CS236874B2

CS236874B2 - Processing of ergoline derivatives

Info

Publication number: CS236874B2
Application number: CS832921A
Authority: CS
Inventors: Luigi Bernardi; Aldemio Temperilli; Sergio Mantegani; Gabriella Traquandi; Patricia Salvati
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-04-30
Filing date: 1983-04-25
Publication date: 1985-05-15
Also published as: SE8302379D0; IL68496A0; SE460967B; IE830932L; DE3314878A1; DE3314878C2; GB8310843D0; FI73996B; AT385035B; US4657914A; FR2526022A1; NL191709B; NL191709C; FI831406A0; FI831406L; IT1215630B; FR2526022B1; GR78842B; AU1402983A; AU553851B2

Description

(54) Způsob výroby derivátů ergolinu

Vynález se týká způsobu výroby derivátů ergolinu. Popisují se zde též farmaceutické přípravky, které tyto deriváty obsahují.

Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I

nu, methylovou nebo thiometliylovou skupinu,

R3 značí atom vodíku nebo methoxylovou skupinu,

Ri značí uhlovodíkovou , skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n značí 1 nebo 2,

Rs a Re značí nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou nebo hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

X značí atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR7, kde

R7 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —N—C—Re, kde atom uhlíku je v poloze mezi atomy dusíku v kruhu a

Rs značí aminoskupinu, methylovou, fenylovou, thiomethylovou skupinu nebo merkaptoskupinu, spočívá v tom, že se β-dikarbonylový derivát ergolinu obecného vzorce II kde

Ri značí atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R2 značí atom vodíku nebo atom haloge236874

kde

Ri, R2, R3, Rá, Rs, Re a n mají výše uvedený význam, rozpuštěný v rozpouštědle nechá reagovat při teplotě od 50 do 150 °G po dobu od 2 do 24 hodin za případného přídavku báze, se sloučeninou obecného vzorce III

H2N—X (ΠΙ), kde

X má výše uvedený význam, na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I, která se izoluje a čistí.

Pod pojmem uhlovodíková skupina s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu substituentu Re se zahrnuje alkylová, cykloalkylová a nenasycená (ethylenová či ethinylová) skupina.

Reprezentativní zbytky zahrnují methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.butylovou, isobutylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou skupinu.

Kondenzaci podle vynálezu lze provádět buď v rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu, ethanolu, methanolu, nebo kyselině octové s přidáním nebo bez přidání báze, například ethanolátu sodného, při již uvedené teplotě od 50 do 150 °C po dobu 2 až 24 hodin. Ke konci reakce lze produkty izolovat a čistit obvyklými způsoby, například chromatograflí a/nebo krystalizaci.

/З-Dikarbonylové deriváty ergolinu obecného vzorce II jsou bud známé látky, nebo je lze připravovat standardními způsoby ze známých výchozích látek. Způsob jejich přípravy jsme uskutečnili zejména dvěma způsoby. Prvý způsob (způsob a) zahrnuje reakci, při které se ester 6-alkyl-8-hydroxyalkylergolinu uvádí do reakce s nukleofílním karbaniontem odvozeným od /S-dikarbonylové sloučeniny (viz USA pat. spis číslo 4 252 941]. Estery použitelné jako výchozí materiály při výše uvedeném syntetickém způsobu obsahují mezylové, p-tozylové a podobné estery, vytvořené s hydroxylovou skupinou vhodného 6-alkyl-8-hydroxyalkylergolinu. Případně způsob b) /S-dikarbonylové deriváty ergolinu lze připravit Knoevenage lovou reakcí mezi /3-dikarbonylovou sloučeninou a 6-alkyl-8j3-formylergolinem. ^-Nenasycené karbonylové sloučeniny, které jsou hlavním produktem, se potom redukují vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého kovu, například paládiového katalyzátoru, za vzniku produktů obecného vzorce II.

Deriváty ergolinu podle vynálezu a jejích farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné jako antihypertenzní činidla a vykazují mírnou až dobrou antiprolaktlnovou aktivitu. Vynález se týká dále farmaceutických přípravků obsahujících deriváty ergolinu podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takového derivátu ergolinu ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Následující příklady ilustrují vynález.

Příklad 1

G-methyl-e^- (3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyljergolin

Směs 3 g 6-methyl-8/H3-oxo-2-acetylbutyljergolinu, připraveného jak je popsáno v USA pat. spise č. 4 252 941, 100 ml methanolu a 3 ml hydrazinu byla zahřívána pod zpětným chladičem к varu po dobu 1 hodiny. Po odpaření к suchu ve vakuu byl odparek překrystalován z methanolu za vzniku 2,5 g titulní sloučeniny, teploty tání > 300 °C.

