KR100193966B1 - 오메프라졸의 위산-저항성 미소과립의 안정한 조성물 - Google Patents

오메프라졸의 위산-저항성 미소과립의 안정한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중성 과립 상에 만니톨 내 오메프라졸의 거조 희석액을 대략 동량으로 적하하고, 얻어진 활성 과립을 만니톨로 보호한 후, 이를 위산에 저항성이 되도록 만드는 것으로 구성된다.
이 방식으로 보호된 미소 과립은 매우 안정하다.

Description

오메프라졸의 위산-저항성 미소 과립의 안정한 조성물
본 발명은 오메프라졸의 위산-저항성 미소 과립의 신규하고 안정한 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 일정 기간에 걸친 안정성이 제약학적 요구에 비견한 만한 위산-저항성 미소 과립 형태의 오메프라졸의 신규한 제약학적 제제 및 상기 미소 과립의 제조 방법으로 구성된다.
위장의 산 분비를 감소시키는 항궤양제인 오메프라졸은 잘 공지되어 있고, 특히 1978. 4. 14자 스웨덴 특허 제780 4231호(Aktie-bolaget Hassle Fack)에 기술되어 있다.
또한, 물 내 오메프라졸의 용해도는 매우 낮으나 알칼리 용액에는 매우 가용성이고 산성 매체에서 매우 신속하게 분해된다는 것이 널리 공지되어 있다. 분해 반감기는 4이하 pH를 갖는 수성 용액에서 10분, pH 6.5에서 18시간 및 pH 11에서 약 300일 이다.
만약 오메프라졸이 경구 경로로 투여되면, 오메프라졸이 흡수되어야 하는, 즉, 주위 pH가 6.8을 초과하는 장 매체 내에 신속히 용해되는 것을 보증하면서, 위 내에서의 위 매체와의 임의 접촉에 대항하여 활성 물질을 보호하기 위한 제약학적 형태(캡슐, 정체 또는 분말)가 필수 불가결하다.
위장병학의 스칸디나비아 저널에서 (1985; 20(suppl, 108):113-120, Pibran A, Cederberg C)의 한 논문은 오메프라졸의 경구 배합물의 시험관 내 용해 특성 및 장용피-코우팅된 과립으로 구성된 경구 배합물로 인간에게 수행된 생 효용력 연구의 결과를 기술한다.
그러나, 시간의 경과에 따른 통상적인 장용피로 코우팅된 과립의 안정성은, 예를 들어 Aota chemica Scandinavia 43 (1989); 536-548 (Arne Brandstrom 일동)에 기술된 바와 같이, 상기 형태에 함유된 활성 성분이 보통 사용 조건(주변 온도 25℃, 상대 습도 40 내지 75%)하에 저장되었을 때 신속히 분해하여 해로운 분해 생성물의 출현을 초래하므로, 장용피로 코우팅된 과립이 만족스러운 제약학적 형태(미소 과립의 캡슐 또는 정제)로 사용되도록 하는데 불충분한 것으로 밝혀졌다.
이러한 불리점을 극복하기 위해 제기된 한 가지 제안(1987. 4. 16 유럽 특허출원 제247 983호)은, 압출에 의해 완충 조성물 및 7내지 12내의 알칼리성 pH를 갖는 핵을 얻도록, 다량의 셀룰로오스 코우팅 화합물 및 분해물 내에 적당량의 오메프라졸 및 적당량의 알칼리성 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 또는 알칼리성 암모늄 염을 혼합하는 것이었다.
이 방식으로 제조된 미소 과립은 그리고 나서 통상적인 방법으로 위한에 대하여 보호되고, 경구 경로에 의한 생성물의 최적 사용을 위해 규정된 용해도 및 산 저항성 표준, 즉, pH 6.8의 수성 매체에서 30분 후에 75% 이상의 용해도 및 pH 1.2의 매체에서 2시간 후에 85% 이상의 산 저항성과 부합된다.
그럼에도 불구하고, 이 제제 유형은 기술적 및 경제적 관점 모두에서 다수의 불리점을 갖는다. 첫째로, 제조 과정 도중 전체적 독성 및 불안정성의 위험을 수반하는 생성물 및 혼합물의 조합물을 제조하는 것이 필요하다. 또한, 상기 생성물로 하는 치료의 일일 비용은 비스무트염 및 메트로니다졸 또는 Helicobacter pylori를 파괴하는 개미산 및 약품(대부분의 위 및 장궤양의 책임있는 약품)으로 사용된 마크로리드로 하는 치료보다 훨씬 높으므로, 비싸고 매구 비융통적인 장비를 요구하고, 이는 활성 물질 오메프라졸의 이미 높은 비용을 증가시켜, 다량의 세계적인 이용에 있어 최종 생성물이 지나치게 값비싸게 된다.
본 발명은 이러한 불리점을 극복한다. 이는 오메프라졸의 위산-저항성 미소 과립의 신규하고 안정한 배합물 및 바람직한 경제적 조건 하에서 이들을 생성하는데 사용되는 방법으로 구성된다.
본 발명에 따라, 오메프라졸은, 당과 전분 혼합물로 구성된 중성 과럽상에 오메프라졸 및 만니톨을 적하하기 위해 사용된 결합에 용액에 함유된 용매 및 미량의 물과의 접촉에 대항하여 오메프라졸을 보호하기 위해, 대략 동량의 만니톨로 희석된 분말 형태로 사용된다.
또한, 본 발명에 따라, 오메크라졸은, 일단 중성 과립 상에 적하되면, 오메프라졸 및 만니톨이 적하된 중성 핵을 완전히 격리시키기 위해, 만니톨 및 결합제 용액으로 구성된 제2보호층으로 부가적으로 보호된다. 이 부가적인 보호는 위산에 대항하여 활성 핵을 보호하기 위해 사용된 외부 코우팅 층으로부터 오메프라졸을 격리시킨다.
