FI66007C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66007C FI66007C FI783960A FI783960A FI66007C FI 66007 C FI66007 C FI 66007C FI 783960 A FI783960 A FI 783960A FI 783960 A FI783960 A FI 783960A FI 66007 C FI66007 C FI 66007C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ppm
- amino
- syn
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ι~ r_. KUULUTUSJULKAISU //λλπ W (11) utlAcgningsskript 66007 (51) Kv.nc?/|«.a.3 C 07 D 501/3¾ SUOMI—FINLAND pi) PK»«iiirti««*-tai«wewn| 783960 (B, H***·—»—»*, 21.12.78 'ΓΙ* (23) Alkupa*· 21.12.78 (41) Tullut Julkbaksl — BllvH offaMNg 25.06.79 Γ» tantti- ja raklatarllMlIltM /44) NilKtvikaipanonμkuuguHrtmuim. — 30.04.8¾ ratani^ och n|Msnt]frelM AmSkm öd> wiUif^N pyblcifid (32)(33)(31) »VH·******* »««* prtorttat 2^*. 12.77
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2758001 .4 (71) Hoechst AktiengeselIschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskiand(OE) (72) Jörgen Blumbach, Frankfurt/Main, Walter Durckheimer, Hattersheim am Main, Elmar Schrinner, Wiesbaden, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kefalosporiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäUning av nya terapeutiskt användbara cefalosporinderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on u"0X (0>n I t N-f ^CONH _ ^Ss AA TJ 1
H0N ώ Y S-^.^ΌΗ-OCOCH- I
2 0 I 2 3 co2a jossa n on 0 tai 1, X on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, Y on metyyli tai halogeeni ja A on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä kationi.
Jos X on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tulevat erityisesti kysymykseen metyyli, etyyli, propyyli ja butyyli, edullisesti metyyli.
2 6 5007
Edullisia substituentteja Y ovat metyyli, bromi, kloori ja fluori ja erityisesti kloori ja fluori.
Fysiologisesti hyväksyttävinä kationeina A mainittakoon esim. alkali- ja erityisesti natrium- ja kaliumioni, maa-alkali ja erityisesti kalsium- ja magnesiumioni ja ammoniumioni, edullisesti kuitenkin natriumioni sekä mahdollisesti substituoitu, alkyloitu ammoniumioni, kuten trietyyliamiaonium, dietyyliammonium, dimetyyli-ammonium tai morfolinium, bentsyyliammonium, prokainium, L-argi-nium, ja L-lysinium.
Kaavan I mukaisilla yhdistellä on erittäin hyvä bakteerin-vastainen vaikutus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia organismeja vastaan.
Edellä ja seuraavassa esitettyjen kaavojen I, III, IV ja V mukaisten yhdisteiden hydroksimino- tai alkoksiminoryhmä voi olla syn- tai antimuodossa, edullisesti synmuodossa. Termit syn ja anti liittyvät avaruusrakenteeseen suhteessa karboksiamidiryhmään kaavassa I, karboksyyliryhmään kaavassa III ja alkoksikarbonyyliryhmään kaavassa V, jolloin syn-asema on kysymyksessä, kun OX-ryhmä on samalla puolella C=N-kaksoissidosta, kuin karboksiamidi-, karbok-syyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä.
Kaavojen I, III, IV ja V 2-aminotiätsolit voivat kulloinkin olla kahdessa tautomeerisessä muodossa, jotka ovat tasapainotilassa. Ne voidaan esittää seuraavien tasapainoyhtälöiden avulla: 6-5007 (t)n
N CONH —I-{ I
„2NA.s 'K J K-f*' ch2ococh3 002a /°X /A.
Jk tn
Y 0Nv^^CH20C0CH
co2a ox
Ϊ N^0X
I i| CO H ^ — HN-,-^N.
-Γ^Λ κιΝλΛ, °°aH 111 l· °x , x N (0) \ f n . T,' ii v conh —,—^ \ η»Λ8Λυ Tj 1
0 N^Y^C^OCOCH
co2a
IV
/ox (0)n N φ H1f——I— R1lA-S/i\Y QJ-Nvji^ CH2OCOCH3 co2a “ 66007 ^ox
N OX
JCTl" ^ 5-=» tVV·1 7 VS ^ R^sA, k1 (R^ = alkyyli)
Seuraavassa ei pyritä kaavoin kuvaamaan molempia tautomee-rejä. Tarkoituksenmukaisuussyistä rajoitutaan esittämään amino-tiatsolitautomeeri N-< as1 h2n ä johon myös yhdisteiden nomenklatuuri perustuu.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että laktaarni, jonka kaava on (O) * n H2*k_Λ o CH2OCOCH3 co2a jossa n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on
yOX
N
n if^C02H 111 H| ^ s ^ y R1 tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa, jossa kaavassa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on vety tai peptidikemiasta tunnettu aminosuojaryhmä, ja tarvittaessa mahdollinen suojaryhmä R1 pilkotaan, ja haluttaessa kefem-renkaan rikki kaavan I mukai- s 66007 5 sessa yhdisteessä, jossa n on 0, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1.
Peptidikemiasta tunnettu aminosuojaryhmä Rx voi esimerkiksi olla mahdollisesti substituoitu alkyyli, edullisesti tert.-butyy-li, tert.-cunyyli, bentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentshydryyli , trityyli tai fenyylieetteri, mahdollisesti substituoitu alifaatti-nen asyyli, kuten formyyli, klooriasetyyli, bromiasetyyli, tri-klooriasetyyli tai trifluoriasetyyli tai mahdollisesti substituoitu alkoksikarbonyyli kuten trikloorietoksikarbonyyli tai bentsyyli-oksikarbonyyli.
Kaavan III mukaisten karboksyylihappojen sopiva aktivoituja johdannaisia ovat erityisesti halogenidit, edullisesti kloridit ja bromidit, edelleen anhydridit ja seka-anhydridit, atsidit ja aktivoidut esterit, edullisesti sellaiset, jotka muodostuvat p-nitrofenolin, 2,4-dinitrofenolin , metyleenisyaanihydriinin, N-hydroksisukkiini-imidin, N-hydroksiftalimidin ja erityisen edullisesti 1-hydroksibentsotriatsolin tai 6-kloori-l-H-hydroksibentso-triatsolin kanssa. Sopivia seka-anhydrejä ovat erityisesti sellaiset, jotka muodostuvat alempien alkaanihappojen kuten etikkahapon ja edullisesti substituoitujen etikkahappojen kuten trikloorietik-kahapon, pivaliinihapon ja syaanietikkahapon kanssa. Erityisen edullisia ovat seka-anhydridit hiilihappopuoliestereiden kanssa, jotka saadaan esim. antamalla kaavan III mukaisen karboksyylihapon, joissa R^" ei ole vety, reagoida kloorimuurahaishappobentsyylieste-rin, -p-nitrobentsyyliesterin, -isobutyyliesterin, -etyyliesterin tai allyyliesterin kanssa. Aktivoidut johdannaiset voidaan eristää ennen reaktiota tai saattaa reagoimaan in situ. Kefemjohdan-naisen II ja karboksyylihapon III tai sen aktivoidun johdannaisen reaktio tapahtuu tavallisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat klooratut hiilivedyt, kuten metyleeniklo-ridi ja kloroformi, eetterit, kuten dietyylieetteri ja edullisesti tetrahydrofuraani ja dioksaanr, ketonit, kuten asetoni ja bu-tanoni , amidit, kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi, ja vesi. Saattaa myös olla eduksi käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Näin on usein annettaessa kefemyhdisteen II reagoida karboksyylihapon III in situ syntyneen aktivoidun johdannaisen kanssa.
