlig eller till och med större än hydralazin (5 mg/kg p.o.) och d-metyldopa (100 mg/kg p.o.) utan att framkalla den reflexökning av HR som observerats med både hydralazin och u-metyldopa.
TABELL 2 ll 460 967 Effekter på det systoliska blodtrycket (SBP) hos SH-råttor.
Medeldifferensen till värdena före behandlingen (mm Hg) har angivits (4 råttor per grupp).
Förening Dos _1 Ändringar i SBP (Ål mm H9) (mgfšïf, 1=a dag. nde dag. 1 tim. .5 tim. 1 tim. 5 tim. eft.dos. eft.dos¿ eft.dos. eft.dos._ Exempel 1 l -32 -47 -10 -23 Exempel 6_ 7,5 -S1 -38 -15 -20 Exempel 7 0,1 -20 -32 -6 -30 l -#9 -38 -25 -30 Exempel 8 0,5 -20 -33 -14 -18 l -31 -44 -35 -39 Exempel 21 5 -6 -Zh -26 -18 -34 -41 -44 -S8 Exempel 22 20 -3% -S0 -7 -32 Exempel 23 1 -21 -47 -59 -84 Exempel 24 7,5 -sa -14' -32 -aa Hydralazin 1 -S -16 -S -0.3 -#0 -20 -20 -7 ohmecyldopa 30 -10 _20 -10 -o.s 100 -10 -25 -20 -25 Vehlkel - -30 +2 -S -S forts, 460 967 12 TABELL 2 (fOïtS.) Förening Û°$k _1 Ändringar i SBP (A, "W H9) (mgIOÉJ) 1:a dag. ézde dag. l tim. S tim. l tim. 5 tim. eft.dos. eft.dos. eft.døs. eft.dos._ o Exempel 19 5 45,0 40,3 41,7 42,5 Exempel' 20 1 47,5 -aa,a -zo,o 40,0 Exempel 23 1 _ -20,0 232,5 _4215 48,0 Exempel 29 7 40,0 -22,5 -8,7 -572 '4817 -6317 48,7 -1o,o Exempel 25 0.5 48,3 -ze,1 -asJ 40,0 '55»° 40,0 -S0,0 -ss,o Exempel 31 0,5 40,0 -31,5 -30,0 -15,4_ Exempel 30 015 'H17 > '3019 -3215 -35,7. 13 460 967 TABELL 3 Effekt på hjärtfrekvensen (HR) hos SH-råttor. Medeldiffe- renserna till värden? före behandlingen (slag/min) har an- givits (4 råttor per grupp) Förening (:;ïkg_1 Förändringar i HR (slag/min) p_°) }:a dag. _ 4:de dag: 1 t1m. S tlm. 1 tim. S tlm. eft.dos. eft.dos eft.dos. eft.dos.
Exempel 1 1 +3 +20 -10 -15 Exempel 6 7,5 -20 -30 -15 -7 Exempel 7 0,1 ' -8 -7 -12 -15 1 -S0 ~50 -20 -30 Exempel 8 0,5 -30 -35 -10 -5 1 -20 -15 -30 -40 Exempel Zl S +2 +10 -15 -10 zo ;so -27 -as -32 Exempel 22 20 +17 -10 +S -30 Exempel 23 1 -90 -77 -110 -65 Exempel 24 7,5 -100 -122 -70 -93 Hydralazin 0 1 +30 +35 +25 +15 Å ' s +uo +us +18 +15 d-.metyldopa 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 +10 Vehikel - -10 +7 -6_ -5 forts. 460 967 TABELL 3 (forts.) 14 Förening Dos _1 Förändringar i HR (slag/min) (mg.kg l _ pm) :a dag. 4.de dag. l tim. 5 tim. l tim. 5 tim. eft.dos. eft.dos eft.dos. eft.dos.