Příklady 2 až 31

Způsobem popsaným v příkladu 1, avšak za použití následujících p-dikarbonylových sloučenin a cyklizačních činidel byly připraveny deriváty ergolinu obecného vzorce I, uvedené v tabulce 1. Teploty tání v tabulce 1 jsou udány ve stupních Celsia a výtěžky v procentech.

/f-dikarbonylové sloučeniny Příklady

4- l,6-dimethyl-8;3-(3-oxo-2-acetyl-butyljergolin [teplota tání 165 až 170 °C) 2

4- 6-methyI-10-methoxy-8(S-

- (З-охо-2-acetylbutyl) ergo lín (teplota tání 163 až 165°C) 3, 9 až 11 + l,6-dimethyl-10-methoxy-8,#-(3-oxo-2-acetylbutyl]ergolin (teplota tání 121 až

122 °C) 4, 12 až 15

4- 6-methyl-8,á-(4-oxo-3-acetylpentyljergolln (teplota tá- 5, 18 až 20, ní 160 až 165 °C) 30,31

4- 6-methyl-8₁3-(3-oxo-2-ace- 6 až 8, 27, tylbutyljergolin 29

3 8'8'7 4 p-dikarbonylové sloučeniny Příklady itídikarbonylové sloučeniny Příklady + 6-allyl-8p--3-oxo-2-acetylbutyljergolin (teplota tání

186 až 188 °C) 16,24,28 + 6-propyl-8₁6-(3-oxo-2-acetylbutyl)ergolin (teplota tání 200 až 202 °C) 17,33 + 6-methyl-8,d-(3-oxo-2-ethoxykarbonylbutyljergolin 21 , 222 + 6-methyl-8a-(3-oxo-2-acetylbutyljergolin (teplota tání 198 až 200 °C) 25,66

Cyklizační činidla hydrazin 2 až 5 , 21,

23, 24, 25 methylhydrazin hydroxylaminhydrochlorld guanidinkarbonát benzamidin acetamidin

1,1-dimethylguanidin

6, 9, 12, 18

7, 10, 13, 16

17, 19, 26

8, 11, 14, 20,

15, 27, 31

29, 30

Deriváty ergolinu připravené podle příkladů 7 a 23 mají dobrou antiprolaktinovou účinnost (s EDso 0,5 mg/kg a méně než 5 miligramů na kilogram při perorálním podání).

о о

'8 'ÍÚ ей О

со

СО см

со

о	ιη	о	ю	со
		о

со	со	Ьч	о		о	О'*
\|>ч	00	со			СП	со
см	см	. СМ	Η	о	см	см
>N	>см	>N	)N	о	>N	>N
СО	со	со	со	со	ей	со
	см		00	л	СО	1Л
	оо	00	со		со	00
см	см	см	гЧ		см	см

в л*	• ю о _ г*-< Lu	— Q. U А · ЬО Й·’ °Р Л Ф	V i 00 °о Д	úo? «Я *?	A* 4U «-Ф ф =? s ε	1 о гН
о N	4* · О 2		Д >><-4 J—Í			>>
со Й í—1 о т⁴ W)	d СО 4* 5 4 ® ·? к Асо о 5? >	г* Ή 4—* «н О 71 e.S“	я ·* л 4-» QJ 4—· ф я ω sf б	Ф д д С ф ф	SccxSS 2 4“ 2 о S ό 6 2?	Л 44 Ф 6
f-⁴1 ω	г «Я <Д Д Н 4-» -Р -Н	• Ό т⁴СО 1 >	• £ ř—⁴ ω i >	<0 6 6	to fi й О	со

ху-8/3- [ 1,3,5-trimethyl-4-pyrazolylmethyl] ergolin

rH	ί-	O	rH	OJ	co	Φ	CD
00	σο	CD	CD	rH	to	00	O
OJ	rH	г-1	rH	OJ	rH	OJ	Os]
>N	>N				>N	>N	>N
CÚ	CO	CO	CO	CO	CO	CO	CO
CD	uo	CD	O	O	O	OJ	O
OJ	00	CO	CD	rH	to	co	O
OJ	rH	rH	rH	OJ	rH	OJ	OJ