6 6 6 O O 7
Kefemyhdisteiden II ja karboksyylihappojen m tai niiden aktivoitujen johdannaisten reaktio voi tapahtua lämpötilassa n. -50°- n. +80°C, edullisesti -20° - +5Q°C ja erityisen edullisesti lämpötilassa, joka on -20°C:n ja huoneenlämpötilan välillä.
Reaktioaika riippuu reagoivista aineista, lämpötilasta ja liuottimesta tai liuotinseoksesta ja normaalisti se on n. 1/4 -n. 72 tuntia.
Kaavan III karboksyylihappojen aktivoitujen johdannaisten ja kaavan II mukaisten kefemyhdisteiden reaktio suoritetaan edullisesti emäksisessä väliaineessa pH-arvossa yli 7. Tällöin reak-tioseokseen lisätään emästä, kuten kalium- tai natriumkarbonaattia, kalium- tai natriumbikarbonaattia, kalium- tai natriumhydroksidia, pyridiiniä tai trialkyyliamiinia kuten trietyyliamiinia, N-metyyli-morfoliinia, etyylidi-isopropyyliamiinia tai kalium-tert.-buty-laattia,
Aminosuojaryhmän Rx pilkkominen voi tapahtua jO) -laktaami-ja peptidikemiassa tunnetuilla menetelmillä lievissä olosuhteissa, kuten hydrolysoimalla hapoissa, edullisesti muurahaishapossa tai trifluorietikkahapossa tai myös hydrogenolysoimalla jalometalli-katalyytin läsnäollessa. Suojaryhmästä riippuen voidaan myös käyttää pilkkomisreagensseja, kuten mahdollisesti substituoituja tio-ureoita, oi -halogeeniasyyliryhmien poistamiseksi.
Kaavan II mukaiset laktaamit, joissa n on 0, voidaan hapettaa edullisesti vapaina happoina tai estereinä, mutta myös suoloina.
On eduksi ennalta suojata 7-aminoryhmä helposti pilkkoutuvilla aminosuojaryhmillä kuten on tapana esim. peptidikemiassa. Happamissa olosuhteissa pilkkoutuvina ryhmiä mainittakoon esim. tert.-butyyli, bentshydryyli, tert.-butoksikarbonyyli, trityyli, bentsyylioksikarbonyyli, 3,5-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli ja trimetyylisilyyli. Hyväksi on myös osoittautunut aminoryhmän suojaaminen happamissa olosuhteissa pilkkoutuvan Schiffin emäksen muodossa antamalla sen reagoida reaktiokykyisten karbonyyliyhdis-teiden kuten bentsaldehydin, salisyylialdehydin, p-nitrobentsalde-hydin, furfurolin, 5-nitrofurfurolin, asetyyliasetonin tai aset-etikkaesterin kanssa. Schiffin emäksen pilkkominen onnistuu myös antamalla sen reagoida hydratsiinin tai fenyylihydratsiinin, edullisesti Girard-reagenssin tai 2 ,4-dinitrofenyylihydratsiinin kanssa.
7 66007
Kefemyhdisteen II (n on 0) hapetukseen sopivat kirjallisuudesta tunnetut menetelmät, jotka johtavat sulfoksidien muodostumiseen sulfidien hapettuessa (vrt. esim. Methodicum Chimicu, Bd.
7 (1976) s. 693-698).
Hyviksi hapettimiksi ovat osoittautuneet esim. peroksidit, hydroperoksidit, perhapot, vetyperoksidi ja näiden seokset epäorgaanisten ja orgaanisten, hapetusta kestävien happojen kuten fosforihapon, muurahaishapon, etikkahapon ja trifluorietikkahapon kanssa. Perhapot voidaan myös muodostaa in situ sekoittamalla vetyperoksidin kanssa. Erityisen hyväksi on osoittautunut 3-kloo-riperbent soehappo.
Sopivia hapetuksessa käytettäviä liuottimia ovat kaikki reaktio-olosuhteissa pysyvät liuottimet kuten dioksaani, tetra-hydrofuraani, kloroformi, metyleenikloridi, etikkahappo, muurahaishappo, trifluorietikkahappo, bentseeni, tetrametyyliurea, di-metyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi.
Hapettimen määrä on vähintään kaksi hapetusekvivalenttia (vastaten yhtä aktiivista happiatomia). Reaktiossa voidaan kuitenkin käyttää pientä ylimäärää.
Reaktiolämpötila on n. -20 - +80°C, edullisesti kuitenkin -20°C:sta huoneenlämpötilaan.
Sulfoksidiksi hapetetuilla kefemyhdisteillä II, joissa n on 1, voi olla R- tai S-konfiguraatio. (Konfiguraation merkitsemisestä vrt. Angew. Chemie, 78 (1966) s. 413).
Kaavan II mukaisista kefemyhdisteistä, joissa n on 0, saadaan pääasiassa R-sulfoksideja, kun aminoryhmä on suojattu Schiffin emäksen muodossa.
Käytettäessä asyyliaminosuojaryhmiä 7-aminoryhmässä saadaan pääasiassa S-konfiguraation omaavia 1-sulfoksideja. Molempien konfiguraatioisomeerien erottaminen ja eristäminen tapahtuu kromatografisesta. Myös NMR-spektroskopiaa voidaan käyttää R- ja S-sulfoksidien erottamiseksi (vrt. E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press. New York and London, 1972).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, voidaan saada myös vaihtamalla edellä kuvattujen vaiheiden järjestys. Näin ollen voidaan ensin antaa kefemyhdisteen II, jossa n on 0 ja A
66007 merkitsee kuten yllä, reagoida karboksyylihapon III kanssa, jossa r\ X ja Y merkitsevät kuten yllä, tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X, Y ja A merkitsevät kuten yllä ja n on 0. Tämän jälkeinen hapetus sulfoksi-diksi voi tapahtua reaktio-olosuhteissa, jotka on kuvattu hapetettaessa kaavan II mukaiset laktaamit, joissa n on 0, kaavan II mukaisiksi laktaameiksi, joissa n on 1. 7-aminoryhmän suojaaminen on tietenkin tarpeetonta, koska edeltävän asyloinnin ansiosta kaavan III karboksyylihapoilla hapetin ei enää pilkkoa 7-aminoryhmiä. Yhdisteiden I hapetuksessa saadaan pääasiassa S-konfiguraation omaavia sulfoksideja, joissa saattaa olla pieniä määriä R-konfigu-raation omaavia sulfoksideja, jotka voidaan poistaa yllä kuvatulla tavalla.
Asyloinnissa käytetyt karboksyylihapot III voidaan valmistaa erilaisin menetelmin.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa Y on halogeeni, saadaan esim. saattamalla yhdiste, jonka kaava on
OX
X
m-/"CO J2
l J
11 H
1 . . .2 ....
jossa R ja X merkitsevät kuten yllä 3a R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde tai aralkyylitähde, kuten bentsyyli- tai fenyylietyyli, reagoimaan halogenointireagenssin kanssa ja haluttaessa ja/tai X muutetaan seuraavia reaktioita varten edullisimpaan muotoon ja/tai muutetaan tunnettuun tapaan näin saatu esteri V kaavan III mukaiseksi karboksyylihapoksi.