Exempel 19 s -1s -a -ao -25 Exempel 20 1 #20 +3 -15 #10 Exempel 28 I '25 '40 '35 '35 Exempel 29 I +5 +15 *5 *5 +30 +55 +40 +20 Exempel 25 0,5 +2 +5 -10 -S -30 -10 -35 -40 Exempel 31 (1,5 '7Û '80 "65 '4Û Exempel 30 0,5 -10 -20 -25 -30
Claims (6)
1. 5 4eo 967
2. PATBNTKRAV l. Ergolinderivat med formeln (cnzln
3. (I) k ä n n e t e c k n a t av att Rl är en väteatom eller en metylgrupp; R2 är en väte- eller halogenatom, en metyl- eller tiometylgrupp; R3 är en väteatom eller en metoxigrupp; R4 är en kolvätegrupp med från l till 4 kolatomer; n är l eller 2; vardera av Rs och R6 oberoende är en väteatom, en alkylgrupp med från l till 3 kolatomer, eller en fenyl eller hydroxi eller alkoxigrupp med från 1 till 4 kolatomer, och X är en syreatom, eller en grupp med formeln NR7 vari R7 är vald ur den grupp som består av en väteatom, en alkyl med 1 till 4 kolatomer och en fenylgrupp, eller en grupp med formeln N=C-R vari kolatomen är belägen mellan kväveatomerna i ringen och R är en aminogrupp, lägre alkyl-aminogrupp med 1-4 kolatomer, metyl-, fenyl-, tíometyl- eller merkaptogrupp. 8 2. Ergolinderivat med formeln (I) enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av att de valts ur den grupp som består av: l,6-dimetyl-8B-(3,S-dimety1-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-l0-metoxi-86-(3,5-dimetyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, l,6-dimetyl-l0-metoxi-8ß-(3,5-dimetyl-4-pyrazolylmetyl)- -ergolin, 6-metyl-8B~{2-(3,5-dimetyl-4-pyrazolyl)-etyl]-ergolin, 460 967 16 6-metyl-8B-(1,3,5-trimetyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8B-(3,S-dimetyl-4-isoxazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-86-(2-amino-4,6-dimetyl-5-pyrimidinylmetyl)-ergolin, 6-metyl-l0-metoxi-8B-(1,3,5-trimety1-4-pyrazolylmetyl)- -ergolin, 6-metyl-l0-metoxi-8B-(3,5-dimetyl-4-isoxazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-l0-metoxi-8B-(2-amino-4,6-dimety1-5-pyrimidinylmetyl)- -ergolin, 1,6-dimetyl-10-metox1-8ß-(1,3,S-trimetyl-4-pyrazolylmetyl)- -ergolin, l,6-dimetyl-l0-metoxi-8B-(3,5-dimetyl-4-isoxazolylmetyl)- -ergolin, 1,6-dimetyl-10-metoxi-8ß~(2-amino-4,6-dimetyl-5-pyrimidinyl- metyl)-ergolin, 1,6-dimetyl-l0-metoxi-8ß-(2-fenyl-4,6-dimetyl-5-pyrimidinyl- metyl)-ergolin, 6-allyl-8B-(3,5-dimetyl-4-isoxazolylmetyl)-ergolin, 6-propyl-88-(3,5-dimetyl-4-isoxazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8B-(3,S-dimetyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-[2-(1,3,S-trimetyl-4-pyrazolyl)-etyl]-ergolin, 6-metyl-88-[2-(1,3,S-trimetyl-4-isoxazolyl)~etyl]-ergolin, 6-metyl-86-[2-(2-amino-4,6-dimetyl-5-pydmidinyl)-etyl]-ergolin, 6-mety1-8B-(5-hydrox1-3-metyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8B-(4-hydroxi-2,6-dimetyl-5-pyrimidinylmetyl)-ergolin, 6-propyl-8ß-(3,5-dimety1-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-allyl-86-(3,S-dimetyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8u-(3,S-dimetyl-4-pyrazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8a-(3,5-dimety1-
4. -isoxazolylmetyl)-ergolin, 6-metyl-86-(2-fenyl-4,6-dimetyl-5-pyrimidinylmety1)-ergolin, 6-al1yl-8ß-(2-amino-4,6-dimetyl-5-pyrimidinylmetyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-(2-dimetylamino-4,6-dímety1-5-pyrimidinylmetyl)~ -ergolin, 6-metyl-88-[2,(2-dimetylamino-4,6-dimetyl-
5. -pyrimidinyl)- etyl]-ergolin,
6. -metyl-8B[2-(2-fenyl-4,6-dimetyl-5-pyrimidinyl¥etyl1-ergolin. 460 967 17 3. Farmaceutisk komposition med antihypertensiv och anti- prolaktinisk verkan k ä n n e t e c k n a d av att dena innehåller en farmaceutisk godtagbar bärare och/eller späd- ningsmedel och, som en aktiv beståndsdel, en förening med formel (I) “s /ï ,fN (I) vari RI är en väteatom eller en metylgruPP: ßz är en väte- eller halogenatom, en metyl- eller tjometylgruppz R3 är en väteatom eller en metoxigrupp; R4 är en kolvätegrupp med från 1 till 4 kolatomer; n är l eller 2; vardera av R5 och R6 oberoende är en väteatom, en alkylgrupp med fràn 1 till 3 kolatomer, eller en fenyl eller hydroxi eller