то г-ч ' o
UO N
C*í Λ	.S
-___ И
• o	o
^0. cn	ад
co ·γ	Сч
Д Φ	φ

236В74

θ' ω

с 'СО

СО ч—» о

ιη со ιη

ю ”Ф со

ю	00	ΙΌ	см
	со	СО	со

О	г.	U0	Ю
о	00	00	т—1
см	см	см	см
	>СМ	>N	>N
со	СО	со	со
оо	1П	00	со
о	00	00	гН
гН	см	см	см

о о со л

о	”Ф
	’Ф
см	СМ
>N СО	>N СО	о о со
со	СМ
со	ф
см	см

а см см см

см X	ю X
Z \|	X	о 1
о II	z	ω II
II z		II Z

IQ

Οϋ

to см >о Й о с0 г—И й >Й Рч

to

X ω

СО Й •r-4

СЛ

	¹ Z? ^k—' *-· rtí
Ž? СО г-н CD л	<=?.§>. R“< ťLj r*1
5 φ д φ Β ω	^ό ^д ио Й .S 4-» ^u< СО χί • S й о
вг^ Ή 'TÍ	Ž?

ΙΟ

to X	to X	to X	to X
ω	ω	ω	ω

to X	to χ	ΙΟ X
О	ω	ω

χ to

см см χ χχχ

X X X -X

XXX

6-methyl-8a-(3,5-di- _н Н Н СНз СНз СНз О 1 300 methyl-4-isoxazolylmethyl) ergolin

CM	00	’ф	Ю	co
CM	CM	CM	CM	CM

о о

С 'со св 4-1 о к ф н

сч со .Ξ ’Ξ φ >ο ρ ο ω

Ό ctí

X Он ιη со

00 ιη

LO 1Л ιη φ

со

Φ	CD	cd	CM	oO
	Φ	CD	LO	co
rH	см	rH	CM	CM
>Ν	>Ν	>N	>N	>N
ctí	Ctí	Ctí	Ctí	Ctí
СМ	Г-	0-	O	co
	φ	CD	m	co
rH	CM	rH	CM	CM

rH	rH	rH	CM	CM
		<M	e-t

tn		to	to	<o
X	X	X	X
«Э O	2	ω	o	o
1	1	Z	Z	(
o II	o II	1 ω	1 ω	ω li
z	z	1! Z	II z	z
Ю	to	to	Ю	to
X	X	X	X	X
ω	ω	ω	o	o

XXX

to X

Ž5	O , p >> · с 9^	.ι Ό .Л д S CO S
>> Φ 5 E	P \|T) oO co i д: 1 r-X	CM φ 6 g) V o Z
.Ϊ >C	CM >4 Q) ’—’_C tí

1 >> rG 4-· Ф 8	ώ g .8 ťío r* >> ?o	2’^ω 00 r-l д E p a Ί2 2 я ® 0 00	X £ LO л д ⁴⁼⁵5 >^>4 φ φ x: л g Eíí^	xí fi ^ωΦ Φ z? 8 ^{6 6} P	t >» Φ 8
• CD	>? Cl f-< tí I Φ	CO Ί ř4 Φ	co 8 8 a		CD
!>		co	CD	o	rH
CM		CM	CM	CO	00

Antihypertenzní účinnost — způsoby hodnocení

Nepřímá měření systolického krevního tlaku byla prováděna ve skupinách po 4 spontánně hypertenzních krysách (SHR, Kyoto), stáří 8 až 10 týdnů, dodaných firmou Charles River, Itálie. Zvířata byla chována v prostředí o teplotě 36 °C po dobu 10 až 15 minut, aby byl možný záznam tepenného tlaku a potom byl měřen systolický krevní tlak a srdeční frekvence nepřímou metodou pomocí ocasní manžety za použití W + W, PB rekordéru, modelu 8005.

Sloučeniny bylo podávány orálně, suspendovány v 5% arabské klovatině, jednou denně po dobu 4 dní, měření byla prováděna před začátkem léčby a 1 a 5 hodin po podání dávky prvého a čtvrtého dne léčby. Dávky léčiva se týkají volné báze.

Kontrolním zvířatům bylo podáno jenom samotné vehikulum (0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti]. Jako srovnávací standardy byly hodnoceny rovněž hydralazin (1 až 5 mg/kg i. p.) a a-methyl-dopa (30 až 100 mg/kg p. o.). Změny vyvolané léčivy v systolickém krevním tlaku a srdeční frekvenci byly vypočteny z rozdílů hodnot před léčením a jsou uvedeny jako průměry.

Antihypertenzní aktivita — výsledky

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.