Sopivia halogenointiaineita ovat alkuainehalogeenit kuten bromi ja kloori, trihalogeeni-isosyanuurihapot, kuten kloori-amiinit-T, N-klooriasetamidi, N-bromiasetamidi, N-halgoeeni-imidit, 9 66007 kuten N-kloorisukkiini-imidi, N-bromisukkiini-imidi, N-kloori-ftalimidi, N-bromiftalimidi ja alkyylihypokloridit kuten tert.-butyylihypokloridi. Yleensä reaktio suoritetaan liuottimessa, joka ei haittaa reaktiota tai jopa edistää sitä. Niinpä alkyyli-hypokloriittien, N-halogeeniamidien ja N-halogeeni-imidien yhteydessä on suositeltavaa käyttää poolista, hydroksyyliryhmäpitoista liuotinta, joka edistää positiivisten halogeeni-ionien muodostumista, esim. edullisesti muurahaishappoa, etikkahappoa, vettä, alkanolia kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia. Lisäksi ja ennen kaikkea käytettäessä alkuainehalogeenia suositeltavia liuottimia ovat myös esim. kloroformi, metyleenikloridi, tetra-hydrofuraani, dioksaani ja dimetyyliformamidi ja näiden seokset ja seokset yllä mainittujen hydroksyyliryhmäpitoisten liuottimien kanssa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta edullisesti se kuitenkin on n. -20°C:sta huoneenlämpötilaan.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa Y on halogeeni, voidaan lisäksi valmistaa saattamalla tiourea reagoimaan oksiimin kanssa, jonka kaava on Z1
N^CH - C -jj-C02R
7r i z \ ox 1.2 . ...
jossa Z ja Z ovat samoina tai erilaisina bromi, kloori tai fluori 2 ....
ja X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja mahdollisesti liittämällä edellä määritelty peptidikemiasta tunnettu amonisuojaryhmä R^ ja/tai saippuoimalla näin saatu kaavan V mukainen esteri kaavan III mukaiseksi karboksyylihapoksi.
Sopivimmin reaktio tapahtuu stökiometrisellä määrällä tio-ureaa vesipitoisessa liuottimessa kuten etanolissa tai asetonissa. Reaktion on tapahduttava huoneenlämpötilassa ja maksimireaktio-aika on n. 2-3 tuntia.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Y on metyyli, voidaan valmistaa esim. antamalla tiourean reagoida yhdisteen kanssa, 10 66007 jonka kaava on
Hal - CH - CO - C - C0oR2 I II 2
CH3 V
OX
jossa Hai on kloori tai bromi ja X ja R merkitsevät samaa kuten yllä, mahdollisesti liittämällä sitten R1, joka merkitsee yllä määriteltyä, peptidikemiasta tunnettua aminosuojaryhmää, ja/tai saippuoimalla esteri kaavan III mukaisesti karboksyylihapoksi.
Sopivimmin annetaan stökiometrisen määrän tioureaa reagoida vesipitoisessa liuottimessa kuten asetonissa tai etanolissa huoneenlämpötilassa maksimireaktioa jän ollessa n. 2-3 tuntia.
Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin .
Jos kaavoissa III ja V R^ on helposti poistettavissa oleva, peptidikemiasta tunnettu aminosuojaryhmä, sen liittäminen amino- ryhmään voi tapahtua aminosuojaryhmille peptidikemiasta tunnetulla 1 ... ...
tavalla. Jos R on esim. trityyliryhmä, sen liittäminen voi tapahtua trifenyylikloorimetaanin avulla, jolloin reaktio sopivimmin tapahtuu orgaanisessa liuottimessa kuten halogenoiduissa hiilivedyissä emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Ei vain valmistettaessa lähtöaineita III ja V, joissa on ryhmä
-OX
-C- syn-asemassa, vaan myös valmistettaessa kaikkia välituotteita ja annettaessa niiden reagoida edelleen yhdisteiksi I on syytä käyttää mahdollisimman lieviä reaktio-olosuhteita, jotka asiantuntijalle ovat tuttuja kirjallisuudesta synyhdisteiden reaktioiden yhteydessä. Korotettuja lämpötiloja, pitkiä reaktioaikoja, happamien reaktiokomponenttien huomattavia ylimääriä jne. tulisi välttää, jotta voitaisiin estää oksiimiryhmän mahdollinen muuttuminen antimuodoksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavan hyvä baktee-rinvastainen vaikutus sekä gram-positiivisiin että myös gram-nega- 11 6 500 7 tiivisiin bakteeri-itiöihin.
Uudet yhdisteet tehoavat myös yllättävän hyvin penisilli-naasia ja kefalosporinaasia muodostaviin bakteereihin. Kun niillä lisäksi on edullisia toksikologisia ja farmakologisia ominaisuuksia ne ovat arvokkaita kemoterapeuttisia lääkkeitä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdessä muiden tehoaineiden kuten penisilliinien, kefalosporiinien tai aminoglykosidien kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, lihakseen tai laskimoon.
Taulukoissa I ja II on kaava I mukaisten yhdisteiden bak-teerinvastaista vaikutusta verrattu DE-hakemusjulkaisun 2 556 736 esimerkistä 61 tunnetun, läheistä rakennetta olevan yhdisteen vastaavaan. Kuten taulukoista ilmenee, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet selvästi tehokkaampia kuin mainittu tunnettu yhdiste.
Taulukko I
Minimiestokonsentraatio (/ig/ml)
Organismi Kaavan I mukainen yhdiste DE 2 556 736
Esimerkki 2 Esimerkki 1 Esimerkki 61
Staph, aureus SG 511 5,0 100 50
Staph, aureus 285 6,25 25 50
Staph, aureus 503 6,25 25 100
Micrococcus luteus ATCC 9341 0,02 0,156 5
Strept. pyogenes 308 A 0,008 0,125 0,391
Bact subtilis ATCC 6633 0,625 2,5 25
Pseud, aeruginosa ATCC 9027 50 100 yli 1000
Pseud, aeruginosa NCTC 10701 0,391 1,563 12,5 E. coli 055 3,125 3,125 25 E. coli ΤΞΜ 3,906 31,25 50
SaM.typhimurium 6,25 12,5 25
Klebs. aerogenes 1082 E 7,813 125 yli 1000 12 66007
Taulukko II
Minimiestokonsentraatio (/ig/ml)
Organismi Kaavan I mukainen yhdiste DE 2 556 736
Esimerkki 4 Esimerkki 5 Esimerkki 61
Staph, aureus SG 511 1,563 1,563 50
Staph, aureus 285 3,125 6,25 50
Staph, aureus 503 6,25 6,25 100
Micrococcus luteus ATCC 9341 0,008 0,02 5
Strept. pyogenes 308A 0,008 0,015 0,391
Strept. pyogenes T 12 A 0,006 0,008 0,195
Bact. subtilis ATCC 6633 0,5 0,6 25
Bact. mycoides 0,03 0,02 0,195
Pseud, aeruginosa ATCC 9027 25 30 yli 1000
Pseud, aeruginosa NCTC 10701 0,3 0,8 12,5 E. coli 026 0,02 0,04 0,625 E. coli 055 0,3 0,6 25 E. coli TEW 1,25 2,5 50
Salm. typhimurium 3 6,2 25
Salm. oranienburg 1,563 3,125 12,5
Shigella flexneri 0,391 0,781 6,25
Klebs. aerogenes 1082 E 1,563 6,25 yli 1000
Enterobacter cloacae 25 31,25 500
Enterobacter cloacae P 99 125 62,5 500
Proteus mirabilis 174/3 0,02 0,156 yli 1000
Proteus vulgaris 867 3,125 3,906 yli 1000
Proteus rettgeri 936 0,195 1,563 25
Proteus rettgeri 937 0,391 0,781 12,5 13 66007 Lääkevalmisteita, jotka tehoaineena sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I yhdisteitä ja yhtä tai useampaa farmakologisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta, kuten täyteainetta, emul-gaattoria, liukastusainetta, makuainetta, väriainetta tai puskuria ja saattamalla sopivaan galeeniseen valmistemuotoon kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi tai ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon sopivaksi liuokseksi tai suspensioksi. Kantajista ja laimentimista mainittakoon esim. tragantti, maitosokeri, talkki, agar, polyglykolit, etanoli ja vesi. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon tulevat kysymykseen ensisijaisesti vesisuspensiot ja liuokset. On myös mahdollista käyttää tehoaineita sellaisinaan ilman kantajia ja laimentimia sopivassa muodossa, esim. kapseleina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sopiva päiväannos on n.