alkoxigrupp med från l till 4 kolatomer, och X är en syreatom, eller en grupp med formeln NR7 vari R7 är vald ur den grupp som består av en väteatom, en alkyl med 1 till 4 kolatomer och en fenylgrupp, eller en grupp med formeln N=C-R8 vari kolatomen är belägen mellan kväveatomerna i ringen och Ra är en aminogrupp, lägre alkyl-aminogrupp med 1-4 kolatomer, metyl-, fenyl-, tiometyl- eller merkaptogrupp eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 4. Förfarande för framställning av ergolinderivat med formeln (I) 460 967 ie “s en ( 1 á 2 n f" ' 36 m ~N -RA R ___ I N vari Rl är en väteatom eller en metylgrupp: R2 är en väte- eller halogenatom, en metyl- eller tiometylgrupp; R3 är en väteatom eller en metoxigrupp; R4 är en kolvätegrupp med från l till 4 kolatomer; n är l eller 2; vardera av R5 och R6 oberoende är en väteatom, en alkylgrupp med från l till 3 kolatomer, eller en fenyl eller hydroxi eller alkoxigrupp med från l till 4 kolatomer, och X är en syreatom, eller en grupp med formeln NR7 vari R7 är vald ur den grupp som består av en väteatom, en alkyl med 1 till 4 kolatomer och en fenylgrupp, eller en grupp med formeln N=C-R8 vari molatomen är belägen mellan kväveatomerna i ringen och R8 är en aminogrupp, lägre alkyl-aminogrupp med 1-4 kolatomer, metyl-, fenyl-, tiometyl- eller merkaptogrupp, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar kondensering av ett ß-díkarbonyl-ergolin- derivat enligt formel C09 S -/ (cH2)n _* CH \COR6 (II) 1, 460 967 med en förening med formel HZN - XH (III) vari Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n och X är som ovan definíerats varvid nämnda kondensatíon genomföres i ett lösningsmedel valt ur den grupp som består av dimetylsulfoxid, etanol, metanol och ättiksyra, i närvaro av en bas, såsom natriumetoxíd, vid en temperatur av från 50” till l00°C under från 2 till 24 timmar.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8212653 | 1982-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8302379D0 SE8302379D0 (sv) | 1983-04-27 |
| SE8302379L SE8302379L (sv) | 1983-10-31 |
| SE460967B true SE460967B (sv) | 1989-12-11 |
Family
ID=10530108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8302379A SE460967B (sv) | 1982-04-30 | 1983-04-27 | Ergolinderivat, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition med antihypertensiv och antiprolaktinisk verkan |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4657914A (sv) |
| JP (1) | JPS58194884A (sv) |
| AT (1) | AT385035B (sv) |
| AU (1) | AU553851B2 (sv) |
| BE (1) | BE896609A (sv) |
| CA (1) | CA1210389A (sv) |
| CH (1) | CH654305A5 (sv) |
| CS (1) | CS236874B2 (sv) |
| DE (1) | DE3314878A1 (sv) |
| DK (1) | DK164058C (sv) |
| FI (1) | FI73996C (sv) |
| FR (1) | FR2526022B1 (sv) |
| GB (1) | GB2120242A (sv) |
| GR (1) | GR78842B (sv) |
| HU (1) | HU193527B (sv) |
| IE (1) | IE53950B1 (sv) |
| IL (1) | IL68496A (sv) |
| IT (1) | IT1215630B (sv) |
| NL (1) | NL191709C (sv) |
| SE (1) | SE460967B (sv) |
| ZA (1) | ZA833008B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| HU190105B (en) * | 1983-06-03 | 1986-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| US8877795B2 (en) | 2010-05-07 | 2014-11-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification of stabilizers of multimeric proteins |
| EP3179857B1 (en) | 2014-08-14 | 2021-09-08 | Mamoun M. Alhamadsheh | Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life |
| CA3051357A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Eidos Therapeutics, Inc. | Processes for preparing 3-(3-(3,5-dimethyl-1h-propoxy)-4-fluorobenzoic acid, its intermediates, and salts thereof |
| SG11202009073WA (en) | 2018-03-23 | 2020-10-29 | Eidos Therapeutics Inc | Methods of treating ttr amyloidosis using ag10 |
| US11260047B2 (en) | 2018-08-17 | 2022-03-01 | Eidos Therapeutics, Inc. | Formulations of AG10 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3238211A (en) * | 1966-03-01 | Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne | ||
