HU184140B - Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184140B
HU184140B HU78HO2127A HUHO002127A HU184140B HU 184140 B HU184140 B HU 184140B HU 78HO2127 A HU78HO2127 A HU 78HO2127A HU HO002127 A HUHO002127 A HU HO002127A HU 184140 B HU184140 B HU 184140B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
carboxylic acid
amino
acid
Prior art date
Application number
HU78HO2127A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Blumbach
Walter Duerckheimer
Elmar Schrinner
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU184140B publication Critical patent/HU184140B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az új (I) általános képletű 7-cef-3-em-4-karbonsav-származékok - ahol n jelentése 0 vagy 1,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metil cső port
Yjelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és
A jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation — előállítására.
A találmány szerinti vegyületekhez kémiai szerkezetük szempontjából legközelebb eső vegyületeket ír le a 22 23 375 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat. E szerint a közrebocsátási irat szerint a meghatározott cefalosporin-származékokat meghatározott 7-amino-cefalosporánsav-származékok acilezésével állítják elő. Ilyen vegyület a „Cefuroxim nevű kereskedelmi termék. Ezzel az ismert kereskedelmi termékkel összehasonlítva — mely a technika állása szerint ismertek közül a legjobbak közé tartozik — a találmány szerinti vegyületek kitűnnek nem várt erős és széles antibiotikus. aktivitásukkal, különösen a Gram-negatívok területén.
Ha X 1-4 szénatomos alkil cső portot jelent, akkor előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport jöhet szóba, előnyösen a metilcsoportot nevezzük meg.
Ha X jelentése az alkilcsoportban 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, akkor különösen a metoxi-karbonil-metil- és az etoxi-karbonil-metilcsoport jöhet szóba.
X jelentésének különösen előnyös formái a hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izo-propil-, n-butil-, ϊζο-butil-, metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metilcsoport.
Y előnyös jelentése metilcsoport, bróm-, klór- vagy fluoratom, különösen előnyös a klór- és a fluoratom.
Fiziológiailag elfogadható kationok között. A jelentésében megemlíthetők például az alkálifém-ionok, különösen a nátrium- és kálium-ion, alkáliföldfém-ionok, különösen a kalcium- és magnézim-ion, ammónium-ion, előnyösen azonban nátrium-iont, valamint adott esetben szubsztituált alkilezett ammóníum-iont, mint például trietil-ammónium-, dietil-aminónium-, dimetil-ammónium- vagy morfolinium-, benzilammónium-, prokainium-, L-argininium- és L-liziniumionokat említjük meg.
Az (I), (II), (IV) és (V) általános képletű vegyületekben a hidroxiimino- illetve alkoxiimino cső port a szín- valamint az anti-, különösen előnyösen azonban szín-formában fordul elő. A szín illetve az anti megjelölése az (I) és (III) általános képletű vegyületekben a karboxi-amidcsoporthoz viszonyított, a (IÍI) általános képletű vegyületekben a karboxilcsoporthoz viszonyított és az (V) általános képletű vegyületekben az alkoxi-karbonilcsoporthoz viszonyított térbeli helyzetet mutatja és a szín-helyzet az a helyzet, amelynél az OX-csoport a C=N-kettőskötés azonos oldalán fordul elő, mint például karboxiamid-, karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoport.
Az (I), (III), (IV) és (V) általános képletű 2-aminotiazolok mindig két tautomer formában fordulhatnak elő, amelyek egymással egyensúlyi állapotot tartanak fenn és ezeket az egyensúly egyenleteket az 1. ábra mutatja. A képleteknél egyébként nem tüntetjük fel mindig mindkét tautomer formát. Célszerűségi okokból az (1) képletű amino-tiazol-tautomert ábrázoljuk és erre vonatkozik a vegyületek elnevezése is.
A találmány szerint tehát (I) általános képletű 7-cef-3-em4-karbonsav-származékokat állítunk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű laktámot — ahol A és n jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy' aktivált származékával reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet
a) adott esetben a cefem-gyú'rü kénatomján R- vagy S-szulfoxiddá oxidáljuk és/vagy
b) az R1 -csoportot védőcsoport jelentése esetén lehasítjuk és/vagy
c) az X -csoportot, amennyiben X jelentésétől eltér, X-csoporttá alakítjuk.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületekben R1 jelentése hidrogénatom vagy egy, a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport, mint például adott esetben szubsztituált alkilcsoport, előnyösen tercier-butil-, tercier-amil-, benzil-, ρ-metoxibenzil-, benzhidril-, tritil- és feniléter, adott esetben szubsztituált alifás acil-, például fornúl-, klóracetil-, brómacetil-, triklóracetil- és trifluoracetil- vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonilcsoport, mint például triklór-etoxikarbonil- vagy benziloxi-karbonilcso port,
X’ jelentése X vagy könnyen lehasítható csoport, például formil-, trifluoracetil-, klóracetil-, brómacetil-, tritil-, tercier amil-, tercier butil-, benzhidril-, tetrahidro-piranil-, előnyösen azonban tercier butil-, tritilés tetrahidropiranilcsoport.
A (III) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen a halogenidek, például kloridok és bromidok, továbbá anhidridek, vegyes anhidridek, azidok és az aktivált észterek, például a p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenoIlal, metilénciánhidrinnel, N-hidroxiszukcinimiddel és N-hidroxiftálimiddel, különösen 1-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-l-H-hidroxibenzotriazollal képezett aktivált észterek felelnek meg. Vegyes anhidridként alkalmasak a rövidszénláncú alkánsavakkal, például ecetsawal és különösen szubsztituált ecetsavakkal, mint például triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy ciánecetsavval képezett anhidridek. A szénsavfélészterekkel képzett vegyes anhidridek is nagyon alkalmasak. Ezeket például a (III) általános képletű karbonsavak — ahol R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő — klórhangyasav-benzilészterrel, p-nitrobenzilészterrel, izo-butilészterreí, -etilészterrel vagy -allilészterrel állíthatjuk elő. Az aktivált származékokat izolált anyagok formájában, de in situ állapotban is reagáltathatjuk. Általában a (II) általános képletű cefem-származékokat a (III) általános képletű karbonsavakkal vagy aktivált származékukkal 3
-2184 140 iners oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Ilyen oldószerként különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, mint például metilén-klorid vagy kloroform; éterek, például dietiléter és előnyösen tetrahidrofurán és dioxán; ketonok, mint például aceton és butanon; amidok, mint például dimetilformamid és dimetilacetamid vagy víz. Előnyösnek mutatkozhat, hogyha a nevezett oldószerek elegyét alkalmazzuk. Ez gyakran előfordul, hogyha a (II) általános képletű cefem-vegyületet egy in situ előállított (III) általános képletű karbonsav aktivált származékával reagáltatjuk.
A (II) általános képletű cefem-vegyületek (III) általános képletű karbonsavakkal, illetve azok aktivált származékaival történő reagáltatását -50 °C-tól mintegy 80 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományon belül, előnyösen -20 °C és 50 °C között, különösen előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között végezhetjük.
