FI119973B - Painetta sietäviä kaasutäytteisiä mikrorakkuloita sisältävät pitkäikäiset, vesipitoiset dispersiot ja suspensiot ja näiden valmistusmenetelmät - Google Patents

Painetta sietäviä kaasutäytteisiä mikrorakkuloita sisältävät pitkäikäiset, vesipitoiset dispersiot ja suspensiot ja näiden valmistusmenetelmät Download PDF

Info

Publication number
FI119973B
FI119973B FI930258A FI930258A FI119973B FI 119973 B FI119973 B FI 119973B FI 930258 A FI930258 A FI 930258A FI 930258 A FI930258 A FI 930258A FI 119973 B FI119973 B FI 119973B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
gas
eller
att
stable
microcells
Prior art date
Application number
FI930258A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930258A0 (fi
FI930258A (fi
Inventor
Michel Schneider
Feng Yan
Jerome Puginier
Pascal Grenier
Marie-Bernadette Barrau
Original Assignee
Bracco Int Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8211861&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI119973(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bracco Int Bv filed Critical Bracco Int Bv
Publication of FI930258A0 publication Critical patent/FI930258A0/fi
Publication of FI930258A publication Critical patent/FI930258A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119973B publication Critical patent/FI119973B/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/04Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group acyclic
    • C12P7/18Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group acyclic polyhydric

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Sealing Material Composition (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Description