0,4-20 g ja edullisesti 0,5-4 g n. 60 kg painavalle täysikasvuiselle. Niitä voidaan antaa yksittäis- tai moninkerta-annoksina, jolloin tehoaineen yksittäisannoksen määrä on n. 50-1000 mg, edullisesti 100-500 mg.
Esimerkkeinä kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon seuraavat yhdisteet: 7-£öc -syn-metoksimino-«;-( 2-amino-5-metyylit iät soi-4-yy li )-aset-amido7-kefalosporaanihappo-l-S-oksidi 7-Z]SJ -syn-etoksiamino- <K>-{ 2-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli)-aset-amidö7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-ZI5S-syn-etoksimino-‘!,£-( 2-amino-5-bromit iät so 1-4-yyli)-aset-amid£7-kefalosporaanihappo sen sen 1-S-oksidi 7- /5c-syn-n-propoksiamino-oc -(2-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli)-asetamidd7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/G?c -syn-n-propoksimino-o&-( 2-amino-5-bromit iät soi-4-yy li )-aset-amido7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7- /^-syn-n-propoksimino — «*C - (2-amino-5-kloorit iät soi-4-yy li )-asetamidoJ-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/¾. -syn-iso-propoksimino-t^O - ( 2-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli ) -asetamidö7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 111 6 600 7 Ί-Löc -syn-iso-propoksimino— <x6- (2-amino-5-bromitiatso1-4-yyli) - asetamidaZ-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-Z3C -syn-iso-propoksimino- o<.-( 2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli )- asetamidaZ-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 1-iaC -syn-n-butoksimino-pC -(2-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli)- asetamido7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/2¾ -syn-n-butoksimino-<K/-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)- asetamido7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-Zjfe-syn-hydroksimino-ot-(2-amino-5-metyylitiatso1-4-yyli)- asetamiddZ-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/7¾ -syn-hydroksimino-oC-(2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli)-aset- amido7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/3^ -syn-hydroksimino-<5C - ( 2-amino-5-kloorit iatsol-4-yy 11) -aset-amido/-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-£»*--syn-hydroksimino-e< - ( 2-amino-5-f luoritiat sol-4-yyli ) -aset-amido7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/o6-syn-metoksimino- <^-(2-amino-5-fluoritiatsol-4-yyli)-aset-amidoi7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-Γ&- -syn-etoksimino- oc-( 2-amino-5-f luoritiatsol-4-yyli )-aset-amido,)-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7 -/JpG -syn-n-propoksimino-oC-( 2-amino-5-fluorit iat sol-4-yyli)-ase t-amida/-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-Zjc-syn-iso-propoksimino- oC -(2-amino-5-f luoritiat sol-4-yyli )-asetamido7-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi 7-/2* -syn-n-butoksimino-PC'-(2-amino-5-fluoritiatsol-4-yyli)-asetamidö./-kefalosporaanihappo sekä sen 1-S-oksidi Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Ilmoitetut R^-arvot määritettiin ohutkerroskromatogra-fisesti silikageelivalmislevyillä 60 F 254, Firma Mere, Darms-stadt.
15 60007
Esimerkki 1 7-^- syn-metoksimino-cir ( 2-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli )-asetamidq?-kefalosporaanihappo
Vaihe 1:
Liuokseen, jossa oli 43 g (0,3 moolia) propionyylietikka-happoetyyliesteriä 45 ml:ssa jääetikkaa lisättiin hitaasti 20-25°C:ssa sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa oli 22,8 g (0,3 moolia) natriumnitriiliä 45 ml:ssa vettä. Sekoitettiin tunti 10°C:ssa, lisättiin 90 ml vettä, sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa ja uutettiin neljästi 75 ml:n annoksilla eetteriä. Yhdistetyt eette-riuutteet ravisteltiin neutraaleiksi natriumbikarbonaattiliuoksel-la, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin.
Saatiin 55 g ol-oksiminopropionyylietikkahappoetyyliesteriä keltaisena öljynä, joka kiteytyi matalassa lämpötilassa, öljyn, nj^ = 1,4413, = 0,3 (CHCl^/asetoni = 20:1). öljy käytettiin lisäpuhdistamatta.
Vaihe 2:
Vaiheessa 1 saatu öljy liuotettiin 250 ml:aan asetonia, lisättiin 60 g kaliumkarbonaattia ja lisättiin 30 minuutin aikana 38,5 g (0,3 moolia) dimetyylisulfaattia. Kaksituntisen huoneenlämpötilassa seisottamisen jälkeen kaadettiin 200 g:aan jäitä, sekoitettiin mukaan 500 ml vettä ja uutettiin kerran 150 ml:11a eetteriä ja kolmasti CHgClg^lla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin ja saatiin 45 g -metoksiminopropionyylietikkahappoetyyliesteriä öljynä.
Rf = 0,63 (CHC13/asetoni = 20:1), NMR (DMS0-dg) J= 0,9-1,4 ppm (2 x tr., 6H, OCHjCHg ja C0CH2CH3) J= 2,85 ppm (q, 2H, COCH^Hg) S- 4,05 ppm\ V(2 x s, 1:4, 3H, OCHg) £ - 4,10 ppmy S- 4,30 ppm (q, 2H, OCHgCHg)
Tuote käytettiin lisäpuhdistamatta.
Vaihe 3:
Liuotettiin 45 g vaiheessa 2 saatua öljyä 300 ml:aan CH2Cl2:ta, jäähdytettiin 20°C:een ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 39 g (0,24 moolia) Br2:ta 50 mlrssa CH2Cl2:ta. Sitten sekoitettiin 1 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa, ravisteltiin kahdesti 300 ml:n annoksilla vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja 16 66007 liuotin poistettiin vakuumissa. Saatiin 60 g ο^-metoksimino-oL-bro-mipropionyylietikkahappoetyyliesteriä vaaleanruskeana öljynä,
Rjr = 0,38 (CHC13). Tuote käytettiin lisäpuhdistamatta.