미소 과립은 47℃의 온도에서 pH 6.8의 수성 매체 내에 둘 때 30분 후 적어도 75%의 오메프라졸이 용해되는 것을 요하는 오메프라졸 미소 과립에 대한 생체 내 용해도 표준에 부합하기 위해, 장 매체 내에 있어서 오메프라졸의 가용화를 증진시키는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제 약5%와 함께, pH 6.8에서 과립의 완전한 분해를 얻기 위해 약10%의 나트륨 전분 글리콜레이트(Mendell Company로부터의 ExplotabR)가 오메프라졸과 만니톨의 초기 혼합물에 첨가된다.
또한, 중성 과립 상에 오메프라졸 및 만니톨의 건조 희석액을 적하시키기 위해, 및 만니톨의 제2보호층을 적용하기 위해 사용된 결합제는 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) (Shin-Etsu Company로부터의 PharnacoatR)의 고점도 용액(약15 센티포아즈)이고, 이는 95°에탄올 90부에 대한 물 10부의 혼합물로 구성되는 용액 내에 사용되며, 활성 과립의 제조 전반에 걸쳐 과립의 용매 및 물 함량을 가능한 감소시키기 위한 소량으로 사용된다.
최종적으로, 본 발명에 따라 오메프라졸의 안정적 과립의 제조 절차 후에, 당 시럽 내에 수크로오스의 총 중량이 최종 산 저항성 코우팅 총량의 약25%인 물 및 에탄올의 44/56(중량/중량) 혼합물 내 33%의 수크로오스 용액으로 스프레이함으로써, 활성 오메프라졸 및 만니톨 미소 과립의 예비-처리 후, 아세톤 및 95%에탄올의 80/20(중량/중량) 혼합물 내 7.5% 용액 내에 히드록 시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) (Shin-Etsu Company로부터 HP50R)로 구성된 미소 과립의 산 저항성 코우팅의 외부층에 적용된다. 이 외부층은 윤활제로서 소량의 활석을 함유할 수 있다.
다양한 적하 및 코우팅 단계 전반에 걸쳐, 미소 과립의 온도 35내지 40℃로 유지되고, 최소 용액 및 물 함량, 물1% 미만 및 에탄올2000ppm미만의 최종 함량을 얻도록 과립은 각 단계 후 건조된다.
본 발명에 따른 미소 과립의 특별한 제조 방법이 하기되는데, 이 때 언급된 모든 양은 미소 과립 그램 당 90.8㎎의 오메프라졸 함량을 갖는 최종량 220.30kg의 미소 과립에 대한 건조중량 ㎏로 표현된다.
본 발명에 따른 방법은 4㎏의 SSG 및 2㎏의 나트륨 라우릴 설페이트의 존재하에 20㎏의 만니톨 내 20㎏의 오메프라졸 희석액을 제조한 후, 경사진 평평한 바닥을 갖는 원형 팬에서 이 건조 희석액을 직경 0.7내지 0.9㎜를 갖는 당 및 전분으로 구성된 80㎏의 중성 과립 상에 물(20부) 및 95°에탄올(80부) 내 HPMC(0.9㎏)의 7.5%용액을 사용하여 결합시킨 후, 이 방법으로 얻어진 활성 입자를 HPMC(0.9㎏) 용액의 잔여물과 함께 50㎏의 만니톨을 적용하여 보호한 후, 보호된 과립을 95°에탄올 56부에 대해 물44부를 함유하는 33%당 시럽(수크로오스 8㎏)으로 예비처리하고, 최종적으로 아세톤 20부에 대해 95°에탄올 80부의 혼합물 내 7.5% 용액 내의 HPMCP 32㎏으로 구성된 위산-저항성 코우팅을 적용하는 것으로 구성된다.
이 방식을 제조된 과립은, 37℃에서 이 매체 내에서 2시간 후 방출되지 않는 오메프라졸의 양이 91.7%이므로, pH1.2인 매체 내에서 최소 85%이상의 위산-저항성을 보인다. pH6.8의 수성 매체 내에서, 30분 후 미소 과립으로부터 용해된 오메프라졸의 양은 최소 허용가능 한계 75%보다 큰 양인 92%이다.
12 및 24달 후, 각각의 산-저항성 값은 92.1% 및 92.8%이고, 동일 시험조건 하에서 pH6.8에서 각각의 용해 값은 91.4% 및 93.8%이다.
또한, 보호 캡이 갖추어져 있고 거조 캡슐을 함유하는 유리 병 내에서 주위 온도 및 외부 습도 60%내에서 캡슐에 저장된 매우 밝은 베이지 색의 미소 과립은 적어도 24달의 기간 동안 일정하게 보존된다.
물론, 당 분야의 당업자는 특허 상기한 평평한 바닥 팬 대신에 유체 공기 베드와 같은 코우팅 장치를 사용하거나 산-저항성 약품으로서 메타크릴 중합체(예를 들면, Rohn Hass Company로부터 EudragitRL30D)를 사용함으로써, 본 발명의 한계를 넘거나 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 따른 미소 과립의 제조에 있어 대안적 절차를 적용할 수 있다.
한편, 본 발명은 바람직하게 선행 분야에 기술된 통상적인 압출 방법에 의해 미소 과립의 제조를 의도하는 것이 아닌데, 그러한 방법으로는 오메프라졸이 용매 및 물을 함유하는 덩어리로 용액 내에 사용되어야 하므로, 그러한 조건 하에서 오메프라졸의 불안정성을 극복하기 위한 본원 발명의 상기 절차에서는 이를 피한다.

Claims (8)

  1. 동량의 만니톨 내 오메프라졸의 건조 희석액으로 구성되는 활성층, 상기 건조 희석액이 적하된 당 및 전분으로 구성되는 중성 과립, 및 히드록시프로필 메틸셀롤로우스 프탈레이트 및 활석으로 구성되는 위산으로부터의 오메프라졸의 보호를 위한 산-저항성 외부 코우팅층을 포함하여 구성되고, 상기 건조 희석액은 에탄올 80%이상 및 물 20%이하의 혼합물 용액 내 고점도 히도록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제를 사용하여 상기 중성 과립상에 적하된 것을 특징으로 하는, 오메프라졸 미소 과립의 안정성 배합물.
  2. 제1항에 있어서, 활성층은 10%(중량/중량)의 나트륨전분 글리콜레이트를 함유하는 배합물.
  3. 제2항에 있어서, 활성층은 표면활성제로서 5%의 나트륨 라우릴 셀페이트를 함유하는 배합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 활성층의 표면은 만니톨로 구성된 부가적인 보호층으로 피복된 배합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 부가적인 보호층은 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제를 사용하여 적용되는 배합물.
  6. 제1항에 있어서, 건조 희석액의 각각의 적용 후에 활성 미소 과립의 물 함량을 1%로 감소시키고 이의 에탄올 함량을 2000ppm으로 감소시키기에 충분한 기가 동안 35내지 40℃의 온도에서 건조되는 배합물.
  7. 제1항에 있어서, 직경 0.7내지 0.9㎜의 중성 미소 과립이 사용되는 배합물.
  8. 제1항에 있어서, 활성 성분의 중성 과립 상으로 적하에 평평한 바닥 팬이 사용되는 배합물.
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