A reakció időtartama a reagensektől, a hőmérséklettől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ és általában 1/4 órától mintegy 72 óráig terjedhet.
A (III) általános képletű karbonsavak aktivált származékainak és a (II) általános képletű cefem-vegyületek reakcióját előnyösen alkálikus közegben pH = 7 fölött végezzük. A reakcióelegyhez egy bázist is hozzáadunk, mely előnyösen kálium- vagy nátriumkarbonát, káliumvagy nátriumhidrogénkarbonát, kálium- vagy nátriumhidroxid, piridin vagy trialkilamin, mint például trietilamin, N-metilmorfoIin, etildiizopropilamin vagy káliumtercier butilát lehet.
Az (I) általános képletű cefem-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületben R1 -csoportot, amennyiben jelentése hidrogénatomtól eltérő, lehasítjuk és/vagy X -csoportot, amennyiben jelentése X-től eltérő, X-csoporttá alakítjuk.
Az R1 lehasítása a f) -laktam- és peptidkémiában általában szokásos védőmódszerekkel, például savas hidrolízissel, előnyösen hangyasavban vagy trifluorecetsavban végrehajtott hidrolízissel vagy nemesfém-katalizátorok jelenlétében végbemenő hidrogenolizissel történhet. A védőcsoport szerint speciális lehasító reagenseket is alkalmazhatunk, mint például az adott esetben szubsztituált tiokarbamidokat az Ok -halogénacilcsoportok eltávolítására.
Az X-csoport X-csoporttá történő átalakítása szintén a (ö -laktám- és peptidkémiában szokásos védő hidrolitikus vagy hidrogenolitikus módszerekkel hajtható végre, miközben különösen szervetlen és szerves savakban, például trifluorecetsavban vagy hígított hangyasavban végrehajtott hidrolíziseket említhetjük meg.
A találmány szerinti eljárásban az (I) és (IV) általános képletű kapott észtereket — ahol A jelentése könnyen lehasítható csoport - kívánt esetben irodalomból ismert védő utón, például hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan olyan (I) vagy (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben A jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation, a fent leírt módon.
A (II) általános képletű laktámokat — ahol π = 0 — előnyösen szabad savként vagy észterként, sőt sóként is oxidálhatjuk.
Előnyös, hogy ha előzetesen a 7-aminocsoportot könnyen lehasítható amino védőcsoporttal, például a peptidkémiából ismert csoportokkal védjük. Savanyú lehasítható csoportokként példaképpen megemlíthetők a terc.-b util-, a benzhidril-, a terc.-butoxikarbonil-, a tritil-, a benziloxi-karbonil-, a 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonilvagy a trimetil-szililcsoport. Jól megvédhetjük az aminocsoportot akkor is, ha egy savanyú lehasítható Schiffbázis formájában reakcióképes karbonil-vegyületekkel, például benzaldehiddel, szalicil-aldehiddel, p-nitrobenzaldehiddel, furfurollal, 5-nitrofurfurollal, acetilacetonnal vagy acetecetsavészterrel reagáltatjuk. A Schiff-bázis lehasítása hidrazinnal vagy fenilhidrazinnal, előnyösen Girard-reagenssel vagy 2,4-dinitrofenil-hidrazinnal történő reakcióval is sikerül.
A (II) általános képletű cefem-vegyület — ahol n = 0 — oxidációjához irodalomból ismert módszereket alkalmazhatunk, amelyek a szulfoxidok képzését írják le szulfidok oxidációja útján (lásd például Methodicum Chimicum, 7. kötet (1976) 693—698. oldal).
Oxidációs szerként használhatjuk például a peroxidokat, hidrogénperoxidot, persavakat, hidrogénszuperoxidot és ezek eiegyeit szervetlen és szerves oxidáció álló savakkal, például foszforsawal, hangyasavval, ecetsawal, trifluorecetsawal. A persavakat in situ is előállíthatjuk, hogy ha hidrogénperoxiddal elkeverjük a savakat. 3-Klórperbenzoésav különösen alkalmasnak bizonyult. Előnyösen közvetlenül alkalmazzuk.
Az oxidációhoz oldószerként minden, a reakciófeltételek mellett stabil oldószer alkalmas, így például dioxán, tetrahidrofurán, kloroform, metilénklorid, ecetsav, hangyasav, trifluorecetsav, benzol, tetrametil-karbamid, dimetilformamid vagy dimetilacetamid.
Az oxidációs szer mennyisége mindössze 2 oxidációs ekvivalens (1 aktív savanyú hidrogénatomnak megfelelően). Kis mértékű felesleget is alkalmazhatunk azonban a reakció során.
A reakció hőmérséklete mintegy -20 °C és 80 °C között, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között váltakozik.
A kénatomon szulfoxiddá oxidált (II) általános képletű cefem-vegyületek — ahol η = 1 — R- vagy S-konfigurációban fordulhatnak elő.
(A konfiguráció megjelölését illetően lásd Angew. Chemie 78 (1966)413. oldal.)
Azok a (II) általános képletű cefem-vegyületek, ahol n = 0, előnyösen R-szulfoxidokat adnak, ha az aminocsoport Schiff-bázis formájában van védve.
A 7-aminocsoporton lévő acil-amino-védőcsoportok túlnyomó részt S-konfigurációjú 1-szulfoxidokat adnak. A kétféle konfigurációs izomert kromatográfiásan különböztetjük meg és választjuk szét. Az NMR-spektroszkópia is alkalmas lehet az R- és S-szulfoxidok megkülönböztetésére (lásd E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972).
Azokat az (I) és (IV) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése I, úgy is előállíthatjuk, ha a fent említett lépéseket, vagyis a (II) általános képletű cefem-vegyületek szulfoxidálását és ezt követőleg a (III) általános
-3184 140 képletű karbonsavval vagy aktivált származékával történő acilezést megcseréljük.
Azokat a (II) általános képletű cefem-vegyületeket, amelyekben n = 0 és A jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű karbonsavval, ahol R1, X és Y jelentése a fenti, vagy egy aktivált származékával reagáltathatjuk és ily módon olyan (IV) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R1, X’, Y és A jelentése a fenti és n = 0. Az ezt követő oxidációt szulfoxiddá olyan feltételek mellett végezhetjük, amilyeneket leírtunk a (II) általános képletű laktámok oxidációjánál, ahol a kiindulási anyagban n = 0 és a végtermékben n = 1. Természetesen a 7-amínocső port védelme felesleges, mert a (III) általános képletű karbonsavval végzett acilezésnél a 7-aminocsoportokat az oxidálószer már nem támadja meg. Az (I) és (IV) általános képletű vegyületek oxidációjával túlnyomó részt S-konfigurációjú szulfoxidokat kapunk, melyekhez még kismennyiscgben R-konfigurációjú szulfoxidok is lehetnek hozzákeverve, melyeket a fent leírt módon elválaszthatunk.