Vaihe 4:
Liuotettiin 13,3 g vaiheessa 3 saatua öljyä 13 ral:aan etanolia ja lisättiin 16-18°C:ssa liuokseen, jossa oli 3,8 g (0,05 moolia) tioureaa 13 ml:ssa etanolia ja 27 mlrssa vettä. Kun vielä oli lisätty 13 ml etanolia sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa.
pH säädettiin arvoon 5 kyllästetyllä kaliumbikarbonaatti-liuoksella. Suodattamalla saatiin 4,6 g (56 %) o(rsyn-metoksiimino-ck- (2-amino-5-metyylitiätsoi-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä, sp. 135-136°C NMR (DMSO-dg): J- 1,2 ppm (t, 3H, OCH^CHg) J= 4,25 ppm (q, 2H, 0CH2-CH3) S- 142 Hz (s, 3H, CH3, syn) <£- 232 Hz (s, 3H, 0CH3, syn)
Vaihe 5:
Liuotettiin 12,2 g (0,05 moolia) vaiheessa 4 saatua esteriä 23,7 ml:aan DMF:ää, lisättiin 47,5 ml C^Clj^ta ja jäähdytettiin -10 C:een. Kun oli lisätty 7,35 ml trietyyliamiinia jäähdytettiin -35°C:een ja lisättiin annoksittain ja sekoittaen kaikkiaan 16,5 g trityylikloridia. Liuosta sekoitettiin jäähdyttämättä 2 1/2 tuntia, laimennettiin 100 ml:lla CH2Cl2:ta ja pestiin peräkkäin kahdesti 50 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa ja kolmasti 100 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Näin saatu öljy käytettiin lisäpuhdistamatta.
Vaihe 6:
Liuotettiin vaiheessa 6 saatu öljy 240 ml:aan etanolia ja lisättiin 10 ml 10-n natriumhydroksidiliuosta. Viisituntisen huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen eristettiin suodattamalla.
Saatiin 10,3 g oL-syn-metoksimino-to4- (2-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli)-etikkahapon natriumsuolaa, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Vaihe 7:
Liuotettiin 9,6 g (20 mmoolia) vaiheessa 6 saatua natrium-suolaa 80 ml:aan CH2Cl2:ta ja 10 ml:aan eetteriä ja lisättiin jäissä jäähdyttäen 23 ml 2-n kloorivetyhappoa. CH2C12 poistettiin ja vesi- 6 6 O O 7 • Ί7 faasia uutettiin uudelleen 10 ml:11a CH2Cl2:ta. Yhdistetyt CH2Cl2-faasit kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäi oC-syn-metoksimino-c/r(2-trityyli-amino-5-metyylitiatsol-4-yyli)-etikkahappo vaahtona, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Vaihe 8:
Liuotettiin vaiiieessa 7 saatu tuote 30 ml:aan CH2Cl2:ta, jäähdytettiin typpisuojassa jäähauteessa ja lisättiin 2,35 g di-sykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoitettiin puoli tuntia 0°C:ssa ja tunti huoneenlämpötilassa, muodostunut disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla, jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin liuos, jossa oli 2,72 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 3,3 ml trietyyli-amiinia 40 ml:ssa CH2Cl2:ta. Sekoitettiin 2 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten pH säädettiin arvoon 2,75 1-n kloorivety-hapolla. CH2Cl2-faasia pestiin kahdesti 70 ml:lla vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml dioksaania ja 50 ml eetteriä, lisättiin 2,1 ml (20 mmoolia) dietyyliamiinia ja lisättiin eetteriä alkavaan samentumiseen saakka. Seisotettiin 48 tuntia -5°C:ssa, suodatettiin ja saatiin 2,6 g o£_-syn-metoksimino-(2-trietyyliamino- 5-metyylitiätsoi-4-yyli)-etikkahappoa.
Haihduttamalla emäliuos saatiin 7,0 g j£_-syn-metoksimino-(2-trityyliamino-5-metyylitiatsol-4-yyli )-etikkahapon ja 7-^C-syn-metoksimino-O(r(2-trityyliamino-5-metyylitiatsol-4-yyli)-asetamido?-kefalosporaanihapon dietyyliammoniumsuolojen seosta.
Vaihe 9:
Liuotettiin 7,0 g vaiheessa 8 saatua dietyyliammoniumsuola-seosta seokseen, jossa oli 30 ml 98 %:sta muurahaishappoa ja 20 ml vettä ja sekoitettiin 2 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa. Muodostunut trifenyylikarbinoli poistettiin suodattamalla, laimennettiin 250 ml:ksi vedellä, poistettiin uudelleen suodattamalla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa n. 30 ml:ksi.
pH säädettiin arvoon 8,0 kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella, uutettiin etikkaesterillä, päälle kaadettiin 50 ml etikkaesteriä ja pH säädettiin arvoon 2,0 2-n kloorivetyhapolla. Vesiliuosta uutettiin viidesti etikkaesterillä, yhdistetyt etikka- 18 66007 esteriuutteet kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Muodostuneeseen öljyyn lisättiin 20 ml eetteriä ja sekoitettiin tunti, jolloin muodostui kiintoaine.
Sakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,5 g l-J^trsyn-‘ metoksimino-ai=r( 2-aminotiatsol-4-yyli )-asetamidq^-kefalosporaani-happoa, R^-arvo = 0,53 (etikkaesteri:isopropanoli: vesi = 6:4:3), sp. 12 5-13 5°C.
NMR (DMSO-dg): 2,0 ppm (s, 3H, OCOCHg) S- 2,3 ppm (s, 3H, tiatsoli-CH^) S- 3,8 ppm (231 Hz) (s, 3H, N-OCHg, syn) «f= 4,7 ppm (AB, 2H, 3'-CH2) <1= 5,1 ppm (d, 1H, 6-H) <ί= 5,6 ppm (q, 1H, 7-H)
Esimerkki 2 7-^(rsyn-metoksimino-ok-( 2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli)- asetamido^kefalosporaanihappo
Vaihe 1:
Liuotettiin 9,15 g (50 mmoolia) T6-syn-metoksimino-o(-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä 50 ml:aan jääetikkaa ja lisättiin 15°C:ssa tiputtaen 6,39 g bromia 20 ml:ssa jääetikkaa. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja kaadettiin 150 g:aan jäitä. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja saatiin 10,9 g c/.-syn-metoksimino-o4·( 2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä, sp. 149-151°C. Etanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen sp. oli 157-158°C.
NMR (DMS-dg): S= 1,27 ppm (t, 3H, OCHjCHg <f = 3,93 ppm (236 Hz) (s, 3H, N0CH3) 4,3 ppm (q, 2H, 0CH2CH3) <£= 7,4 ppm (s, leveä, 2H, NH2)
Vaihe 2:
Liuotettiin 3 g vaiheessa 1 saatua esteriä 8 ml:aan metano-o lia ja lisättiin 50 C:ssa 20 ml 80 %:sta hydratsiinihydraattia. Sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin 0°C:een ja sakka eristettiin suodattamalla. Saatiin 2,5 g *£-syn-metoksimino-(2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli)-asethydratsiinia, sp. 200°C (hajoaa).
19 60007
Hyvin nopeasti hajoavia kiteitä työstettiin välittömästi edelleen.