| US3296071A (en) * | 1963-05-31 | 1967-01-03 | Upjohn Co | Reducing blood sugar with 3-alkyl-5-alkoxymethylisoxazole |
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| US3957785A (en) * | 1971-12-02 | 1976-05-18 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives |
| CH563376A5 (sv) * | 1972-06-29 | 1975-06-30 | Lonza Ag | |
| NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
| CS171480B1 (sv) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 | ||
| CS177530B1 (en) * | 1974-07-19 | 1977-07-29 | Miroslav Semonsky | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
| CH617452A5 (sv) * | 1974-10-25 | 1980-05-30 | Hoffmann La Roche | |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1983
- 1983-04-21 GB GB08310843A patent/GB2120242A/en not_active Withdrawn
- 1983-04-25 DE DE19833314878 patent/DE3314878A1/de active Granted
- 1983-04-25 US US06/488,168 patent/US4657914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-25 FI FI831406A patent/FI73996C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-25 IE IE932/83A patent/IE53950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-25 CS CS832921A patent/CS236874B2/cs unknown
- 1983-04-25 GR GR71190A patent/GR78842B/el unknown
- 1983-04-26 CH CH2256/83A patent/CH654305A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 JP JP58072295A patent/JPS58194884A/ja active Granted
- 1983-04-26 IL IL68496A patent/IL68496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 HU HU851631A patent/HU193527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 IT IT8320807A patent/IT1215630B/it active
- 1983-04-27 CA CA000426874A patent/CA1210389A/en not_active Expired
- 1983-04-27 SE SE8302379A patent/SE460967B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 FR FR8306926A patent/FR2526022B1/fr not_active Expired
- 1983-04-28 DK DK189983A patent/DK164058C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 ZA ZA833008A patent/ZA833008B/xx unknown
- 1983-04-28 AU AU14029/83A patent/AU553851B2/en not_active Ceased
- 1983-04-29 AT AT0156783A patent/AT385035B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 BE BE0/210660A patent/BE896609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 NL NL8301529A patent/NL191709C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69816608T2 (de) | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione als inhibitoren für die vermehrung von t-zellen | |
| SU1436872A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| US4675321A (en) | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers | |
| ES2649475T3 (es) | Derivados de piridin-4-ilo | |
| US3773956A (en) | Azido-aryl 1,4-dihydropyridines in effecting coronary dilation | |
| JPH0559118B2 (sv) | ||
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| US4690929A (en) | Ergolines exhibiting protactin secretion inhibition activity | |
| SE460967B (sv) | Ergolinderivat, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition med antihypertensiv och antiprolaktinisk verkan | |
| HU201955B (en) | Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA2077967A1 (en) | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP1100786B1 (en) | Antiviral pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH0226629B2 (sv) | ||
| US4087526A (en) | (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens | |
| SK170183A3 (en) | Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production | |
| US4238490A (en) | Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones | |
| JP3160941B2 (ja) | カルバゾール誘導体および免疫抑制剤 | |
| EP0936911B1 (en) | Adenosine deaminase inhibitors | |
| JPH0578554B2 (sv) | ||
| HU179450B (en) | Process for producing ergoline derivatives | |
| NO913644L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. | |
| EP0292981B1 (en) | 2-selenomethyl-1, 4-dihydropyridines, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones | |
| US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8302379-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8302379-6 Format of ref document f/p: F |