FI111220B - Menetelmä stabiilin omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä stabiilin omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111220B FI111220B FI945904A FI945904A FI111220B FI 111220 B FI111220 B FI 111220B FI 945904 A FI945904 A FI 945904A FI 945904 A FI945904 A FI 945904A FI 111220 B FI111220 B FI 111220B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- omeprazole
- mannitol
- dilution
- gastric
- active layer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
111220
Menetelmä stabiilin, omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää galeenisen 5 omepratsolikoostumuksen valmistamiseksi mahalaukun vaikutuksilta suojattujen mikrorakeiden muodossa, joka koostumus on stabiili farmaseuttisiin vaatimuksiin sopivan ajan.
Omepratsoli eli 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dime-tyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli, 10 haavaumia vastustava aine, joka vähentää maha- ja suolisto-happojen eritystä, tunnetaan hyvin ja sitä on kuvattu etenkin SE-patenttijulkaisussa nro 780 4231 (Aktiebolaget Häss-le Fack).
Samoin tiedetään, että omepratsoli on hyvin niukka-15 liukoinen veteen, jolloin kuitenkin se on sitä vastoin hyvin liukoinen aikalisiin liuoksiin ja hajoaa hyvin nopeasti happamassa ympäristössä. Sen hajoamisen puoliintumisaika on 10 minuuttia vesiliuoksissa, joiden pH on alle 4, 18 tuntia pH:ssa 6,5 ja noin 300 päivää pH:ssa 11.
20 Käytettäessä omepratsolia oraalista tietä on siten välttämätöntä suojata aktiivisen aineen galeeninen muoto (gelatiinikapselit, tabletit tai jauhe) mahalaukun vaikutuksilta siten, että vältetään tämän kaikki kosketus happa-maan ympäristöön mahalaukun tasolla toteuttaen samalla no-25 pea liukeneminen suoliympäristössä, jolla tasolla omeprat-solin täytyy tulla absorboiduksi, toisin sanoen sitten kun ympäristön pH on yli 6,8.
Omepratsolin oraalisen koostumuksen liukenemisen in vitro ominaisuuksia sekä ihmisessä saatavia biosaatavuustu-30 loksia käyttämällä näitä oraalisia koostumuksia, jotka koostuvat suojatuista rakeista, on kuvattu julkaisussa • * i ' ’ Journal de Gastro-enteroloqie Scandinave 20 (lisäosa 108) (1985) 113 - 120, Pilbran A. Cederberg C.
1 Kuitenkin on havaittu, että tavanomaiset enteeriset 35 rakeet eivät osoita stabiilisuutta riittävää aikaa, jotta niitä voitaisiin käyttää tyydyttävässä farmaseuttisessa 111220 2 muodossa (gelatiinikapselit tai mikroraetabletit), koska havaitaan nopeasti vaikuttavan aineosan hajoaminen sijoitettaessa ne tavanomaisiin käyttöolosuhteisiin (ympäristön lämpötila 25 °C, kosteusaste 40 - 75 %) , jolloin ilmaantuu 5 vahingollisia hajoamistuotteita, jollaisia kuvataan esimerkiksi julkaisussa Acta Chemica Scandinavia 43 (1989) 536 - 548 (Arne Brändström et ai.).
Näiden haittojen lievittämiseksi on etenkin ehdotettu (EP-A-0 247 983, Hässle A-G) riittävän määrän ome-10 pratsolia ja natriumin, kaliumin, magnesiumin, kalsiumin alkalisen suolan tai alkalisten ammoniumsuolojen sekoittamista päällystävään ja hajottavaan selluloosajohdannaisimassaan siten, että ekstruusiolla saadaan ydin, jonka koostumus on puskuroitu ja jonka aikaiinen pH on 7 - 12.
15 Näin valmistetut mikrorakeet ovat siis tavanomai sesti mahalaukun vaikutuksilta suojattuja ja ne vastaavat liukenemis- ja gastrovastustusnormeja, jotka määritellään tuotteen optimaaliselle käytölle oraalisesti, eli liukeneminen on yli 75 % 30 minuutin kuluttua vesiympäristössä, 20 jonka pH on 6,8, ja gastrovastustus on 85 % 2 tunnin kuluttua pH-ympäristössä 1,2.
Kuitenkin tällaisella toteutustavalla on useita merkittäviä haittoja sekä tekniseltä että taloudelliselta kannalta. Aivan ensiksi tämä pakottaa valmistamaan tuottei-25 den ja seoksien yhdistelmiä, joihin liittyvät vaarat yleisestä myrkyllisyydestä ja epästabiilisuudesta valmistusmenetelmän aikana. Lisäksi on käytettävä kalliita spesifistä tyyppiä edustavia laitteistoja, jotka nostavat vaikuttavan aineosan korkeaa hintaa, millä on taipumusta nostaa liikaa 30 lopputuotteen hintaa massiiviseen käyttöön maailmanlaajui-V sella tasolla, jolloin tällaisen tuotteen käyttöön liittyvä päivittäisen hoidon kustannus on hyvin paljon korkeampi kuin se, joka saadaan käyttämällä vismuttisuola- ja metro-nidatsoli- tai makrolidityypin hoitoa, jotka vaikuttavat 35 happoa estävästi ja Helicobacter pyloria (aine, joka on 111220 3 vastuussa valtaosasta mahan ja suolen alueen haavaumista) tuhoavina aineina.
Keksinnön kohde lievittää näitä haittoja. Se koskee menetelmää uuden mahalaukun vaikutuksilta suojatun stabii-5 Iin omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi edullisissa taloudellisissa olosuhteissa.
Keksinnön mukaan omepratsolia käytetään jauheen muodossa, joka on laimennettu oleellisesti samaan määrään mannitolia homogeenisen ja stabiilin suspension saamiseksi 10 ja siten, että varmistetaan omepratsolin pitoisuuden parempi yhtenäisyys käytössä neutraaleilla rakeilla, jotka koostuvat sokerin ja tärkkelyksen seoksesta.
Esillä oleva keksintö koskee siten menetelmää stabiilin omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi, jo-15 ka käsittää sokerista ja tärkkelyksestä koostuvan neutraalin ytimen ja aktiivisen kerroksen, joka koostuu omepratsolin laimennoksesta mannitolissa oleellisesti samoina määrinä, ja valinnaisesti ulkoisen, mahalaukun vaikutuksilta suojaavan kerroksen, joka koostuu hydroksipropyylimetyyli-20 selluloosaftalaattityyppiä ja talkkia sisältävästä mahalaukun vaikutuksia vastustavasta päällyksestä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että sokerista ja tärkkelyksestä koostuville neutraaleille rakeille levitetään kuivaa manni-toli- ja omepratsolilaimennosta käyttämällä hydroksipropyy-, 25 limetyy-liselluloosatyyppistä sideliuosta, jonka viskosi teetti on korkea, liuoksena seoksessa, jossa on vähintään 80 % etanolia ja korkeintaan 20 % vettä, minkä jälkeen levitetään tarvittaessa täydentävä suojakerros ja/tai mahalaukun vaikutuksia vastustava päällys.
30 Laimennetulla jauheella tarkoitetaan keksinnön mu- kaan seosta omepratsolijauheesta, mannitolijauheesta, nat-riumlauryylisulfaatista ja karboksimetyylitärkkelyksestä.
Edullisesti sekoitettujen jauheiden raekoko on oleellisesti sama, alle 100 mikronia.
i 111220 4
Oleellisesti samoilla määrillä tarkoitetaan painosuhdetta omepratsolijauhe/mannitolijauhe noin 1, eli 0,9 - 1,2.
Neutraalien, sokerista ja tärkkelyksestä koostuvien 5 ytimien painosuhteissa noin 4 osaa kohden 1 osaa jauhemaista omepratsolia keskimääräinen halkaisija on 0,7 mm - 0,9 mm.
Vaikuttavan ainekerroksen tai aktiivisen kerroksen, joka levitetään neutraaleille rakeille, paksuus on edulli-10 sesti noin 100 - 300 pm (0,1 - 0,3 mm).
Vaikuttavan aineen hyvän stabiilisuuden varmistamiseksi keksinnön mukaisten mikrorakeiden varastoinnin aikana aktiivisen kerroksen kosteusaste on alle 1 %, edullisesti alle 0,5 %.
15 Lisäksi keksinnön mukainen mikrorae käsittää edul lisesti aktiivisen kerroksen täydentävän suojakerroksen, joka koostuu mannitolista ja sideaineesta, ytimen, jolle omepratsoli on levitetty, lopulliseksi eristämiseksi ulkoisesta päällyskerroksesta, jonka on määrä varmistaa aktii-20 visten ytimien suojaus mahalaukun vaikutuksilta.
Edullisesti sideaine on hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa (HPMC), kun taas mahalaukun vaikutusta vastustava kerros käsittää hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HPMCP) tai metakryylihapon ammoniakkikopolymeerejä ja • 25 talkkia.
Omepratsolimikrorakeiden liukenemisen in vitro kriteerien tyydyttämiseksi, joiden kriteerien mukaan vähintään 75 %:n omepratsolista on oltava liuennut 30 minuutin kuluttua sijoitettaessa mikrorakeet vesiympäristöön, jonka pH on 30 6, 8 ja lämpötila 37 °C, alkuperäiseen omepratsoli- ja man- * nitoliseokseen lisätään noin 10 % karboksimetyylitärkkelys- tä (ExplotabR, jota myy yritys Mendell) rakeiden täydellisen hajoamisen saamiseksi pH:ssa 6,8 sekä noin 5 % pinta- / aktiivista ainetta kuten natriumlauryylisulfaattia, joka 35 parantaa omepratsolin liukoisuutta suolistoympäristössä.
111220 5
Lisäksi käytetään sideliuoksina aktiivisen kerroksen levittämiseksi neutraaleille rakeille ja täydentäväksi • suojaamiseksi mannitolilla liuoksia, joiden viskositeetti on korkea noin 15 centipoisea (15 x 10'3 P.s.) ja jotka kä-. 5 eittävät hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HPMC) (Pharma- coatR, jota myy yritys Shinetsu) ja joita käytetään liuoksena seoksessa, jossa on vähintään 80 % etanolia ja korkeintaan 20 % vettä, esimerkiksi seos, jossa on 10 osaa vettä kohden 90 osaa 95-%:ista etanolia, ja alhaisten mää-10 rien mukaan rakeiden liuotin- ja vesipitoisuuden maksimaaliseksi rajoittamiseksi aktiivisten rakeiden valmistuksen aikana.
Lopuksi keksinnön mukaisten stabiilien omepratsoli-rakeiden yhden toteutusmuodon mukaan mikrorakeiden maha-15 laukun vaikutusta vastustava päällys, joka koostuu hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatista (HPMCP) (HP 50 R, jota myy yritys Shin-Etsu) 7,5-%:isena liuoksena 80:20-painoseoksessa asetonia ja 95-%:ista etanolia, levitetään ulkoisina kerroksina aktiivisten omepratsoli- ja mannitoli-20 mikrorakeiden esikäsittelyn jälkeen pulverisoimalla 33-%:isella sakkaroosisiirapilla painoseoksessa vesi/etanoli 44:56, jolloin tämän sokerisiirapin kokonaispaino sakkaroosia on noin 25 % suhteessa lopulliseen mahalaukun vaikutusta vastustavan päällyksen määrään. Tämä ulkoinen kerros 25 voi käsittää talkkia voiteluaineena.
*
Eri levitys- ja päällystämisvaiheiden keston kokonaisuudessaan aikana rakeiden lämpötila pidetään 32 -38 °C:ssa ja kunkin vaiheen välillä suoritetaan kuivaus lämpötilassa, joka on 35 - 40 °C siten, että liuottimien ja 30 veden pitoisuudet olisivat minimaaliset, jolloin loppupi-*. toisuus on alle 1 % vedelle ja 2 000 miljoonaosaa etanolil le.
Keksinnön muut ominaisuudet ja edut ilmenevät seu- % raavien esimerkkien valossa.
111220 6
Esimerkki 1
Menetelmä omepratsolimikrorakeiden valmistamiseksi, joissa pitoisuus on 8,41 paino-%
Kaikki mainitut määrät ilmaistaan kg:oina kuivaa 5 massaa kohden loppumäärää, joka on 237,80 kg mikrorakeita, joissa pitoisuus on 84,1 mg omepratsolia kohden grammaa mikrorakeita.
Koostumus neutraaleja sokeri- ja tärkkelysrakeita 80,00 10 Aktiivinen kerros: omepratsoli 20,00 mannitoli 20,00 karboksimetyylitärkkelys (CMA) 4,00 natriumlauryylisulfaatti 2,00 15 Täydentävä suojakerros: mannitoli 50,00 sakkaroosi 8,00 HPMC 15 centipoisea 3,20
Mahalaukun vaikutusta vastustava kerros: 20 HPMCP 32,00 talkki 18,60 237,80
Keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan lai-. 25 mennos, jossa on 20 kg omepratsolia 20 kg:ssa mannitolia, kun läsnä on 4 kg CMA:ta ja 2 kg natriumlauryylisulfaattia, minkä jälkeen tämä kuiva laimennos sidotaan 80 kg:lie neutraaleja sokeri- ja tärkkelysrakeita, joiden halkaisija on 0,7 - 0,9 mm, käyttämällä 4-%:ista HPMC-liuosta (1,6 kg) 30 vedessä (20 osaa) ja 95-%:isessa etanolissa (80 osaa) kier-toturbiinissa, jossa on kallistettu tasainen pohja, minkä jälkeen näin saadut aktiiviset rakeet suojataan käyttämällä 50 kg mannitolia, joka levitetään lopun HPMC-liuoksen (eli 1,6 kg) avulla, minkä jälkeen näin suojatut rakeet päällys-35 tetään 33-%:isella sokerisiirappiliuoksella (8 kg sakkaroosia) , joka koostuu 44 osasta vettä kohden 56 osaa 95- 111220 7 %:ista etanolia, minkä jälkeen lopuksi levitetään mahalaukun vaikutuksilta suojaava päällys, jossa on 32 kg ' HPMCP:tä liuotettuna 7,5-%:iseksi liuokseksi seokseen, jos sa on 80 osaa 95-%:ista etanolia kohden 20 osaa asetonia.
• 5 Näin saadut rakeet osoittavat mahalaukun vaikutus ten yli 85 %:n vastustusta ympäristössä, jonka pH on 1,2, koska 2 tunnin kuluttua 37 °C:ssa tähän ympäristöön ei-vapautuneen omepratsolin määrä on 91,7 %. Vesiympäristössä, jonka pH on 6,8, rakeiden liukeneminen osoittaa 30 minuutin 10 kuluttua 92 %:n omepratsolipitoisuutta, eli yli 75 %:n määrää, joka on hyväksyttävä miniminormi.
12 ja 24 kuukauden kuluttua vastaavat mahalaukun vaikutusten vastustusarvot ovat 92,1% ja 92,8% ja liu-kenevuudet pH:ssa 6,8 91,4% ja 93,8% samoissa suoritus-15 olosuhteissa.
Lisäksi gelatiinikapseleina ympäristön lämpötilassa ja 60 %:n ulkoisessa kosteudessa lasipulloissa, joissa on vettä poistavalla kapselilla varustettu kalvo, säilytettyjen mikrorakeiden hyvin kirkas vaaleanruskea väri säilyy 20 vakiona vähintään 24 kuukauden aikajakson ajan.
Esimerkki 2
Stabiilisuustesti
Omepratsolin stabiilisuutta tutkittiin 4 erällä keksinnön mukaisia mikrorakeita käsittäviä gelatiinikapse-. 25 leita ja yhdellä erällä mikrorakeita. Kontrolloidut erät, säilytysolosuhteet, analyysimenetelmät sekä tulokset esitetään seuraavassa.
% 111220 8 1. Kontrolloidut erät Ooiepratsoligelatiinikapselit C458-1-2, C458-1-6, C458-2-3 ja C458-2-4 Omepratsolimikrorakeet 5 UQM 001-3
Erä Valmistuspvm Säilytysaika (kk) C458-1-2 kesäkuu 1983 36 10 C458-1-6 helmikuu 1984 36 C458-2-3 syyskuu 1984 24 C458-2-4 lokakuu 1984 24 UQM 001-3 lokakuu 1990 3 2. Säilytysolosuhteet 15 25 °C, suhteellinen kosteus 60 % 30 °C, suhteellinen kosteus 30 - 40 %, 60 % 37 °C, suhteellinen kosteus 20 - 30 %, 90 % 50 °C, suhteellinen kosteus 80 % jääkaappi 20 3. Näytteiden analyysi a. Gelatiinikapselit Näyteliuos A. Omepratsolin määrittämiseksi 5 gelatiinikapselin 25 sisältö kaadetaan 250 ml:n mittalasiin, minkä jälkeen lisätään 200 ml metanoli-ammoniakkiliuosta (95:5) ja sekoitetaan magneettisesti 30 minuutin ajan. Täytetään samalla liuottimella. Suodatetaan ja laimennetaan 10 ml suodosta 100 ml-.n mittalasiin käyttäen 30 ml dikloorimetaania ja 30 täytetään tilavuus käyttäen metanoli-ammoniakki-dikloori-.· metaaniliuosta (24:1:75).
B. Hajoamistuotteiden määrittämiseksi 2 gelatiinikapselin sisältö liuotetaan 8 ml:aan metanoli-ammoniakkiliuosta (95:5) sekoittaen magneettisesti 30 minuutin 35 ajan. Suodatetaan ja laimennetaan 2,5 ml suodosta 100 ml:ksi dikloorimetaaniin. Ruiskutetaan välittömästi.
\ 111220 9
Laitteistot ja olosuhteet UV-detektorilla varustettu HPLC-laite silikageeliesikolonni, 7 pm, pituus 15 mm, sisähal-kaisija 3,2 mm (Brownlee tai vastaava) t 5 Lichrosorb Si 60 -kolonni, 5 pm, pituus 124 mm ja sisähalkaisija 4 mm (Hibar Merck tai vastaava) virtaus: 1 ml/min luenta 280 nm:ssä ruiskutus: 40 pl 10 Systeemin kontrollointi
Kun pohjalinjan stabiilisuus on saatu, systeemiä kontrolloidaan seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 5 mg omepratsolistandardia ja 5 mg vastaavaa sulfonia H 168/66 (jonka kehitetty kaava esitetään 15 jäljempänä) 100 mlraan liikkuvaa faasia. Ruiskutetaan useaan kertaan 40 μΐ, kunnes saadaan retentioaikojen vakio (ero kahden ruiskutuksen välillä < 1 %).
0 OCH,
Omepratsolin retentioaika on 10 minuuttia ja sulfo-25 nin H 168/66 8 minuuttia.
b. Mikrorakeet
Mikrorakeiden omepratsolipitoisuuden määritys
Mikrorakeiden omepratsolipitoisuus määritetään UV-spektrofotometrisesti erotuksen HPLC:llä jälkeen.
30 Reagenssit « HPLC-asetonitriiliä (esimerkiksi Carlo Erba ref.
412409) kaksiemäksistä natriumfosfaattia (Na2HP04) yksiemäksistä natriumfosfaattia (NaH2PC>4, H20) 35 tislattua vettä verrokkiaine: omepratsoli 111220 10
Laitteisto
Nestekromatografialaite, jossa on UV-detektori (280 nm) : *2 ruostumattomasta teräksestä valmistettua kolon-5 nia sarjassa: esikolonni: pituus 1,5 cm, sisähalkaisija 3,2 mm, raekoko 7 pm kolonni: pituus 12,5 cm, sisähalkaisija 4 mm, raekoko 5 pm 10 *stationaarifaasi: Lichrosorb RP 18 *injektiosysteemi: 20 pl:n määrille (esimerkiksi automaattinen WISP 712 -injektori) *integraattori: LCI 100 Perkin Elmer tai Waters 645 Data Module 15 Mahalaukun vaikutusten vastustus- ja liukenemisko- keet
Mikrorakeita sekoitetaan 2,5 tunnin ajan sopivissa väliaineissa vakiolämpötilassa (37 +/- 0,5 °C) liuotuslait-teessa.
20 Laitteisto Käytetty liuotuslaite on kirjassa Pharmacopie Eu-ropeenne kuvattu lapalaite.
Pyörimisnopeus: 100 kierrosta/min Käytetty tilavuus: 500 ml väliainetta, jonka pH on 25 1,2
Lisätään 400 ml väliainetta, jonka pH on 7,6.
Väliaineet Väliaine 1: hapon vastustusväliaine 1 litran mittalasiin mitataan 2 g natriumkloridia 30 ja 7 ml konsentroitua kloorivetyhappoa (37-%:ista). Tila-: * vuus täytetään puhdistetulla vedellä. Sekoitetaan kunnes tapahtuu liukeneminen. Tämän liuoksen pH:n on oltava 1,2+/-0,05.
Väliaine II: väliaine, jonka oH on 7,6 (lisä) 35 0,235 M kaksiemäksinen natriumfosfaattiliuos (Na2HP04) 111220 11
Valmistetaan 1 litra liuosta kohden 2 astiaa.
4. Tulokset ja johtopäätökset Tulokset on koottu seuraaviin taulukoihin. Epäpuhtauksien pitoisuuden määrityksen puitteissa 5 todetaan kaksi pääasiallista epäpuhtautta kaikista eristä. Tulostaulukoissa ne identifioidaan määreillä I ja I1.
A: Säilytysaikajakso (kk) B: Säilytysolosuhteet - °C, suhteellinen kosteus C: Aspekti 10 Omepratsoligelatiinikapselit erä C458-1-2 A B C D E F Muut is ' r % % % 0 a 6 20,3 <0,5 <0,5 <0,2 6 25 60 a 5 20,6 <0,5 <0,5 <0,2 20 30 60 a 7 20,1 <0,5 <0,5 <0,2 50 80 c 7 19,4 <0,5 <0,5 <0,3 12 25 60 a 5 20,5 <0,5 <0,5 <0,2 30 60 b 6 20,5 <0,5 <0,5 <0,2 18 25 60 a 6 19,8 <0,5 <0,5 <0,2 30 60 b 6 20,1 <0,5 <0,5 <0,2 24 25 60 a 6 20,7 <0,5 <0,5 <0,2 30 60 c 7 20,2 <0,5 <0,5 <0,3 30 25 60 a 6 20,3 <0,5 <0,5 <0,3 30 36 25 60 b 6 19,9 <0,5 <0,5 <0,3 • · . jääkaappi a 6 20,8 <0,5 <0,5 <0,2 a = valkoinen, b = värillinen, mukainen, c = väril-35 linen, ei mukainen 111220 12
Omepratsoligelatiinikapselit erä C458-1-6 A B C D E F Muut
5 IT
% % % 0 a 5 19,4 <0,5 <0,5 <0,2 6 25 60 a 5 19,6 <0,5 <0,5 <0,2 10 30 60 a 6 19,5 <0,5 <0,5 <0,2 50 80 c 7 18,7 <0,5 <0,5 <0,4 12 25 60 a 5 19,2 <0,5 <0,5 <0,2 30 60 b 6 19,3 <0,5 <0,5 <0,2 15 18 25 60 a 5 19,7 <0,5 <0,5 <0,2 30 60 b 5 19,1 <0,5 <0,5 <0,3 24 25 60 a 6 19,0 <0,5 <0,5 <0,2 30 60 c 6 19,2 <0,5 <0,5 <0,3 30 jääkaappi a 6 19,8 <0,5 <0,5 <0,2 on ~ 25 60 a 5 19,3 <0,5 <0,5 <0,2 36 jääkaappi a 6 19,8 <0,5 <0,5 <0,2 25 60 b 5 19,2 <0,5 <0,5 <0,2 25 a = valkoinen, b = värillinen, mukainen, c = vä rillinen, ei mukainen v, 13 111220
Omepratsoligelatiinikapselit erä C458-2-3 A B C D E F Muut 5 i r % % % 0 a <5 21,2 <0,5 <0,5 <0,2 10 6 jääkaappi a <5 20,9 <0,5 <0,5 <0,2 25 60 a 5 21,1 <0,5 <0,5 <0,2 12 jääkaappi a 5 20,8 <0,5 <0,5 <0,2 25 60 a <5 20,7 <0,5 <0,5 <0,2 18 jääkaappi a <5 20,6 <0,5 <0,5 <0,2 15 25 60 a 5 20,4 <0,5 <0,5 <0,2 24 25 60 a 6 20,7 <0,5 <0,5 <0,2 a = valkoinen, b = värillinen, mukainen, c = väril-20 linen, ei mukainen
Omepratsoligelatiinikapselit erä C458-2-4 A B C D E F Muut / r 25 % % % 0 a 6 20,7 <0,5 <0,5 <0,2 6 25 60 a <5 20,8 <0,5 <0,5 <0,2 30 12 25 60 a 5 20,3 <0,5 <0,5 <0,2 18 25 60 a 6 20,5 <0,5 <0,5 <0,2 24 jääkaappi a 5 20,0 <0,5 <0,5 <0,2 25 60 b 5 20,4 <0,5 <0,5 <0,5 Λ 35 a = valkoinen, b = värillinen, mukainen, c = vä rillinen, ei mukainen 111220 14
Omepratsolimikrorakeet UQM 001-3 A: Säilytysaikajakso (kuukautta) B: Säilytysolosuhteet, °C, suhteellinen kosteus , C: Aspekti 5 D: Omepratsoliannos (mg/g) E: Mahalaukun vaikutuksien vastustuskoe F: Liukenemiskoe, %
AB C D E F
10 _________ 0 a 78,0 95,9 95,0 1 25 55-65 a 80,8 93,9 94,0 30 30-40 a 81,2 94,4 95,0 37 20-40 a 80,4 97,0 97,0 37 90 a 77,6 97,5 100,0 3 25 56-65 a 81,4 91,6 92,0 30 30-40 a 79,1 95,7 96,0 37 20-40 a 80,2 92,0 93,0 20 37 90 c 41,9 a = valkoinen, b = värillinen, mukainen, c = värillinen, ei mukainen
Gelatiinikapselien stabiilisuus on hyvä jääkaapissa 25 ja 25 °C:ssa aina 36 kuukauden säilytykseen. Kaikkien epäpuhtauksien pitoisuus on alle 0,50 %.
Epäpuhtauksien pitoisuus kasvaa vähän suuremmaksi lämpötilan ja kosteuden mukana, ja se saattaa olla riittävä aiheuttamaan rakeiden värjääntymisen.
30 Irtotavarana säilytettyjen mikrorakeiden stabiili suus on hyvä 3 kuukauden ajan ympäristön lämpötilassa ja suhteellisessa kosteudessa 55 - 65 %, 30 °C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 30 - 40 % ja 37 °C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 20 - 30 %, ja 1 kuukauden ajan 35 37 °C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 90 %.
111220 15
Kelpoisuusaika
Saatujen tulosten valossa erikoisuus on stabiili 36 >. kuukauden ajan ehdolla, ettei se ylitä 25 °C tämän aikajak son aikana.
5 Normit 1. Aspekti kovat gelatiinikapse- lit, jotka sisältävät lähes valkoisista enemmän tai vähemmän 10 tummanruskeaan rakeita ilman vieraita hiukkasia 2. Keskimääräinen paino noin 235 mg +/- 10 % 3. Omepratsolipitoisuus 18,0 - 22,0 mg/kapseli 15 (90 - 110 %) 4. Vastustus happamassa > 85 % ympäristössä 5. Vapautuminen pH:ssa 6,8 >75% 6. Hajoamistuotteet kokonaispitoisuus 20 < 2,0 %, yksittäiset pitoisuudet <0,5 %
Huomattakoon, että alan ammattilainen voi tuoda variantteja keksinnön mukaisten mikrorakeiden toteutustapoi-25 hin, erityisesti käyttämällä sellaisia päällystyslaitteita kuin fluidisointipedit tässä kuvattujen tasapohjaisten turbiinien asemesta, tai edelleen käyttämällä metakryylipoly-meerejä mahalaukun vaikutuksilta suojaavana materiaalina (esimerkiksi EudragitR L 100-55 tai L 30 D yritykseltä Rohm 30 & Hass) tai muita mahalaukun vaikutusta vastustavia poly- V meerejä poikkeamatta tällöin keksinnön kattavuudesta ja suojapiiristä.
Sitä vastoin keksinnön tarkoituksena ei ole valmistaa mikrorakeita jo alan teknisen tason puitteissa kuva-35 tuilla tavanomaisilla ekstruusiotekniikoilla, jolloin nämä 111220 16 tekniikat edellyttävät omepratsolin käyttämistä liuoksena massassa, joka sisältää liuottimia ja vettä, mikä vältetään edellä kuvatun menetelmän suoritusmuodoilla omepratsolin epästabiilisuuden tällaisissa olosuhteissa aiheutta-5 mien seuraamusten lievittämiseksi.
Claims (8)
111220
1. Menetelmä stabiilin omepratsolimikroraekoostu- muksen valmistamiseksi, joka käsittää sokerista ja tärkke-5 lyksestä koostuvan neutraalin ytimen ja aktiivisen kerroksen, joka koostuu omepratsolin laimennoksesta mannitolissa oleellisesti samoina määrinä, ja valinnaisesti ulkoisen, mahalaukun vaikutuksilta suojaavan kerroksen, joka koostuu hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattityyppiä ja talk-10 kia sisältävästä mahalaukun vaikutuksia vastustavasta päällyksestä, tunnettu siitä, että sokerista ja tärkkelyksestä koostuville neutraaleille rakeille levitetään kuivaa mannitoli- ja omepratsolilaimennosta käyttämällä hydroksipropyylimetyyliselluloosatyyppistä sideliuosta, 15 jonka viskositeetti on korkea, liuoksena seoksessa, jossa on vähintään 80 % etanolia ja korkeintaan 20 % vettä, minkä jälkeen levitetään tarvittaessa täydentävä suojakerros ja/tai mahalaukun vaikutuksia vastustava päällys.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kutakin kuivan laimennoksen levitystä seuraa kuivaaminen lämpötilassa, joka on 35 -40 °C, ajan, joka tekee mahdolliseksi aktiivisten mikrora-keiden vesipitoisuuden laskemisen 1 %:iin ja niiden etano-lipitoisuuden laskemisen 2 000 miljoonasosaan. . 25 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään neutraaleja mikrora-keita, joiden koko on 0,7 - 0,9 mm.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisen laimennoksen 30 ja mahalaukun vaikutuksilta suojaavien päällysten levittämiseksi käytetään tasapohjaisia turbiineja. 111220
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai nen menetelmä, aktiivinen omepratsolikerros käsittää oleellisesti 10 paino-% karboksimetyylitärkkelystä. >
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, ak-5 tiivinen omepratsolikerros käsittää oleellisesti 5 % natri- umlauryylisulfaattityyppistä pinta-aktiivista yhdistettä.
7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää aktiivisen omepratsolikerroksen pinnalla täydentävän 10 suojakerroksen, joka koostuu mannitolista.
8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että omepratsolin laimennos mannitolissa ja mainittu suojakerros levitetään käyttämällä hydroksipropyylimetyyliselluloosatyyppistä si- 15 deainetta, jonka viskositeetti on korkea. t · > · 111220
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207249A FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| FR9207249 | 1992-06-16 | ||
| PCT/FR1993/000582 WO1993025204A1 (fr) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-proteges et leur procede d'obtention |
| FR9300582 | 1993-06-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945904A FI945904A (fi) | 1994-12-15 |
| FI945904A0 FI945904A0 (fi) | 1994-12-15 |
| FI111220B true FI111220B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=9430771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945904A FI111220B (fi) | 1992-06-16 | 1994-12-15 | Menetelmä stabiilin omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385739A (fi) |
| EP (1) | EP0646006B1 (fi) |
| JP (1) | JP3568950B2 (fi) |
| KR (1) | KR100193966B1 (fi) |
| CN (1) | CN1051225C (fi) |
| AT (1) | ATE149835T1 (fi) |
| AU (1) | AU669719B2 (fi) |
| CA (1) | CA2138149C (fi) |
| CZ (1) | CZ287260B6 (fi) |
| DE (1) | DE69308849T2 (fi) |
| DK (1) | DK0646006T3 (fi) |
| ES (1) | ES2052458B1 (fi) |
| FI (1) | FI111220B (fi) |
| FR (1) | FR2692146B1 (fi) |
| GE (1) | GEP20002015B (fi) |
| GR (2) | GR1001535B (fi) |
| MD (1) | MD1472G2 (fi) |
| MX (1) | MX9303612A (fi) |
| NZ (1) | NZ253179A (fi) |
| PL (1) | PL172706B1 (fi) |
| RU (1) | RU2103995C1 (fi) |
| SK (1) | SK280198B6 (fi) |
| TJ (1) | TJ230B (fi) |
| WO (1) | WO1993025204A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA934266B (fi) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6902738B2 (en) * | 1994-05-02 | 2005-06-07 | Josman Laboratories, Inc. | Topical oral dosage forms containing bismuth compounds |
| US5834002A (en) * | 1994-05-02 | 1998-11-10 | Josman Laboratories, Inc. | Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate |
| US6426085B1 (en) | 1994-05-02 | 2002-07-30 | Josman Laboratories Inc. | Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis |
| ES2087823B1 (es) * | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
| DE69502709T2 (de) * | 1994-10-18 | 1998-12-24 | Philips Electronics N.V., Eindhoven | Verfahren und herstellung einer dünnen silizium-oxid-schicht |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| AU4596796A (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Narayan Krishnarao Athanikar | Concomitant treatment with bismuth and antibacterials |
| US6372784B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-16 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds |
| US6379651B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-30 | Josman Laboratories | Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases |
| US5547844A (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-20 | The Regents Of The University Of California | Helicobacter pylori bacterial derived factor |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| ATE262332T1 (de) * | 1995-09-21 | 2004-04-15 | Pharma Pass Ii Llc | Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| CO4771151A1 (es) * | 1996-01-19 | 1999-04-30 | Rachitzky Falicman Pablo Alberto | Procedimiento para la elaboracion de una preparacion farmace utica que contiene nifedipina y la preparacion farmaceutica obtenida mediante el mismo |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| FR2771291B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| SI1105105T1 (sl) * | 1998-08-12 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| KR100314351B1 (ko) * | 1998-10-01 | 2002-03-21 | 민경윤 | 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법 |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6228400B1 (en) | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| GB9923436D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions |
| DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE297194T1 (de) * | 1999-12-16 | 2005-06-15 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Neue stabile mehreinheitliche substituierte benzimidazole enthaltende pharmazeutische präparate |
| US6346269B1 (en) * | 2000-05-08 | 2002-02-12 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby |
| DE10033023A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-31 | Biogrund Gmbh | Filmüberzugszusammensetzung auf Basis von Zellulosederivaten und Zuckeralkoholen |
| US6749867B2 (en) * | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
| ES2192929B1 (es) * | 2001-04-06 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Procedimiento mejorado para la obtencion de pellets de omeprazol estables y gastrorresistentes, pellets asi obtenidos y aplicaciones. |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| CA2474246C (en) * | 2002-03-05 | 2010-06-29 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| EP1524967B1 (en) * | 2002-08-02 | 2008-03-12 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| US20050191353A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-09-01 | Amit Krishna Antarkar | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| EP1594479A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| AR045061A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido |
| BRPI0415242B8 (pt) | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US20050214372A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| RU2337687C2 (ru) * | 2004-03-26 | 2008-11-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением и способ ее получения |
| ATE531361T1 (de) | 2004-05-07 | 2011-11-15 | Nycomed Gmbh | Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CN101111233A (zh) | 2004-12-23 | 2008-01-23 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法 |
| MX2007008141A (es) * | 2005-01-03 | 2007-12-10 | Lupin Ltd | Composicion farmaceutica de sustancias labiles en medio acido. |
| US20080279951A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-13 | Rajesh Gandhi | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process |
| JPWO2007037259A1 (ja) * | 2005-09-29 | 2009-04-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤 |
| EP1785135A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| CA2637739A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Pharmaceutical composition comprising a protein pump inhibitor and protein component |
| AU2007266574A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008062320A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| FR2943546A1 (fr) * | 2009-03-31 | 2010-10-01 | Nouveaux Produits Pharma Sas | Excipient pharmaceutique fonctionnalise ameliorant la biodisponibilite de substances actives peu solubles, microgranules l'incorporant. |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| KR101787481B1 (ko) | 2010-10-21 | 2017-10-18 | 롯데정밀화학 주식회사 | 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐 |
| EP2773348B1 (en) * | 2011-11-02 | 2018-02-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition of omeprazole |
| WO2013122553A1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | A pharmaceutical formulation comprising an atp-ase inhibitor and method for this formulation |
| WO2013122554A1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | Pellet formulations comprising esomeprazole |
| KR101340733B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2013-12-12 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 마이크로그래뉼 제형 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| EP3292862A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-14 | Sandoz Ag | Omeprazole formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| IT1215726B (it) * | 1988-01-18 | 1990-02-22 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata. |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| ES2024993A6 (es) * | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
-
1992
- 1992-06-16 FR FR9207249A patent/FR2692146B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-16 KR KR1019920012770A patent/KR100193966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 GR GR920100433A patent/GR1001535B/el not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 ES ES09301319A patent/ES2052458B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 ZA ZA934266A patent/ZA934266B/xx unknown
- 1993-06-16 AT AT93913137T patent/ATE149835T1/de active
- 1993-06-16 MD MD96-0332A patent/MD1472G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 JP JP50119994A patent/JP3568950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 MX MX9303612A patent/MX9303612A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 RU RU94046268A patent/RU2103995C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP19932604A patent/GEP20002015B/en unknown
- 1993-06-16 CN CN93108926A patent/CN1051225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 WO PCT/FR1993/000582 patent/WO1993025204A1/fr active IP Right Grant
- 1993-06-16 EP EP93913137A patent/EP0646006B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 SK SK1551-94A patent/SK280198B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 DE DE69308849T patent/DE69308849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 PL PL93306773A patent/PL172706B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 AU AU43321/93A patent/AU669719B2/en not_active Ceased
- 1993-06-16 NZ NZ253179A patent/NZ253179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 CA CA002138149A patent/CA2138149C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 US US08/078,548 patent/US5385739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 TJ TJ96000409A patent/TJ230B/xx unknown
- 1993-06-16 DK DK93913137.1T patent/DK0646006T3/da active
- 1993-06-16 CZ CZ19943165A patent/CZ287260B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-15 FI FI945904A patent/FI111220B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401044T patent/GR3023391T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111220B (fi) | Menetelmä stabiilin omepratsolimikroraekoostumuksen valmistamiseksi | |
| KR100350138B1 (ko) | 산-분해성오메프라졸을함유하는신규조성물과그의제조과정 | |
| JP2653996B2 (ja) | 徐放性薬剤 | |
| FI77573B (fi) | Ny konsistens. | |
| AU2009299810B2 (en) | Alcohol-resistant sustained-release oral pharmaceutical form based on microgranules | |
| JP2001518083A (ja) | アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 | |
| EP1187599B1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| JPH05294831A (ja) | 内服用新規医薬製剤 | |
| JP2003504324A (ja) | 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法 | |
| KR20010040502A (ko) | 위보호성 오메프라졸 마이크로그래뉼, 이것의 제조방법 및약학적 제제 | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| KR20010074914A (ko) | 오메프라졸 제형 | |
| AU1170499A (en) | Spheroids, preparation method and pharmaceutical compositions | |
| WO2009102172A2 (ko) | 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제 | |
| CN101596165A (zh) | 泮托拉唑钠肠溶微丸 | |
| O'Donnell et al. | Aqueous pseudolatex of zein for film coating of solid dosage forms | |
| CN1525852B (zh) | 被掩味的包衣颗粒和粒状物 | |
| CN114828833A (zh) | 包含碱剂和肠溶包衣层的剂型 | |
| EP0620730B1 (en) | Prolamine coatings for taste-masking orally-administrable medicaments | |
| JP2002511404A (ja) | コーティングされたデンプンカプセル、およびこれらの製造方法 | |
| EP2293782B1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| WO2006020111A1 (en) | Formulation stabilizer for proton pump inhibitors | |
| FR2742050A1 (fr) | Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation | |
| FR2747573A1 (fr) | Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation | |
| FR2745181A1 (fr) | Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ETHYPHARM Free format text: ETHYPHARM |
|
| MM | Patent lapsed |