Vaihe 3:
Liuotettiin 1,5 g vaiheessa 2 valmistettua hydratsidia DMF:ää, jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin 3,3 ml 4,51-n kloorivetyhappoa dioksaanissa ja sitten hitaasti 0,6 ml tert.-butyy-linitraattia 4 ml:ssa dioksaania. Kirkkaankeltaista liuosta sekoitettiin puoli tuntia -20°C:ssa ja lisättiin 1,5 g trietyyliamiinia 10 ml:ssa dioksaania. Sitten lisättiin tiputtaen liuos, jossa 011 1,36 g 7-aminokefalosporaanihappoa 10 ml:ssa DMF:ää ja 1,0 g NEtgia. Seuraavan tunnin aikana lisättiin vielä 0,5 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dioksaania kolmena annoksena. Kaadettiin 100 ml:aan vettä, uutettiin kolmasti etikkaesterillä, pH säädettiin arvoon 4,0, liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pH säädettiin uudelleen arvoon 1,5 2-n kloorivetyhapolla. Uutettiin viidesti etikka-esterillä, yhdistetyt etikkaesteriuutteet kuivattiin natriumsulfaa-tin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Muodostui öljy, joka kiinteytyi hierrettäessä eetterissä. Saatiin 650 mg 7-^i=-syn-metoksimino-^-( 2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli^asetamido^-kefalosporaanihap- poa , sp. 135 - 145°C (hajoaa).
IR (KBr): 1770 cm ^ -laktaarni), 1720 cm 1 (asetaatti).
NMR (DMSO-dg): = 2,0 ppm (s, 3H, OCOCHg) = 3,9 ppm (232 Hz) (s, 3H, N0CH3) = 9,5 ppm (d, 1H, -NH-C0-)
Esimerkki 3 7-^i.-syn-n-butoksimino-o£-( 2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli )-aset- amidq^-kefalosporaanihappo
Vaihe 1:
Saatiin 11 g:sta -^-syn-n-butoksimino-^- (2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä ja 6,4 g:sta bromia esimerkin 2 vaiheessa 1 kuvatulla tavalla 11,7 g o£-syn-n-butoksimino-oC-(2-amino-5-bromitiatsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä, sp. 130 -140°C (etanolista). NMR (DMS0-dc): b 0,7-1,9 ppm (m, 10H, -CH2-CH2-CH3 ja -0CH2CH3) £- 4,15 ppm (248 Hz) (t, 2H, -0CH2-CH2-) J- 4,3 ppm (q, 2H, -0-CH2~CH3) 20 6(5007
Vaihe 2:
Saatiin 3,2 g:sta vaiheessa 1 saatua esteriä esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatulla tavalla 2,8 g o£-syn-n-butoksimino-c4-(2-ami-no-5-bromitiatsol-4-yyli)-asethydratsidia, sp. n. 190°C (hajoaa). Hajoavuutensa vuoksi tuote työstettiin välittömästi.
Vaihe 3:
Saatiin 1,68 g:sta vaiheessa 2 saatua hydratsidia esimerkin 2 vaiheessa 3 kuvatulla tavalla 520 mg 7-^<-syn-n-butoksimino-o4· (2-amino-5-bromitiatsol-4-yyliVasetamido^-kefalosporaanihappoa, sp. 140-150°C (hajoaa).
IR (KBr): 1770 cm ^ (/3-laktaami), 1725 cm 1 (OCOCHg) NMR (DMSO-dg): ef= 0,7-1,9 ppm (s, 7H, CH2-CH2-CH3) <S = 2,07 ppm (s, 3H, OCOCH^) <S = 4,15 ppm (244 Hz) (t, 2H, -0-CH2-CH2) S - 9,4 ppm (d, 1H, NHCO)
Esimerkki 4 7-^(-syn-metoksimino-e£-( 2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli )- asetamido^kefalosporaanihappo
Vaihe 1:
Suspendoitiin 50 g a£-syn-metoksimino-o4r(2-aminotiatsol- 4-yyli)-etikkahappoa seokseen, jossa oli 300 ml CHCl^ta ja 150 ml jääetikkaa ja lisättiin 0-10°C:ssa sekoittaen 17,5 g Cl2:a 200 ml:s-sa jääetikkaa. Sekoitettiin puoli tuntia 0°C:ssa ja sakka eristettiin suodattamalla. Suspendoitiin uudelleen CHCl^teen ja suodatettiin.
Suodosta ja 190 ml tetrahydrofuraania kuumennettiin pysty-jäähdyttäen 15 minuuttia ja sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Saatiin 30,3 g w£-syn-metoksimino—*(.-(2-amino-5-kloori-tiatsol-5-yyli)-etikkahappo.1 HC1. 1 H20. 1 tetrahydrofuraania, sp. 150-153°C.
Vaihe 2:
Liuotettiin 29 g vaiheessa 1 saatua happoa 100 ml:aan meta-nolia ja lisättiin 4,85 g natriummetylaattia. Viisitoistaminuut-tisen huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin kolmasti 75 ml:n annoksilla kuivaa, kiehumalämpötilssa olevan THF:ää. Suodatetut THF-emäliuokset 21 60007 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen hyvin pienestä määrästä metanolia. Saatiin 13,5 g c^-syn-metoksimino-a(.-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-etikkahappo. 1 metanolia, sp. 129 -130°C (hajoaa).
NMR (DMSO-dg): J- 3,1 ppm (s, 3H, CH30H) J= 3,9 ppm (234 Hz) (s, 3H, N-OCHg)
Vaihe 3:
Liuotettiin 8,0 g vaiheessa 2 saatua karboksyylihappoa 100 ml:aan dimetyyliasetamidia, lisättiin 100 ml hiiliatetrakloridia ja tämä haihdutettiin kiertohaihduttimessa vaiheessa 2 tulleen meta-nolin poistamiseksi. Sitten jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin 3,4 g klooriasetyylikloridia liuotettuna 10 ml:aan dimetyyliasetamidia. Lämpötila pidettiin 1/4 tuntia -20°C:ssa, 1/2 tuntia 0°C:ssa ja lopuksi 1/4 tuntia +10°C:ssa. Kaadettiin jäihin ja uutettiin kolmasti etikkaesterillä. Kun oli kuivattu natriumsulfaatin päällä ja haihdutettu liuotin saatiin 8,2 g «<-syn-metoksimino-bZr (2-kloo-riasetyyliamino-5-klooritiatsol-4-yyli)-etikkahappoa heikosti keltaisena öljynä, = 0,54 (etikkaesteri: isopropanoli: vesi = 6:4:3).
NMR (DMSO-dg): J- 3,9 ppm (232 Hz) (s, 3H, N0CH3) ,/ = 4,4 ppm (s, 2H, C0CH2C1)
Vaihe 4:
Liuotettiin 3,1 g vaiheessa 3 valmistettua karboksyylihappoa 15 ml:aan ja lisättiin 1,45 ml trietyyliamiinia.
Jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin tiputtaen 0,5 ml tionyyliklori-dia, joka oli liuotettu 5 ml:aan metyleenikloridia. Sekoitettiin 1/4 tuntia 0°C:ssa ja lisättiin 1,3 ml trietyyliamiinia ja sitten liuos, jossa oli 2,5 g 7-aminokefalosporaanihappoa 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 2,8 ml:ssa trietyyliamiinia. Sekoitettiin vielä tunti, liuotin poistettiin vakuumissa ja liuotettiin 40 ml:aan vettä. pH säädettiin arvoon 7,0, liuosta uutettiin kahdesti 2 0 ml :11a etikkaesteriä, pH säädettiin arvoon 4,0, saostunut 7-aminokefalospo-raanihappo poistettiin ja hapotettiin edelleen pH-arvoon 2,0. Suodattamalla saatiin 1,5 g 7-^4-syn-metoksimino-o<c( 2-klooriase-tyyliamino-5-klooritiatsol-4-yyli )-asetamid<j}-kef alosporaani-happoa, R^ = 0,49 (etikkaesteri:isopropanoli:vesi = 6:4:3).