Painetta sietäviä kaasutäyttelsiä mikrorakkuloita sisältävät pitkäikäiset, vesipitoiset dispersiot ja suspensiot ja näiden valmistusmenetelmät 5 Tekniikan alue Tämä keksintö koskee kaasutäytteisten mikrorakkuloiden stabiileja dispersioita tai koostumuksia vesipitoisissa kantajanesteissä. Nämä dispersiot ovat yleensä käyttökelpoisia useimmissa Sovellutuksissa, joissa tarvitaan 10 homogeenisesti nesteisiin dispergoituneita kaasuja. Eräs merkittävä sovellutus tällaisille dispersioille on injek-tointi eläviin olentoihin, esimerkiksi ultraäänikaikuku-vausta ja muita lääketieteellisiä sovellutuksia varten* Keksintö koskee myös edellä mainittujen koostumusten väliä. mistusmenetelmiä mukaan lukien muutamat materiaalit, jotka liittyvät valmistukseen, esimerkiksi painetta kestävät kaasutäytteiset mikrokuplat, mikrokapselit ja mikropallot.
Keksinnön tausta
On hyvin tunnettua, että ilman tai kaasun mikrokap-20 paleet tai mikropalloset {tässä kutsuttu mikrorakkuloiksi), esim. mikrokuplat tai mikropallot, jotka on suspen-doitu nesteeseen, ovat poikkeuksellisen tehokkaita ultra-äänireflektoreita kaikukuvauksessa. Tässä esityksessä termi "mikrokupla" tarkoittaa spesifisesti onttoja pyörylöitä 25 tai pallosia, jotka on täytetty ilmalla tai kaasulla ja jotka on suspendoitu nesteeseen, mikä yleensä on saatu aikaan tuomalla nesteeseen ilmaa tai kaasua jaetussa muodossa, nesteen edullisesti sisältäessä myös pinta-aktiivi-siä aineita tai tensidejä pintaominaisuuksien ja kuplien 30 stabiiliuden kontrolloimiseksi. Termi "mikrokapseli" tai "mikropaIlo” tarkoittaa edullisesti ilma- tai kaasutäyt-teisiä kappaleita, joilla on aineellinen rajapinta tai kuori, so. polymeerimembraaniseinämä. Sekä mikrokuplat että mikropallot ovat hyödyllisiä ultraäänivarjoaineina. 35 Esimerkiksi injektoimalla elävän olennon verenkiertoon 2 ilmatäytteisten mikrokuplien tai mikropallojen (alueella 0,5 - 10 pm) suspensioita kantajanesteessä vahvistetaan merkittävästi ultraäänikaikukuvauksen kuvaa, siten auttaen sisäelinten visualisointia. Suonien ja sisäelinten kavauk-5 sella voidaan suuresti auttaa lääketieteellisen diagnoosin tekoa, esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien ja muiden tautien havaitsemista.
Mikrokuplasuspen s i o i den muodostuminen injekt o itavassa kaikukuvaukseen sopivassa kantajanesteessä voidaan 10 saada aikaan vapauttamalla kaasu, joka paineen alaisena on liuotettu tähän nesteeseen tai generoimalla kaasumaisia tuotteita kemiallisen reaktion kautta tai lisäämällä nesteeseen liukenevia tai liukenemattomia kiinteitä aineita, jotka sisältävät ilmaa tai kaasua loukkuuntuneena tai ad-15 sorboituneena.
Esimerkiksi US-julkaisu 4 446 442 (Schering) kuvaa sarjaa erilaisia tekniikoita, joilla voidaan tuottaa kaa-sumikrokuplasuspensioita steriloidussa inj ektoitavassa kantajanesteessä käyttäen (a) tehsidiliuosta (pinta-aktii-20 visen aineen liuosta) kantajanesteessä (vesipitoinen) ja (b) viskositeettia suurentavaa liuosta stabiloijana. Kuplien aikaansaamiseksi kuvatut tekniikat sisältävät sen, että pakotetaan (a):n, (b):n ja ilman seos suurella nopeudella pienen reiän läpi? tai injektoidaan (a) (b);heh juu-25 ri ennen käyttöä yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän kaasun kanssa; tai lisätään happoa (a):hän ja karbonaattia (b):hen ja molemmat komponentit sekoitetaan toisiinsa juuri ennen käyttöä, jolloin happo reagoi karbonaatin kanssa aikaan saaden C02-kuplia; tai lisätään ylipaineistettua 30 kaasua (a): n ja (b):n seokseen varastoinnin aikana, mainitun kaasun vapautuessa mikrokupliksi, kun seosta käytetään injektointiin.
EP-julkaisu 131 540 (Schering) kuvaa sellaisten mikrokuplasuspensioiden valmistusta, joissa stabiloitu 35 injektoitava kantajaneste, esim. fysiologinen vesipitoinen 3 suolaliuos, tai sokeriliuos, kuten maltoosin, dekstroosin, laktoosin tai galaktoosln liuos, sekoitetaan samojen sokerien kiinteisiin mikröpartikkelelhin (alueella 0,1 -1 pm), jotka sisältävät loukkuuntunutta ilmaa. Jotta pys-5 tyttäisiin kehittämään kuplasuspensip kantajanesteessä, sekä neste- että kiintöainekomponentteja ravistetaan yhdessä steriileissä olosuhteissa muutamien sekuntien ajan ja kun suspensio on tehty, se on käytettävä välittömästi, so. se pitää injektoida 5 - 10 minuutin sisällä kaikuku-10 vausmittauksia varten; koska kuplat ovat todellakin nopeasti haihtuvia, kuplakonsentraatio tulee liian alhaiseksi ollakseen käyttökelpoinen tuon ajan jälkeen.
Yritettäessä parantaa haihtumisongeimaa on kehitetty mikröpallot, so. mikrorakkulat, joilla on aineellinen 15 seinämä. Kuten aiemmin on sanottu, kun mikrokuplilla on vain ei-aineellinen tai helposti haihtuva kuori, so. niitä ympäröi vain nesteseinämä, jonka pintajännitystä on modifioitu pinta-aktiivisen aineen läsnäololla, mikropalloilla tai mikrokapseleilla on kouriintuntuva kuori, joka on teh-20 ty todellisesta materiaalista, esim. polymeerimembraanis- ta, jolla on määrätty mekaaninen lujuus. Toisin sanoen, ne ovat aineellisia mikrorakkuloita, jossa ilma tai kaasu on enemmän tai vähemmän tiiviisti kapseloituna.
Esimerkiksi US-julkaisu 4 276 885 (Tickner et ai.) 25 kuvaa sellaisten pintamembraanimikrokapseleiden käyttöä, jotka sisältävät kaasua ultraäänikuvien parantamiseksi membraanin sisältäessä monenlaisia myrkyttömiä orgaanisia molekyylejä, jotka eivät aiheuta vasta-aineenmuodostusta. Kuvatussa muodossa näillä mikrokuplilla on gelatiinimem-30 braani, joka vastustaa yhteensulautumista ja niiden edullinen koko on 5 - 10 pm. Näiden mikrokuplien membraanin on sanottu olevan riittävän stabiili kaikukuvausmittausten tekemiseen.
US-julkaisu 4 718 433 (Feinstein) kuvaa ilmatäyt-35 teisiä mikropalloja, joissa ei ole gelatiinia. Nämä mikro- 4 rakkulat on tehty sonikoimalla (5 - 30 kHz) proteiini-liuoksia, kuten 5 %:sta seerumialbumixnia, ja niiden halkaisijat ovat välillä 2 - 20 pm, pääosin 2 - 4 pm. Mikrorakkulat stabiloidaan denaturoimalla mambraanin muodostava 5 proteiini sonikaation jälkeen, esimerkiksi käyttämällä lämpöä tai kemiallisin keinoin, esim. reaktiolla formaldehydin tai glutaarialdehydin kanssa. Tällä tekniikalla saatujen stabiilien mikrorakkuloiden konsentraation on sanottu olevan noin 8 x 106/ml alueella 2 - 4 pm, noin 106/ml 10 alueella 4 - 5 pm ja vähemmän kuin 5 x 105 alueella 5 -6 pm. Näiden mikrorakkuloiden stabiilius-ajan. on sanottu olevan 48 tuntia tai pidempi, ja ne mahdollistavat tarkoituksenmukaisen sydämen vasemman puoliskon kuvauksen laski-monsisäisen injektion jälkeen. Esimerkiksi, kun sonikoitu-15 ja albumiinimikrokuplia injektoidaan ääreislaskimoon ne kykenevät kulkemaan keuhkojen läpi. Tämä johtaa vasemman kammion onkalon samoin kuin sydänlihaskudosten varjostuuliseen sydämen kaikukuvauksessa.
Äskettäin EP-julkaisu 324 938 (Widder) on rapor-20 toimit injektoitavista vielä edelleen parannetuista mikro-palloista ultraäänikaikukuvausta varten. Tässä dokumentissa on kuvattu suuria konsentraatioita (yli 108/ml) ilma-täytteisiä proteiinilla ympäröityjä mikrorakkuloita, jotka ovat pienempiä kuin 10 pm ja joiden elinaika on useita 25 kuukausia tai enemmän. Näiden mikropallojen vesisuspensioita on tuotettu lämmöllä denaturoitujen proteiinien, esim. ihmisen seerumialbumiinin, liuosten ultraäänikavi-taatiolla, joka toimenpide johtaa myös jonkin asteiseen membraanin muodostavan proteiinin vaahtoutumiseen ja sen 30 kovettumiseen jatkossa lämmön vaikutuksesta. Muidenkin proteiinien, kuten hemoglobiinin ja kollageenin, on sanottu olevan sopivia tähän menetelmään. EP-julfcaisussa 324 938 kuvattujen mikropalipsuspensioiden hyvä varastoin-tistabiilius mahdollistaa sen, että niitä voidaan markki-35 noida sellaisenaan, so. kantajanestefaasin kanssa, mikä on 5 vahva kaupallinen etu, koska valmistusta ennen käyttöä ei enää tarvita.
Samanlaisia etuja on äskettäin löydetty vesipitoisten mikrokuplasuspensioiden valmistuksen yhteydessä, so.
5 on keksitty varastointistabiili, kuiva pulverimainen koostumus, joista saadaan pitkäikäisiä kuplasuspensioita vettä lisäämällä. Tätä kuvataan hakemuksessa PCT/EP 91/00 620, jossa liposomejä sisältävät membraanin muodostavat lipidit on pakastekuivattu ja pakastekuivatut lipidit, oltuaan 10 jonkin aikaan alttiina ilmalle tai kaasulle, tuottavat pitkäikäisiä kuplasuspensioita, kun niihin yksinkertaisesti lisätään vesipitoinen kantaj aneste.