Az acilezéshez alkalmazott (III) általános képletű karbonsavakat különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. így például olyan (III) általános képletű vegyületeket kaphatunk, ahol Y jelentése halogénatom, ha (V) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és X jelentése a fenti és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, mint például benzil- vagy feniletilcsoport, valamely halogénező szerrel reagáltatunk és adott esetben az R1 és/vagy X’ csoportokat a következő reakció számára legkedvezőbb formává alakítjuk és/vagy az így kapott (V) általános képletű észtert önmagában ismert módon (III) általános képletű karbonsavvá alakítjuk.
Halogénező szerként különösen alkalmasak az elemi halogének, például bróm- vagy klóratom, trihalogén-izocianursavak, például triklórizo-cianursav, N-halogénamidok, például klóramin-T, N-klóracetamid, N-brómacetamid, N-halogénimidek, például N-klórszukcinimid, N-brómszukcinimid, N-klórftábmid, N-brómftalimid vagy alkilhipokloritok, például terc.-butilhipoklorit. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely a reakciót nem befolyásolja hátrányosan, sőt a kívánt irányba tolja el. így például alkilhipokloritok, N-halogénamidok és N-halogénimidek esetében poláris hidroxilcsoportot tartalmazó oldószert ajánlatos használni, amely serkenti a pozitív halogénionok képzését, így például hangyasavat, jégecetet, vizet, alkanolokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt alkalmazhatunk, így különösen elemi halogén alkalmazása esetén oldószereken kívül kloroformot, metilénkloridot, tetrabidrofuránt, dioxánt vagy dimetilformamidot vagy ezek egymással képzett elegyet vagy a fent megnevezett hidroxil csoport-tartalmú oldószert használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között dolgozunk.
Az Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá tiokarbamid (VI) általános képletű oximokkal történő reagáltatásával. A (VI) általános képletben Z1 és Z2 jelentése azonos vagy különböző és jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom, X valamint R2 jelentése a fenti, továbbá adott esetben R1 -csoportot vezetünk be a molekulába, melynek jelentése a fenti, a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport és/vagy a fenti, a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport és/vagy az így kapott (V) általános képletű észtert (III) általános képletű karbonsavvá szappanosítjuk el.
A reakciót előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal, víztartalmú oldószerben, például etanolban vagy acetonban végezzük. A reakciót általában szobahőmérsékleten és legfeljebb 2—3 óra hosszat végezhetjük.
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése metilcsoport, például úgy állíthatjuk elő, ha tiokarbamidot (VII) általános képletű vegytiletekkel, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, X’és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, adott esetben R1 -et, azaz a peptidkémiából ismert amino-védó'csoportot vezetünk be a molekulába és/vagy az észtert (III) általános képletű karbonsavakká szappanosítjuk el.
Célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamidot alkalmazunk víztartalmú oldószerben, például acetonban vagy etanolban, szobahőmérsékleten és a reakció maximum 2—3 órát tart.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárással állíthatók elő.
Ha a (III) és (V) általános képletekben R1 jelentése könnyen eltávolítható, a peptidkémiából amino-védőcsoportként ismert csoport, akkor ezek bevezetése az aminocsoportba a peptidkémiából ismert módon történik. Ha R1 jelentése például tritilcsoport, akkor bevezetése trifenil-klórmetánnal történhet, miközben a reakciót célszerűen szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, bázisok, például trietilamin jelenlétében végezzük.
Ha a (III) és (V) általános képletekben X’ jelentése könnyen lehasítható csoport, akkor a hidroxilcsoporton a védőcsoportot szakember számára ismert módon alakítjuk ki.
Nemcsak azoknál a (III) illetve (V) általános képletű kiindulási anyagoknál, amelyek (2) vagy (3) képletű csoportot szín-helyzetben tartalmaznak, hanem valamennyi közbenső terméknél és további, (IV) és (I) általános képletű vegyületekké történő reagáltatásukkor is célszerű enyhe reakciófeltételeket használni, amelyek a szakember számára ismeretesek a szín-vegyületek reakcióinak feltételeiként. így például alacsony hőmérséklet, nem túl hosszú reakcióidő és nem túl jelentékeny felesleg használata savanyú reakciókomponensekböl, stb., hogy ezzel is elkerüljük az oximcsoport esetleges átalakulását antiformává.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek jó antibakteriális hatást mutatnak mind a Gram pozitív mind a Gram negatív bakteriális csirák ellen.
Az új vegyületek meglepően hatásosak a penicillinázés cefalosporináz-képző baktériumok ellen is. Minthogy kedvező toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek értékes kemoterápiás hatású anyagokat képvisebiek.
-4184 140 ellen használatos gyógyszerkészítmények előállítására is, amely készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak a találmány szerint előállított vegyületekből.
A találmány szerint előállított készítmények más hatóanyagokkal, például a penicillin, cefalosporin vagy aminoglikozidok sorából választott hatóanyagokkal készített kombinációk formájában is előfordulhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán is adagolhatjuk. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, ha az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több farmakolögiailag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal, például töltőanyaggal, emulgeátorral, csúszást elősegítő anyaggal, ízesítőszerrel, színezékkel vagy pufferanyaggal elkeverjük és megfelelő galenikus kikészítési formába hozzuk, így például tablettát, drazsét, kapszulát vagy parenterális alkalmazásra megfelelő oldatot vagy szuszpenziót állítunk elő. Hordozó vagy hígító szerként példaképpen megemlíthető a tragantméza, a tejcukor, a talkum, az agar-agar, poliglikolok, etanol és víz. Parenterális alkalmazáshoz előnyösen szuszpenziókat vagy vizes oldatokat alkalmazunk. Lehetséges a hatóanyagot, mint olyan hordozó vagy hígítószer nélkül is megfelelő formában, például kapszulában alkalmazni.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas dózisai naponta 0,4—20 g, előnyösen 0,5—4 g felnőtteknek mintegy 60 kg testúlykg-ra számítva. Egyszeri vagy általában többszöri dózisban adagolható. Az egyszeri dózis a hatóanyagot 50—1000 mg, előnyösen 100-500 mg mennyiségben tartalmazhatja.
A kiviteli példákban felsorolt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
7-/öz -szin-metoximino-oz-(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid
7-/ő< -szin-metoximino- cy, -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidó/-cef-3-em4-karbonsav-l-S-oxid
7-/cxt -szin-etoximino-Oó-(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidq7-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-/őz -szin-etoximino-06 -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-/őz -szin-n-propoximino-öó -(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidq7-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-/őz -szin-n-propoximino- Qó -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidó/-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-/öz -szin-n-propoximino- oL-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamido_J-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-/ö< -szin'-izo-propoximino-Oó -(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidqJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-/őz. -szin-izo-propoximino- -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamido/-cef-3-em4-karbonsav és 1 -S-oxidja
7-/ŐZ -szin-izo-propoximino- 06 -(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1 -S-oxidja
7-g>z -szin-n-butoximino- a-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-acetamidó7-cef-3-em-4-karbonsav és 1 -S-oxidja
7-/be -szin-n-butoximino- 06-(2-amino-5-klór-tiazol4il)-acetamidq/-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 6
7-[*b -szin-etoxi-karbonil-metoximino- íz. -(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidq/-cef-3-em4-karbonsav és
-S-oxidja
7-/őc -szin-etoxikarbonil-metoximino--(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidój-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-£ot -szin-etoxikarbonil-metoximino- oz-(2-ami no-5-klór-tiazol-4-il)-acetamidoj-cef-3-em4-karbonsav és 1-Soxidja
7-/ oz -szin-metoximino- az.-(2-amino-5-fluor-tiazoI4-il)-acetamido/-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-foz -szin-etoximino- tsz -(2-amino-5-fluor-tiazol4-il)-acetamido/-cef-3-em4-karbonsav és 1 -S-oxidja
7-[ód -szin-n-propoximino- eZ -(2-amino-5-fluor-tiazol4-il)-acetamidqj-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-foz -szin-izo-propoximino-tz. -(2-amino-5-fluor-tiazol4-il)-acetamidq7-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
-f űz -szin-n -butoximino - cZ-(2 -amino-5 -fluor-tiazol4 -il)-acetamidó/-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
7-£oö -szin-etoxikarbonil-metoximino- ez -(2-amino-5 -fluor-tiazol4-il)-acetamidó/-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja
A találmány további részleteit a következő nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
A példákban megadott Rf-értékeket vékonyrétegkromatográfiásan Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 lemezeken mértük (Merck, Darmstadt).
1. példa
7-£/ot -szin-metoximino- oí-(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidq7-cef-3-em4-karbonsav
1. lépés:
g (0,3 mól) propionil-ecetsavetilésztert 45 ml jégecetben feloldunk és az oldatot 20-25 °C-on keverés és hűtés közben lassan 22,8 g (0,3 mól) nátrium-nitrit 45 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 1 óráig 10 °C-on kevertetjük, 90 ml vizet adunk hozzá, 1 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük és 4 x 75 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éter-extraktumokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesre rázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 55 g -oximino-propionil-ecetsavetilésztert kapunk sárga olaj formájában, amely alacsony hőmérsékleten kristályosodik.
n20 az olajra: 1,4413, Rf: 0,3 (CHCl,/aceton = 20:1). Az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
2. lépés:
Az 1. lépésben kapott olajat 250 ml acetonban feloldjuk, 60 g kálium-karbonátot adunk hozzá és 30 percen belül 38,5 g (0,3 mól) dimetilszulfáttal elegyítjük. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd 200 g jégre öntjük, 500 mi vízzel elkeverjük, 150 ml éterrel és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat még nátrium-szulfát
-5184 140 felett szárítva megszabadítjuk az oldószertől és így 45 g í<-metoximino-propionil-ecetsav-etilésztert kapunk olaj formájában.
Rfi 0,63 (CHC1 /aceton = 20:1)
NMR(DMS0-d ):
J= 0,9 - 1,5 ppm (2 x tr., 6H, OCH2CH3 és coch2ch3) cf = 2,85 ppm (q, 2H, C0CH2CH3) cf= 4,05 ppm (2xs,l:4;3H, OCHj d = 4,10 ppm 3
- 4,30 ppm (q, 2H, OCH2 CHp
A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel továbbiakban.
3. lépés:
g, a 2. lépésben kapott olajat 300 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot lehűtjük 20 °C-ra és 39 g (0,24 mól) bróm 50 ml diklórmetánnal készített oldatával elegyítjük cseppenként. Ezután másfél óráig keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, kétszer 300 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 60 g c<-metoxímino- -bróm-propionil-ecetsav-etilésztert kapunk világosbarna olaj formájában.
Rf = 0,38 (CHC13)
A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
4. lépés:
13,3 g, a 3. lépésben kapott olajat 13 ml etanolban feloldunk és az oldatot 3,8 g (0,05 mól) tiokarbamid 13 ml etanollal és 27 ml vízzel készített oldatához adjuk 16 18 °C-on. További 13 ml etanolt adunk hozzá, majd 1 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten. A pH-t állandóan kontrolláljuk és telített kálium-hidrogénkarbonát-oldattal a pH-t 5-re állítjuk be. Szűrés után 4,6 g (56 %) (X -szin-metoximino- ö<-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk.
Op: 135-136 °C
NMR(DMSO-d6): cf= 1,2 ppm (t, 3H, 0CH2-CH3) cf = 4,25 ppm (q, 2H, 0CH2 -CH3 ) d = 142 Hz (s, 3H, CH3, szín)
J = 232 Hz (s, 3H, OCH3, szín)
5. lépés:
12,2 g‘ (0,05 mól), a 4. lépésben kapott észtert
23,7 ml dimetilformamidban oldunk, majd 47,5 ml diklórmetánnal elegyítjük és -10 °C-ra lehűtjük. 7,35 ml trietilamint adunk hozzá, majd lehűtjük -35 °C-ra és keverés közben részletekben összesen 16,5 g tritil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 2,5 óráig hűtés nélkül kevertetjük, 100 ml diklórmetánnal elegyítjük és egymásután kétszer 50 ml 1 n sósavval és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószertől vákuumban megszabadít12 juk. Az így kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
6. lépés:
Az 5. lépésben kapott olajat 240 ml etanolban oldjuk és 10 ml 10 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük. 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük. Ily módon 10,3 g ¢0-szin-metoximino- CU -(2-tritilamino-5-metil-tiazol4-il)-ecetsavas nátriumsót kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
7. lépés:
9,6 g (20 mól), a 6. lépésben kapott nátrium sót 80 ml diklórmetánban és 10 ml éterben jeges hűtés közben 23 ml 2 n sósavval elegyítjük. A diklórmetánt elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer extraháljuk 10 ml diklórmetánnal. Az egyesített diklórmetános fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így egy habot kapunk, amely ct-szin-metoximino- oó -(2-tritilamino-5-metiI-tiazol4-il)-ecetsav, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
8. lépés:
A 7. lépésben kapott terméket 30 ml diklórmetánban oldjuk, nitrogénáramban jeges fürdőben hűtjük és 2,35 g dicihlohexil-karbodiimiddel elegyítjük. Fél óra hosszat 0 °C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük, -20 °C-ra hűtjük és 2,72 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 3,3 ml trietilamin 40 ml diklórmetánnal készített oldatával elegyítjük. 2,5 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 n sósavval a pH-t 2,75-re állítjuk.
A diklórmetános fázist kétszer 70 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dioxánból és 50 ml éterből álló elegyben felvesszük, 2,1 ml (20 mmól) dietilaminnal elegyítjük és addig adunk hozzá étert, amíg zavarosodni nem kezd. 48 óra múlva -5 °C-on szűrés után 2,6 g oc -szin-metoximino- có -(2-tritilamino-5-metil-tiazol4-il)-ecetsavdietilammónium-sóját kapjuk.
Az anyalug bepárlásával 7 g oó -szin-metoximino-(2-tritilamino-5-metil-tiazol4-il)-ecetsav és 7-£öó -szin-metoximino- oó -(2-tritilamino-5-metil-tiazoI4-il)-acetamidqfcef-3-em4-karbonsav elegyének dietilammónium sóit kapjuk.
9. lépés:
A 8. lépésben kapott dietilammónium só-elegy 7 g-ját 30 ml 98 %-os liangyasav és 20 ml víz elegyében oldjuk és 2,5 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. A keletkező trifenil-karbinolt leszűrjük, 250 ml vízzel hígítjuk, ismételten szűrjük és rotációs bepárlón mintegy 30 ml-re bepároljuk.
Telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-t 8-ra állítjuk, jégecettel extraháljuk, 50 ml ecetsav-etilészterrel fedjük és 2 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk. A vizes oldatot ötször extraháljuk ecetsav-etilészterrel. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett 7
-6184 140 szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A keletkező' olajat 20 ml éterrel elegyítjük és 1 óráig kevertetjük, miközben a termék megszilárdul. A csapadékot leszívatjuk.
1,5 g 7-£ot, -szin-metoximino-qí-(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Rf érték = 0,53 (ecetsav-etilészter: izo-propanol: víz = 6: 4 :3).
Op.: 125-135°C (bomlik)
NMR (DMSO-d6):
cf= 2,0 ppm(s, 3H,OCOCH3) cf- 2,3 ppm (s, 3H, tiazol-CH3) = 3,8 ppm /231 Hz) (s, 3H, N—OCH3 , szín)
4,7 ppm(AB,2H,3’-CH2)
- 5,1 ppm (d, 1H, 6-H) cf= 5,6 ppm (0,1H, 7-H)
2. példa
7-foc -szin-metoximino- ot-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidq/-cef-3-em-4-karbonsav
1. lépés:
9,15 g ót. -szin-metoximino--(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (40 mmól) 50 ml jégecetben oldunk és 15 °C-on 6,39 g bróm 20 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeztével még 15 percig kevertetjük az elegyet és 150 g jeget adunk hozzá. A csapadékot leszűqük és vízzel mossuk: ily módon 10,9 góc -szin-metoximino-o<S-(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-ecetsavetilésztert kapunk (op.: 149—151 °C). Etanolból átkristályosítva az olvadáspont 157—158 °C.
NMR (DMSO-d6):
<f= 1,27 ppm (t, 3H, OCH2CH3) cf= 3,93 ppm (236 Hz) (s, 3H, NOCH3) cf= 4,3 ppm (q, 2H, OCH2CH3)
6- 7,4 ppm (s széles, 2H,NH2)
2. lépés:
g, az 1. lépésben előállított észtert 8 ml metanolban oldunk és 50 °C-on 20 ml 80 %-os hidrazin-hidráttal elegyítünk. 4 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten, lehűtjük 0 °C-ra és a csapadékot leszűrjük. Ily módon
2.5 g oc -szin-metoximino-oc-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetilhidrazint kapunk, op.: 200 °C (bomlik). Mivel a kristályok gyorsan felbomlanak, ezért azonnal tovább feldolgozzuk.
3. lépés:
1,5 g, a 2. lépésben kapott hidrazidot 25 ml dimetilformamidban oldunk, 20 °C-ra lehűtjük, 3,3 ml 4,51 n sósav dioxános oldatával elegyítjük és ezután 0,6 ml terc.-butílnitrit 4 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá.
A világossárga oldatot fél óráig -20 °C-on keverjük,
1.5 g trietilamin 10 ml dioxánnal készített oldatával elegyítjük. Ezután 1,36 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát és 1 g trietilamint csepegtetünk hozzá. A következő óra 8 leforgása alatt még 0,5 g trietilamin 6 ml dioxánnal készített oldatát adagoljuk hozzá három részletben. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, háromszor extraháljuk ecet;av-etilészterrel, a pH-t 4-re állítjuk, a fel nem oldott anyagot leszűrjük és további 2 n sósavval a pH-t 1,5-re savanyítjuk.
Ötször extraháljuk ecetsav-etilészterrel, az egyesített ecetsav-etilészteres extraktumokat nátrium-szulfát felett történő szárítjuk majd bepároljuk. Olaj keletkezik, amely éterrel eldörzsölve megszilárdul. 650 mg 7-foz-szin-metoximino- -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidqj-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Op.: 135—145 °C (bomlik).
IR(KBr): 1770 cm'1 ((b-laktám)
1720 cm'1 (acetát)
NMR(DMS0-d6):
/ = 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH3)
J= 3,9 ppm/232 Hz/ (s,3H,NOCH3)
J = 9,5 ppm (d, 1H,-NH-CO-)
3. példa
7-jod. -szin-n-butoximino-ot -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidoj-cef-3-em4-karbonsav
1. lépés:
g oe -szin-n-butoximino- oc, -(2-amino-tiazol4-il)-ecetsav-etilészterből 6,4 g brómmal a 2. példa 1. lépésében leírt módon 11,7 g cx.-szin-n-butoximino-oc-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 130—140 °C-on olvad.
NMR (DMSO-dJ:
cf = 0,7-1,9 ppm (m, 10H, -CH2-CH2-CH3 és r -och2ch3)
Ó = 4,15 ppm /248 Hz/ (t, 2H, -OCH2-CH2-) cf = 4,3 ppm (q, 2H, -O-CH2 -CHJ
2. lépés:
Kiindulási anyagként az 1. lépésben előállított 3,2 g észtert alkalmazzuk és a 2. példa 2. lépésében leírt módon 2,8 g -szin-n-butoximino-oc-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetilhidrazidot kapunk. Op.: 190 °C körül (bomlik). A terméket bomlékonysága miatt azonnal tovább kell feldolgozni.
3. lépés:
1,68 g, a 2, lépésben kapott hidrazidot használjuk kiindulási anyagként és így a 2. példa 3. lépésében leírt módon 520 mg 7-szin-n-butoximino-oc-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidóJ-cef-3-em4-karbonsavat állítunk elő. Op.: 140-150 °C (bomlik).
IR (KBr): 1770 cm'1 ((b-Iaktám)
1725 cm'1 (OCOCHJ
NMR (DMSO-dJ cf= 0,7-1,9 ppm (m,7H,CH2-CH2-CH3) cf= 2,07 ppm (s,3H,OCOCH3)
-7184 140 </= 4,15 ppm (244 Hz) (t, 2H, -O-CH2-CH2) /= 9,4 ppm (d, IH, NHCO)
4. példa 5
7-/jx -szin-metoximino-oz-(2 -amino-5-klór-tiazoi4-il)acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav
1. lépés: 10 g oz -szin-metoximino-tó-(2-amino-tiazol4-i])-ecetsavat 300 ml kloroform és 150 ml jégecet elegyében szuszpendálunk és 0-10 °C-on keverés közben 17,5 g klór 200 ml jégecettel készített oldatát adjuk hozzá.
Fél óra hosszat 0 °C-on kevertetjük, majd a csapadékot 15 leszűrjük. Még egyszer szuszpendáljuk kloroformban és ismét leszívatjuk. A szűrési maradékot 190 ml tetrahidrofuránban 15 percig refluxáltatjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon 30,3 g oó-szin-metoximino- 06 -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsav x 20 x 1 HC1 x IHjOx 1 tetrahidrofuránt kapunk.
Op.: 150-153 °C.
2. lépés:
g, az 1. lépésben kapott savat 100 ml metanolban 25 oldjuk és 4,85 g nálrium-metiláttal elegyítjük. 15 perces keverés után szobahőmérsékleten az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot háromszor 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal a forrás hőmérsékletén extraháljuk. A leszűrt tetrahidrofurános anyalugokat be- 30 pároljuk és a maradékot kis mennyiségű metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 13,5 g oz-szin-metoximino-=<-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-ecetsav x 1 metanolt kapunk.
Op.: 129-130 °C (bomlik). 35
NMR (DMS0-d6):
/= 3,1 ppm (s, 3H. CH30H)
J= 3,9 ppm (234 Hz) (s, 3H,N-OCH3)
3. lépés:
8. g, a 2. lépésben kapott karbonsavat 100 ml dimetil-acetamidban feloldunk, 100 ml széntetra-kloridot adunk hozzá és rotációs bepárlóval a széntetra-kloridot eltávolítjuk és a 2. lépésben kapott metanolt is eltávolít- 45 juk. Az elegyet ezután lehűtjük -20 °C-ra és 3,4 g klóracetil-kloridot 10 ml dimetilacetamidban oldva adunk hozzá. A hőmérsékletet negyed óráig -20 °C-on és fél óráig 0 °C-on, majd negyed óráig +10 °C-on tartjuk.
Jégre öntjük, ecetsav-etilészterrel háromszor extra- 50 háljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlása után 8,2 g cx-szin-metoximino-oZ-(2-klóracetilamino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk gyengén sárga olaj formájában, Rf = 0,54 (ecetsav-etilészter : izopropanol : víz = 6 : 4 : 3). 55
NMR (DMSO-dJ:
cf= 3,9 ppm (232 Hz) (s,3H,NOCH3) cf= 4,4 ppm (s, 2H, COCH2C1)
4. lépés:
3,1 g, a 3. lépésben előállított karbonsavat 15 ml diklórmetánban oldunk és 1,45 ml trietilaminnal elegyítjük. 0 °C-ra lehűtjük és 0,5 ml tionilklorid 5 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Negyed óráig 0 °C-on hűtjük és további 1,3 ml trietilamint adunk hozzá 2,5 g 7-amino-eef-3-em4-karbonsav 20 ml metilénkloriddal és 2,8 ml trietilaminnal készített oldatával együtt. További 1 óráig kevertetjük, az oldószert vákuumban lepároijuk és 40 ml vízben vesszük fel. A pH-t 7-re állítjuk, az oldatot kétszer 20 ml ecetsav-etilészterrel extraháljuk, a pH-t 4-re állítjuk és a kivált 7-amino-cef-3-em4-karbonsavtól megszabadítjuk és a pH-t 2-re savanyítjuk. Szűrés után 1,5 g 7-foj. -szin-metoximino- tó -(2-klóraeetil-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidqJ-cef-3-em4-karbonsavat kapunk.
Rp: 0,49 (ecetsav-etilészter : izo-propanol : víz = = 6:4:3).
NMR (DMSO-dJ cf = 2,05 ppm (s, 3H, OCOCH3) ?= 3,9 ppm/234Hz/ (s,3H, N0CH3)
- 4,4 ppm (s, 2H, COCH2C1) cf= 9,7 ppm (d, IH, -NH-C0-)
5. lépés:
2,9 g, a 4. lépésben előállított terméket 50 ml etanol és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében oldunk, 400 mg tiokarbamiddal elegyítjük és 15 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és 20 ml vízben felvesszük. Leszűrjük, még egyszer feloldjuk 10 ml víz és etanol 1:1 arányú elegyében és leszűrjük. Ily módon 0,92 g 7-£oz-szin-metoximino- tz -(2 -amino-5 -klórtiazo!4 -il)-acetaminq/-cef-3 -em4 -karbonsavat kapunk. Op.: 135—145 °C (bomlik).
IR(KBr): 1770 cm'1 (6-laktám)
1720 cm1 acetátsav)
NMR (DMSO-dJ: cf= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH3) cf= 3,85 ppm/231 Hz/ (s, 3H, = N0CH3) cf = 9,5 ppm (d, IH, NHCO)
5. példa
7-foz -szin-etoximino-tó -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)acetamidq7-cef-3-em4-karbonsav
1. lépés:
g oc -szin-etoximino- oc -(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat használunk kiindulási anyagként és a 4. példa
1. lépésében leírt módon 32,1 g o< -szin-etoximino-íX-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsav x 1 HCI x~ 1 tetrahidrofuránt kapunk. Op.: 106—108 °C (bomlik).
2. lépés:
30,7 g, az 1. lépésben kapott savból kiindulva a 4. példa 2. lépéséhez hasonló módon 18,4 got-szin-etoxi9
-8184 140 dékot ismét felvesszük 10 ml éterben és negyed óráig kevertetjük. Szűrés után 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 300 °C felett.
IR(KBr): 1775 cm'1 ((b-laktám)
1710 cm'1 (OCOCH3)
1030 cm'1 (S —0)
NMR (DMSO-dJ:
CÍ= 2,0 ppm (s,3H,OCOCH3) cf = 3,85 ppm £234 Hz/ (s, 3H, NOCHJ
CÍ= 8,7 ppm (d, 1H, NHCO).
minő-cZ-(2-amino-5-klórtiazol4-il)-ecetsav x 1 metanolt kapunk.
NMR(DMSO-d6):
CÍ= 3,15 ppm (s.3H,CH3OH) cf = 1,2 ppm (t,3H,OCH2CH3) j = 4,15 ppm /250 Hz/ (q. 2H, OCH2 CH3 )
3. lépés:
A 2. lépésben leírt karbonsav 8,4 g-jából kiindulva a
4. példa 3. lépésében leírt módon 7,4 g -szin-etoximino- c<-(2-klóracetil-amino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk világossárga olaj formájában.
Rp 0,56 (ecetsav-etilészter : izo-propanol : víz = = 6:4:3).
NMR (DMSO-d6):
CÍ= 1,25 ppm (t,3H,OCH2CH3) cf= 4,15 ppm/248Hz/ (q,2H,OCH2CH3) d= 4,35 ppm (s,2H,COCH2Cl)
4. lépés:
3,25 g, a 3. lépésben előállított karbonsavból a 4. példa 4. lépéséhez hasonló módon 1,9 g 7-[<si -szin-etoximino- oó -(2-klóracetil-amino-5-klór-tiazol4-iI)-acetamido_/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
Rf = 0,51 (ecetsav-etilészter : izo-propanol : víz = = 6:4:3)
NMR (DMSO-d6): d= 1,2 ppm (t,3H, OCH2CH3) <f= 4,1 ppm /250 Hz/ (q,2H,OCH2CH3)
J= 2,05 ppm (s, 3H,OCOCH3)
J= 4,4ppm (s, 2H, COCH2C1) cf= 9,85 ppm (d, 1H,NHCO).
5. lépés:
A 4. példában előállított termékből 2,8 g-ból kiindulva a 4. példa 5. lépésében leírt módon 860 mg 7-/öc-szin-etoximino- có -(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamidö/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
Op.: 140-150 °C (bomlik).
IR(KBr): 1775 cm'1 ((b-laktám)
1725 cm'1 (O-acetát)
NMR (DMSO-d6):
CÍ= 1,25 ppm (t,3H,OCH2CH3) á= 2,0 ppm(s,3H,OCOCH3) cí= 4,1 ppm /251 Hz? (q,2H, OCH.CH,) cf= 9,7 ppm (d, 1H, NHCO)
6. példa
7-£oö· -szín-metoximinő-Ot -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidq/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid
A 4. példa 5. lépésében leírt termék 980 mg-ját 8 ml 98 %-os hangyasavban és 2 ml metanolban oldjuk. Az oldatot jéggel hűtjük és 410 mg 85 %-os mklór-perbenzoésav 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük jeges hűtés közben. 1 órás keverés után szobahőmérsékleten az oldatot 100 ml éterbe csepegtetjük, 1 óráig kevertetjük és leszűrjük. A mara10
7. példa
7-[OC -szin-etoximino- &L -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamido/-cef-3-em4-karbonsav-l-S-oxid
Az 5. példa 5. lépésében előállított termék 1,06 gját a 6. példában megadott módon reagáltatva 910 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 300 °C felett.
IR(KBr): 1770 cm'1 ((b-laktám)
1710 cm'1 (OCOCH3)
1025 cm'1 (S— 0)
NMR (DMSo-dJ:
(/= 1,25 ppm (t,3H,OCH2CH3)
CÍ= 2,05 ppm (s,3H,OCOCH3) (/= 4,1 ppm £250 Hz? (q, 2H, OCH2CH3) cA= 8,65 ppm (d, 1H, CONH).
8. példa
7-Cct -szin-Hidroxiimino-CC -(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamidól-cef-3-em-4-karbonsav
1. lépés g CX-szin-hidroxiimino- CX.-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidoI-cef-3-em4-karbonsavat 200 ml kloroformban szuszpendálunk és a szuszpenziót lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hozzáadunk 15 ml jégecetben készített 1 m Cl2-oldatot és a reakcióelegyet 2 órán át leverjük. A kapott reakcióelegyet többször vízzel extraháljuk, míg a vizes fázis semleges lesz. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így
10,8 g <X-szin-tritiloxiimino-04-(2-tritilamino-5-klórtiazol4-il)-ecetsavat kapunk.
NMR (DMSO-d ) u = 8,3 ppm (széles s, NH) és cf= 7,0-7,3 ppm (s, tritil-H).
2. lépés
3,5 g 1. lépés szerint kapott savat 40 ml toluolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 315 mg dimetil-formamidot. Ekkor tiszta oldat keletkezik. A kapott reakcióelegyhez -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,25 ml toluolban készített 2 m foszgén-oldatot és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keveijük egy éjszakán át. A keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,36 g 7-amino-cef-3-em4-karbonsavat, amelyet előzőleg 30 ml CH2C12/2,O g trietil-amin elegyében oldottuk fel. A kapott reakcióelegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott
-9184 140 reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk és a pH-értéket beállítjuk 2,0-re. A kiváló 7-amino-cef-3-em4-karbonsavat leszűrjük, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük acetonban, hozzáadunk 150 ml dietil-amint, a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot elkeverjük 20 ml éterrel.
A kapott szilárd anyagot 50 °C hó'mérsékleten 1 órán át keverjük 20 ml 80 %-os hangyasav-oldattal, majd a reakcióelegyet kétszer 20 ml toluollal extraháljuk és a terméket tartalmazó fázist bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml etanollal keverjük 3 órán át szobahőmérsékleten, leszűijük, ismét felvesszük etanolban és ismét szűrjük. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így 950 mg 7-/öt-szin-hidroxiimino- Ck. -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidol-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
NMR (DMSO-d6): cf - 9,4 ppm (d, 1H.NHC0), cf = 7,2 ppm (széles s, 2H, NH2), j= 5,7 ppm (q, 1H, 7—H), cf= 5,1 ppm (d, 1H, 6—H), cf - 4,81 ppm(AB,2H,CH2O), = 3,5 ppm (A B, 2H, s-CH2) és cf = 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH3).
9. példa
T-CCL -szin-EtoxikarboniI-metoxiimino4-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamido/-cef-3-em4-karbonsav
1. lépés
17,18 gcsó -szin-hidroxiimino-oó -(2-tritilamino-tiazoI4-il)-ecetsav 400 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenzióját hozzáadjuk a száraz tetrahidrofuránban lévő 9,52 g kálium-terc-butiláthoz. A reakcióelegyhez hozzáadunk 20 ml 4 m vizes tetrahidrofurán-oldatot és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott lila szuszpenzióhoz 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 6,68 g etil-bróm-acetátot 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően 0,95 g kálium-terc-butilátot adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük.
Az így kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 80 ml vízben és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk egyszer 7,4 pH-érték mellett, majd háromszor 1,5 pH-érték mellett. A kapott reakcióelegyet szárítjuk és bepároljuk, a savas etil-acetátos extraktumból 17,9 g 06 -szin-etoxikarbonil-metoxiimino- Dó -(2-tritilamino-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk, Rp =0,52 (jégecet/aceton = 1 : 10).
NMR (DMSo-dJ: cf = 7,23 ppm (s, 15H, tritil-H), cf = 6,7 ppm /402 Hz/ (s, 1H, tiazol-H, szín), cf= 4,52 ppm /272 Hz/ (s, 2H, CH2 CO2 ), cf= 4,12 ppm (q, 2H, CO2CH2CH3) és d= 1,18 ppm (t, 3H, CO2CH2CH3)
2. lépés
2,06 g 1. lépés szerint kapott terméket feloldunk 50 ml kloroformban és 0° C hőmérsékleten hozzáadunk 4,5 ml jégecetben készített 1 m Cl2-oldatot. A reakcióelegyet fél órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, a kloroformot kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot keverés közben lassan hozzáadjuk 100 ml jeges vízhez. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, így szűrés után 1,4 g oí-szin-etoxikarbonil-metoxiimino- <y. -(2-tritilamino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk. Op. 90-100 °C (bomlás).
Rp : 0,66 (butil-acetát/kloroform/85%-os hangyasav = = 6:4:2)
NMR (DMSO-d6): d= 8,93 ppm (széles s, NH), cf = 7,25 ppm (s, 15H, tritil-H), d= 4,63 ppm /278 Hz/ (s, 2H, CH2 CO2 ), d= 4,13 ppm (q,2H,CO2CH2CH3)és J= 1,15 ppm (t, 3H,CO2CH2CH3).
3. lépés
2,75 g 2. lépés szerinti savat és 0,675 g 1-hidroxi-benzotriazolt feloldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 1,08 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,83 g diciklohexil-karbamidot szűrünk ki. Az anyalughoz hozzáadjuk 1,36 g 7-amino-cef-3-em4-kar bonsav és 1,52 g trietil-amin 30 ml aceton/5 ml víz e! gyében készített oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán .. keverjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml etil-acetátban és a kapott oldatot vízzel extraháljuk 1,8 pH-érték mellett. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, így 4.4 g barna anyag marad vissza.
A visszamaradó anyagot 1 órán át 50 °C hőmérsékleten 12 ml 75 %-os hangyasav-oldattal keveijük, majd a reakcióelegyet kétszer toluollal extraháljuk, a terméket tartalmazó fázist 1 g aktív szénnel kezeljük. A világos színű hangyasavas oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 26 g ammónium-szulfát 56 ml vízben készített oldatához. így 0,8 g 7-foc -szin/etoxikarbonil-metoxiimino- oc -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamido-cef-3-em4-karbonsavat kapunk, op. 175-180 °C (bomlás).
ÍR (KBr): 1765 cm'1 (β-laktám) és
1725 cm'1 (OCOCH3 és-CO2C2H5)
NMR(DMS0-d6): cf = 9,5 ppm (d, 1 H, CONH), cf = 7,22 ppm (széles s, NH2), cf= 5,7 ppm (2,7-H), cf = 5,1 ppm (d, 6-H), cf= 4,82 ppm(A B,2H, CH2O), cf = 4,65 ppm /279 Hz szín/ (s, 2H, CH2 CO2), cf - 4,13 ppm (q,2H,0CH2CH3), d = 3,5 ppm (d, 2, 2-H), = 2,0 ppm (s, 3H, COCH3) és cf = 1.2 ppm(t,3H,OCH2CH3).
-10184 140

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése 0 vagy 1 és
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metilcsoport,
    Y jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,
    A jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű laktámot — mely képletben n és A jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy aktivált származékával
    - mely képletben Y jelentése a fenti, R1 jelentése hidrogénatom vagy a peptidkémiából ismert kilépő amino-vé22 docso port, előnyösen tritil- vagy klór-acetil-csoport és
    X jelentése X vagy könnyen lehasítható kilépő csoport, előnyösen tritilcsoport - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1, X’, Y, A és n je5 lentése a fenti — adott esetben a cefem-gyűrű kénatomján oxidáljuk és/vagy R1 védőcsoport jelentése esetén a védőcsoportot lehasítjuk és/vagy X csoportot, amenynyiben X jelentésétől eltérő, X csoporttá alakítjuk.
    10 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozó
    15 vagy hígító anyagokkal összekeverjük és gyógyászatilag alkalmas adagolási formába hozzuk.
HU78HO2127A 1977-12-24 1978-12-22 Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives HU184140B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772758001 DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1977-12-24 Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184140B true HU184140B (en) 1984-07-30

Family

ID=6027279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78HO2127A HU184140B (en) 1977-12-24 1978-12-22 Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4293550A (hu)
EP (1) EP0002765B1 (hu)
JP (1) JPS5495592A (hu)
AT (1) AT365599B (hu)
AU (1) AU534258B2 (hu)
CA (1) CA1109461A (hu)
DE (2) DE2758001A1 (hu)
DK (1) DK578978A (hu)
EG (1) EG13762A (hu)
ES (1) ES476109A1 (hu)
FI (1) FI66007C (hu)
GR (1) GR65234B (hu)
HU (1) HU184140B (hu)
IE (1) IE48147B1 (hu)
IL (1) IL56284A (hu)
NO (1) NO784366L (hu)
NZ (1) NZ189266A (hu)
PH (1) PH15925A (hu)
PT (1) PT68964A (hu)
ZA (1) ZA787209B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
CH645906A5 (de) * 1979-10-02 1984-10-31 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika.
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS57131794A (en) * 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound or salt thereof, preparation of the same and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active constituent
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
EP1059293A1 (en) * 1995-10-12 2000-12-13 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Novel amino chlorothiazole compounds
IT1295935B1 (it) * 1997-10-30 1999-05-28 Acs Dobfar Spa Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
EP2939677A1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to indviduals with renal impairment
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5168589A (hu) * 1974-12-06 1976-06-14 Shionogi Seiyaku Kk
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE2758001A1 (de) 1979-07-12
DK578978A (da) 1979-06-25
GR65234B (en) 1980-07-30
IE782546L (en) 1979-06-24
JPS5495592A (en) 1979-07-28
AT365599B (de) 1982-01-25
AU4284878A (en) 1979-06-28
IL56284A0 (en) 1979-03-12
IE48147B1 (en) 1984-10-17
DE2861043D1 (en) 1981-11-26
EG13762A (en) 1982-09-30
EP0002765B1 (de) 1981-09-02
ZA787209B (en) 1979-12-27
NZ189266A (en) 1981-12-15
JPH0132226B2 (hu) 1989-06-29
FI66007B (fi) 1984-04-30
ATA924178A (de) 1981-06-15
US4293550A (en) 1981-10-06
NO784366L (no) 1979-06-26
FI66007C (fi) 1984-08-10
CA1109461A (en) 1981-09-22
PT68964A (de) 1979-01-01
EP0002765A1 (de) 1979-07-11
AU534258B2 (en) 1984-01-12
PH15925A (en) 1983-04-26
IL56284A (en) 1983-03-31
ES476109A1 (es) 1979-10-16
FI783960A (fi) 1979-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66188B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara s-oxider och -dioxider av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyraderivat
HU184140B (en) Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4603129A (en) Cephalosporin derivatives
HU182052B (en) Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives
HU184631B (en) Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives with antiaiotic activity
GB2049675A (en) Cephalosporin derivatives
HU183143B (en) Process for preparing new 7-amino-3-/2-oxoethyl/-cefem-4-carboxylic acid derivatives
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
EP0392796A3 (en) Cephalosporin derivatives
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
JPS59231090A (ja) フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン
US4507487A (en) Chemical compounds
US4943631A (en) Process for cephem compounds
KR820001127B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR950008318B1 (ko) 피리돈이소옥사졸 세펨화합물 및 이의 제조방법
GB2028305A (en) Cephem derivatives and processes for their manufacture
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR810000117B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
US4415735A (en) 3-Formylmethyl-cephalosporins
JPS6146478B2 (hu)
EP0367124A1 (en) Penicillanic acid derivatives
KR810000760B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR840000254B1 (ko) 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법
JPS5951555B2 (ja) セフアロスポリン化合物の製造法