NMR (DMS0-d6: 22 6 00 0 7 J- 2,05 ppm (s, 3H, OCOCHg) <$ - 3,9 ppm (23*4 Hz) (s, 3H, NOCH^) J = 4-,4 ppm (s, 2H, COCH^Cl) 9,7 ppm (d, 1H, -NH-C0-)
Vaihe 5:
Liuotettiin 2,9 g vaiheessa 4 valmistettua tuotetta 50 ml:aan etanolin ja tetrahydrofuraanin l:l-seosta, lisättiin 400 mg tioureaa ja sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja sekoitettiin 20 ml:aan vettä. Sakka eristettiin suodattamalla, sekoitettiin uudelleen veden ja etanolin 1:1-seokseen ja eristettiin suodattamalla. Saatiin 0,92 g 7-K" syn-metoksimino-oi- (2-amino-5-klooritatsol-4-yyli)-asetamido?“ kefalosporaanihappoa, sp. 135-145°C (hajoaa).
IR (KBr): 1770 cm ^ (/2-laktaami), 1720 cm ^ (asetaattihuippuja) NMR (DMS0-dg): S - 2,0 ppm (s, 3H, OCOCHg) 3 = 3,85 ppm (231 Hz) (s, 3H, =NQCH3) <S = 9,5 ppm (d, 1H, NHC0)
Esimerkki 5 7-^.-syn-etoksiminOH3(r (2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli )- asetamidq^kefalosporaanihappo Vaihe 1:
Saatiin 54 g:sta o^-syn-etoksimino-olr ( 2-aminotiatsol-4-yyli )-etikkahappoa esimerkin 4 vaiheessa 1 kuvatulla tavalla 32,1 g o<-syn-etoksimino-oir (2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli )-etikkahappo.
1 HC1. 1 tetrahydrofuraania, sp. 106-108°C (hajoaa).
Vaihe 2:
Saatiin 30,7 g:sta vaiheessa 1 saatua happoa esimerkin 4 vaiheessa 2 kuvatulla tavalla 18,4 g c^-syn-etoksimino-o/^i2-amino- 5- klooritatsol-4-yyli)-etikkahappo. 1 metanolia.
NMR (DMS0-d6): 6- 3,15 ppm (s, 3H, CH^OH) <i = 1,2 ppm (t, 3H, 0CH2CH3) <£= 4,15 ppm (250 Hz) (q, 2H, QCH2CH3).
23 66007
Vaihe 3:
Saatiin 8,4 g:sta vaiheessa 2 kuvattua karboksyylihappoa esimerkin 4 vaiheessa 3 kuvatulla tavalla 7,4 g ,=/.-syn-etoksimino-ot-(2-klooriasetyyliamino-5-klooritiatsol-4-yyli)-etikkahappoa heikosti keltaisena öljynä, = 0,56 (etikkaesteri:isopropanoli:vesi = 6:4:3).
NMR (DMS0-d6): cT= 1,25 ppm (t, 3H, 0CH2CH3) cf= 4,15 ppm (248 Hz) (q, 2H, 0CH2CH3) 4,35 ppm (s, 2H, C0CH2C1)
Vaihe 4:
Saatiin 3,25 g:sta vaiheessa 3 valmistettua karboksyylihappoa esimerkin 4 vaiheessa 4 kuvatulla tavalla 1,9 g 7-^-syn-etoksimino-^,-(2-klooriasetyyliamino-5-klooritatsoi-4-yyli)-asetamido7~kefalospo-raanihappoa, R^. = 0,51 (etikkaesteri: isopropanoli: vesi = 6:4:3).
NMR (DHSO-dg): 1,2 ppm (t, 3H, 0CH2CH3) = 4,1 ppm ( 250 Hz) (q, 2H, OCH^Hg) = 4,4 ppm (s, 3H, OCOCHg) «£= 4,4 ppm (s, 2H, C0CH2C1) <f = 9,85 ppm (s, 2H, C0CH2C1) £= 9,85 ppm (d, 1H, NHC0)
Vaihe 5:
Saatiin 2,8 g:sta vaiheessa 4 valmistettua tuotetta esimerkin 4 vaiheessa 5 kuvatulla tavalla 860 mg 7-^-syn-etoksimino- oL~ ( 2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-asetamido7_kefalosporaanihappoa, sp. 140-150°C (hajoaa).
IR (KBr): 1775 cm ^ (^ -laktaami), 1725 cm ^ (0-asetaatti) NMR (DMSO-dg): S- 1,2 5 ppm (t, 3H, 0CH2CH3) J= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCHg) /= 4,1 ppm (251 Hz) (q, 2H, 0CH2CH3) 9,7 ppm (d, 1H, NHC0)
Esimerkki 6 7-4^-syn-metoksimino-»i- (2-amino-5-klooritiatsol-4-yyii )_ asetamido^kefalosporaanihappo-l-S-oksidi
Liuotettiin 980 mg esimerkin 4 vaiheessa 5 kuvattua tuotetta 8 ml:aan 98 %:sta muurahaishappoa ja 2 ml:aan metanolia. Jääh- 2,1 60007 dytettiin jäissä ja lisättiin jäissä jäähdytettyä 410 mg 85 %:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 3 ml:aan tetrahydrofuraania. Tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen liuos lisättiin tiputtaen 100 ml:aan eetteriä, sekoitettiin tunti ja sakka eristettiin suodattamalla. Sakka lisättiin 10 mlraan eetteriä ja sekoitettiin 1/4 tuntia. Suodattamalla saatiin 850 mg otsikkoyhdistettä, sp. yli 300°C.
IR (KBr): 1775 cm"1 (/9-laktaami), 1710 cm"1 (OCOCHg), 1030 cm"1 (S-> 0).
NHR (DMS0-dc):
D
S - 2,0 ppm (s, 3H, OCOCHg) 3,85 ppm (234 Hz) (s, 3H, NOCHg) £= 8,7 ppm (d, 1H, NHCO).
Esimerkki 7 7-^-syn-etoksimino-o£-( 2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli )-asetamid^?-kefalosporaanihappo-l-S-oksidi
Saatiin 1,06 g:sta esimerkin 5 vaiheessa 5 valmistettua tuotetta esimerkissä 6 kuvatulla tavalla 910 mg otsikkoyhdistettä, sp. yli 300°C.
IR (KBr): 1770 cm"1 (/9-laktaami), 1710 cm"1 (OCOCHg), 1025 cm-1 (S —> 0 ) NHR (DMS0-dc): b /= 1,25 ppm (t, 3H, 0CH2CH3) i = 4,1 ppm (250 Hz) (q, 2H, OCHjCHg) <£ = 2,05 ppm (s, 3H, 0C0CH3) <£ = 8,65 ppm (d, 1H, C0NH).