Huolimatta monista edistysaskelista vesipitoisten mikrokuplasuspensioiden varastointistabliliuden paranta-15 misessa, tapahtuipa varastointi sitten esiastevaiheessa tai lopullisessa valmistusvaiheessa, on edelleen jäänyt Ongelmaksi rakkuloiden kestävyys, kun suspensiot ovat joutuneet ylipaineeseen, esim. sellaisissa paineen vaihteluissa, joita tapahtuu, kun injektio on annettu potilaan 20 verenkiertoon, ja jatkossa sydämenlyöntien seurauksena, erityisesti vasemmassa kammiossa. Itse asiassa tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että paineen vaihtelut esimerkiksi nukutetuissa kaneissa eivät ole riittävän suuria, jotta ne oleellisesti muuttaisivat kuplamäärää jonkin 25 aikaa injektion jälkeen. Sitä vastoin koirissa ja ihmispo- j tilaissa tyypilliset mikrokuplat tai mikropallot, jotka on täytetty tavallisilla kaasuilla, kuten ilmalla, metaanilla tai C02:lla, menevät kasaan täydellisesti joidenkin sekuntien sisällä injektion antamisesta verenpaineen vaikutuk-30 sen takia. Tämän havainnon ovat muut vahvistaneet:: Esimerkiksi, S. Gottlieb et ai., J. Am. Soc. of Echocardiography 3 (1990) 238, ovat raportoineet, että sonikaatiomenetel— mällä valmistetut ristisidotun albumiinin mikropailot menettivät kaikki kaikukuvausominaisuutensa, kun ne joutui-35 vat 60 torrin ylipaineeseen. Siten tuli tärkeäksi ratkais- ! :6 ta ongelma ja lisätä mikrokuplien ja membraanilla ympäröityjen mikpöpallojen käyttökelpoista elinaikaa paineen alla, jotta voitaisiin varmistaa se, että kai kukuvausmit tanks et voitaisiin tehdä in vivo turvallisesti ja toistettavasti.
5 Tässä vaiheessa on syytä mainita, että on ehdotettu toisenlaistakin ryhmää kaikukuvausta parantavia aineita, jotka sietävät ylipainetta, koska ne koostuvat yksinkertaisista mikropyörylöistä, jotka ovat rakenteeltaan huokoisia, huokosten sisältäessä ilmaa tai kaasua. Tällaisia mikropyö-10 rylöitä kuvaavat esimerkiksi W0-A-91/12 823 (Delta Biotechnology) , EP~julkaisu 327 490 (Schering) ja EP-julkaisu 458 079 (Hoechst) . Yksinkertaisten huokoisten mikropyöry-löiden haittana on se, että sisälle jäävä: kaasutäytteinen vapaa. tila. on yleensä liian pieni hyvän kaikukuvausvasteen 15 aikaansaamiseksi ja pyörylöiltä puuttuu tarpeellinen elastisuus, Siten yleensä onttoja mikrorakkuloita pidetään edullisempina: ja sen vuoksi niiden kokoonpuristumisongelmaa tutkittiin.
Keksinnön kuvaus 20 Tämä ongelma on nyt ratkaistu käyttämällä varjo ainetta ultraäänikaikukuvausta varten, joka varjoaine käsittää suspensiona vesipitoisessa nestekantajafaasissa mikrorakkuloita, jotka on täytetty kaasulla tai kaasuseoksel-la, jotka mikrorakkulat ovat joko mikrokuplia, joissa on 25 aineeton tai haihtuva kuori, eli niitä ympäröi vain neste-seinä, jonka pintajännitystä modifioidaan pinta-aktiivisen aineen läsnäololla, tai mikropalloja, joita rajoittaa orgaanisesta polymeetimembräänistä tehty aineellinen kuori. Varjoaineelle on tunnusomaista, että kaasuseos käsittää vä-30 hintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää halogenoitua hii-livetykaasua tai stabiilia fluorattua kalkogenidia, jonka vesiliukoisuuden, ilmaistuna kaasulitroina vesilitraa kohden standardiolosuhteissa, suhde molekyylipainon neliöjuureen, daltoneina, on alle 0,0027, lukuun ottamatta mikro-3:5 palloja, jotka käsittävät SFe:a tai ,GF4fä ja joilla on ei-proteiinipitoisista silloitetuista tai poiymeroiduista am- 7 fifiilisistä ryhmistä muodostunut kuori tai biohajoavilla siiloa, tusryhmillä silloitetusta proteiinista muodostunut kuori,
Lyhyesti sanoen, on havaittu, että kun käikukuvauk-5 seen soveltuvat mikrorakkulat, jotka on tehty kaasun läsnä ollessa, vastaavasti täytetään ainakin osittain kaasulla, jonka fysikaaliset ominaisuudet vastaavat alla olevaa yhtälöä, mikrorakkulat pystyvät silloin merkittävästi sietämään > 60 torrin painetta injektoinnin jälkeen riittävän ajan, 10 jotta voidaan tehdä toistettavia kalkukuvausmittauksia:
Skaasu - X - < 1
Siima Λ/MWkaasu
IS
Edellä olevassa yhtälössä "s" tarkoittaa liukoisuuksia veteen ilmaistuna "BUNSEN’1-vakioina, so. sinä tilavuutena kaasua, joka liukenee yhteen veden tilavuusyksik-köön standardiolosuhteissa (1 bar, 25 °C) ja annetun, kaasun 20 osapaineen ollessa 1 atm (kts, Gas .Encyclopaedia, Elsevier 197:6) , Koska tällaisissa olosuhteissa ja näillä määrityksillä, ilman liukoisuus On 0,0167 ja sen keskimääräisen rno-lekyylipainon (Mw) neliöjuuri on 5,39, yllä oleva kaava yksinkertaistuu muotoon; 25
Skaasv/< 0,0031 Tämän jälkeen esitetyissä esimerkeissä on kuvattu useilla eri kaasuilla ja niiden seoksilla täytettyjen kai-30 kukiavaukseen soveltuvien mikrökupllen ja mikropallojen tes tausta, ja niiden vastaavaa sietokykyä paineen noustessa, sekä in vivo että in vitro. Taulukoissa: vesi 1 iukoisuusker-toimet on myös Otettu aiemmin mainitusta Gas Encyclopaedia -kirjasta kohdasta "L'Air Liquide", Elsevier Publisher 35 (1976).
8
Keksinnön mukaisia kaasuja sisältävät mikrorakkulat vesipitoisina suspensioina sisältävät useimmat mikrokuplat ja mikroaallot, joita toistaiseksi on kuvattu käytettäväksi varjoaineina kaikukuvauksessa. Edullisimmat, mikroaallot 5 ovat ne, joita on kuvattu EP-julkaisussa 324 938, PCT/EP91/O1 706:ssa ja EP-julkaisussa 458 745; edullisimmat mikrokuplat ovat ne, joita on kuvattu PGT/EP91/00620: ssä; näiden mikrokuplien Ori hyväksi olla muodostettu vesipitoisesta nesteestä ja 'kilivasta jauheesta 10 (mikrorakkulan esiasteet) , joka sisältää laiteli oltu ja, pa- kastekuivattuja fosfolipidejä ja stabilointiaineita; mikro-kuplat kehitetään ravistamalla tätä jauhetta yhdessä vesipitoisen kantajanesteen kanssa. Mikropa!loilla, joita kuvataan EP-julkaisussa 458 745, on joustava pinnalle saostunut 1,5 polymeerimembraani, jolla on kontrolloitu huokoisuus. Ne saadaan yleensä emulsioista polymeeriliuosten mikropisaroi-na vesipitoisissa nesteissä, jonka jälkeen polymeeri sak-kautetaan liuoksestaan, niin että muodostuu kalvon muodostava membraani pisara/neste-rajapinnalle, joka prosessi 20 johtaa aluksi nestetäytteisten mikrorakkuloiden muodostumiseen, näiden nesteydinten korvautuessa lopuksi kaasulla.
Jotta voitaisiin toteuttaa tämän keksinnön menetelmä, so. muodostaa tai täyttää edellä esitetyn kaavan mukaisten kaasujen avulla mikrorakkuloita, joiden suspensiot 25 vesipitoisissa kantajanesteissä ovat kaikukuvaukseen soveltuvia lisäaineita, voidaan joko käyttää, ensimmäisenä vaihtoehtona, kaksivaiheista reittiä, joka koostuu 1) mikrorakkuloiden tekemisestä sopivista lähtöaineista millä tahansa konventionaalisella tekniikalla minkä tahansa sopivan kaa— 30 sun läsnä ollessa ja 2} tämän alkuperäisen mikrorakkuloiden tekemiseen käytetyn kaasun (ensimmäisen kaasun) korvaamisesta uudella kaasulla (toinen kaasu), joka on keksinnön mukainen {kaasunvaihtotekni ikka).
Toisaalta, toisen vaihtoehdon mukaan, voidaan suo-35 raan valmistaa halutut suspensiot sopivilla tavallisilla menetelmillä keksinnön mukaisen uuden kaasun läsnä ollessa.
i α
Jos käytetään kaksivaiheista reittiä, alkuperäinen kaasu voidaan ensin poistaa rakkuloista {esimerkiksi imemällä tyhjäksi) ja sen jälkeen .korvata, se tuomalla töinen kaasu kosketuksiin: tyhjennetyn tuotteen kanssa, tai vaihto-5 ehtoisesti rakkulat, jotka yhä sisältävät ensimmäistä kaasua voidaan tuoda kosketuksiin toisen kaasun kanssa olosuhteissa, joissa toinen kaasu syrjäyttää ensimmäisen kaasun rakkuloissa (kaasusubstituutio). Esimerkiksi rakkulasuspen-.siat tai edullisesti niiden esiasteet (esiasteilla voidaan: 10 tässä tarkoittaa materiaaleja, joista mikrorakkuloiden kuoret on tehty, täi materiaaleja, jotka ravistettaessa niitä vesipitoisen kantajääesteen, kanssa, aiheuttavat tai kehittävät mikrokuplien muodostusta tässä nesteessä), voidaan saattaa alttiiksi alipaineelle, jotta poistettava kaasu 15 saadaan tyhjennettyä ja sitten ympäristönpaine palauttaa halutulla kaasulla substituutiota varten. Tämä vaihe voidaan toistaa kerran tai useamman kerran, jotta voidaan varmistua alkuperäisen kaasun täydellisestä korvautumisesta uudella kaasulla. Tämä tapa; sopii erityisen hyvin esiaste-2 0 valmisteille, jotka varastoidaan kuivana, esim. kuiville jauheille, jotka aikaansaavat tai kehittävät kaikukuvauksen lisäaineiden kuplia, kun. ne lisätään kantajanestemäärään. Siten eräässä edullisessa tapauksessa, jossa mikrokuplat muodostetaan Vesipitoisesta faasista ja kuivista, laminari-25 soiduista fösfolipideistä, esim. dehydrätoitujen lyofillisten liposomien ja stabilointiaineiden pulvereista, jotka sitten äispergoidaan ravistaen vesipitoiseen kantajaneste-faasiin, oh edullista varastoida tämä kuiva jauhe keksinnön mukaisen valitun kaasun ilmakehässä. Tällainen valmiste 30 säilyy määrättömän ajan tässä tilassa ja voidaan käyttää milloin tahansa diagnoosia varten, kunhan se öispergoidaan steriiliin veteen ennen injektiota.
Toisella tavalla tehden, ja tämä sopii erityisesti silloin, kuri kaasunvaihtoa sovelletaan mikrorakkulasuspen-35 sioon kantajarestefaasissa, viimeksimainittua huuhdellaan toisella kaasulla kunnes korvautuminen ('osittainen tai täy- 10 deUinen} on riittävä haluttuun tarkoitukseen. Huuhtelu voidaan toteuttaa kuplittamalla kaasuputkesta tai, joissakin tapauksissa, yksinkertaisesti antamalla uuden kaasun virran (jatkuvana tai epäjatkuvana} pyyhkäistä yli kevyesti 5 ravistellun rakkuloita sisältävän nesteen pinnan. Tässä ta-pauksessa korvauskaasu voidaan lisätä vain kerran pulloon, joka sisältää suspensiota, sen voidaan antaa seistä sellaisenaan hetken, tai se voidaan uudistaa kerran tai useamman kerran,: jotta voitaisiin varmistaa, että uusiutumisaste 10 (kaasunvaihto): on enemmän tai vähemmän täydellinen.
Vaihtoehtoisesti toisessa menetelmässä, kuten edellä on sanottu, kaikukuvaukseen soveltuvien lisäaineiden suspension täydellinen valmistaminen toteutetaan aloittamalla niiden tavallisista esiasteista (lähtöaineista), ku-15 ten aiemmin alalla on esitetty ja toimimalla mainittujen aiempien menetelmien mukaisilla tavallisilla tavoilla, mutta keksinnön mukaisten haluttujen kaasujen tai kaasuseosten läsnä ollessa sen sijaan että aiemmissa menetelmissä yleensä puhutaan sellaisista kaasuista kuten; ilma, typpi, C02 ja 20 vastaavat.
Gn huomattava, että yleensä valmistustavalla, jossa ensin yhdentyyppi s tä kaasua käytetään mikrorakkuloiden valmistamiseksi ja sitten korvataan alkuperäinen, kaasu toisen tyyppisellä kaasulla, jonka tarkoituksena on antaa erilai-25 siä kaikukuvaukseen soveltuvia ominaisuuksia mainituille mikrorakkuloille, on seuraava etu: kuten parhaiten nähdään seuraavassa esitettyjen esimerkkien tuloksissa, sen kaasun luonteella, jota käytetään mikrorakkuloiden ja erityisesti polymeerikuoristen mikropa!lojen valmistamiseen, on selvä 30 vaikutus mainittujen mikrorakkuloiden kokoon (so. keskimää räiseen keskihalkaisijaan); esimerkiksi tarkoin määrätyissä olosuhteissa ilmassa valmistettujen mikropallojen koko voidaan tarkasti kontrolloida osumaan halutulle välille, esim. välille 1 - 10 pm, joka sopii vasemman ja oikean sydämen 35 kammion kaikukuvaukseen. Tämä ei ole niin helppoa muilla kaasuilla, ja erityisesti ei tämän keksinnön vaatimuksiin 11 sopivilla kaasuilla; siten, kun halutaan saada tietyn koko-alueen mikrorakkuloita, mutta täytettynä kaasuilla, joiden ominaisuudet tekisivät suoran valmistamisen mahdottomaksi tai hyvin vaikeaksi, on hyvin edullista luottaa kaksiyai-5 heiseen valmistusreittiin, so. valmistetaan ensin mikrorakkulat käyttäen kaasua, joka mahdollistaa tarkemman halkaisija- ja määräkontrolIin ja korvataan sitten ensimmäinen 'kaasu toisella kaasulla kaasunvaihdolla.
Seuraavan kokeellisen osan (esimerkit) kuvauksessa 10 kaasutäytteiset mikrorakkulat, jotka on Suspendoitu veteen tai muihin vesipitoisiin liuoksiin, on alistettu ympäristön painetta korkeammille paineille. Huomattiin, että kun ylipaine saavutti tietyn arvon (joka yleensä oli tyypillinen tietylle yhdistelmälle mikropyöryiäparametreja: ja työsken-15 telyö1osuhteita, kuten lämpötila, kompressionopeus, kanta-janesteeii luonne ja sen sisältämä liuenneen kaasun määrä (tämän parametrin suhteellista tärkeyttä kuvataan yksityiskohtaisesti myöhemmin), täytekaasun luonne, kaikukuvausma-teriaalin tyyppi jne.), mikrorakkulat alkoivat painua ka-20 saan kuplamäärän jatkuvasti pienentyessä, kun painetta edelleen nostettiin, kunnes tapahtui ääniheijastusvaikutuksen täydellinen häviäminen. Tätä ilmiötä voitiin paremmin seurata optisesti (nefelometrisillä mittauksilla), koska sen kanssa yhdessä tapahtui vastaava muutos optisessa ti-25 heydessä, so. aineen läpinäkyvyys kasvaa kuplan kasaanpu-ristumisen edetessä. Tätä varten vesipitoista mikrorakku-lasuspensiota (tai sopivaa laimennosta siitä) laitettiin spektrofotometriseen kennoon, joka pidettiin 25; °C:ssa (standardiolosuhteet} ja absorbanssi mitattiin jatkuvasti 30 600 tai 700 mussä, kun käytettiin hydrostaattista yli painetta, jota asteittain nostettiin. Paine saatiin aikaan peristalttisella pumpulla (Gilson's Mini-puis):, joka syötti vaihtelevan korkuista nestepyIvasta, joka oli liitetty spektrofotometriseen kennoon, viimeksi mainitun ollessa: 35 vuototilyiisti suljettu. Paine mitattiin elohopearnanomet- rilla, joka oli kalibroitu torreissa. Kompressionopeuden j 12 ajan suhteen todettiin lineaarisesti korreloivan pumpun nopeuden (rpirnnä) kanssa. Absorbanssin edellä mainitulla alueella todettiin olevan verrannollinen kantajanesteen mikro-rakku1akonsentraatioon.
5 Kuviossa 1 on käyrä, joka esittää kuplakonsentraa tien (kuplamäärän), joka on ilmaistu optisena tiheytenä edellä mainitulla alueella, suhdetta kuplasuspensioon kohdistettuun paineeseen. Tiedot käyrän tekemiseksi on otettu kokeista, jotka on raportoitu esimerkissä 4, 10 Kuviosta 1 näkyy graafisesti, että absorbanssin muutosta paineen suhteen kuvaa s-rnuotoinen käyrä. Tiettyyn paineen arvoon asti käyrä on lähes tasainen, mikä viittaa siihen, että kuplat ovat stabiileja. Sitten tapahtuu suhteellisen nopea absorbanssin pudotus, mikä viittaa suhteel-15 lisen kapean kriittisen alueen o1emäs sao1oon, jolloin pienelläkin paineen muutoksella on dramaattinen vaikutus kup-lamäärään. Kun kaikki mikrorakkulat ovat kadonneet käyrä tasoittuu jälleen. Kriittinen piste tällä käyrällä valittiin ylempien ja alempien optisten lukemien keskeltä, so. 20 "kaikki"-kuplat (OD max) ja "ei"-kuplia {OD min) mittausten väliltä, jolloin tämä itse asiassa vastaa tilannetta, jossa noin 50 % alkuperäisistä kuplista on hävinnyt, so. jolloin optinen tiheyslukema on noin puolet alkuperäisestä, joka on käyrässä suhteutettu siihen korkeuteen, jossa paineistetun 25. suspension läpinäkyvyys on maksimaalinen (pohjaviiva) . Tämä piste, joka on myös lähellä kohtaa, jossa käyrän jyrkkyys on maksimaalinen, on määritetty kriittiseksi paineeksi PC, Havaittiin, että annetulle kaasulle PC ei riipu ainoastaan edellä mainituista parametreistä, vaan myös, ja erityises-30 ti, kanta j anes tees een jo liuenneen kaasun tai liuenneiden kaasujen todellisesta konsentraatiosta: mitä korkeampi kaa-sukonsentraatio sitä korkeampi on kriittinen paine. Tässä yhteydessä voidaan siten lisätä mikrorakkuloiden vastustuskykyä kokponpuristumista vastaan paineessa kyllästämällä 35 kantajataasi liukoisella kaasulla, viimeksi mainitun ollessa sama tai ollessa olematta sama (sö, eri kaasu) kuin se 13 kaasu, jolla rakkulat on täytetty. Esimerkkinä, ilmatäyt-teiset mikrorakkulat saatiin kestämään ylipainetta (> 120 torr) erittäin hyvin käyttämällä kantajanesteenä CGarlla kyllästettyä liuosta. Valitettavasti tällä havainnolla on 5 hyvin rajoitetusti arvoa diagnostisella alueella, koska kun varjoaine on injektoitu potilaiden verenkiertoon (jonka kaasusisältö on tietenkin kontrollin ulkopuolella), se laimenee siellä siinä määrin, että alunperin injektoituun näytteeseen liuotetun kaasun määrän vaikutus tulee merki-10 tykse1t ömäks i.
Toinen helposti saatava parametri, jonka avulla voidaan toistettavaati vertailla eri kaasuj en suorituskykyä mikropyörylöiden täytteenä, on sen paineintervallin (ΔΡ) leveys, jota rajoittavat painoarvot, joiden kohdalla kupla-15 määrät (ilmaistuina optisina tiheyksinä) vastaavat 75 %:a ja 25 %:a alkuperäisestä kuplamäärästä, Nyt on yllättäen havaittu, että kaasuilla, joilla pairie-ero DP = ihs - P75 ylittää noin 25 - 30 torrin arvon, verenpaineen tappajavai-kutus kaasutäytteisiin mikrorakkuloihin minimoituu, so. to-2 0 del linen lasku kuplamäärassä pn riittävän hidas, niin että se ei heikennä kaikukuvausmittausten merkitystä, tarkkuutta ja toistettavuutta.
Lisäksi havaittiin, että PC- ja ΔΡ-arvot riippuvat myös paineen nousunopeudesta testikokeissa, jolta kuvio 1 25 kuvaa, so. tietyllä, paineen nousunopeusvälillä (esim. välillä useita kymmeniä — useita satoja torr/min), mitä suurempi: nopeus, sitä suuremmat PC- ja Δρ-arvot, Tästä syystä vertailut, jotka: suoritettiin standardiläit^ötilaolosuhteis-ss, toteutettiin myös vakionpusunopeudellä 100 torr/min. On 30 kuitenkin huomattava, että tämä paineen nousunopeuden vaikutus PC- ja ΔΡ-arvojen mittaustuloksiin tasoittuu hyvin suurilla nopeuksilla; esimerkiksi arvot, jotka mitattiin nopeuksilla, jotka olivat useita satoja torreja/min eivät merkittävästi eroa mittauksista, jotka tehtiin sydämen 35 lyöntien määrittämissä olosuhteissa:.
14
Vaikkakaan ne nimenomaiset syyt siihen, miksi tietyt kaasut noudattavat edellä mainittuja ominaisuuksia ja toiset eivät, eivät ole täysin selkiytyneet* vaikuttaisi siltä, että mahdollisesti on olemassa jokin yhteys, johon molekyyli-5 painon ja vesiliukoisuuden lisäksi vaikuttavat liukenemis-kinetiikka ja ehkä muut parametrit. Näitä parametrejä ei kuitenkaan tarvitse tietää tämän keksinnön hyödyntämiseksi/ koska kaasujen sopivuus voidaan helposti määritellä aiemmin käsiteltyjen kriteerien pohjalta, 10 Kaasumaiset aineet, jotka ovat keksinnön kannalta erityisen sopivia, ovat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten freonit ja stabiilit fluoratut kalkogenidit, kuten SF$, SeFe ja vastaavat.
Edellä on mainittu, että keksinnön mukaisten mikro-15 rakkuloiden kantajana käytetyn nesteen kyllästymisaste kaasulla on tärkeää mikrorakkuloiden stabiiliuden kannalta paineen vaihteluissa. Todellakin, kun kantajaneste, johon mikrorakkulat on dispergoitu keksinnön mukaista kaikukuvaussus-pension tekemistä varten, kyllästetään tasapainoon kaasulla, 20 edullisesti samalla kaasulla, jolla mikrorakkulat on täytetty, mikrorakkuloiden vastustuskyky kasäanpuristumista vastaan paineenvaihteluissa kasvaa merkittävästi. Siten, kun varjoaineena käytettävä tuote myydään kuivana ja sekoitetaan juuri ennen käyttöä kantajanesteeseen (kts. esimerkiksi 25: tuotteet, joita on kuvattu PCT/EP91/ 00620:ssa ja mainittu edellä), on hyvin hyödyllistä käyttää dispersioon kaasulla kyllästettyä kantajanestettä. Vaihtoehtoisesti, kun. markkinoidaan käyttövalmiita mikrorakkulasuspensioita kaikukuvak-sen varjoaineiksi, on hyödyllistä käyttää valmistuksessa 30 kantajanesteenä kaasulla kyllästettyä vesipitoista liuosta; tässä tapauksessa suspension varastointiaika kasvaa merkittävästi ja tuote voi pysyä oleellisesti muuttumattomana (ei oleellista muutosta kuplamäärässä) pitkiä aikoja, esimerkiksi useista viikoista useisiin kuukausiin, ja jopa erityista-35 pauksissa yli vuoden. Nesteen kyllästäminen kaasulla voidaan 15 toteuttaa kaikkein helpoimmin yksinkertaisesti kuplittamal-la kaasua nesteeseen jonkin aikaa huoneenlämpötilassa,
Esimerkki 1
Ilmalla tai eri kaasuilla täytettyjä albumiinimik-5 rorakkuloita valmistettiin, kuten on kuvattu EP-julkaisussa 324 938, käyttäen 10 ml:n kalibroitua ruiskua, joka oli täytetty 5-%:isella ihmisen seerumialbumiinilla (HSA), jonka alkuperä oli Blood Transfusion Service, Red-Cross Organization, Bern, Sveitsi. Sonikaattorianturi (Sonifier Mo-10 del 250, Branson Ultrasonic Corp., USA) laskettiin nesteeseen ruiskun 4 ml:n merkkiin asti ja sonikaatiota tehtiin 25 sekunnin ajan (energia-asetus ~ 8) . Sitten sonikaattorianturi nostettiin nestepinnan yläpuolelle 6 ml:n merkkiin saakka ja sonikaatiO aloitettiin uudelleen pulssimoodissa 15 (sykli - 0,3) 40 sekunniksi. Neste seisoi yli yön 4 °C:ssa, ja siinä ajassa oli nosteen vaikutuksesta muodostunut yläkerros, joka /Sisälsi suurimman osan mikrorakkuloista ja pohjakerros, joka sisälsi denaturoidusta proteiinista ja muista liukenemattomista aineista muodostuvaa käyttämätöntä 20 albumiini jätettä, joka heitettiin pois. Kun mikrorakkulat oli uudelleen suspendoltu tuoreeseen albumiiniliuokseen, tämän annettiin jälleen laskeutua ja lopuksi ylempi kerros kerättiin talteen. Kun edellä esitetyt vaiheet oli suoritettu ympäristön ilmakehässä saatiin ilmatäytteisiä mikro-25 palloja. Jotta saataisiin muilla kaasuilla täytettyjä mik-ropalloja albumiiniliuosta huuhdeltiin ensin uudella kaasulla, sitten edellä esitetyt toimintavaiheet suoritettiin siten, että tämän kaasun annettiin virrata nesteen pinnan yli; sitten työn lopuksi, suspensio pantiin lasipulloon, 30 jota huuhdeltiin runsaasti halutulla kaasulla ennen sulkemista.
Eri kaasuilla täytettyjen mikropallojen eri suspensiot laimennettiin 1:10 tislatulla vedellä, joka oli kyllästetty tasapainoon ilmalla, sitten ne pantiin optiseen 35 kennoon kuten edellä on kuvattu ja absorbanssi rekisteröitiin, kun painetta tasaisesti nostettiin suspension yllä.
16
Mittausten aikana suspensioiden lämpötila pidettiin 25 QC:ssa.
Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 1 ja siinä on esitetty kriittisen paineen arvot, jotka on re-5 kisteröity sarjalle kaasuja, jotka on määritelty nimillä tai kaavoilla, näiden kaasujen karakteristiset parametrit, so. molekyylipaino ja vesiliukoisuus on annettu, kuten myös alkuperäinen kuplamäärä j a kuplan keskimääräinen koko (tilavuuden keskihalkaisijä).
10
Taulukko 1
Kupla- Kupla-
Liukoi- määrä koko PC S^„J
Käyte Kaasu Mw suus (10B/ml) (pm) (torr) /Mw 15 AFrel CF4 88 0,0038 0,8 5,1 120 0,0004 AFre2 CBrF3 149 0,0045 0,1 11,1 104 0,0004 ASF1 SF6 146 0,005 13,9 6,2 150 0,0004 ASF2 SF6 146 0,005 2,0 7,9 140 0,0004 ANI Na 28 0,0144 0,4 7,8 62 0,0027 20 A14 ilma 29 0,0167 3,1 11,9 53 0,0031 A18 ilma 29 0,0167 3, S 9,2 52 A19 ilma 29 0,0167 1,9 9,5 51 AMel CH4 16 0,32 0,25 8,2 34 0,008 AKrl Kr 84 0,59 0,02 9,2 86 0,006 25 AX1 Xe 131 0,108 0,06 17,2 65 0,009 AX2 Xe 131 0,108 0,03 16,5 89 0,009
Taulukon 1 tuloksista nähdään, että kriittinen paine PC kasvaa, kun kaasun liukoisuus vähenee ja molekyyli-30 paino kasvaa. Siksi voidaan odottaa, että tällaisilla kaasuilla täytetyt mikrorakkulat antavat kestävämpiä kaiku-kuvaussignaaleja in vivo. Voidaan myös nähdä, että keskimääräinen kuplakoko yleensä kasvaa kaasun liukoisuuden kasvaessa.
17
Esimerkki 2 1 mlm määriä joitakin esimerkissä 1 valmistettuja mikropallosuspensioita injektoitiin koekaniinien kaulalas-kimoon, jotta voitaisiin testata kaikukuvaukseen sopivuut-5 ta in vivo. Vasemman ja oikean sydänkammion kuvaus suoritettiin harmaaskaalamoodissa käyttäen Acuson 128-XP5 -kai-kukuvauslaitteistoa ja 7,5 MHz:n muutinta. Kontrastin paranemisen kestoaika vasemmassa kammiossa määritettiin rekisteröimällä signaali jonkin aikaa. Tulokset on kerätty 10 alla olevaan taulukkoon 2, jossa näkyy myös käytettyjen kaasujen kriittinen paine.
Taulukko 2 Kontrastin 15 Näyte (kaasu) kestoaika (sek) PC (torr) AMel (CH4) nolla 34 Äl4 (ilma) 10 53 AI8 (ilma 11 52 AX1 (Xe) 20 65 20 AX2 (Xe.) 30 89 ASF2 (SF6) > 60 140
Yllä olevista tuloksista voidaan nähdä se, että on olemassa selvä korrelaatio kokeiltujen kaasujen kriittisen 25 paineen ja kaikukuvausslgnaalin kestoajan välillä.
Esimerkki 3
Kaikukuvaukseen soveltuva ilmatäytteisten galaktoo-simikropartikkeleiden (Echovist* Schering Ag:lta) suspensio saatiin sekoittamalla 5 sekunnin ajan 3 g:aa kiinteitä 30 mikropartikkeleita 8,5 ml:ssa 2Ö-%:ista gaiaktQQsiliuosta.
Muissa valmisteissa ilma, joka oli yläpuolella osaa EchovistR-partikkeleita poistettiin (0,2 torr) ja korvattiin SF6~ilmakehällä, jolloin kun oli lisätty 2Ö-%:ista ga-laktoosiliuosta, saatiin mikropartikkelisuspensio, joka 35 sisälsi mukaan tullutta rikkiheksafluoridia. 1 ml:n sus- j | 18 pensioeriä annettiin koekaniineille (injektoimalla kaula-laskimoon) ja sydämen kuvaus suoritettiin kuten on kuvattu edellisessä esimerkissä. Tässä tapauksessa kaikukuvausmik-ropartikkelit eivät kulje keuhkokapi11aarien läpi, joten 5 kuvaus on rajoitettu oikeaan kammioon ja signaalin koko-naispysyvyydellä ei ole erityistä merkitystä, ällä olevan taulukon 3 tulokset esittävät signaalin huippuintensitee-ttn muutama sekunti injektion jälkeen.
10 Taulukko 3
Signaalipiikki (mieliva1taiset Näyte nro Kaasu yksiköt)
Gall ilma 114 15 Gal2 ilma 108
Gal3 SF6 131
Gal 4 SF6 140
Voidaan havaita, että rikkiheksafluoridilla, joka 20 on inertti kaasu, jolla on alhainen vesiliuköisuus, saadaan kaikukuvaukseen soveltuvia suspensioita, jotka generoivat voimakkaampia kaikukuvaussignaaleja kuin vertailukelpoiset iImatäytteiset suspensiot. Nämä tulokset ovat erityisen mielenkiintoisia ajatellen EP-julkaisujert 25 441 468 ja 357 163 (Schering) opetuksia, joissa kuvataan sellaisten kaikukuvaukseen tarkoitettujen mikropartik-keleiden käyttöä, joissa vastaavasti kavitaatti- ja klatraattiyhdisteitä on täytetty erilaisilla kaasuilla mukaan lukien SFe; näissä dokumenteissa ei kuitenkaan ra-30 portoida SF6:n erityisistä eduista muihin tavallisimpiin kaasuihin nähden, mitä tulee kaikukuvausvasteeseen.
Esimerkki 4
Sarja kaasutäytteisten mikrokuplien kaikukuvaussus-pensioita valmistettiin yleisellä menetelmällä, joka on 35 esitetty seuraavassa: j 19 1 g hydratun soijalesitiinin (Nattermann Phospholipids GmbH, Saksa) jadisetyylifosfaatin (DCPj seosta, mpolisuhteessa 9/1, liuotettiin 50 ml:aan kloroformia, ja liuos laitettiin 100 ml:ή pyöreään tislauskolviin ja haih-5 dutettiln kuivaksi Rotavapor-laitteella. Sitten lisättiin 20 ml tislattua vettä ja seosta ravisteltiin hitaasti 75 eG:ssa tunnin ajan. Tämä johti multilamellaaristen li-posomieh (MLV) suspension muodostumiseen, joka sen jälkeen puristettiin 75 °C:ssa peräkkäin 3 pm:n ja 0,8 pm:n poly-10 karbonaattimembräänien (Nuclepore") läpi. Jäähdytyksen jäi- keen 1 ml:n määrät läpipuristettua suspensiota laimennettiin 9 ml:11a konsentroitua laktoosiliuosta (83 g/1) ja laimennetut suspensiot jäädytettiin -45 °G:ssa. jäädytetyt näytteet pakastekuivattiin sitten suurtyhjössä vapaasti 15 liikkuvaksi jauheeksi astiassa, joka lopulta täytettiin ilmalla tai kaasulla, joka oli otettu kaasuvalikoimasta, joka on esitetty alla olevassa taulukossa 4. Jauhemaiset näytteet suspendoitiin sitten uudestaan käyttäen 10 ml:aa yettä kantajanesteenä ja tämä toteutettiin saman kaasun 20 virtauksen alla, jota käytettiin mainittujen astioiden täyttämiseen. Suspensio saatiin aikaan voimakkaalla ravistuksella 1 minuutin ajan pyörresekoittimessa.
Eri suspensiot laimennettiin 1:20reen tislatulla vedellä, joka oli etukäteen kyllästetty tasapainoon ilmal-25 la 25 °C:ssa ja laimennokset painetestatiin sitten 25 °G:ssa, kuten on kuvattu esimerkissä 1, mittaamalla optinen tiheys spektrofolömetrlsessä kennossa, johon kohdistui jatkuvasti kasvava hydrostaattinen paine kunnes kaikki kuplat olivat menneet kasaan. Tulokset on kerätty alla 30 olevaan taulukkoon 4, jossa kriittisen paineen PC lisäksi annetaan myös ΔΡ-arvot (kts. kuvio 1).
20
Taulukko 4 Liukoisuus Kupla- Näyte veteen määrä PC ΔΡ nro Kaasu Mm H2Ö:ssa (108/ml) (torr) (torr) 5 LFrel CF4 88 0,0038 1,2 97 35 LFre2 CBrF3 149 0,0045 0,9 116 64 LSF1 SF6 146 0,005 1,2 92 58 LFre3 C4F8 200 0,016 1,5 136 145
Li ilma 29 0,0167 15,5 68 17 10 L2 Ilma 29 0,0167 11,2 63 17 LArl Ar 40 0,031 14,5 71 18 LKrl Kr 84 0,059 12,2 86 18 LXel Xe 131 0,108 10,1 92 23 LFre4 CHC1F2 86 0,78 - 83 25 15
Edellä esitetyt tulokset osoittavat selvästi, että suurimman vastustuskyvyn, paineen nousulle antavat kaasut, jotka vähiten liukenevat veteen. Mikrokuplien käyttäytyminen on siten tässä suhteessa samanlaista kuin mikropallo-20 jen. Vähiten veteeniiukenevat kaasut, joilla on korkeammat j
molekyylipainot antavat myös tasaisimmat kuplan kökoonpu- I
ristuvuus/paine-käyrät (so. ΔΡ on laajin), mikä myös on | tärkeä tekijä ajatellen kaikukuvausvasteen pysyvyyttä in ! j vivo, kuten aiemmin on tässä tekstissä osoitettu. j 25 Esimerkki 5 i
Joitakin esimerkin 4 mikrokuplasuspensioita injek- f toitiin· koekaniinien kauialaskimoon, kuten on esitetty j esimerkissä 2, ja vasemman sydänkammiön kuvaus suoritettiin aiemmin esitetyllä tavalla. Havaitun, käyttökelpoisen j 30 kaikukuvaussignaalin kestoaika rekisteröitiin, ja tulokset \ on esitetty alla olevassa taulukossa 5, jossa C4Fe tarkoit- | taa oktailuörisykiobutaania. | $ | | $ | 21
Taulukko 5
Kontrastin Näyte nro Kaasun tyyppi kestoaika (Sek) LI ilma 38 5 L2 ilma 29 LMel CH4 47 LKrl krypton! 37 LFrel GF4 >120 LFre2 CBrF3 92 10 IiSFl SFs > 112 LFreS :G4Fe > 120 Nämä tulokset osoittavat, että jälleen mikrokuplien ollessa kyseessä, tämän keksinnön kriteerien mukaiset kaa-15 sut antavat ultraäänikaikusignaalin paljon pitemmän aikaa kuin useimmat tähän asti käytössä olleet kaasut*
Esimerkki 6
Mikrokuplasuspensioita valmistettiin käyttäen erilaisia kaasuja aivan kuin on kuvattu esimerkissä 4, mutta 20 korvaten lesitiinfosfolipidiainesosa raooliekvivalentilla di arakidoyy1i fos fa tidyy1ikoliinia (C20-rasvahappoj äännös), jonka myyjä on Avanti Polar Lipids, Birmingham, Alabama, USA. Fosfolipidin moolisuhde DCPrhen oli yhä 9/1. Sitten suspensiot painetestattiin kuten esimerkissä 4; tuloksia, 25 jotka on kerätty taulukkoon 6A on verrattava taulukon 4 tuloksiin.
! 22
Taulukko 6Ä
Kaa- Liukoi- Kupla- Näyte Kaasun sun suus määrä PC ΔΡ nro tyyppi Mw veteen (108/ml) (torr) (torr) 5 LFrel CF4 88 0,0038 3,4 251 124 LFre2 CBrF3 149 0,0045 0,7 121 74 1SF1 SF6 146 0,005 3,1 347 > 150
IiFre3 C4F8 200 0,016 1,7 > 350 > 200
Li ilma 29 0,0167 3,8 60 22 10 LBul butaani 58 0,027 0,4 64 26 LArl argoni 40 0,031 3,3 84 47 LMel CH4 16 0,032 3,0 51 19 LEtl C2H6 44 0,034 1,4 61 26 LKrl Kr 84 0,059 2,7 63 18 15 LXel Xe 131 0,108 1,4 60 28 LFre4 GHC1F2 86 0,78 0,4 58 28
Yllä olevat tulokset, verrattuna taulukon 4 tuloksiin, osoittavat, että ainakin niukkaliukoisten kaasujen 20 ollessa kyseessä, voidaan fosfolipidirasvahappojäännöksen ketjua pidentämällä dramaattisesti lisätä kaikukuvaussus-pension stabiiliutta paineen nousua vastaan. Tälle tulokselle saatiin lisävahvistusta toistamalla edellä esitetyt kokeet, mutta korvaamalla fosfolipidikomponentti sen kor-25 keammalla homologilla, so. dibehenoyylifosfatidyylikolii-nilla {C2?-rasvahappojäännös). Tässä tapauksessa mikrokup-lasuspensioiden kyky vastustaa kokoonpuristumista paineessa lisääntyi yhä.
Joitakin tämän esimerkin mikrokuplasuspensioita 30 testa-ttiin koirissa kuten on aiemmin kuvattu kaniinien osalta (sydänkammioiden kuvaus, kun injektoitiin 5 ml näytteitä etummaiseen etujalan laskimoon). Havaittiin merkittävä käyttökelpoisen in vivo kaikukuvausvasteen paraneminen verx'attuna esimerkissä 4 esitettyjen valmisteiden 35 käyttäytymiseen, so, rasvahappojäännöksen ketjun pituuden
S
23 lisäys fosfolipidifeomponerstissa lisää kaikukuvausaineen käyttökelpoisia ikää in vivo.
Seuiaavässa alla olevassa taulukossa esitetään sellaisten mlkrokuplien (SFs) suhteellinen stabiilius kaniinin 5 vasemmassa kammiossa, jotka on valmistettu suspensioista, jotka on tehty sarjasta fasfolipidejä, joiden rasvahappo-jäännöksillä on erilainen ketjun pituus (< injektoitu annos : 1 mi/kaniini)).
10 Taulukko 6B
Ketjun Kontrastin
Fosfo- pituus PC δΡ kesto lipidi (Cn) (torr) (torr} (sek) DMPC 14 57 37 31 15 DPPC 16 100 75 105 DSPC 18 115 95 120 0APC 20 266 190 > 300 Tässä tekstissä on aiemmin mainittu, että näissä 20 esimerkeissä kuvattujen paineen sietokykymittausten aikana \ ylläpidetään paineen vakionousunopeus 100 torr/min. Tämä j .
on perusteltua tarkasteltaessa alla esitettyjä tuloksia, jotka osoittavat PC-arvojen vaihtelut eri kaasuilla paineen nousunopeuden funktiona. Näissä näytteissä käytetty 25 fosfolipidi oli DMPC. j
Kaasu- PC (torr) j näyte Paineen nousunopeus (torr/min) \ 40 100 200 30 SF6 51 57 82 | ilma 39 50 62 | CH4 47 61 69 |
Xe 38 43 51 j
Freon 22 37 54 67 j 35 | } l i | j 24
Esimerkki 7
Sar ja alhumiinimikropalloja vesisuspensiona valmistettiin ilmassa tavalla, jolla voitiin kontrolloida pyöry-läkoko käyttäen esimerkissä 1 annettuja ohjeita. Sitten 5 joistakin näytteistä ilma korvattiin muilla kaasuilla käyttäen kaasunvaihdossa pyyhkäisymenstelmää ympäristön paineessa. Sitten sen jälkeen kun näytteet oli laimennettu 1:10reen tislatulla vedellä kuten tavallista, ne laitettiin esimerkin 1 mukaisesti painetestiin. Alla olevaan 10 taulukkoon 7 kerätyistä tuloksista voidaan nähdä, että kaksivaiheinen valmistusmenetelmä antaa joissakin tapauksissa kaikua aikaansaavia aineita, joilla on parempi paineen sietokyky kuin esimerkin 1 yksivaiheisella menetelmällä saaduilla aineilla.
15
Taulukko 7 Älkup.
Liukoi- kupla- Näyte Kaasun Kaasun suus määrä pc 20 nro tyyppi Mw veteen { 10*/ml ) (torr) A14 ilma 29 0,0167 3,1 53 j A IS· ilma 29 0,0167 3,8 52
Al-8/S'F.g SF6 146 0,005 0,8 115 A18/C3H6 C2H5 30 0,042 3,4 72 25 AI9 ilma 29 0,0167 1,9 51 AI 9/SF*. SF6 146 0,005 0,6 140 |
A19/Xe Xe 131 0,108 1,3 67 J
A22/CF4 CF4 88 0,0038 1,0 167 j Α22/ΚΓ Kr 84 0,059 0,6 85 j 30 ]
X
Esimerkki 8 s Tämän keksinnön mukaista menetelmää käytettiin j aiemmin alalla kuvattuun kokeeseen, esimerkiksi esimerkis- j sä 1 W0-92/11873: ssa. 3 g PluronicRF68: aa (polyoksieteeni-35 polyoksipropeenikopolymeeri, jonka molekyylipaino on 8 400), 1 g dipalmitoyylifosfatidyyliglyserolia (Na-suola, i i5 j 25 AVANTI Polar Lipids) ja 3,6 g glyserolia lisättiin 80 mi:aan tislattua vettä. Kun seosta kuumennettiin noin 80 °C:ssa saatiin kirkas homogeeninen liuos. Tensidiliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tilavuus säädettiin 5 100 ml:aan. Joissakin kokeissa (kis. taulukko 8) dipalmi” toyylifösfatidyyliglyseroli korvattiin seoksella, jossa oli diarakidoyyiifosfatidyylikoliinia (920 mg) ja 80 mg dipalmitoyylifosfatidihappoa (Na-suola, AVANTI Polar Lipids), 10 Kuplasuspensiot saatiin käyttämällä kahta ruiskua, jotka oli yhdistetty kolmitiehanalla. Toinen ruiskuista täytettiin 5 ml:11a tensidiliuosta, kun taas toinen täytettiin 0,5 ml:11a ilmaa tai kaasua. Kolmitiehana täytettiin tensidiliuoksella ennen kuin se yhdistettiin kaasua 15 sisältävään ruiskuun. Käyttäen vaihdellen kahta mäntää tendisiliuosta siirrettiin edestakaisin kahden ruiskun välillä (5 kertaa molempiin suuntiin) ja muodostui maitomaisia suspensioita. Kun suspensio oli laimennettu (l:lÖ:stä 1:50teen) ilmalla tasapainoon kyllästetyllä tis-20 latulla vedellä, valmisteiden paineen sietokyky määriteltiin esimerkin 1 mukaisesti. Paineen nousundpeus oli 240 torr/min. Saätiin seuraavat tulokset:
Taulukko 8 25 Fosfolipidi Kaasu PC (ram Hg) DP (mm Hg) DPPG ilma 28 17 DPPG SFÖ 138 134 ÖAPC/DPPA 9/1 ilma 46 30 DAPC/DPPa 9/1 SF6 269 253 30 Tästä seuraa, että käyttäen keksinnön menetelmää ja korvattaessa ilma muilla kaasuilla, esim. SF6:11a, jopa tunnetuilla valmisteilla saadaan merkittäviä parannuksia, SO- voidaan saavuttaa lisääntynyt paineen sietokyky. Tämä 35 pitää paikkansa sekä silloin kun on kyse negatiivisesti ϊ 26 varautuneista fosfolipideistä että silloin kun on kyse neutraalien ja negatiivisesti varautuneiden fosfolipidien (DAPC/DPPA) seoksista,
Edellä kuvattu koe osoittaa edelleen, että keksin-5 nön menetelmä on edullisesti ratkaissut tunnetun ongelman, joka johtui raikrokuplien ja mikropallojen herkkyydestä puristus kokoon paineessa, so. kun suspensiot injektoitiin eläviin olentoihin. Mikrokupla- tai mikropallosuspensioi-ta, joilla on suurempi kyky vastustaa kokoonpuristuvuutta 10 ja parempi stabiilius, voidaan edullisesti valmistaa, jolloin saadaan suspensioita, joilla On parempi toistettavuus ja jotka ovat turvallisempia kaikukuvausmittauksissa, joita suoritetaan in vivo ihmis- tai eläinkehossa.

Claims (24)

1. Varjoaine ui traääni hai ku kuvaus ta varten, joka käsittää suspensiona vesipitoisessa nestekantajafaasissa 5 mikrorakkuloita,: jotka on täytetty kaasulla tai käasuseok-sella, jotka mikrorakkulat ovat joko mikrokuplia, joissa on aineeton tai haihtuva kuori, eli niitä ympäröi vain nesteseinä, jonka: pintajännitystä modifioidaan pinta-· aktiivisen aineen läsnäololla, tai mikropalloja, joita ra-•10 joit taa- orgaanisesta polymeerimembraanista tehty aineellinen kuori, t u m n e t t u siitä, että kaasu seos käsittää vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää halogenoi-tua h.ii li vety ka asua tai stabiilia fluorattua kalkogenidia, jonka vesiliukoisuuden, ilmaistuna kaasulitroina vesilit-15 raa kohden standardi olosuhteissa:, suhde molekyylipainon neliöjuureen, daltonelna, On alle 0,0027, lukuun ottamatta ..mik^Qpalloja, jotka käsittävät SFg:a tai CF<]: ä ja joilla on ei-proteiinipitoisista silloitetuista tai polyme-roiduista amxifiilisistä ryhmistä muodostunut kuori tai 20 biohajoavilla silloitusryhmiilä Silloitetusta proteiinista muodostunut kuori.
2. Kontrastmedel enligt patentkrav 1, kanne- tecknat, av att den halogenerade kolvätegasen eller den stabila, fluorerade kalkogeniden är SF6 eller en freon vald bland CF4, C4Fg, CCIP3, CaFs, C2CIF5, CBrClF^, CsClsF^ och. 25 CijFia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että halogenoitu hi i 1 i vety kaasupa .1 stabiili fluorattu kalkogenidi on ,3Fs, tai freoni va- 2. lit su joukosta CF*, C*F8, C:Ci F-j, C2F,-, C2CiF5, CBrClEr, C2.Cl.2F4, ja C..]Fio·
3. Kontrastmedel enligt patentkrav 1, kanne- tecknat av att mikrovesiklarna är mikrobubblor och vat-tenfasen innehäller ett upplöst filmbildande ytaktivt ämne i lamellärform eller laminär form som innefattar en eller 30 flera fosfolipider.
3. Patenttivaa timuksen 1 mukainen var joaine, t annettu siitä, että mikrorakkulat ovat mikr.okuplia ja että vesipitoinen faasi sisältää liuennutta kalvon 30 muodostavaa pinta-aktiivista ainetta latte11aarisessa tai laminaarlsessa muodossa, joka käsittää yhtä tai useampaa fosfolipidiä.
4. Kontrastmedel enligt patentkrav 3, klnne- tecknat av att ätminstone en del av fosfolipiderna har f o nnen av liposomer.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen varjoaine, t u n n ettu. siitä, että ainakin osa fosfolipideistä | 35 on liposomimuodossa. I
5. Kontrastmedel enligt patentkrav 4, känne- 35 tecknat av att den vätskeformiga bärarfasen vidare in- nehaller stabiliseringsmedel.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen varjoaine, t u n n e t t u siitä, että nestekanta j afa.asi sisältää lisäksi stabilointiaineita.
6. Konti'astmedei enligt patentkrav 3,: kanne - tecknat av att minst en av fosfolipiderna är en diaeyl-foefatidylförening, i vilken acylgruppen ar en Cie-fett-syrarest elder en. högre homolog till clenna.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen varjoaine, 5. u n n e c t u. siitä, että ainakin yksi fosfolipideistä on di a s y y i i f o s f at i cl y y 1 i y h d i s e e, jossa asyyliryhmä on Cie-rasvahappotähde tai sen korkeampi homologi,
7. Kontrastmedel enligt patentkrav 1, känne- tecknat av att polymererna i membranet väljä bland po-lymjolksyra eller polyglykDlsyra och sampolymerer darav, tvärbundet serumalbumin, tvärbundet hemoglobin, polystyren och estrar av polyglutamin- och polyasparaginsyror.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoaine, tunne t t u siitä, että membraanin polymeerit on va- 10 littu ryhmästä, johon kuuluvat pölyittä itohäppo tai poi^glykoli-happo ja niiden kopolymeerit, verkkomainen seerumial-bumiini, verkkomainen hemoglobiini, polystyreani ja poly-glutamiini- ja polyasparagiinihappojen esterit.
8. Kontrastmedel enligt patentkrav 7, kanne- tecknat av att mikrovesiklarna är fyllda med SFe-
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen varjoaine, 15 tunnet t u siitä, että mikrorakkulat on täytetty SFg; 1 la .
9. Kontrastmedel enligt. patentkrav 1, kanne- tecknat av att gasen i mikrovesiklarna väljs bland CF4, C4F8, CClFa, C2F6, C?.C1FS, CBrClFa, C2CI2F4 eller C4F10.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoaine, t u n n e t t u siitä, että mikrorakkuloissa oleva kaasu valitaan ryhmästä CF«CbFg, CC1F3, C-Fs, C.2C1F5, CBrCl.F2,
10. Fdrfarande för framstäiIning av kontrastmedel, innefattande Suspensiotter av gasfyllda mikrovesiklar i en vattenhaltig vätskeformig bärarfas enligt patentkrav 1, kanne tecknat av att mikrovesiklarna bildas i ai at mosfär av en gasblandning, innefattande: minst en fysiolo- 20 giskt godtagbar halogenerad kolvätegas eller stabil fluo-rerad kalkogenid med ett förhällande mellan lösligheten i vatten, uttryckt sort) liter gas per liter vat ten vid stan-dardbetingelser, och kvadratrpten av raolekylvikten i dal-ton är under 0,0027. 25 11. Förfarande för framställning av kontrastmedel, innefattande suspensioner av gasfyllda mikrovesiklar i en vattenhaltig vätskeformig bärarfas enligt patentkrav 1, kännetecknat av att redan framställda mikrovesiklar fylls med en gasblandning, innefattande minst en fysiolo- 30 giskt godtagbar halogenerad kolvätegas eller stabil fluo-rerad kalkogenid med ett förhällande mellan lösligheten i vatten, uttryckt som liter gas per liter vatten vid stan-dar dbe t inge 1 s er, och kva dr at r 01 en av molekylvikten i dal-ton är under 0,0027. 35 12. Förfarande enligt patentkrav 10 eller 11, kännetecknat av att den vattenhaltiga bäraren inne- häller upplösta lamelliserade fosfolipider ooh stabiliser-ingsmedel som stabiliserar mikrobubblorna.
10. Menetelmä varjoaineiden valmistamiseksi, jotka j käsittävät vaatimuksen 1 mukaisia kaasutäyhteisten mikro-rakkuloiden suspensioita vesipitoisessa nestekantaj afaasissa , t u n net t u siitä, että mikrorakkulat muodos- 25 telaan kaasuseoksen ilmakehässä, joka käsittää vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää halogenoitua hiilivety-kaasua tai stabiilia Huorattua kalkogenidiä, jonka vesiliukoisuuden, ilmaistuna kaasulitroina vesilitraa kohden s t a n d a r d i o 1 c s uhkeissa, suhde ino 1 e kyy 1 i painon neliöjuureen, 30 daltoneina, on alle 0,0027.
11. Menetelmä varjoaineiden valmistamiseksi, jotka 1 käsittävät patenttivaatimuksen 1 mukaisten kaasutäytteis- ten mikrorakkuloiden suspensioita vesipitoisessa nestekafi- | tajafaasissa, tunnet t u siitä, että jo valmistetut I 35 mikrorakkulat täytetään kaasuseoksella, joka käsittää va- j hintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää halogenoitua ] j 'hiili vety kaasua, tai stabiilia fluorattua kalkogenidiä, jonka vesiliukoisuuden, ilmaistuna kaäsulitroina vesilit-raä kohden standardioiosuhteissa, suhde molekyylipainon neliöjuureen, daltoneina, on alle 0,0027.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen mene telmä, t u n n e t t u siitä, että vesipitoinen kantaja sisältää liuenneita lamellisoituheita fosfolipidejä ja stabilointiaineita, jotka stabiloivat mikrokuplia.
13. Förfarande enligt patentkrav 11, kanneta cknat av att mikrovesiklarna bildas i tvä st eg, var- 5: vid i det första steget .mikrovesiklarna eller torra för- stadier tili dessa i förväg bildas i en atmosfär av en första gas, varefter inoiri: det andra steget ätminstone en del av den första gasen byts ut mot den fysioiogiskt god-tagbara halogenerade kolvätegasen eller en stabil fluore- 10 rad kalkogenid.
13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, 10. u n n e t t u siitä, että mikrorakkulat muodostetaan kahdessa vaiheessa,: ensimmäisessä vaiheessa, jossa mikro rakkulat tai niiden kuivaesiasteet muodostetaan ennakolta ensimmäisen kaasun ilmakehässä ja sitten toisessa vaiheessa vähintään osa ensimmäisestä kaasusta korvataan fysio- 15 logisesti hyväksyttävällä halogenoiclulla hiilivetykaasulia tai stabiililla fluoratulla kalkogenidi i.la .
14. Förf arande enligt; patentkrav 13, kanne-tecknat av att bildandet av mikrovesiklarha tied gas-blandningen genomförs genom att de torra förstadierna tili dessa omväxlande utsätts för undertryek ooh normalt tryck, 15 äterställt med den nänuida gasblandningen, varpä första- dierna slutligen loses i en vätskeformig bärare.
14. Patentti'vaatimuksen 13 mukainen menetelmä, t ύ n n e t t u siitä, että mikrorakkuloiden muodostaminen mainitulla kaasus ©akselia suoritetaan vuorotellen ai- 20 tistamalla niiden kuivat esiasteet alipaineelle ja palauttamalla paine mainitulla kaasuseoksella ja dispergoimalla esiasteet lopuksi nestekantajaan.
15. Förfarahde enligt patentkrav 13, k ä miete cknat av att den första gasen är luft, kväve eller co2. 20 16. Förfarande enligt paten tkr aven 10 - 15, k ä n n e t e c k n a t av att den halogenerade kolvätegasen eller den stabila fluorerade kalkogeniden är SF6 ellei" en freon vald bland CF4, C4Fe, CC1F3, C2F5, C2C1F5, CBrClF2, C 2 C12 F λ eller C4F1G- 25 17. Förfarande enligt pätentkrav 13, kanne - tecknat av att den första gasen belt ooh hället ersätts av den andra fysioiogiskt godtagbara halogenerade kolvätegasen eller stabila £ luorerade kalkogeniden, vald bland CF4, C4F8, GCIF3, C2F6, G2DIF5, CBrGlFj, C2CX2F4 eller C4F10. 30 18. Förfarande enligt patentkrav 11, k anne- tecknat av att fyllandet av mikrovesiklarna med gasblandningen genoioförs genom att suspensionen av mikrovesiklarna genoströminäs med gasblandnihgen.
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että ensimmäinen kaasu on ilmaa, 25 typpeä tai CQ2:a.
16. Patenttivaatimusten 10 - 15 mukainen menetelmä, t u n h e t t u siitä, että halogenoitu hiilivety-kaasu tai stabiili fluotatta kalkogenidi on SF6, tai freoni valittuna ryhmästä CFi5, G4F8., CG 1F 3, C-FV, C2CIF5,
30 CBrClF?, C2CI2F4 tai ChF2o·
17. Paten tt iva at imuksen 13 mukainen menetelmä:, t u n n e t t u siitä, että ensimmäinen kaasu korvataan täysin toisella fysiologisesti hyväksyttävällä halo-genoidullä hiilivetykaasulla tai stabiililla fluoratulla 35 kalkogenidillä, joka valitaan ryhmästä CF*., C^Fg, CCIF3, C2F6, C2CIF5, CBrCiFj, C2C12F4 tai C4F:l0.
18, Patenttivaatimuksen. 11 mukainen menetelmä, t u n n e t t ti siitä# että mikrorakkuloiden täyttäminen k aa s u s e o ks e11a toteut et aan h u uht e1emalia mikrorakku1oiden suspens iota kaasuskokse11a.
19. Förstadier tili kontrastmedel, bestaende av 35 ett torrt pulver innefattande lyofiliserade liposomer och stabiliseringsmedel, varvid pulvret är äispergex"bart i en vattenhaltig vätskeformig bärare till att ge ekogeniska suspensioner av gasfyllda mikrovesiklar enligt patentkrav 1, varvid pulvret lagras i en atmosfär av en gasblandning, innefattande minst en fysiologiskt godtagbar halogenerad 5 kolvätegas ellei* en s tahi 1 fluorerad kalkogenid rned ett förhctllande mellan lösligheten i vatten, uttryckt som liter gas per liter vatten vid s tandardbetingelser, och kvadratroten av πιο 1 eky 1 vikcen i dalton är under 0,0027.
19. Varjoaine-esiasteet, jotka koostuvat kuivajau heesta , joka käsittää lyofilisoitujä liposomejä ja stabilointia ineit a, jauhe on di spergcituva vesipitoiseen neste-kantajaan muodostaakseen patenttivaatimuksen 1 mukaisia k ai ku ku vaus s usp en s io i t a kaa s u t äytteisistä mi krora kku1oi s-10 ta, jolloin mainittu jauhe varastoidaan kaasuseoksen ilmakehässä, joka käsittää vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää halogenoitua hiilivety-kaasua tai stabiilia fluorattua kalkogenidiä, jonka vesiliukoisuuden, ilmaistuna kaa sulit roina ves.il it raa kohden standardiolosuhteissa, 15 suhde molekyylipainon neliöjuureen, da 1 poneina, ori alle 0, 0027.,
20. Förstadier till kontrastmedel, bestäende av 10 ett torrt pulver innefattande lyofiliserade liposomer och stabiliseringsmedel, varvid pulvret är dispergerbart i en vattenhaltig vätskeformig bärare till att ge ekogeniska suspensioner av gasfyllda mikrovesiklar enligt patentkrav 1, varvid pulvret lagras i en atmosfär av en fysiologiskt 15 godtagbar halogenerad kolvätegas eller en stabil fluorerad kalkogenid med ett förhällanäe mellan lösligheten i vatten, uttryckt som liter gas per liter vatten vid standard-bet ingelser, och kvadratroten av molekylvikten i dalton är under 0,0027. 20 21. Förstadier till kontrastmedel enligt patent krav 19 eller 20, k ä n n e t e c k n. a d e av att liposomerna innefattar fosfolipider vilkas fettsyraester innehdller 16 kolatomer eller fler.
20. Varjoaine-esiasteet, jotka koostuvat kuivajauheesta, joka käsittää lyofilisoitujä liposomeja ja stabilointiaineita, jauhe on dispergoituva vesipitoiseen neste- 20 kantajaan muodostaakseen patenttivaatimuksen 1 mukaisia k a i k u k uv a u s s u s p e n s i o i t a k a a s u t ä y 11 e i s i s t ä mi kr o ra k kulo i s-ta, jolloin mainittu jauhe varastoidaan fysiologisesti hyväksyttävän halogenoidun hiilivetykaasun tai stabiilin fluoratun kalkogenidin ilmakehässä, jonka vesiliukoisuu-25 den, ilmaistuna kaasuiitroina vesilitraa kohden standardi-olosuhteissa, suhde molekyylipainon neliöjuureen, dalto-neina, on alle 0,0027.
20 CoCl,!! tai C^Fia- I
21. Patenttivaatimuksen 19 tai 20 mukaiset; varjoaine-esiasteet, t u n n e t tu siitä:, että liposömit kä- 30 sittävät fosfolipideja, joiden räsVahappotähteessä on vähintään 16 'hiiliatomia.
22. Förstadier till 'kontrastmedel enligt patent-2 5 krav 19 eller 20, kä n n e t e c k n a d e av att den halogene- rade kolvätegasen eller den stabila fluorerade kalkogeni-den är SFg eller en freon vald bland CF4, C4F8, CC1f3, C2F6:, C2CIF5, CBrClF2, C2CI2F4 eller C<F)0.
22. Patenttivaatimuksen 19 tai 20 mukaiset varjoaine-esiasteet, t u n n e t t u siitä, että halogenoitu ! hiilivetykaasu tai stabiili fluorattu kalkogenidi on SF6 35: tai freoni, joka valitaan ryhmästä CF*, C4F8, CC1F3, C2F6, CsClFs:, CBrClFs, .CaClgF* tai C^o.
23. Kontrastmedel enligt patentkrav 1 - 9 for an-30 vändning vid ultraljudsavbildning av en mämniskas eller ett djurs kropp.
23. Patenttivaatimusten 1-9 mukaisia varjoaineita käytettäväksi ihmisen tai eläimen kehon ultraäänikuvauksessa .
24. Patenttivaatimusten 19 - 22 mukaisten varjoai-5 ne-esiasteiden käyttö ultraäänivarjoaineiden valmistamiseksi. 1,. Kontrastmedei för ultral judsekograf i innerat-tande, i form av en suspension i en vattehhaitig fiytande 5 bärarfas, mikroyesiklar fyllda med en gas slier en gas-hlandning, vilka mikrovesiklai" ant ingen Sr irtikrobnbblor med ett immateriellt slier flyktigt liöl je, d. v. s . som en-dast omges av en vftgg av vätska, vars ytspanning modi-fieras av närvaron av ett ytaktivt amne, eller mikrobal-10 longer omgivna ay ett konkret hölje, av en organisk poly-rttermembran, kanne tecknat av att gasblandningen inne-fattar minst. en fysiolpgiskt godtaghar halogenerad kolvä-tegas eller en stabil fluorerad kalkogenid med ett förhal-lande mellan lqsliglieten i vat ten, utfcryekt som liter gas 15 per liter vatten vid sfcandardbetingelser, och kvadratroten av molekylvikten i dalton är under 0,0027, med undantag ay mikroballonger innefattande SFs eller CF4 och med ett skal av icke-proteinhaltiga tvärbundna eller polymeriserade am-fifila enheter eller av protein tvärbundet med biologiskt 20 nedbrytbara grupper.
24. Mivändning av förstadier till kontrastmedel enligt patentkrav 19 ~ 22 för framstäilning av ultraljuds-kontrastmedel.
FI930258A 1992-01-24 1993-01-22 Painetta sietäviä kaasutäytteisiä mikrorakkuloita sisältävät pitkäikäiset, vesipitoiset dispersiot ja suspensiot ja näiden valmistusmenetelmät FI119973B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92810046 1992-01-23
EP92810046 1992-01-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930258A0 FI930258A0 (fi) 1993-01-22
FI930258A FI930258A (fi) 1993-07-25
FI119973B true FI119973B (fi) 2009-05-29

Family

ID=8211861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930258A FI119973B (fi) 1992-01-24 1993-01-22 Painetta sietäviä kaasutäytteisiä mikrorakkuloita sisältävät pitkäikäiset, vesipitoiset dispersiot ja suspensiot ja näiden valmistusmenetelmät

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5413774A (fi)
EP (1) EP0554213B2 (fi)
JP (1) JP3136016B2 (fi)
KR (1) KR100221950B1 (fi)
CN (1) CN1079678C (fi)
AT (1) ATE147636T1 (fi)
AU (1) AU658470B2 (fi)
CA (1) CA2085525C (fi)
DE (1) DE69307351T3 (fi)
DK (1) DK0554213T4 (fi)
ES (1) ES2098015T5 (fi)
FI (1) FI119973B (fi)
GR (1) GR3022461T3 (fi)
HU (1) HU219340B (fi)
IL (1) IL104084A (fi)
IS (1) IS1621B (fi)
MX (1) MX9300345A (fi)
NO (1) NO305385B1 (fi)
NZ (1) NZ245724A (fi)
ZA (1) ZA9210127B (fi)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773024A (en) 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5705187A (en) 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (fi) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5556610A (en) * 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US6875420B1 (en) 1991-09-17 2005-04-05 Amersham Health As Method of ultrasound imaging
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
ATE191346T1 (de) * 1991-09-17 2000-04-15 Sonus Pharma Inc Gasförmige ultraschallkontrastmittel
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
GB9221329D0 (en) * 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
CZ191695A3 (en) 1993-01-25 1996-05-15 Sonus Pharma Inc Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound
GB9305349D0 (en) * 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US5695740A (en) * 1993-05-12 1997-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide
US5567415A (en) * 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5701899A (en) * 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5855865A (en) * 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
IL110185A (en) * 1993-07-02 1999-05-09 Molecular Biosystems Inc Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
DK0711179T3 (da) 1993-07-30 2005-02-14 Imcor Pharmaceutical Co Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd
US5798091A (en) * 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
GB9318288D0 (en) * 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
JPH10508284A (ja) * 1993-12-15 1998-08-18 ブラッコ リサーチ ソシエテ アノニム 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法
CA2189366A1 (en) * 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
IL116328A (en) 1994-12-16 1999-09-22 Bracco Research Sa Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) * 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5674469A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Molecular Biosystems, Inc. Gas-exchange method of making gas-filled microspheres
US5897851A (en) * 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5820850A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US5804162A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US5648098A (en) * 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840276A (en) * 1996-01-11 1998-11-24 Apfel Enterprises, Inc. Activatable infusable dispersions containing drops of a superheated liquid for methods of therapy and diagnosis
DE19602930A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Schering Ag Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
WO1997032609A2 (en) * 1996-03-05 1997-09-12 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US6245747B1 (en) 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US5976501A (en) * 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) * 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
GB9617811D0 (en) 1996-08-27 1996-10-09 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
ES2289188T3 (es) 1996-09-11 2008-02-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US6083484A (en) 1996-10-17 2000-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Microparticles stabilized by polynuclear chromium complexes and their use as ultrasound contrast agents
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
EP0968000B1 (en) * 1997-08-12 2003-10-29 Bracco Research S.A. Administrable compositions and methods for magnetic resonance imaging
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
ZA9811087B (en) * 1997-12-04 1999-06-03 Bracco Research Sa Automatic liquid injection system and method
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
JP4772958B2 (ja) * 1998-02-09 2011-09-14 ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム 生物学的に活性な媒質の標的に向けた送達
GB9811116D0 (en) * 1998-05-23 1998-07-22 Andaris Ltd Method of altering heartbeat
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
WO2003007049A1 (en) * 1999-10-05 2003-01-23 Iridigm Display Corporation Photonic mems and structures
US20030144570A1 (en) * 1999-11-12 2003-07-31 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors
US6210611B1 (en) 1999-11-30 2001-04-03 Duke University Methods for producing gas microbubbles having lipid-containing shells formed thereon
JP5078212B2 (ja) 2000-06-02 2012-11-21 ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法
NO20004795D0 (no) 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
AU2002253454A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Bracco Research S.A. Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity
US7211240B2 (en) * 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
ES2506142T3 (es) 2002-03-01 2014-10-13 Dyax Corp. Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
AU2003278807A1 (en) * 2002-03-01 2004-08-13 Bracco International B.V. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US8623822B2 (en) * 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
AU2003302593B2 (en) 2002-11-29 2007-02-01 Ge Healthcare As Ultrasound triggering method
FR2850385B1 (fr) * 2003-01-29 2007-04-20 Inst Gustave Roussy Igr Microparticules echogenes, servant notamment comme agent de contraste pour l'exploration ultrasonique et/ou comme emboles pour le detections ultrasoniques
US20070128117A1 (en) * 2003-02-04 2007-06-07 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof
MXPA05007730A (es) * 2003-02-04 2006-01-31 Bracco Int Bv Agentes de contraste para ultrasonido y proceso para la preparacion de los mismos.
HUE039154T2 (hu) 2003-03-03 2018-12-28 Dyax Corp HGF receptort (cMet) specifikusan kötõ peptidek és alkalmazásaik
ITFI20030077A1 (it) * 2003-03-26 2004-09-27 Actis Active Sensors S R L Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto
US8021303B2 (en) 2003-06-12 2011-09-20 Bracco Research Sa System for extracting morphological information through a perfusion assessment process
KR101025490B1 (ko) 2003-06-12 2011-04-04 브라코 인터내셔날 비.브이. 초음파 콘트라스트 조영에서 보충 커브 피팅을 통한 혈류 개산
EP1643972A4 (en) * 2003-06-27 2010-01-20 Smithkline Beecham Corp STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD
US7358226B2 (en) * 2003-08-27 2008-04-15 The Regents Of The University Of California Ultrasonic concentration of drug delivery capsules
US9750821B2 (en) * 2003-12-22 2017-09-05 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
CN1897978B (zh) * 2003-12-22 2011-11-23 博莱科瑞士股份有限公司 具有用于反差成像的活性组分的充气微囊组件
EP1713400B1 (en) * 2004-01-16 2012-12-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Apparatus for medical imaging
US8012457B2 (en) * 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
GB2417080B (en) 2004-08-13 2008-05-21 Stichting Tech Wetenschapp Intravascular ultrasound techniques
WO2006018433A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging
JP5308674B2 (ja) 2004-12-23 2013-10-09 ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム ボーラス投与に基づく灌流評価法およびシステム
WO2006128500A1 (en) * 2004-12-23 2006-12-07 Bracco Research Sa Liquid transfer device for medical dispensing containers
US7846100B2 (en) 2005-03-03 2010-12-07 Bracco International Bv Medical imaging system based on a targeted contrast agent
EP1714642A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-25 Bracco Research S.A. Pharmaceutical composition comprising gas-filled microcapsules for ultrasound mediated delivery
CN101304690B (zh) 2005-11-10 2011-06-08 伯拉考国际股份公司 基于流体力学分析在医学成像应用中检测固定造影剂
US8634608B2 (en) 2005-11-10 2014-01-21 Bracco Suisse S.A. Instantaneous visualization of contrast agent concentration in imaging applications
KR101323849B1 (ko) 2005-12-09 2013-11-07 브라코 스위스 에스.에이. 표적화 벡터-포스포리피드 컨쥬게이트
EP1797919A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-20 Bracco Research S.A. Liquid transfer device for medical dispensing containers
AR059193A1 (es) 2006-01-31 2008-03-12 Bayer Schering Pharma Ag Modulacion de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
JP5154554B2 (ja) 2006-08-01 2013-02-27 ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッド 非線形イメージングのためのパルスインバージョンシーケンス
WO2008028917A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids
EP2117603A2 (en) * 2006-12-19 2009-11-18 Bracco International B.V. Targeting and therapeutic compounds and gas-filled microvesicles comprising said compounds
JP5313915B2 (ja) 2006-12-21 2013-10-09 ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム 医用画像用途における固定化された造影剤の脱離の検知
US10130342B2 (en) 2007-12-28 2018-11-20 Bracco Suisse Sa Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration
JP5524860B2 (ja) 2007-12-28 2014-06-18 ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム 医療画像用途における固定化された造影剤の定量分析
GB0811856D0 (en) * 2008-06-27 2008-07-30 Ucl Business Plc Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
EP2346532B1 (en) * 2008-10-07 2020-10-07 Bracco Suisse SA Targeting construct comprising anti-polymer antibody and microvesicles binding to the same
EP2189112A1 (en) 2008-11-24 2010-05-26 Bracco Research S.A. Real-time perfusion imaging and quantification
WO2010069943A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Bracco Research Sa Device for bolus administration of contrast agent
US8846063B2 (en) 2008-12-16 2014-09-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Personal care composition containing a volatile and a terpene alcohol
WO2010123918A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Drexel University Encapsulation of microbubbles within the aqueous core of microcapsules
AU2010257547B2 (en) 2009-06-08 2016-07-07 Bracco Suisse S.A. Auto-scaling of parametric images
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US8929634B2 (en) 2009-09-01 2015-01-06 Bracco Suisse Sa Parametric images based on dynamic behavior over time
EP2345732A1 (en) 2010-01-19 2011-07-20 Universite Paris Descartes Methods for intracellular delivery of nucleic acids
EP2544593B1 (en) 2010-03-09 2014-12-31 Bracco Suisse SA Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration
WO2012020001A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of an ocular disease in a subject
HUE052894T2 (hu) 2010-08-09 2021-05-28 Bracco Suisse Sa Célbajuttató konstrukció gázzal töltött mikrovezikulákhoz
US9770411B2 (en) 2010-12-24 2017-09-26 Bracco Suisse S.A. Methods of using gas-filled microvesicles covalently bound to an antigen
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
EP2934740B1 (en) 2012-12-21 2019-12-11 Bracco Suisse SA Gas-filled microvesicles
WO2014096041A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Bracco Suisse Sa Segmentation in diagnostic imaging applications based on statistical analysis over time
JP6549554B2 (ja) 2013-03-15 2019-07-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア コレステロール流出を刺激する、減少した毒性を有するペプチド
CA2917095C (en) 2013-07-03 2021-11-02 Bracco Suisse S.A. Devices and methods for the ultrasound treatment of ischemic stroke
US10368842B2 (en) 2014-04-07 2019-08-06 Bracco Suisse S.A. Estimation of acoustic level in-situ with non-fundamental analysis
CA2968478C (en) 2014-12-18 2021-10-12 Bracco Suisse Sa Targeted gas-filled microvesicles formulation
WO2016102515A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Bracco Suisse Sa Gas-filled microvesicles for use as vaccine
ES2928401T3 (es) 2014-12-31 2022-11-17 Lantheus Medical Imaging Inc Composiciones de microesferas de gas encapsuladas en lípidos y métodos relacionados
WO2017097853A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Koninklijke Philips N.V. Interleaved beam pattern for sonothrombolysis and other vascular acoustic resonator mediated therapies
EP3386397B1 (en) 2015-12-10 2020-02-05 Bracco Suisse SA Detection of immobilized contrast agent with dynamic thresholding
JP6991148B2 (ja) 2016-02-09 2022-01-12 ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム セレクチン標的化のための組み換えキメラタンパク質
EP3452108A4 (en) 2016-05-04 2019-12-25 Lantheus Medical Imaging, Inc. METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS
US10493172B2 (en) * 2016-06-02 2019-12-03 California Institute Of Technology Gas-filled structures and related compositions, methods and systems to image a target site
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
US11118210B2 (en) 2016-07-28 2021-09-14 California Institute Of Technology Genetically engineered gas vesicle gene clusters, genetic circuits, vectors, prokaryotic cells, compositions, methods and systems for contrast-enhanced imaging
US10955496B2 (en) 2016-07-28 2021-03-23 California Institute Of Technology Gas-filled structures and related compositions, methods and systems for magnetic resonance imaging
EP3412303A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Medizinische Universität Innsbruck Improved pharmacokinetics and cholecystokinin-2 receptor (cck2r) targeting for diagnosis and therapy
WO2020127816A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bracco Suisse Sa Gas-filled microvesicles with ligand
WO2020146367A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 California Institute Of Technology Burst ultrasound reconstruction with signal templates and related methods and systems
US11761008B2 (en) 2019-01-07 2023-09-19 California Institute Of Technology Gas vesicle expression systems, gas vesicle constructs and related genetic circuits, vectors, mammalian cells, hosts, compositions, methods and systems
US11446523B2 (en) 2019-03-28 2022-09-20 California Institute Of Technology Compositions, methods and systems for gas vesicle based cavitation
CN111184909B (zh) * 2019-10-21 2022-08-09 湖北翎美生物科技有限公司 一种透明质酸缓释填充物及制备方法
CA3165200A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Victor Jeannot Gas-filled microvesicles for therapeutic use

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL302030A (fi) 1962-12-21 1900-01-01
US3968203A (en) 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3615972A (en) 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3650831A (en) 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US3900420A (en) 1970-05-18 1975-08-19 Felix Sebba Microgas emulsions and method of forming same
US4027007A (en) 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
GB1575343A (en) 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
CH621479A5 (fi) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
CH624011A5 (fi) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4460577A (en) * 1977-09-30 1984-07-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Pharmaceutical compositions consisting or consisting essentially of liposomes, and processes for making same
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4192859A (en) 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4316391A (en) 1979-11-13 1982-02-23 Ultra Med, Inc. Flow rate measurement
US4681119A (en) 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4657756A (en) 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4442843A (en) 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
GB2135647A (en) 1983-02-15 1984-09-05 Squibb & Sons Inc Method of preparing liposomes and products produced thereby
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
DE3313946A1 (de) 1983-04-15 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel
DE3313947A1 (de) 1983-04-15 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
DE3324754A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8504916D0 (en) 1985-02-26 1985-03-27 Isc Chemicals Ltd Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
US4684479A (en) 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
DE3529195A1 (de) 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4927623A (en) 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US4925678A (en) 1987-04-01 1990-05-15 Ranney David F Endothelial envelopment drug carriers
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5283067A (en) 1987-01-30 1994-02-01 Ciba-Geigy Corporation Parenteral suspensions
US5089181A (en) 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
CH672733A5 (fi) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
US4844882A (en) 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
WO1989006978A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3828905A1 (de) * 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5730954A (en) 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US4957656A (en) 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
DE3934656A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5228446A (en) 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) * 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (fi) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
EP0504340B1 (en) * 1990-10-05 1995-06-21 BRACCO International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
US5364612A (en) 1991-05-06 1994-11-15 Immunomedics, Inc. Detection of cardiovascular lesions
US5558857A (en) 1991-06-03 1996-09-24 Nycomed Imaging As Contrast agents
DE4127442C2 (de) 1991-08-17 1996-08-22 Udo Dr Gros Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ244147A (en) 1991-09-03 1994-09-27 Hoechst Ag Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents
ATE191346T1 (de) 1991-09-17 2000-04-15 Sonus Pharma Inc Gasförmige ultraschallkontrastmittel
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
DE4219723A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Schering Ag Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser in der Diagnostik
EP0679066A4 (en) 1992-11-02 1996-04-03 Univ Drexel TENSIDE-STABILIZED MICROBUBBLE MIXTURES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE.
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
IL110185A (en) 1993-07-02 1999-05-09 Molecular Biosystems Inc Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
DK0711179T3 (da) 1993-07-30 2005-02-14 Imcor Pharmaceutical Co Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd
US5601085A (en) 1995-10-02 1997-02-11 Nycomed Imaging As Ultrasound imaging
US6054118A (en) * 1997-01-22 2000-04-25 Nycomed Imaging As Contrast agents comprising two types of gas-containing microparticles

Also Published As

Publication number Publication date
DE69307351T3 (de) 2005-05-04
US6881397B2 (en) 2005-04-19
KR100221950B1 (ko) 1999-09-15
ZA9210127B (en) 1994-04-12
ES2098015T5 (es) 2005-04-01
US20020150538A1 (en) 2002-10-17
US5413774A (en) 1995-05-09
DK0554213T4 (da) 2004-12-13
HUT65225A (en) 1994-05-02
EP0554213B1 (en) 1997-01-15
DK0554213T3 (da) 1997-02-03
IL104084A0 (en) 1993-05-13
CA2085525A1 (en) 1993-07-25
NZ245724A (en) 1994-10-26
US20010001657A1 (en) 2001-05-24
EP0554213A1 (en) 1993-08-04
CA2085525C (en) 2003-02-25
KR930016105A (ko) 1993-08-26
AU658470B2 (en) 1995-04-13
CN1079678C (zh) 2002-02-27
FI930258A0 (fi) 1993-01-22
US20050058605A1 (en) 2005-03-17
ATE147636T1 (de) 1997-02-15
JP3136016B2 (ja) 2001-02-19
HU9300179D0 (en) 1993-04-28
HU219340B (en) 2001-03-28
AU3186093A (en) 1993-07-29
NO930041L (no) 1993-07-26
MX9300345A (es) 1993-07-30
DE69307351T2 (de) 1997-08-07
DE69307351D1 (de) 1997-02-27
ES2098015T3 (es) 1997-04-16
GR3022461T3 (en) 1997-04-30
EP0554213B2 (en) 2004-08-18
NO305385B1 (no) 1999-05-25
IS1621B (is) 1996-10-18
NO930041D0 (no) 1993-01-07
IL104084A (en) 1996-09-12
FI930258A (fi) 1993-07-25
CN1074619A (zh) 1993-07-28
IS3971A (is) 1993-07-25
JPH05255127A (ja) 1993-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119973B (fi) Painetta sietäviä kaasutäytteisiä mikrorakkuloita sisältävät pitkäikäiset, vesipitoiset dispersiot ja suspensiot ja näiden valmistusmenetelmät
US5578292A (en) Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
JP4067116B2 (ja) オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン
JP2842453B2 (ja) 生体内に注入可能な安定な微小泡懸濁液
FI120722B (fi) Jäädytettyyn vesipitoiseen kanta-aineeseen immobilisoituja kaasukuplasuspensioita
US20060257321A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US6572840B1 (en) Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
US6613306B1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20060034771A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20010008626A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US20030185759A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20030194376A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20010012507A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20030064030A1 (en) Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
MXPA97009564A (es) Emulsiones de gas estabilizadas con eteres fluorados que tienen coeficientes bajos de ostwald

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: BRACCO INTERNATIONAL B.V.

FG Patent granted

Ref document number: 119973

Country of ref document: FI

MA Patent expired