Bazální systolický krevní tlak (SBP) a srdeční frekvence (HR) tenzních krys byly asi 13,3 kPa a 350 úderů (min; tyto parametry zůstaly stálé během pokusu u krys s podaným vehikulem, zatímco sloučeniny podle vynálezu (příklady 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23, 24) byly velmi účinné při snižování SBP v dávkách pohybujících se od 0,1 do 20 mg/ /kg p. o. Zejména příklady 1, 7, 8 zahrnují zajímavé antihypertenzní látky, aktivní v dávce 1 mg/kg p. o., aniž by podstatně ovlivňovaly HR.

Antihypertenzní účinek byl dlouhodobý, přičemž je zjistitelný ještě 5 hodin po dávce prvého a čtvrtého dne léčby.

Stejně tak látka z příkladu 23 je velice účinná v dávce 1 mg/kg p. o. snižováním SBP prvého a čtvrtého dne léčby; pokles SBP byl paralelní se snižováním HR. Snížení HR bylo zaznamenáno i látky z u příkladu 24 (7,5 mg/kg p. o.).

Srovnání se standardy ukázalo, jak látky ze všech příkladů, uvedené v tabulkách 2 a 3, vykazují ve zkoušených dávkách antihypertenzní účinek srovnatelný nebo dokonce větší než u hydralazinu (5 mg/kg p. o.) a a-methyldopa (100 mg/kg p. o.), aniž by docházelo к indukci reflexu vzrůstu HR pozorovaného jak u hydralazinu, tak i u a-niethyldopa.

Tabulka 2

Účinky na systolický krevní tlak (SBP) u SH-krys. Jsou uvedeny průměrné odchylky od hodnot před aplikací (kPa) (4 krysy ve skupině).

Sloučenina	Dávka (mg. • kg^-1 p. o.)	Změny v SBP (Δ kPa)
1. den	4. den
1 h po léčivu	5 h po léčivu	1 h po léčivu	5 h po léčivu
Příklad 1	1	—42,66	—62,66	— 13,3	—30,66
Příklad 6	7,5	—67,99	—50,66	—19,99	—26,66
Příklad 7	0,1	—26,66	—42,66	— 7,99	—39,99
	1	-65,32	—50,66	—33,33	— 23,99
Příklad 8	0,5	—26,66	—43,99	—18,66	—23,99
	1	—41,32	—58,66	—46,66	—51,99
Příklad 2L	5	— 7,99	—31,99	-34,66	-23,99
	20	-45,32	—53,32	—58,66	—77,32
Příklad 22	20	-45,32	—66,66	- 9,33	— 42,66
Příklad 23	1	— 27,99	—62,66	—78,65	—111,99
Příklad 24	7,5	—71,99	—18,66	—42,66	—63,99
Hydralazin	1	- 6,66	—19,99	— 6,66	— 3,99
	5	—53,32	—26,66	—26,66	— 9,33
a-methyldopa	30	-13,33	—26,66	—13,33	— 6,66
	100	—13,33	—33,33	—26,66	—33,33
vehikulum	—	-39,99	+ 2,666	— 6,66	— 6,66

3 6 8 7 4

T ci b u I к а 3

Vliv na srdeční frekvenci (HR) u SH-krys. Jsou uvedeny průměrné odchylky od hodnot před aplikací (údery/minj (4 krysy ve skupině].

Claims

P Й Ε D Μ £ T VYNALEZU

Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I kde

Rl značí atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R2 značí atom vodíku nebo atom halogenu, methylovou nebo thiomethylovou skupinu,

Rs značí atom vodíku nebo methoxylovou skupinu,

R4 značí uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n značí 1 nebo 2,

Rs a Rg značí nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou nebo hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

X značí atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR7, kde

Rz značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce N—C—Ra, kde atom uhlíku je v poloze mezi atomy dusíku v kruhu a

Ra značí aminoskupinu, methylovou, fenylovou, thiomethylovou skupinu nebo merkaptoskupinu, vyznačující se tím, že se β-dikarbonylový derivát ergolinu obecného vzorce II

Ri, R2, R3, Rd, Rs, R6 a n mají výše uvedený význam, rozpuštěný v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, ethanol, methanol a kyselinu octovou, nechá reagovat při teplotě od 50 do 150 °C po dobu od
2 do 24 hodin za případného přídavku báze,

236Я74 jako etlianolátu sodného, se sloučeninou obecného vzorce III

H2N—X (Ш) kde

X má výše uvedený význam, na požadovanou sloučeninu obecného vzor се I, která se izoluje a čistí.