Claims (1)
- 25 65007 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefalosporii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on / °X (0) N f n N-j-p^CONH —I-- H N''*^'VS —.N «v ^N. I H2N b y 0 I CH2OCOCH3 co2a jossa n on 0 tai 1, X on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, Y on metyyli tai halogeeni ja A on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä kationi, tunnettu siitä, että laktaarni, jonka kaava on (0)n t H N ' PU. I CH2OCOCH3 co2a jossa n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on °X r (f i| co2h iii HN^S R1 tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa, jossa kaavassa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja on vety tai peptidikemiasta, tunnettu aminosuojaryhmä, ja tarvittaessa mahdollinen suojaryhmä R1 pilkotaan ja haluttaessa kefemrenkaan rikki kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa n on 0, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1. 26 6 600 7 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara cefalosporinderivat med formeln OX ) ?n N COHH-j—f k H2N Y CH2OCOCH3 co2a väri n är 0 eller 1, X är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, Y är metyl eller halogen och A är väte eller en fysiologiskt godtagbar katjon, kännetecknat därav, att en laktam med formeln (0>„ H.M t Ppv o I ch9ococh, co2A väri n och A betecknar samma som ovan, omsätts med en karboxyl-syra med formeln OX / N il ηΛΛ °2” V eller ett aktiverat derivat därav, i vilken formel X och Y betecknar samma som ovan och är väte eller en ur peptidkemin bekant aminoskyddsgrupp, och om nödvändigt spjälks en eventuell skydds-grupp R , och om sä önskas, oxideras cefemringens svavel i en före-ning med formeln I, där n är 0, varvid erhälls en förening med formeln I, där n är 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772758001 DE2758001A1 (de) | 1977-12-24 | 1977-12-24 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2758001 | 1977-12-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783960A FI783960A (fi) | 1979-06-25 |
| FI66007B FI66007B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66007C true FI66007C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=6027279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783960A FI66007C (fi) | 1977-12-24 | 1978-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293550A (fi) |
| EP (1) | EP0002765B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5495592A (fi) |
| AT (1) | AT365599B (fi) |
| AU (1) | AU534258B2 (fi) |
| CA (1) | CA1109461A (fi) |
| DE (2) | DE2758001A1 (fi) |
| DK (1) | DK578978A (fi) |
| EG (1) | EG13762A (fi) |
| ES (1) | ES476109A1 (fi) |
| FI (1) | FI66007C (fi) |
| GR (1) | GR65234B (fi) |
| HU (1) | HU184140B (fi) |
| IE (1) | IE48147B1 (fi) |
| IL (1) | IL56284A (fi) |
| NO (1) | NO784366L (fi) |
| NZ (1) | NZ189266A (fi) |
| PH (1) | PH15925A (fi) |
| PT (1) | PT68964A (fi) |
| ZA (1) | ZA787209B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4703046A (en) * | 1978-09-08 | 1987-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| JPS5657790A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-20 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotic |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0055465B1 (en) | 1980-12-31 | 1989-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| JPS57131794A (en) * | 1980-12-31 | 1982-08-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound or salt thereof, preparation of the same and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active constituent |
| US4427677A (en) * | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4618606A (en) * | 1982-11-17 | 1986-10-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins |
| EP1059293A1 (en) * | 1995-10-12 | 2000-12-13 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Novel amino chlorothiazole compounds |
| IT1295935B1 (it) * | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Acs Dobfar Spa | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici |
| TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| CN102015591B (zh) | 2008-03-04 | 2014-01-29 | 艾尼纳制药公司 | 制备与5-ht2c激动剂(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓相关的中间体的方法 |
| WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| KR20140091458A (ko) | 2010-09-01 | 2014-07-21 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 |
| CN103189359A (zh) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐 |
| AU2011296003B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonist useful for weight management |
| KR20130101524A (ko) | 2010-09-01 | 2013-09-13 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 비-흡습성 염 |
| CA2886875A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5168589A (fi) * | 1974-12-06 | 1976-06-14 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1977
- 1977-12-24 DE DE19772758001 patent/DE2758001A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-12-16 EP EP78101738A patent/EP0002765B1/de not_active Expired
- 1978-12-16 DE DE7878101738T patent/DE2861043D1/de not_active Expired
- 1978-12-19 ES ES476109A patent/ES476109A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 US US05/971,558 patent/US4293550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-20 EG EG721/78A patent/EG13762A/xx active
- 1978-12-21 FI FI783960A patent/FI66007C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 ZA ZA00787209A patent/ZA787209B/xx unknown
- 1978-12-21 PT PT68964A patent/PT68964A/pt unknown
- 1978-12-21 NZ NZ189266A patent/NZ189266A/xx unknown
- 1978-12-21 IE IE2546/78A patent/IE48147B1/en unknown
- 1978-12-22 NO NO784366A patent/NO784366L/no unknown
- 1978-12-22 DK DK578978A patent/DK578978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 AU AU42848/78A patent/AU534258B2/en not_active Expired
- 1978-12-22 CA CA318,496A patent/CA1109461A/en not_active Expired
- 1978-12-22 AT AT0924178A patent/AT365599B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 PH PH21988A patent/PH15925A/en unknown
- 1978-12-22 IL IL56284A patent/IL56284A/xx unknown
- 1978-12-22 HU HU78HO2127A patent/HU184140B/hu unknown
- 1978-12-22 GR GR57978A patent/GR65234B/el unknown
- 1978-12-23 JP JP15817278A patent/JPS5495592A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA787209B (en) | 1979-12-27 |
| IL56284A (en) | 1983-03-31 |
| AU4284878A (en) | 1979-06-28 |
| DK578978A (da) | 1979-06-25 |
| JPS5495592A (en) | 1979-07-28 |
| PH15925A (en) | 1983-04-26 |
| GR65234B (en) | 1980-07-30 |
| IE782546L (en) | 1979-06-24 |
| CA1109461A (en) | 1981-09-22 |
| IL56284A0 (en) | 1979-03-12 |
| NO784366L (no) | 1979-06-26 |
| AU534258B2 (en) | 1984-01-12 |
| JPH0132226B2 (fi) | 1989-06-29 |
| AT365599B (de) | 1982-01-25 |
| US4293550A (en) | 1981-10-06 |
| PT68964A (de) | 1979-01-01 |
| EG13762A (en) | 1982-09-30 |
| EP0002765B1 (de) | 1981-09-02 |
| DE2861043D1 (en) | 1981-11-26 |
| FI783960A (fi) | 1979-06-25 |
| FI66007B (fi) | 1984-04-30 |
| DE2758001A1 (de) | 1979-07-12 |
| IE48147B1 (en) | 1984-10-17 |
| EP0002765A1 (de) | 1979-07-11 |
| ATA924178A (de) | 1981-06-15 |
| HU184140B (en) | 1984-07-30 |
| ES476109A1 (es) | 1979-10-16 |
| NZ189266A (en) | 1981-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66007C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivat | |
| FI67705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (6,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(substituerad oxiimi noacetamido)-(eventuellt substituerat pyridiniummetyl)cef-3 -e-4-karboxylatfoereningar | |
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| FI87925B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening | |
| US4603129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| JPH0365350B2 (fi) | ||
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| NO791730L (no) | Cefalosporin-antibiotika. | |
| HU193750B (en) | Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| FI66005B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-alfa,alfa-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefe m--karboxylsyras syn-isomer | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| KAWABATA et al. | STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XIII. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7β-[(Z)-2-ARYL-2-CARBOXYMETHOXYIMINOACETAMIDO]-3-VINYLCEPHALOSPORINS | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| IE53116B1 (en) | Cephem derivatives and a process for their preparation | |
| FR2475046A1 (fr) | Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d'oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |