FI105812B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105812B FI105812B FI931667A FI931667A FI105812B FI 105812 B FI105812 B FI 105812B FI 931667 A FI931667 A FI 931667A FI 931667 A FI931667 A FI 931667A FI 105812 B FI105812 B FI 105812B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- indole
- aryl
- ylmethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 7
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 191
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 7
- -1 2-methylaminosulfonylethyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- FFOHURZIFHMZIJ-MRXNPFEDSA-N 5-(2-ethylsulfonylethyl)-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)CC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C FFOHURZIFHMZIJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- JCXOJXALBTZEFE-GFCCVEGCSA-N 5-bromo-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 JCXOJXALBTZEFE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCJLLXQAOAAWJD-OAHLLOKOSA-N 5-(2-ethylsulfonylethyl)-3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)CC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1 DCJLLXQAOAAWJD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- LNTZSLAMOAWVCE-HXUWFJFHSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LNTZSLAMOAWVCE-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- MKEGUJPBCIXABO-GFCCVEGCSA-N 5-methoxy-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C MKEGUJPBCIXABO-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- YZBDTMXWTNIJQU-OAHLLOKOSA-N n-methyl-2-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C YZBDTMXWTNIJQU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKGDNPDTMWVINK-OAHLLOKOSA-N 3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-5-(2-methylsulfonylethyl)-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(CCS(C)(=O)=O)C=C12 DKGDNPDTMWVINK-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- ILDSRUBLHOYLAP-OAQYLSRUSA-N n-[3-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]prop-2-enyl]benzamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C=CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 ILDSRUBLHOYLAP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- QCQLNIFNODUWCY-MRXNPFEDSA-N n-[3-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]prop-2-enyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(C=CCNS(C)(=O)=O)C=C12 QCQLNIFNODUWCY-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- STVDOKFCNNEKAY-CQSZACIVSA-N 2-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]ethenesulfonamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(C=CS(N)(=O)=O)C=C12 STVDOKFCNNEKAY-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- MMJLZFQBQMAGHA-GOSISDBHSA-N 5-(2-ethylsulfonylethyl)-3-[[(2r)-1-propan-2-ylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)CC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C(C)C MMJLZFQBQMAGHA-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 13
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 abstract description 11
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 abstract description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 abstract description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 4
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WFTDKBTWGXSJQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]indole Chemical compound CN1CCCC1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 WFTDKBTWGXSJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEWLOAZFAGNPE-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylsulfonylethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C=C BJEWLOAZFAGNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 3
- XIMGCWAOHYKQKF-GOSISDBHSA-N benzyl (2r)-2-[(5-methoxy-1h-indol-3-yl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)OC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XIMGCWAOHYKQKF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- NVIYRNUTCODANF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NVIYRNUTCODANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;magnesium Chemical compound [Mg].C1=CC=C2NC=CC2=C1 LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYIFRSRFJBYVDE-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpiperidin-2-yl)methyl]-1h-indole Chemical class CN1CCCCC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 QYIFRSRFJBYVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- OKXAFCVCMRHJGL-LJQANCHMSA-N benzyl (2r)-2-[(5-cyano-1h-indol-3-yl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CCC1)CC=1C2=CC(=CC=C2NC=1)C#N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OKXAFCVCMRHJGL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- NGVIEAJRZDZTMT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGVIEAJRZDZTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAMQCQBFDCLSBF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-hydroxyprop-1-enyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=CC1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WAMQCQBFDCLSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRVPHGWCSXRKAY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-hydroxyprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=CC1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVPHGWCSXRKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHKVBJSRGJFFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(5-bromo-1h-indole-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CWHKVBJSRGJFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMJMNYPOYCPKAS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(pyrrolidin-2-ylmethyl)indole-1-carboxylate Chemical class C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C(=CC2=CC=CC=C12)CC1NCCC1 ZMJMNYPOYCPKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKAJBMFCVOTGW-LJQANCHMSA-N benzyl n-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]carbamate Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KKKAJBMFCVOTGW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VMFITLIRAFSRQB-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-cyanophenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1Br VMFITLIRAFSRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVFHCOMYGPNDTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(methylsulfamoylmethyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(Br)=C1 NVFHCOMYGPNDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJUSLLBJIFMUFP-CQSZACIVSA-N n-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]acetamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(NC(C)=O)C=C12 DJUSLLBJIFMUFP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- BNSQSARFKSSOMX-CYBMUJFWSA-N n-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 BNSQSARFKSSOMX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- BBUJYYOSTJTJPP-UTONKHPSSA-N (2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate 2,2,2-trifluoro-N-[3-[[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1H-indol-5-yl]acetamide Chemical compound FC(C(=O)OC(C(F)(F)F)=O)(F)F.FC(C(=O)NC=1C=C2C(=CNC2=CC1)C[C@@H]1N(CCC1)C)(F)F BBUJYYOSTJTJPP-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABQRAHLFNGXIK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 RABQRAHLFNGXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYAMNYBNTVQJG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(2-chloroethylsulfonyl)ethane Chemical compound ClCCS(=O)(=O)CCCl LUYAMNYBNTVQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITCRLCYUFHERZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(pyrrolidin-2-ylmethyl)indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1CC1CCCN1 LITCRLCYUFHERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OMPMADRXWAHDGV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-iodophenyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=CC=C1I OMPMADRXWAHDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPJJYGQVVAHGG-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)-1h-indol-5-ol Chemical class C=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1CN1CCCCC1 XIPJJYGQVVAHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURGSLAVTOBZAE-CQSZACIVSA-N 2-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(CCS(N)(=O)=O)C=C12 CURGSLAVTOBZAE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical class O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXVJXXLEIRRFCA-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1h-indol-5-ol Chemical class C12=CC(O)=CC=C2NC=C1CN1CCCCC1 OXVJXXLEIRRFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAIQKCDQAOHIA-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1CCCCN1 NQAIQKCDQAOHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEZFSSAEVJNDS-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1CCCN1 QDEZFSSAEVJNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGTYHKXYRSQNT-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylazetidin-2-yl)methyl]-1h-indole Chemical class CN1CCC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 KZGTYHKXYRSQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTCDEAMCNSARD-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCCC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 HCTCDEAMCNSARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHADKQBEPKOQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-sulfonylethenyl)-1h-indole Chemical class CN1CCCC1CC1=CNC2=CC=C(C=C=S(=O)=O)C=C12 BTHADKQBEPKOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANKQZIELDTJBY-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(sulfonylamino)-1h-indole Chemical compound CN1CCCC1CC1=CNC2=CC=C(N=S(=O)=O)C=C12 UANKQZIELDTJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJXQPSZULQJID-CQSZACIVSA-N 3-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]propanamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(CCC(N)=O)C=C12 MMJXQPSZULQJID-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HCTCDEAMCNSARD-GFCCVEGCSA-N 3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 HCTCDEAMCNSARD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CWWNAJPLDPMXAH-LLVKDONJSA-N 3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole-5-sulfonamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C12 CWWNAJPLDPMXAH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QDEZFSSAEVJNDS-LLVKDONJSA-N 3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C[C@H]1CCCN1 QDEZFSSAEVJNDS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PITQWKQQWAVNNY-GFCCVEGCSA-N 3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1 PITQWKQQWAVNNY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVPMTBXAMZJINK-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylprop-1-ene Chemical compound CCS(=O)(=O)CC=C QVPMTBXAMZJINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEQDKTZPOOJTIT-MRXNPFEDSA-N 5-(2-ethylsulfonylethenyl)-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(C=CS(=O)(=O)CC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C YEQDKTZPOOJTIT-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- MPYVETVFUCSFDW-HXUWFJFHSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethenyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MPYVETVFUCSFDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JMROSCOXMGJMKR-FSRHSHDFSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethenyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JMROSCOXMGJMKR-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAODTLZCWIQBA-GFCCVEGCSA-N 5-fluoro-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 XMAODTLZCWIQBA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical class OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZLEXWGANSYQS-UHFFFAOYSA-N 5-isocyanato-3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indole Chemical class CN1CCCC1CC1=CNC2=CC=C(N=C=O)C=C12 HKZLEXWGANSYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKEGUJPBCIXABO-LBPRGKRZSA-N 5-methoxy-3-[[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C[C@@H]1CCCN1C MKEGUJPBCIXABO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000004333 6-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- CPVMZMNNOJYSNW-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(N)C=CC(=C1)CS(=O)(=O)NC.BrC1=C(NC(C(F)(F)F)=O)C=CC(=C1)CS(=O)(=O)NC Chemical compound BrC1=C(N)C=CC(=C1)CS(=O)(=O)NC.BrC1=C(NC(C(F)(F)F)=O)C=CC(=C1)CS(=O)(=O)NC CPVMZMNNOJYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDNGRHMDWXPQEO-PLPJVGBUSA-N C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1[C@H](CCC1)C(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1[C@H](CCC1)C(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)N(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 RDNGRHMDWXPQEO-PLPJVGBUSA-N 0.000 description 1
- GJBZMTOIVWCINW-BFHPKYLASA-N C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1[C@H](CCC1)C=O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CC(=O)OCC Chemical compound C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1[C@H](CCC1)C=O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CC(=O)OCC GJBZMTOIVWCINW-BFHPKYLASA-N 0.000 description 1
- DKVPKHHXRRQBSL-VDVHZWIJSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CCO.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CCN(C(C(F)(F)F)=O)C1=C(C=C(C=C1)C#N)Br Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CCO.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CCN(C(C(F)(F)F)=O)C1=C(C=C(C=C1)C#N)Br DKVPKHHXRRQBSL-VDVHZWIJSA-N 0.000 description 1
- RLJPVLPIDSRPRT-OPRNPMGBSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCCC1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC.COC=1C=C2C(=CNC2=CC1)C[C@@H]1N(CCCC1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCCC1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC.COC=1C=C2C(=CNC2=CC1)C[C@@H]1N(CCCC1)C RLJPVLPIDSRPRT-OPRNPMGBSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKMZGLLKFWRCV-UHFFFAOYSA-N IC1=C(N)C=CC=C1.IC1=C(NC(C(F)(F)F)=O)C=CC=C1 Chemical compound IC1=C(N)C=CC=C1.IC1=C(NC(C(F)(F)F)=O)C=CC=C1 MJKMZGLLKFWRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000223507 Phonias Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- AJZNARCWDDMOPL-UHFFFAOYSA-N Tilivalline Natural products OC1=CC=CC(C(N2CCCC22)=O)=C1NC2C1=CNC2=CC=CC=C12 AJZNARCWDDMOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- DSOITGJEUKHAJN-UHFFFAOYSA-N Zinnimidine Chemical compound CC(C)=CCOC1=C(C)C(OC)=C2CNC(=O)C2=C1 DSOITGJEUKHAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAXXAZHZWTLTC-CYBMUJFWSA-N [3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanamine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(CN)C=C12 CZAXXAZHZWTLTC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADMSKTZERXUOP-BJRQBULFSA-N benzyl (2R)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate benzyl (2R)-2-[3-(2-iodo-N-(2,2,2-trifluoroacetyl)anilino)prop-1-enyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C=CCN(C(C(F)(F)F)=O)C1=C(C=CC=C1)I.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](CCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 KADMSKTZERXUOP-BJRQBULFSA-N 0.000 description 1
- KNIIUQFAZYNNPQ-GOSISDBHSA-N benzyl (2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CCC1)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KNIIUQFAZYNNPQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N benzyl (2r)-2-(3-hydroxyprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QRSUHZUWSHZRFX-QBFDXINUSA-N benzyl (2r)-2-(5-bromo-1h-indole-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate;benzyl (2r)-2-[(5-bromo-1h-indol-3-yl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)Br)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1.C([C@@H]1C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C32)Br)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QRSUHZUWSHZRFX-QBFDXINUSA-N 0.000 description 1
- MGIGMPHFVUTDJJ-OAQYLSRUSA-N benzyl (2r)-2-(5-methoxy-1h-indole-3-carbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C32)OC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MGIGMPHFVUTDJJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SSTWGGUVNOFDIW-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-(5-methoxy-1h-indole-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C32)OC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SSTWGGUVNOFDIW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GGILHLGZCXZOCW-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-(5-methoxyindole-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=C2)OC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GGILHLGZCXZOCW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PJKWGQAVURRHTO-JOCHJYFZSA-N benzyl (2r)-2-[[5-(2-ethylsulfonylethenyl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)C=CS(=O)(=O)CC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PJKWGQAVURRHTO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-[[5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)CS(=O)(=O)NC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JIMWHKUNXPCGNJ-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-2-(indole-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C(=O)N1C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMWHKUNXPCGNJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UDRKLLSBVZJFAU-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-(pyrrolidine-2-carbonyl)indole-2-carboxylate Chemical class C=1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C2NCCC2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UDRKLLSBVZJFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIIUQFAZYNNPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1h-indol-3-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KNIIUQFAZYNNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBKZCJTDIWDCT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLBKZCJTDIWDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKPRIOZZDFMPA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(azetidine-2-carbonyl)indole-1-carboxylate Chemical class C1CNC1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVKPRIOZZDFMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOPRRUSEFJCTE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(piperidin-2-ylmethyl)indole-1-carboxylate Chemical class C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C(=CC2=CC=CC=C12)CC1NCCCC1 UQOPRRUSEFJCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJCRBDPMVBRKW-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(piperidine-2-carbonyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C1CCCNC1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SFJCRBDPMVBRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFLGEVEAZQPMO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=CC1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DIFLGEVEAZQPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHSGGMNWXBEI-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=CC1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ASNHSGGMNWXBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZISJTGHLOFVMSG-UHFFFAOYSA-L magnesium;1h-indole;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].C1=CC=C2NC=CC2=C1 ZISJTGHLOFVMSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 description 1
- AYRRJFSXEOEOOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C=C AYRRJFSXEOEOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUFPNOBYFOJBM-OAHLLOKOSA-N n-[2-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C12 CCUFPNOBYFOJBM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MUCATPAIVYZION-CYBMUJFWSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1 MUCATPAIVYZION-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002863 oxytocic agent Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UNYWISZSMFIKJI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ene-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC=C UNYWISZSMFIKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- AJZNARCWDDMOPL-WMZOPIPTSA-N tilivalline Chemical compound OC1=CC=CC(C(N2CCC[C@H]22)=O)=C1N[C@H]2C1=CNC2=CC=CC=C12 AJZNARCWDDMOPL-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Lasers (AREA)
Description
105812
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi r -----....
Keksinnön tausta 5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseen.
US-patenttijulkaisuissa 4 839 377 ja 4 855 314 sekä EP-patenttihakemuksessa 313 397 kuvataan 5-substituoituja 3-aminoalkyyli-indoleja. Yhdisteiden sanotaan olevan käyt-10 tökelpoisia migreenin hoidossa.
Brittiläisessä patenttihakemuksessa GB 040 279 kuvataan 3-aminoalkyyli-lH-indoli-5-tioamideja ja -karboks-amideja. Yhdisteiden sanotaan olevan käyttökelpoisia hoidettaessa kohonnutta verenpainetta, Raymondin tautia sekä 15 migreeniä.
EP-patenttihakemuksessa 303 506 kuvataan 3-poly:-hydro-pyridyyli-5-substituoituja l-H-indoleja. Näiden yhdisteiden sanotaan omaavan SHTj-reseptori-agonistiaktiivi-.f suutta sekä vasokonstriktoriaktiivisuutta ja olevan hyö- • I I ____ 20 dyllisiä hoidettaessa migreeniä.
• « · EP-patenttihakemuksessa 354 777 kuvataan N-piperi- • · « dinyyli: indolyyli -.etyyli-alkaanisulfonamidi johdannaisia.
' ' Näiden yhdisteiden sanotaan omaavan 5HTl-reseptori-agonis- • · · : tiaktiivisuutta sekä vasokonstriktoriaktiivisuutta ja ole- · · : 25 van hyödyllisiä hoidettaessa päänsärkyä.
Läheistä tekniikan tasoa on kuvattu myös seuraavis-sa julkaisuissa: ·♦· .*··. Journal of the American Chemical Society, voi. 79, 1957, Columbus, Ohio (USA) H. Bader et ai.: "Synthetic • · : '* 30 oxytocics. I. Synthesis and reactions of 3-indolyl-21 - ··· pyridylcarbinols and of 2,3-(2',31-indolo)-hexahydro- « quinolizines", s. 5686-5689; • ·
The Journal of Organic Chemistry, voi. 23, 1958, • «
Columbus, Ohio (USA), A.P. Gray: "Reductive alkylation of 35 indole with pyridinecarboxaldehydes", s. 1453-1454; 105812 2
The Journal of Organic Chemistry, vol. 29, 1964, Columbus, Ohio (USA), J.A. Moore et al.: "The oxidative cyclization of 2,5-dihydroxyphenylakylamines to 5-hydroxyindoles and 6-hydroxyquinolines", s. 2860-2864; 5 Journal of the American Chemical Society, vol. 105, 1983, Columbus, Ohio (USA) M. Cain et al.: "Selenium dioxide oxidations in the indole area. Synthesis of beta-carboline alkaloids", s. 907-913;
Tetrahedron, vol. 38, No. 1, 1982, Pergamon Press 10 Ltd (GB) N. Mohr et al. : "Tilivalline, a new pyrrolo- [2,1-c] [l,4]-benzodiazepine metabolite from klebsiella", S. 147-152;
Chemical Abstracts, vol. 83 (1975), 28056k, E.
Friderichs et al. : "Serotonin derivatives with cyclic side 15 chains. 1. Isomeric 3-(pyridylmethyl)- and 3- (piperidylmethyl)-5-hydroxyindoles", s. 492; (Arch. Pharm.
(Weinheim, Saksa), 1975, 308(3), 209-17);
Tetrahedron, vol. 38, nro. 1, 1982, N. Mohr et al.
t "Tillivalline, a new pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine • · « 20 metabolite from Klebsiella, s. 147-152; • · ·
Chemical Abstracts, vol. 83, 1975, 28056k, E.
• · · '···' Friederichs et al. , : "Serotonin derivatives with cyclic ' " side chains. 1. Isomeric 3-(pyridylmethyl)- and 3- ; (piperidylmethyl)-5-hydroxyindoles", Arch. Pharm. 1975, 0 ' 25 308(3), 209-17; sekä US-patentti 2 773 875 (260-293, Finkelstein); ja GB-patentti 851 780 (Societe Usines Chimiques ···
Rhone-Poulenc) .
·«·
Keksinnön yhteenveto • « • 30 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) ·»· * · ’···* mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdan- naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen • · ·...: valmistamiseksi • · 35 105812 3 R3 ΓΗί*Η 5
E
jossa n on 0, 1 tai 2; R2 on vety, halogeeni, syano, OR4, 10 - <CH2)ra- (C=0)NR5R6, - (CH2)m-S02NR5R6, - (CH2) ra-NR7 (C=0) R8, - (CH2) m -NR7S02R8, - (CH2)m-S(0)xR8, - (CH2) ra-NR7 (C=0) NR5R6, ~ (CH2) m-NR7 (C=0) OR9 tai -CH=CH(CH2)yR10; R3 on vety tai lineaarinen tai haarautunut Ci.g-alkyyli; R4 on vety, Cj.g-alkyyli tai aryyli; Rs ja R6 ovat toisistaan riippumat-15 ta vety, C1.6-alkyyli, aryyli tai C^-alkyyli-aryyli tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-alkyyli, aryyli tai CVa-alkyyli-aryyli; R9 on vety, C^g-alkyyli, . aryyli tai C1.3-alkyyli-aryyli; R10 on -(C=0)NR5R6 tai : " 20 -S02NR5R6, -NR7(C=0)R8, -NR7S02R8, -NR7 (C=0) NR5R6, -S(0)xR8tai -NR7 (C=0) 0R9, joissa R5, Rg, R7, R8 ja R9 ovat edellä määri-teltyjä; y on 0, 1 tai 2; x on l tai 2; m on 0, 1, 2 tai '·"· 3; jolloin edellä esitetyt aryyliryhmät ja edellä esitet- I · · f tyjen alkyyliaryyliryhmien aryyliosat ovat toisistaan 25 riippumatta fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa mainittu substituoitu fenyyli voi olla substituoitu yhdel- .***. lä - kolmella ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä C^-al- * * * .···. kyyli, halogeeni, hydroksi, syano, karboksamido, nitro tai C1.4-alkoksi, edellyttäen, että kun R2 on vety tai -OR4 ja R4 : ’* 30 on vety, silloin n on 0 tai 1.
*M
\..· Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa mig- reeniä tai muita häiriöitä.
• · · « · - Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet käsit- « i tävät kaikki kaavan I mukaiset optiset isomeerit (esimer-35 kiksi R- ja S-enantiomeerit) sekä niiden raseemiset .105812 4 seokset. R-enantiomeerit merkityssä kiraalikohdassa kaavassa I ovat edullisia.
Jollei toisin mainita, voivat mainitut alkyyliryh-mät samoin kuin mainittujen muiden ryhmien alkyyliosat 5 (esimerkiksi alkoksi) olla lineaarisia tai haarautuneita, ja ne voivat olla myös syklisiä (esimerkiksi syklopropyy-li, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli) tai lineaarisia tai haarautuneita ja ne voivat sisältää syklisiä osia.
10 Edullisia käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdis teitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on - (CH2)m-S02NHR5, - (CH2) m-NHS02R8, - (CH2) m-S02R8, -(CH2)m-(C=0)NHR5 tai - (CH2)m-NH(C=0)R8; R3 on vety tai metyyli; ja m, Rs ja R8 ovat kuten edellä on määritelty, sekä niiden 15 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Edellä esitetyistä edullisista yhdisteistä R-enantiomeerit merkityssä kiraalikohdassa kaavassa I ovat edullisempia.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia: (R)-5-metoksi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyy- ·' " 2 0 li) -1H-indoli; M.· (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)- M.·* lH-indoli; \·*\· (R) -5- (2-etyylisulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyrro- :*·*: lidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli; • · 25 (R) -5- (2-metyyliaminosulfonyylietyyli) -3- (N-metyy- 1ipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R) -5- (2-metyyliaminosulfonyylietyyli) -3- (N-metyy- • · lipyrrolidin-2-yylimetyyli) - 1H-indoli; (R) -5- (2-metyyliaminosulfonyylimetyyli) -3- (N-metyy- • · ;’·· 30 lipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; :]*]: (R) -5-karboksamido-3- (N-metyylipyrrolidin-2-yylime- tyyli)-1H-indoli; • · 9 (R)-5-(2-metyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; 5 - 105812 (R)-5-(2-aminosulfonyylietenyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5-(2-aminosulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyrro-lidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; 5 (R)-5-(2-N,N-dimetyyliaminosulfonyylietyyli)-3-(N- metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5- (2-fenyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; (R)-5-(2-fenyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr-10 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli hemisukkinaatti; (R) -5- (2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyrro-lidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli hemisukkinaatti; (R) -5- (3-bentseenikarbonyyliaminoprop-l-enyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; 15 (R)-5-(2-(4-metyylifenyylisulfonyyli)etyyli)-3-(N- metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -1H-indoli; (R) -5-(3-metyylisulfonyyliaminoprop-l-enyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -1H-indoli; , (R) -5- (2-etyylisulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyrro- • " 20 lidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; • · · _ 'V (R) -5- (2-etyylisulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyrro- 1 idin-2-yylimetyyli) -lH-indoli; (R) -5- (2- (4-metyylifenyylisulfonyyli) etenyyli) -3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) - 1H-indoli; 25 (R) -5- (2-metyylisulfonamidoetyyli) -3- (N-metyylipyr- rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; sekä ,···, (R) -5- (2-metyylisulfonamidometyyli) -3- (N-metyyli- • · pyrrol idin-2-yylimetyyli) -lH-indoli.
'** Seuraavat ovat muita spesifisiä käsillä olevan kek- 9 « • 1·· 3 0 sinnön mukaisia yhdisteitä: • · · (R)-3-(N-metyyl ipyrrol idin-2-yyl ime tyyli)-lH-indo- · li; 9 9 9 r 9 9« (R)-5-fluori-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; 6 - 105812 (R)-5-asetyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yyli-metyyli)-1H-indoli; (R) -5-bentsyylioksikarbonyyliamino-3- (N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli) -1H-indoli; 5 (R)-5-(2-aminokarbonyylietyyli)-3-(N-metyylipyrro- 1idin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5-aminokarbonyylimetyyli-3-(N-metyylipyrroli-din-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5-metyylisulfonamido-3-(N-metyylipyrrolidin-2-10 yylimetyyli)-lH-indoli; sekä (R)-5-aminosulfonyyli-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli.
Käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, joilla 15 hoidetaan kohonnutta verenpainetta, depressiota, ahdistus ta, syömishäiriöitä, liikalihavuutta, lääkkeiden väärinkäyttöä, ryväspäänsärkyä, migreeniä, kipua ja kroonista paroksymaalista toispuolista päänsärkyä sekä vaskulaa-. risiin häiriöihin liittyvää päänsärkyä, jolloin potilaalle * " 20 annetaan tällaisen tilan hoitamiseksi tarvittava tehokas • » · määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseut-tisesti hyväksyttävää suolaa sekä farmaseuttisesti hyväk- » syttävää kantajaa.
i i · f Käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voi- 25 daan käyttää myös farmaseuttisissa koostumuksissa, joita tarvitaan hoidettaessa häiriöitä, jotka johtuvat puut- .·*·. teellisestä serotonergisestä neurotransmissiosta (esimer- .···. kiksi depressio, ahdistus, syömishäiriöt, liikalihavuus, lääkkeiden väärinkäyttö, ryväspäänsärky, migreeni, kipu ja : *·· 3 0 krooninen paroksymaalinen toispuolinen päänsärky sekä vas- ··· kulaarisiin häiriöihin liittyvä päänsärky) , jolloin potilaalle annetaan tällaisen tilan hoitamiseksi tarvit- *·* * tava tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä farmaseut-35 tisesti hyväksyttävää kantajaa.
105812 7 Käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää kohonneen verenpaineen, depression, ahdistuksen, syömishäiriöden, liikalihavuuden,
T
lääkkeiden väärinkäytön, ryväspäänsäryn, migreenin, kivun 5 ja kroonisen paroksymaalisen toispuolisen päänsäryn sekä vaskulaarisiin häiriöihin liittyvän päänsäryn, hoitamiseksi, jolloin tällaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle (esimerkiksi ihmiselle) annetaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- 10 tävää suolaa. .......
Lisäksi käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä puutteellisesta sero-tonergisestä neurotransmissiosta (esimerkiksi depressio, ahdistus, syömishäiriöt, liikalihavuus, lääkkeiden väärin-15 käyttö, ryväspäänsärky, migreeni, kipu ja krooninen parok-symaalinen toispuolinen päänsärky sekä vaskulaarisiin häiriöihin liittyvä päänsärky) johtuvien häiriöiden hoitamiseksi, jolloin tällaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkääl-le (esimerkiksi ihmiselle) annetaan tehokas määrä kaavan
• · I
' . 20 I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- « · « *·’ tävää suolaa.
« « · » ’··'·* Keksinnön kohteena on myös seuraavan kaavan mukai- '·’*· nen yhdiste • · · • · · • a V'·· 25 ^ SK'0 ·'** λ I Va ··· I li • · I II / • sN. Jw / ...
:·’. I
: ·· 3 0 h ··· • * • · • t · • V. jossa W on -COjR^ tai R3,· n on 0, 1 tai 2; R2 on vety, ha- ....: logeeni, syano, OR4, - (CH2)m- (C=0)NR5R6, - (CH2) m-S02NR5R6, (CH2) m-NR7 (C=0) Rb , - (CH2)m-NR7S02R8, - (CH2) m-S (O) XR8, -(CH2)m- 35 NR, (C=0)NR5R6, - (CH2)m-NR, (C=0)0R9 tai -CH=CH(CH2) yR10; x on 1 8 105812 tai 2; m on O, 1, 2 tai 3; R3 on vety, lineaarinen tai haarautunut C1.6-alkyyli; R4 on vety, C^g-alkyyli tai aryy-li; Rs ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, C-^g-alkyyli, aryyli tai C^-alkyyli-aryyli tai R5 ja R6 muodostavat yh-5 dessä 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; R7 ja Ra ovat toisistaan riippumatta vety, C^g-alkyyli, aryyli tai C^-alkyy-li-aryyli; R9 on vety, C^.g-alkyyli, aryyli tai C^j-alkyyli-aryyli; R10 on -(C=0)NR5R6 tai -S02NR5R6, joissa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, -NR7(C=0)R8, -NR7S02R8, -NR7- 10 (C=0)NR5R6, -S(0)xR8 tai -NR, (C=0) OR9, joissa R7, R8, R9 ja x ovat edellä määriteltyjä; y on 0, 1 tai 2; R13 on C^g-al-kyyli, bentsyyli tai aryyli; ja edellä esitetyt aryyliryh-mät ja edellä esitettyjen alkyyliaryyliryhmien aryyliosat ovat toisistaan riippumatta fenyyli tai substituoitu fe-15 nyyli, jossa mainittu substituoitu fenyyli voi olla substituoitu yhdellä - kolmella ryhmällä, joita voivat olla C^-alkyyli, halogeeni, hydroksi, syano, karboksamido, nitro tai C^-alkoksi, edellyttäen, että \ (i) kun R2 on vety tai -OR4 ja R4 on vety, silloin , 20 n on 0 tai 1; ja ' I | (ii) kun R2 on vety ja n on 1, silloin W ei ole • · « vety tai bentsyylioksikarbonyyli.
.. / Keksinnön kohteena on lisäksi yhdiste, jolla on • · · • ·" kaava • · · • · · * 25 cclr / 2 11
o <X
Rz JT2 Vb • ·« I. *1 / 30
: : I
···
• H
• fl • · · • · · • · jossa n on 0, 1 tai 2; Ru on C1.6-alkyyli, bentsyyli tai 35 aryyli; jolloin aryyli on fenyyli tai substituoitu fenyy- 9 - 105812 li, jossa mainittu substistuoitu fenyyli voi olla substi-tuoitu yhdellä - kolmella ryhmällä, joita voivat olla C^-alkyyli, halogeeni, hydroksi, syano, karboksamido, nitro t ...
tai C^-alkoksi; ja R2 merkitsee samaa kuin kaavassa (I) 5 edellyttäen, että kun R2 on vety tai -OR4 ja R4 on vety, silloin n on 0 tai l. Kaavojen Va ja Vb mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Keksinnön yksityiskohtaisempi kuvaus 10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan patent tivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seu-raavan kaavan mukaisen yhdisteen hydridipelkistyksellä, 15 ()nV° 11 20 i ' # • · · •
• · I
« « I
"*, jossa R2, n ja R1X ovat kuten edellä on määritelty, hydri- • f ,, . diä pelkistävän aineen-kanssa inertissä liuottimessa. So- > · t \ pivia hydridiä pelkistäviä aineita ovat litiumalumiinihyd- * · · ’·’ * 25 ridi, diboraani, litiumboorihydridi ja natriumboorihydri- di. Edullinen reagenssi on litiumalumiinihydridi. Sopivia • · · liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahyd-' : rofuraani, 1,4-dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani. Edullinen ·«« ' -J * ;·’ liuotin on tetrahydrofuraani. Reaktio suoritetaan lämpöti-
• M
30 lassa noin 30 - noin 100 °C, edullisesti lämpötilassa noin *·:·' 65 - noin 70 °C. “ " • · ;.V Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan myös seu- raavan kaavan mukaisen yhdisteen katalyyttisellä pelkistyksellä, 35 10 105812 _ /R3 /~·Ν' 5 r °Λ
Kio I
111 Η 10 jossa R3, n ja R10 ovat kuten edellä on määritelty, vedyn ilmakehässä, edullisesti paineessa noin 1 - noin 3 atm, tai käyttämällä vetylähdettä, kuten ammoniumformaattia tai muurahaishappoa inertissä liuottimessa. Sopivia katalyyt- 15 tejä ovat palladioitu hiili, Raney nikkeli, platinaoksidi, rodium ja rutenium. Edullinen katalyytti on palladioitu hiili. Sopivia liuottimia ovat C^g-alkoholit, N,N- dimetyyliformamidi, etyyliasetaatti ja asetonitriili.
. Edullinen liuotin on etanoli. Reaktio suoritetaan lämpöti- • «· 20 lassa noin 0 - noin 60 °C, edullisimmin lämpötilassa 25°C.
• a
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös
< · I
*··,* alkyloimalla sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jois sa R3 on H ja R2 on kuten kaavan I kohdalla on määritelty, * · · ’ .* alkyylihalidien kanssa emäksen läsnäollessa inertissä • · · V · 25 liuottimessa. Sopivia alkyylihalideja ovat alkyylihalidit R3 - halidi, jossa halidi on kloori, bromi tai jodi. Edul-:***: linen halidi on jodidi tai bromidi, kun läsnä on sopiva
Ml ·***; jodidilähde, kuten natriumjodidi. Sopivia emäksiä ovat
• M
tertiääriset amiinit ja epäorgaaniset emäkset. Edullinen • · *,t” 30 emäs on natriumkarbonaatti. Sopivia liuottimia ovat N,N- ···' dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetoksie- :V: taani, tetrahydrofuraani, dikloorimetaani ja asetoni- ·;·· triili. Edullinen liuotin on N, N-dimetyyliasetamidi . Reak tio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 150 °C, edul-35 lisesti 120°C:ssa.
- 105812 11
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen indoli johdannaisen mag-nesiumsuolan, f
’"CO
H
10 jossa R2 on kuten edellä on määritelty, reagoida N-C02R1:1-proliinin, N-C02R11-atsetidiini-2-karboksyylihapon tai N-C02Rn -pipekoliinihapon (R, S tai rasemaatti) happokloridin kanssa, jolloin R1X on kuten edellä on määritelty. Ensin 15 valmistetaan indolimagnesiumsuola antamalla kaavan IV mukaisen indolin reagoida alkyyli- tai aryylimagnesiumha-lidin, edullisesti etyylimagnesiumbromidin, kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa lämpötila-välillä noin -30 - noin 65 °C, edullisesti lämpötilassa « . 20 noin 25°C. Sopivia liuottimia ovat dietyylieetteri, tetra- m* , .·, hydrofuraani ja muut alkyylieetterit. Edullinen liuotin on » · « dietyylieetteri. Proliinin, atsetidiini-2-karboksyylihapon • · . tai pipekoliinihapon happokloridi valmistetaan erillisessä reaktioastiassa antamalla N-C02R11-proliinin, N-COjRu-atse- J · · ·* * 25 tidiini-2-karboksyylihapon tai N-CC^R^-pipekoliinihapon (R, S tai rasemaatti) reagoida oksalyylikloridin kanssa ·1.
»...J metyleeniklorodossa lämpötilassa noin -10 - noin 25 °C
··· ‘,#ii (Helv. Chim. Acta (1976) 1920) . Sopivia liuottimia ovat dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, muut alkyylieetterit ; ·♦ r... 30 ja metyleenikloridi. Proliini, atsetidiini-2-karbok- • · V syylihappo tai pipekoliinihappo on N-substituoitu • vl \V suojaryhmällä, jolla vältetään typen reaktio happokloridin 'ί"ί kanssa, kun se muodostuu. Sopivia suojaryhmiä ovat substi- tuoidut aryyli- tai substituoidut alkyylikarbamaatit (esi-35 merkiksi bentsyylioksikarbonyyli). Edullisesti N-CC^R^- 12 105812 proliinihappokloridiliuos inertissä liuottimessa (esimerkiksi dietyylieetteri) lisätään hitaasti kaavan IV mukaisen indolin magnesiumsuolaliuokseen lämpötilassa noin -30 - noin 50 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa.
5 Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen ΛΝ'
OnV
10 "rri
H
jossa R3 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja X on 15 kloori, bromi tai jodi (edullisesti bromi), reagoida vi-nyyliryhmän sisältävän yhdisteen (esimerkiksi etyylivinyy-lisulfonin tai N-metyylivinyylisulfonamidin) kanssa inertissä liuottimessa, kun läsnä on palladiumkatalyytti, tri-aryylifosfiini ja emäs. Sopivia katalyyttejä ovat palla-20 dium(II)suolat, edullisesti palladium(II)asetaatti. Sopi via liuottimia ovat asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi ·. ja tetrahydrofuraani. Edullinen liuotin on asetonitriili.
« M
Edullinen triaryylifosfiini on tri-o-tolyylifosfiini. So- • · · pivia emäksiä ovat trisubstituoidut amiinit. Edullinen • · « '···] 25 emäs on trietyyliamiini. Reaktio suoritetaan lämpötilassa ’ * noin 25 - 150 °C, edullisimmin noin 80 °C.-ssa.
• · · i V Kaavan I mukaiset yhdisteet ja välituotteet kaavan • · t V · I mukaisiin yhdisteisiin voidaan valmistaa seuraavan kaa van mukaisen yhdisteen hydridipelkistyksellä : : 30 • · · 1 /
• r H
/ \ vb «o. Λ M· \ R» A. / o:= 35 ΤΤΛ • · 105812 13 jossa R2, n ja R1X ovat kuten edellä on määritelty, hydridiä pelkistävän aineen kanssa inertissä liuottimessa. Sopivia hydridiä pelkistäviä aineita ovat litiumalumiinihydridi, diboraani, litiumböörihydridi ja natriumamidi. Edullinen 5 reagenssi on litiumalumiinihydridi. Sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani. Edullinen liuotin on tetrahydrofuraani. Pelkistys suoritetaan lämpötilassa noin 30 - noin 100 eC, edullisesti noin 65 - noin 70 *C:ssa.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä välituotteet kaa van I mukaisia yhdisteitä varten voidaan valmistaa myös seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen katalyyttisellä pelkistyksellä, 15 ^C0,«u r\ R / Vt> 20 : " jossa R2, n ja Rn ovat kuten edellä on määritelty, vedyn • · · ilmakehässä, edullisesti paineessa noin 1 - noin 3 ilmake- 9 25 hää, tai käyttämällä vetylähdettä, kuten muurahaishapon ’·*’· ammoniumformaattia inertissä liuottimessa. Sopivia kata- • · · • lyyttejä ovat palladioitu hiili, Raney nikkeli ja platina- oksidi. Edullinen katalyytti on palladioitu hiili. Sopivia liuottimia ovat C^-alkoholit, N,N-dimetyyliformamidi, .···. 30 etyyliasetaatti ja asetonitriili. Edullinen liuotin on · • * · ,···, etanoli. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin * "·* 60 eC, edullisesti noin 25 eC:ssa.
• · • · • «I -----^........
• .............
· · • · • ·
Ml 9 • · I I I • · « t · • « 105812 14
Kaavan Vb mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seu-raavan kaavan mukaisen yhdisteen siirtymämetalli katalysoidulla syklisoinnilla, 5 10 Ru0iC >n "XX/ - 15 20 jossa R2, n ja Rn ovat kuten edellä on määritelty, X on kloori, bromi tai jodi (edullisesti bromi tai jodi) ja R12 * . on -ORn, kuten edellä on määritelty, tai alkyyli, aryyli • « « ’···’ tai trifluorimetyyli (edullisesti trifluorimetyyli), sopi-
« I I
25 vassa inertissä liuottimessa faasinsiirtokatalyytin ja • · 105812 15 ja natriumkarbonaatti. Edullinen emäs on trietyyliamiini. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 80 - noin 180 °C, edullisesti noin 150 - 160 eC:ssa.
Kaavan Vb 1 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 myös seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen hydridipelkistyk-sellä, /COaRll r\ -(>νΛν° 10 ,r 15 jossa R2, n ja Rn ovat kuten edellä on määritelty, hydridiä pelkistävällä aineella inertissä liuottimessa. Sopivia hydridiä pelkistäviä aineita ovat litiumboorihydridi, nat- riumboorihydridi ja natriumsyanoboorihydridi. Edullinen reagenssi on litiumboorihydridi. Sopivia liuottimia ovat 20 eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, 1,4- dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani. Edullinen liuotin on . tetrahydrofuraani. Pelkistys suoritetaan lämpötilassa noin ' , 30 - noin 100 °C, edullisesti noin 65 - noin 70 °C:ssa.
• · · *··’ Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa « « '•h1 25 seuraavien kaavojen mukaisten yhdisteiden Mitsunobu pari- * *·1’· tusreaktiolla, • · · « 1 i • · • 1 • •I • · « * · · R X / \ ... äo 'KJ'"
| VIII ^Αί Y IX
***** 7
. ."·· C.ORu J
OH
• t « • « 1 _____ . . .
* t « • · 1 V · .105812 16 joissa R2, n, Rn ja R12 ovat kuten edellä on määritelty, käyttämällä fosfiinia ja atsodikarboksylaattia sopivassa liuottimessa. Sopivia fosfiineja ovat trialkyylifosfiinit ja triaryylifosfiinit, edullisesti trifenyylifosfiini. 5 Sopivia atsodikarboksylaatteja ovat dialkyyliatsodikarbok-sylaatit, edullisesti dietyylidiatsodikarboksylaatti. Sopivia liuottimia ovat metyleenikloridi, eetterit käsittäen yhdisteet tetrahydrofuraani, dietyylieetteri ja 1,4-diok-saani, N,N-dimetyyliformamidi sekä asetonitriili. Edulli-10 nen liuotin on tetrahydrofuraani. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 65 °C, edullisimmin noin 25°C:ssa.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, mikäli niitä ei ole kaupallisesti saatavilla, voidaan valmistaa antamalla kaavan X mukaisen yhdisteen, 15
R2 X
rr χ 20 . jossa R2 ja X ovat kuten edellä on määritelty, reagoida ' ’* happokloridin tai R12C02H symmetrisen anhydridin kanssa so- t · · pivassa liuottimessa sopivan emäksen kanssa. Edullinen 25 happokloridi tai anhydridi on trifluoriasetanhydridi. So- t *·**· pivia liuottimia ovat eetterit käsittäen yhdisteet tetra- • · · • *.i hydrofuraani, dietyylieetteri ja 1,4-dioksaani, metyleeni- ίρί l kloridi sekä kloroformi. Edullinen liuotin on metyleeni kloridi. Sopivia emäksiä ovat trietyyliamiini, pyridiini ·**'. 30 ja natriumvetykarbonaatti. Edullinen emäs on pyridiini.
• · · .*·*. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 65 °C, • * · edullisesti noin 25 °C:ssa.
• · • ” Kaavan X mukaiset yhdisteet, mikäli niitä ei ole • * · • « '...* kaupallisesti saatavilla, voidaan valmistaa antamalla kaa- :Y; 35 van XI mukaisen yhdisteen, f · • « 105812 17 χχ χι 5 ^/xnh2 jossa R2 on kuten edellä on määritelty, reagoida joko kloorin, bromin tai jodin kanssa sopivassa liuottimessa sopi-10 van emäksen kanssa. Reaktio bromin kanssa on edullinen. Sopivia liuottimia ovat C1.6-alkoholit, metyleenikloridi, kloroformi tai hiiliterakloridi. Edullinen liuotin on me-tanoli. Sopivia emäksiä ovat trietyyliamiini, pyridiini. natriumkarbonaatti ja natriumvetykarbonaatti. Edullinen 15 emäs on natriumvetykarbonaatti. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 65 eC, edullisesti noin 25°C:ssa.
Kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan XII mukaisen yhdisteen hydridipelkistyksellä, 20
A
: ” Rn02C j" xn
» » I I
25 ίο^ • · ·· · • · · • · • » m SJ : jossa RX1 on kuten edellä on määritelty ja R13 on C^-alkyy- li, aryyli tai alkyyliaryyli, hydridiä pelkistävän aineen ·**·. 30 kanssa inertissä liuottimessa. Sopivia hydridiä pelkistä- ··» .···. viä aineita ovat litiumalumiinihydridi, litiumboorihydri- di, natriumboorihydridi ja di-isobutyylialumiinihydridi.
• · : ’* Edullinen reagenssi on di-isobutyylialumiinihydridi. Sopi- 9 · via liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tet- « 35 rahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani.
• 9 f ll»« • · 105812 18
Edullinen liuotin on tetrahydrofuraani. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin -100 - noin 0 °C, edullisesti noin -80 - noin -70 °C:ssa.
Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 5 Wittig reaktiosta sopivassa liuottimessa käsittäen seuraa- vien kaavojen mukaiset yhdisteet, / \ CO2R13 A <>„ xi n ph3p=/ x'v 10 ^11 OgC jp CH0 joissa R1X ja R13 ovat kuten edellä on määritelty. Sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja 1,4-dioksaani. Tetrahydrofuraani on edullinen 15 liuotin. Reagoivat aineet lisätään lämpötilassa -78 °C -30 °C, edullisesti noin -78 °C:ssa, ja reaktioseos kuumennetaan huoneen lämpötilaan. Liuos kuumennetaan sitten liuottimen refluksointilämpötilaan..
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa, 20 kuten S. Kiyooka et ai. ovat esittäneet julkaisussa J. Org. Chem. 5409 (1989) sekä Y. Hamada et ai. julkaisussa . Chem. Pharm. Bull. 1921 (1982).
• " Kaavan XIV mukaiset yhdisteet ovat joko kaupalli- • · · *”·' sesti saatavilla tai ne voidaan valmistaa, kuten L. Fieser 25 ja M. Fieser ovat esittäneet teoksessa Reagents for Orga- m nic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, voi. 1, sivu 112 (1967) .
Jollei toisin ole mainittu, ei edellä esitettyjen reaktioiden paine ole kriittinen. Yleensä reaktiot suori-.*··. 30 tetaan paineessa noin 1 - noin 3 ilmakehää, edullisesti .···. ympäristön paineessa (noin 1 ilmakehä) .
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäksisiä • t : ’·· luonteeltaan, kykenevät muodostamaan useita erilaisia suo- • · t loja useiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kans-35 sa. Vaikkakin tällaisten suolojen täytyy olla farmaseutti- « · · • · • · .105812 19 sesti hyväksyttäviä eläimille annettaessa, on käytännössä usein toivottavaa eristää kaavan I mukainen yhdiste reak-tioseoksesta ensin farmaseuttisesti ei-hyväksyttynä suolana ja sitten yksinkertaisesti konvertoida tämä takaisin 5 vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä emäksisellä rea-genssilla ja sitten vapaa emäs voidaan konvertoida farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Käsillä olevan keksinnön mukaisten emäsyhdisteiden happoaddi-tiosuolat valmistetaan käsittelemällä emäsyhdistettä olen-10 naisesti ekvivalentilla määrällä valittua mineraalia tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuotinalustassa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Sen jälkeen, kun liuotin on poistettu haihduttamalla varovasti, saadaan haluttu kiinteä suola.
15 Hapot, joita käytetään valmistettaessa käsillä ole van keksinnön mukaisten emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja eli suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi, hyd-20 robromidi, hydrojodidi, nitraatti, sulfaatti tai bisul-faatti, fosfaatti tai happofosfaatti, asetaatti, laktaat-. ti, sitraatti tai happositraatti, tartraatti tai bitart- • ’’ raatti, sukkinaatti, maleaatti, fumaraatti, glukonaatti, • · · '···* sakkaraatti, bentsoaatti, metaanisulfonaatti ja palmoaatti « 25 [eli 1,1'-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) ] suolat.
Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat myös *· ♦ f happamia luonteeltaan, esimerkiksi ne, joissa R2 sisältää karboksylaatin, kykenevät muodostamaan emässuoloja useiden farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerk- .···. 30 kejä tällaisista suoloista ovat alkalimetallisuolat tai • . .·*·. maa-alkalimetallisuolat ja erityisesti natrium- ja kalium- *'* suolat. Nämä suolat valmistetaan tavanomaisilla teknii- ♦ ♦ : *·· koilla. Kemialliset emäkset, joita käytetään reagensseina • · ♦ valmistettaessa käsillä olevan keksinnön mukaisia farma-35 seuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja, muodostavat myrkyt- • · » • ♦ « • · 105812 20 tömiä emässuoloja tämän keksinnön kaavan I mukaisten happamien yhdisteiden kanssa. Tällaiset myrkyttömät emässuo-lat on johdettu sellaisista farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natrium, kalium, kalsium ja mag-5 nesium, jne. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaavia happamia yhdisteitä vesiliuoksella, joka sisältää haluttuja farmakologisesti hyväksyttäviä kationeja, ja sitten näin saatu liuos haihdutetaan kuiviin, edullisesti alipaineessa. Valinnaisesti ne voidaan 10 valmistaa myös sekoittamalla happamien yhdisteiden alempia alkanolisia liuoksia ja haluttua alkalimetallialkoksidia yhdessä ja sitten haihduttamalla tuloksena saatu liuos kuiviin samalla tavoin kuin edellä on kuvattu. Kummassakin tapauksessa käytetään edullisesti stökiömetrisiä määriä 15 reagensseja, jotta halutun lopputuotteen maksimaalinen saanto varmistetaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (tästä eteenpäin niihin viitataan käsillä olevan keksinnön aktiivisina yhdisteinä) ovat 20 hyödyllisiä psykoterapeuttisina aineina ja ne ovat voimakkaita serotoniin (5-HTi) agonisteja ja niitä voidaan käyt- . tää hoidettaessa depressiota, ahdistusta, syömishäiriöitä, « • ” liikalihavuutta, lääkkeiden väärinkäyttöä, ryväspäänsär-
• I I
'"·* kyä, migreeniä, kroonista paroksymaalista toispuolista *.!.· 25 päänsärkyä sekä vaskulaarisiin häiriöihin liittyvää pään- t särkyä, kipua ja muita häiriöitä, jotka johtuvat puutteel- • · · • lisesta serotonergisestä neurotransmissiosta, yhdisteitä :T: voidaan käyttää myös sentraalisesti vaikuttavina kohonnut ta verenpainetta alentavina aineina sekä vasodilaattorei- 30 na.
• .···. Käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdis- ’·’ teet evaluoidaan anti-migreeniaineiksi testaamalla sitä • · .* *·* määrää, johon ne matkivat sumatriptaania supistamalla koi- ran eristettyä jalkavarren iholaskimoa (P.P.A. Humphrey et 35 ai., Br. J. Pharmacol. 94 (1988) 1128). Tämä vaikutus voi- • « · • · • · 105812 21 daan blokata metiotepiinillä, tunnetulla serotoniinianta-gonistilla. Sumatriptaanin tiedetään olevan hyödyllinen hoidettaessa migreeniä ja se saa aikaan selektiivisen lisäyksen yhteisen päänvaltimon vaskulaarisessa resistens-5 sissä nukutetussa koirassa. On ehdotettu (W. Fenwick et ai., Br. J. Pharmacol, 96 (1989) 83), että tämä on perusta sen teholle.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voidaan formuloida tavanomaisella tavalla käyttämällä yhtä 10 tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaajaa. Täten käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida oraalista, bukkaalista, intrana-saalista, parenteraalista (esimerkiksi intravenoosista, intramuskulaarista tai. subkutäänistä) tai rektaalista an-15 toa varten tai sellaisessa muodossa, joka sopii annettaessa yhdistettä inhalaationa tai insufflaationa.
Oraalista antoa varten farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi tavanomaisilla tavoilla valmistettujen tablettien tai kapselien muodossa farmaseuttisesti 20 hyväksyttävien täyteaineiden, kuten sitomisaineiden (esim. esigelatinoitu maissintärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni . tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa), täytejauheiden • « i • . (esim. laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai kalsiumfos- • · * faatti) , liukastusaineiden (esim. magnesiumstearaatti, • · · ··*·' 25 talkki tai silika) , hajotusaineiden (esim. perunatärkkelys ’’*· tai natriumtärkkelysglykolaatti) tai kostutusaineiden • · i | (esim. natriumlauryylisulfaatti) kanssa. Tabletit voidaan • · · : päällystää alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Neste mäiset valmisteet voivat olla oraalista antoa varten esi- .*··. 30 merkiksi liuosten, siirappien tai suspensioiden muodossa • · · .···. tai ne voivat olla kuivatuotteita, joihin lisätään vettä tai jotain muuta sopivaa vehikkeliä ennen käyttöä. Tällai- • · • : ** set nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisil-
Ml la tavoilla farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, 35 kuten suspendointiaineiden (esim. sorbitolisiirappi, me- • · 105812 22 tyyliselluloosa tai hydratut syötävät rasvat), emulgointi-aineiden (esim. lesitiini tai akaasia), vedettömien vehik-keleiden (esim. manteliöljy, öljyiset esterit tai etyylialkoholi) ja säilöntäaineiden (esim. metyyli- tai pro-5 pyyli-p-hydroksibentsoaatit tai sorbiinihappo) kanssa.
Bukkaalista antoa varten koostumus voi olla tablettien tai lääketablettien muodossa, jotka on formuloitu tavanomaisella tavalla.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdis-10 teet voidaan formuloida parenteraalista antoa varten injektioksi, käsittäen myös tavanomaisten katetritekniikoi-den käytön, tai infuusioksi. Injektioformulaatiot voidaan antaa yksikköannosmuodossa esimerkiksi ampulleissa tai useita annoksia sisältävissä pakkauksissa lisätyn säily-15 tysaineen kanssa. Koostumukset voivat olla suspensioiden, liuosten tai emulsioiden muodossa öljy- tai vesivehikke-leissä ja ne voivat sisältää formulointlaineita, kuten suspendointi-, stabilointi- ja/tai dispergointiaineita. Vaihtoehtoisesti voi aktiivinen ainesosa olla jauheen muo-20 dossa, jolloin se saatetaan käyttövalmiiksi sopivan vehik-kelin, esimerkiksi steriilin pyrogeenittömän veden kanssa ·, ennen käyttöä.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdis- • · « teet voidaan formuloida myös rektaalisiksi koostumuksiksi, * · » 25 kuten peräpuikoiksi tai retentioperäruiskeiksi, jolloin ne • · 105812 23 dalla annosyksikkö voidaan määrätä asettamalla astiaan venttiili mitatun määrän saamiseksi. Paineistettu astia tai sumutin voi sisältää aktiivisen yhdisteen liuosta tai suspensiota. Kapselit ja kennot (valmistettu esimerkiksi 5 gelatiinista) , joita käytetään inhalaattoreissa tai insuf-flaattoreissa, voidaan formuloida sisältämään käsillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen jauheseosta ja sopivaa jauhe-emästä, kuten laktoosia tai tärkkelystä.
Ehdotettu annos käsillä olevan keksinnön mukaisia 10 aktiivisia yhdisteitä oraalista, parenteraalista tai buk-kaalista antoa varten aikuiselle ihmiselle hoidettaessa edellä kuvattuja tiloja (esimerkiksi migreeni) on 0,1 -200 mg aktiivista ainesosaa per yksikköannos, joka voidaan antaa esimerkiksi 1 - 4 kertaa päivässä.
15 Aerosoli f ormulaat ioissa, hoidettaessa edellä kuvat tuja tiloja (esimerkiksi migreeni) keskikokoisessa aikuisessa ihmisessä, mitattu annos tai "suihke" sisältää 20 -1000 μg käsillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä. Päivittäinen kokonaisannos aerosolin ollessa kyseessä on vä-20 Iillä 100 ^g - 10 mg. Annostus voi olla useita kertoja päivässä, esimerkiksi 2, 3, 4 tai 8 kertaa päivässä, jol- ·. loin annetaan esimerkiksi 1, 2 tai 3 annosta joka kerta.
• ♦ 1
Seuraavat esimerkit kuvaavat käsillä olevan keksin- • · t • · · *’.2 nön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Sulamispisteet ovat • · · ’···] 25 korjaamattomia. NMR tiedot raportoidaan miljoonasosina (δ) ja ne viittaavat deuteriumsulkusignaaliin näyteliuottimes- : 1.2 ta. Spesifiset rotaatiot mitattiin huoneenlämmössä käyt- ··· ; täen natrium D-linjaa (589 nm) .
Kaupallisia reagensseja käytettiin ilman lisäpuh- :3: 30 distusta. Kromatografia viitta pylväskromatografiaan, joka ··« ·3. suoritetaan käyttämällä 32 - 63 μιη silikageeliä ja typen ··· .,· paineessa (liekkikromatografia) . Huoneenlämpö tarkoittaa • ♦ lämpötilaa 20 - 25 °C.
• · « • · · « · « 2 • · « 3 « « 24 105812
Esimerkki 1
Yleinen menetelmä bentsyylioksikarbonyylipyrroli-din-2-yylikarbonyyli-1H-indolien, N-bentsyylioksikarbonyy-liatsetidin-2-yylikarbonyyli-lH-indolien tai N-bentsyyli-5 oksikarbonyylipiperidin-2-yylikarbonyyli-lH-indolien pel kistämiseksi, jolloin muodostuu 3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoleja, 3-(N-metyyliatsetidin-2-yylime-tyyli)-lH-indoleja tai 3-(N-metyylipiperidin-2-yylimetyy-li)-lH-indoleja vastaavasti.
10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (R) - tai (S)-(N- bent syylioks ikarbonyylipyrrolidin-2-yylikarbonyyli)1H-in-dolia, (R)-, (S)- tai (R,S)-(N-bentsyylioksikarbonyyliase-tidin-2-yylikarbonyyli)-IH-indolia tai (R)-, (S)- tai (R,S)-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperidin-2-yylikarbonyy-15 li)-IH-indolia (5,00 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraa nissa (20 ml) huoneenlämmössä, typen paineessa lisättiin varovasti litiumalumiinihydridiä (0,57 g, 15,0 mmol, 3,0 ekv.) jauheena ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen paineessa 1 tunti. Sitten seosta 20 lämmitettiin refluksilämpötilassa (66 °C) typen alla 12 tuntia. Sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä seokseen ·. peräkkäin vettä (0,5 ml), natriumhydroksidin vesiliuosta • · · • t (20 %, 0,5 ml) ja sitten vielä vettä (1,0 ml), ja näin • · · saatu seos suodatettiin piimään (Celite, tavaramerkki) • · · 25 läpi. Sitten kiinteät aineet pestiin runsaalla määrällä etyyliasetaattia (50 ml) . Tämän jälkeen yhdistetty suodos • · · l .· pestiin vedellä (20 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutet- • · · V : tiin alipaineessa. Sitten jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (50 g) ja eluoitiin sopivalla liuo- :***; 30 tinsysteemillä, jolloin saatiin 3-(N-metyylipyrrolidin-2- ·***; yylimetyyli)-lH-indoleja, 3-(N-metyyliatsetidin-2-yylime- • · · tyyli) -lH-indoleja tai 3- (N-metyylipiperidin-2-yylimetyy- • · li)-lH-indoleja. Seuraavat yhdisteet valmistettiin noudat- • · ’···' taen tätä edellä kuvattua menetelmää.
* f • · · • · * • · 9 · 105812 25 A. (S)-5-metoksi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylime-tyyli)-1H-indoli (S) - (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yylikar-bonyyli) -5-metoksi-lH-indolia käytettiin. Kromatografinen 5 eluentti oli 8 prosenttinen trietyyliamiini etyyliasetaatissa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (saannot vaihtelivat välillä 22 - 57 %) öljynä: IR (CHC13) 3475, 1625, 1585, 1480, 1455 cm1. 1H NMR (CDC13) δ 8,13 (br S, 1H) , 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 10 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, £ = 2,4 ja 8,8
Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,17 - 3,10 (M, 2H), 2,58 (dd, J = 9,9 ja 13,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,52 (m, 2H) . 13C NMR (CDC13) δ 153,8, 131,4, 128,2, 122,7, 113,9, 15 111,8, 111,7, 101,1, 66,6 57,5, 56,0, 40,8, 31,5, 30,0, 21,9. LRMS, m/z (suhteellinen intensiteetti) 244 (M1, 7), 160 (20), 145 (16), 117 (21), 84 (100). HRMS: laskettu yhdisteelle C15H20N2O: 244,1573; havaittu: 244,1575; [a]25 = - 96° (CHC13, c = 1,0) .
20 B. (R)-5-metoksi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylime- tyyli)-1H-indoli ·. (R) - (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yylikar- · · bonyyli)-5-metoksi-lH-indolia käytettiin. Kromatografinen * · « _ _ _______ eluentti oli 8 prosenttinen trietyyliamiini etyyliasetaa- » » i •*\ 25 tissa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (saan- ] 1 not vaihtelivat välillä 13 - 61 %) öljynä, jonka spektri- • · · ! ja fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkin V * IA otsikon mukaisen yhdisteen spektri- ja fysikaalisten ominaisuuksien kanssa lukuunottamatta suoraviivaisesti 30 polarisoidun valon spesifistä rotaatiota: [a] 25 = + 100° .·***.· (CHC13, c = 1,0). HRMS: laskettu yhdisteelle C15H20N2O: • · · 244,1573, havaittu 244,1547.
• · • «« • 1 » • · f « · • · f · · • « · • i · 26 105812 C. (R)-5-dibentsyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli (R) -3-(N-bentsyylioksipyrrolidin-2-yylikarbonyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indolia käytettiin. Pylväskromato-5 grafointi käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoli/-ammoniumhydroksidia [9:1:0,1] tuotti otsikon mukaista yhdistettä vaalean vihreänä vaahtona: Ή NMR (CDC13) δ 7,82 (br s, NH) , 7,35 - 7,19 (m, 10H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3 ja 8,7 10 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 9,5 ja 13,9 Hz, 1H), 2,39 -
2,15 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1,85 - 1,40 (m, 4H) . 13C NMR
(CDC13) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 15 31,4, 29,7, 21,9. HRMS: Laskettu yhdisteelle C28H31N3: 409,- 2520; havaittu: 409,2475.
D. (R)-5-metoksi-3-(N-metyylipiperid-2-yylimetyy-li)-lH-indoli (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yylikar- 20 bonyyli)-5-metoksi-lH-indolia käytettiin. Pylväskromato- grafointi käyttäen eluenttina 6-prosenttista trietyyli- #·. amiinia etyyliasetaatissa tuotti otsikon mukaista yhdis- . .·, tettä valkoisena vaahtona: 13C NMR (CDC13) δ 153,7, 131,4, • · · 128,3, 123,3, 113,2, 111,7, 111,6, 101,2, 64,4, 57,2, 25 55,9, 43,4, 31,0, 28,8, 25,9, 24,1. [a] 25 = +67° (CDC13, c = 1,0). HRMS: Laskettu yhdisteelle C16H22N20: 258,1734; · · * ·' havaittu: 258,1710.
··· ' ♦ ♦ · *·* * E. (S) -5-metoksi-3 - (N-metyyl ipiper id-2-yyl ime tyy li) -1H-indoli • · · :...S 30 (S) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yylikar- ·": bonyyli)-5-metoksi-lH-indolia käytettiin. Kromatografinen eluentti oli 8-prosenttinen trietyyliamiini etyyliasetaa-
• M
tissa ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoi- • ·
';* sena kiinteänä aineena: s.p. 118,0 - 120,0 °C; 13C NMR
0.: 35 (CDC13) δ 153,8, 131,6, 128,0, 122,9, 112,3, 111,9, 111,8, • * 105812 27 101,0, 68,5, 56,0, 53,1, 44,7, 32,4, 25,0. [α] 25 = -44° (CDCl3, c = 1,0). Analyysi laskettu yhdisteelle C14H18N20: C 73,01; H 7,88; N 12,16. Havaittu: C 72,65; H 7,91; N 12,06.
5 F. (R,S)-5-metoksi-3-(N-metyylipiperid-2-yylimetyy- li)-1H-indoli (R, S)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli-karbonyyli) -5-metoksi-lH-indolia käytettiin. Kromatografinen eluentti oli 10-prosenttinen trietyyliamiini etyyli-10 asetaatissa ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena: s.p. 116,0 - 119,0 °C; analyysi laskettu yhdisteelle C14H18N20: C 73,91; H 7,88; N 12,16. Havaittu: C 72,61; H 7,99; N 12,10.
Esimerkki 2 15 Yleinen menetelmä 5-(2-sulfonyylietenyyli)-3-(N- metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolien hydraamisek- si, jolloin muodostuu 5- (2-sulfonyylietyyli) -3- (N-metyyli- pyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoleja
Liuosta, jossa oli 5-(2-sulfonyylietenyyli)-3-(N- 20 metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (0,47 mmol) ja 10 % katalyyttiä Pd/C (0,150 g) etanolisessa vetykloridis- t*.t< sa [valmistettu absoluuttisesta etanolista (10 ml) ja ase- . tyylikloridista (43 μΐ)] ja N,N-dimetyyliformamidissa » # * t’’’# (7,5 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (15 psi) huoneen- • » · 25 lämmössä 20 tuntia. Tuloksena saatu seos suodatettiin pii- / maan (Celite, tavaramerkki) läpi, pestiin absoluuttisella • ♦ · • ·* etanolilla ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin alipai- • ♦ · *.* · neessa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken.
Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (3 kertaa), 30 suolavedellä (1 kerta) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdutet- . ·***: tiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tämän ··» öljyn kromatografointi käyttäen silikageeliä ja eluenttina • · · "... seosta metyleenikloridi/absoluuttinen etanoli/ammoniakki « (90:10:1) tuotti sopivaa 5-(2-sulfonyylietyyli)-3-(N-me-:Y: 35 tyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia. Seuraavat yh- • · 28 105812 disteet valmistettiin noudattaen tätä edellä kuvattua menetelmää .
A. (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyyli-pyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli 5 (R)-5-trans-(2-etyylisulfonyylietenyyli)-3-(N-me- tyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli (esimerkki 4A) pelkistettiin, kuten edellä on kuvattu. Kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,33 mmol, 70 %) kumina: TLC (CH2Cl2:EtOH:NH3 90:10 :1): Rf = 0,3; 10 [a] 25 = +62° (metanoli, c = 0,10) . Analyysi laskettu yhdisteelle C18H26N202S 1 0,05 CH2Cl2: C 63,21; H 7,67; N 8,17; havaittu: C 63,55; H 7,61; N 8,41.
B. (R)-5-(2-metyyliaminosulfonyylietyyli)-3-(N-me-tyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli 15 (R)-5-trans-(2-metyyliaminosulfonyylietenyyli)-3- (N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli (esimerkki 4B) pelkistettiin, kuten edellä on kuvattu. Kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (65 %) vaahtona: Analyysi laskettu yhdisteelle C1VH25N302S · 0,1
20 CH2C12: C 59,71; H 7,39; N 12,12; havaittu: C 59,66; H
7,14; N 11,90.
Esimerkki 3 · ♦ : Yleinen 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- , yylikarbonyyli-lH-indolien, 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-
« < I
25 atsetidin-2-yylikarbonyyli-lH-indolien tai 3-(N-bentsyy- • · | .. . lioksikarbonyylipiperidxn-2-yylikarbonyyli-lH-indolien * · 1 •>4·' synteesi • · · *·1 ' Kaksi reagensseja sisältävää liuosta valmistettiin erikseen seuraavasti. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli *· · ·.,/ 30 N-karbobentsyylioksiproliinia (D tai L, 3,10 g, 12,4 mmol, ·]1’: lekv.) tai N-karbobentsyylioksiatsetidiini-2-karboksyyli- ··) happoa (R tai S tai rasemaatti, 12,4 mmol) vedettömässä • · metyleenikloridissa (7 ml), jossa oli 1 tippa dimetyyli- • 1 formamidia, lisättiin oksalyylikloridia (1,60 ml, 18,4 • · V.! 35 mmol, 1,5 ekv.) ja tuloksena saatua kuohuvaa liuosta se- « 105812 29 koitettiin huoneenlämmössä typen alla 1,5 tuntia. Sitten liuos haihdutettiin alipaineessa ja kaikki jäljelle jäänyt liuotin poistettiin jäännösöljystä käyttäen suurtyhjöä, jolloin saatiin N-bentsyylioksikarbonyyliproliinihappoklo-5 ridia. Samaan aikaan etyylimagnesiumbromidiliuosta (3,0 M eetterissä, 4,13 ml, 12,4 mmol, 1 ekv.) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli indolia (12,4 mmol) vedettömässä eetterissä (50 ml) , ja tätä sameaa liuosta lämmitettiin refluksissa typen alla 1,5 tuntia indolimagnesiumbro-10 midisuolan saamiseksi. Sitten proliinihappokloridi liuotettiin metyleenikloridiin tai etyylieetteriin (3 ml) ja tämä liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun indolimagne-siumbromidisuolaliuokseen huoneenlämmössä ja tuloksena saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen 15 alla 1 tunti. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä liuosta, jossa oli natriumvetykarbonaattia (25 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml), ja tätä liuosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Tuloksena saatu seos suodatettiin piimään (Celite, tavaramerkki) läpi, kiinteät 20 aineet pestiin runsaalla määrällä etyyliasetaattia ja etyyliasetaattikerros erotettiin vesikerroksesta, jota uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml) . Kaikki etyyliase-. taattiuutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin 4 · . .·, alipaineessa. Jäännösöljy / kiinteät aineet liekkikromato- • · i 25 grafoitiin käyttäen silikageeliä (250 g) ja eluoitiin so- * · .. . pivalla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin haluttua 3- (N- • · bent syyl ioks ikarbonyyl lpyrrol idin - 2 -yyl ikarbonyyl i - 1H- in - • · · ' dolia, 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliatsetidin-2-yylikarbo- nyyli-lH-indolia tai 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperi- «·· 30 din-2-yylikarbonyyli-lH-indolia.
··« A. (S) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- j*. yyl ikarbonyyli) - 5-metoksi-lH-indoli • * · |··.< N-karbobentsyylioksi-L-proliinia käytettiin. Sen • · 'y jälkeen, kun oli kromatografoitu käyttäen 40 - 60 prosent- • · 35 tista etyyliasetaattigradienttia heksaaneissa, saatiin
I
30 105812 otsikon mukaista yhdistettä (saannot vaihtelivat välillä 27 - 43 %) valkoisena jauheena. Etyyliasetaatti/heksaa-neissa suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin analyyttinen näyte valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena: 5 s.p. 164,0 - 165,0 °C; IR (KBr) 3250, 1695, 1660, 1585, 1529, 1485, 1450, 1425 cm'1; Ή NMR (CDC13) [Huomaa: otsikon mukaisen yhdisteen spektri ilmenee diastereomeerien 1:3 seoksena johtuen amiditypen hitaasta inversiosta NMR aikaskaalalla. Siitä syystä XH NMR tulkitaan kutakin yh-10 distettä varten erikseen runsaamman konformerin kanssa, joka on esitetty ensin] δ [runsaampi konformeri] 9,83 (br S, 1H) , 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,42 - 7,30 (m, 6H) , 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 2,4 ja 9,0 Hz, 1H) , 5,25 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 5,14 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 15 5,07 - 4,99 (m, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,78 - 3,55 (m, 2H), 2,28 - 1,84 (m, 4H) ja δ [niukempi konformeri] 9,28 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,90 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 2,7 ja 9,0 Hz, 1H), 5,07 - 4,99 (M, 2H), 4,96 - 4,88 20 (m, 1H), 2,86 (S, 3H), 3,78 - 3,55 (m, 2H), 2,28 - 1,84 (m, 4H). LRMS m/z (suhteellinen intensiteetti) 379 (8), 378 (M\ 33), 204 (31), 174 (64), 160 (41), 146 (10), 91 (100) . Analyysi laskettu yhdisteelle C22H22N204: C 69,83; H 5,86; N 7,40; havaittu: C 69,81; H 5,67; N 7,40.
• · « 25 B. (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- • · ... yylikarbonyyli) -5-metoksi-lH-indoli N-karbobentsyylioksi-D-proliinia käytettiin. Sen • · · ’·* * jälkeen, kun oli kromatografoitu käyttäen 40 - 60 prosent tista etyyliasetaattigradienttia heksaaneissa, saatiin ·· · ·,,,· 30 otsikon mukaista yhdistettä (saannot vaihtelivat välillä ·♦· 25 - 36 %) valkoisena jauheena. Etyyliasetaatti/heksaanei-ssa suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin ana- • ·· *«.. lyyttinen näyte valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena: • 9 V s.p. 165,0 - 166,0 °C. Otsikon mukaisen yhdisteen spektri- < t *,V 35 tiedot ja fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset joka a
Ulll
( I
105812 31 suhteessa sen enantiomeerin (esimerkin 3A otsikon mukainen yhdiste) spektritietojen ja fysikaalisten ominaisuuksien suhteen. HRMS: Laskettu yhdisteelle C22H22N204: 378,1582; havaittu: 378,1573.
5 C. (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- yylikarbonyyli)-5-dibentsyyliamino-1H-indoli N-karbobentsyylioksi-D-proliinia käytettiin. Sen jälkeen, kun uutosjäännöstä oli trituroitu dietyylieette-rillä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä ai-10 neena: s.p. 176,0 - 177,0 °C; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 543 (100, M+) , 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38). [a]25 = +112° (THF, c = l,0). Analyysi laskettu yhdisteelle 035^3^()3: C 77,32; H 6,12; N 7,73; havaittu: C 77,35; H 6,30; N 7,66.
15 D. (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli- karbonyyli)-5-metoksi-lH-indoli N-karbobent syylioks i-D-pipekoli inihappoa käytet-tiin. Sen jälkeen, kun oli pylväskromatografoitu käyttäen eluenttina 10 prosenttista eetteriä metyleenikloridissa, . 2 0 saatiin otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeana vaahto- • ’/ na: LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 3 92 (90, M+) , 348 (27), 284 (13), 273 (12), 258 (15), 237 (47), 217 (58), 173 (100). HRMS: Laskettu yhdisteelle C35H33N302: *!"· C 69,22; H 5,53; N 7,69; havaittu: C 69,35; H 5,33; 25 N 7,64. _ • · E. (S)-3-(N-bentsyylioksikarbonyyliatsetidinyl-2- yylikarbonyyli)-5-metoksi-1H-indoli .···. (S) -N-karbobentsyylioksiatsetidiini-2-karboksyyli- ,···, happoa käytettiin. Sen jälkeen, kun uutos jäännöstä oli *'1 3 0 trituroitu absoluuttisella metanolilla, saatiin otsikon • · : 1·· mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena: s.p.
:...· 199,0 - 200,0 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle C21H20N2O4: - .·!·. C 69,22; H 5,53; N 7,69; havaittu C 69,35; H 5,33; N 7,64.
« · · t «li· • · 32 105812 F. (R,S)-3-(N-bentsyylioksikarbonyyliatsetidinyl-2-yylikarbonyyli)-5-metoks i-1H-indoli (R,S)-N-karbobent syylioks iät set idi ini-2-karboksyy-lihappoa käytettiin. Sen jälkeen, kun uutosjäännöstä oli 5 trituroitu absoluuttisella metanolilla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena: s.p.
199,0 - 200,0 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle C21H20N2O4: C 69,22; H 5,53; N 7,69; havaittu C 68,85; H 5,47; N 7,57.
Esimerkki 4 10 Yleinen menetelmä 5-trans- (2-sulfonyylietenyyli) -3- (N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indolin synteesiä varten
Seosta, jossa oli sopivaa vinyylisulfonia (1,17 mmol, 1,4 ekv.), tri-o-tylyylifosfiinia (0,075 g, 0,25 15 mmol, 0,33 ekv.), palladium(II)asetaattia (0,013 g), tri-etyyliamiinia (0,25 ml, 1,79 mmol, 2 ekv.) ja (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidinyylimetyyli)-lH-indolia (0,25 g, 0,85 mmol) vedettömässä asetonitriilissä (3 ml) , lämmitettiin refluksissa typen alla 17 tuntia. Tuloksena saatu . 20 reaktioseos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväs- • t" kromatograf oitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina • « · seosta metyleenikloridi/absoluuttinen etanoli/ammoniakki (90:8:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
A. (R)-5-trans-(2-etyylisulfonyylietenyyli)-3-(N- • t « • '/· 25 metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli
Etyylivinyylisulfonia käytettiin ja kromatografoin-nin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (65 %) .*··. valkoisena vaahtona. TLC (CH2Cl2/EtOH/NH3 90:10:1): Rf = .···. 0,5. Analyysi laskettu yhdisteelle C18H24N202S * 0,2 CH2C12: *.** 3 0 C 62,55; H 7,04; N 8,02; havaittu: C 62,65; H 6,94; • · : ’·· N 7,92 .
· · B. (R) -5-trans - (2-metyyliaminosulfonyylietenyyli) -3- (N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli • · · ...I: N-metyylivinyylisulfonamidia käytettiin ja kromato- • · 35 grafoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä 105812 33 (71 %) valkoisena vaahtona. Analyysi laskettu yhdisteelle Ci7H23N302S · 0,1 CH2C12: C 60,06; H 6,84; N 12,29; havaittu: C 59,74; H 6,77; N 11,97.
Esimerkki 5 5 Yleinen menetelmä 3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyr- rolidin-2-yylimetyyli-lH-indolien ja 3-(N-bentsyylioksi-karbonyyl ipiperid- 2 -yyl imetyyl i - 1H- indol ien hydr idipe lkis -tämiseksi, jolloin muodostuu 3-(N-metyylipyrrolidin-2-yy-limetyyli) -lH-indoleja ja 3- (N-metyylipiperid-2-yylimetyy-10 li)-1H-indoleja
Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumalumiinihyd-ridiä (0,152 g, 4,00 mmol, 2 ekv.) vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa (10 ml), 0°C:ssa lisättiin nopeasti liuosta, jossa oli 3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yylime-15 tyyli) -lH-indolia tai 3- (N-bentsyylioksikarbonyylipiperid- 2-yylimetyyli)-1H-indolia (2,00 mmol) vedettömässä tetra-hydrofuraanissa (5 ml) . Näin saatua seosta lämmitettiin refluksissa typen ilmakehässä 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja vettä (0,25 ml=, 15 % natriumhydroksidin ve-20 siliuosta (0,25 ml) ja sitten taas vettä (0,75 ml) lisät- • · ’ , tiin peräkkäin. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja suodos haih-dutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden liuoksella, • V 25 jossa oli metyleenikloridia, metanolia ja ammoniumhydrok- :i: sidia [9:1:0.1] tai muulla sopivalla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin vastaavaa 3- (N-metyylipyrrolidin-2-yylirne-tyyli)-lH-indolia tai 3-(N-metyylipiperid-2-yylimetyyli)- • · · .···. lH-indolia.
*·* 3 0 Seuraavat yhdisteet valmistettiin noudattaen tätä • · : " edellä kuvattua menetelmää.
• · · ·...· A. (R) -5- (metyyliaminosulfonyylimetyyli) -3- (N-me- t yyl ipyrrol idin-2-yyl imetyyl i)-lH-indoli (R) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli- • · 35 metyyli)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-lH-indolia käy- 34 105812 tettiin. Reaktiojäännöstä käsiteltiin, kuten edellä on kuvattu, ja sitten trituroitiin absoluuttisella metanolil-la, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena: s.p. 213,0 - 214,0 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 5 δ 10,9 (br s, indoli NH) , 7,51 (be d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,16 (br d, 1H) , 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,82 (br q, sulfonamidi NH) , 4,35 (s, 2H) , 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,54 (d, £ = 4,7 Hz, 3H), 2,52 - 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (br, q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,75 - 10 1,40 (m, 4H) ; [a] 25 = +89° (DMS = -dg, c = 1,0). Analyysi laskettu yhdisteelle C16H23N3S02: C 59,79; H 7,21; N 13,07; havaittu: C 59,66; H 7,29; N 12,81.
B. (R)-5-aminometyyli-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yy-limetyyli)-1H-indoli 15 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli- metyyli)-5-syano-lH-indolia käytettiin. Sen jälkeen, kun jäännös oli pylväskromatografoitu eluoiden liuoksella, jossa oli metyleenikloridia, metanolia ja ammoniumhydrok-sidia [9:1:0.1], saatiin otsikon mukaista yhdistettä val-, 20 koisena vaahtona. 13C NMR δ 135,6, 132,3, 127,5, 123,0, ·' ** 122,8, 121,4, 117,1, 112,8, 111,5, 66,8 57,2, 46,4, 40,5, 31,2, 29,2, 21,5. HRMS: Laskettu yhdisteelle C15H21N3 :.i.: 243,1737, havaittu 243,1732.
*!’*: C. (R,S)-5- (metyyliaminosulfonyylimetyyli) -3-(N-me- 25 tyylipiperid-2-yylimetyyli)-lH-indoli • · ;*·*; (R, S) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipiperidin-2-yyli- metyyli)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-lH-indolia käy- .···. tettiin. Sen jälkeen, kun jäännös oli pylväskromatografoi- « · IV.' tu eluoiden liuoksella, jossa oli 10 % trietyyliamiinia *!* 30 etyyliasetaatissa, saatiin otsikon mukaista yhdistettä • ’· kirkkaana, värittömänä öljynä. 13C NMR (DMS0-d6) δ 135,9, 127.7, 124,0, 123,6, 121,0, 119,7, 111,9, 111,1, 63,9, 56.7, 56,3, 43,2, 30,5, 29,0, 27,9, 25,5, 23,7. LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 336 (1, M+) , 241 (5), 143 • « « ♦ · 105812 35 (31), 142 (13), 99 (34), 98 (100), 70 (16). HRMS: Laskettu yhdisteelle C17H25N302S: 336,1745; havaittu: 336,1756.
Esimerkki 6
Yleinen menetelmä 3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyr-5 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolien ja 3-(N-bentsyylioksi-karbonyylipiperid-2-yylimetyyli)-lH-indolien katalyytti-seksi pelkistämiseksi,” jolloin muodostuu 3-(pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoleja ja 3-(piperid-2-yylimetyyli)-1H-indoleja 10 Seosta, jossa oli 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyr- rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia tai 3-(N-bentsyylioksi-karbonyylipiperid-2-yylimetyyli)-lH-indolia (2,00 mmol), 10 % palladioitua hiiltä (0,20 g) ja ammoniumformaattia (1,26 g, 20 mmol, 10 ekv.) absoluuttisessa etanolissa 15 (15 ml), sekoitettiin typen ilmakehässä 4 tuntia. Tulok sena saatu reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pyiväskromatografOltiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden liuoksella, jossa oli metyleenikloridia, metanolia ja ammonium-·. 20 hydroksidia [8:2:0,2], tai muulla sopivalla liuotinsystee- t · t millä, jolloin saatiin vastaavaa 3-(pyrrolidin-2-yylime-tyyli)-lH-indolia tai 3-(piperid-2-yylimetyyli)-lH-indo- • · · · lia.
I M I I
| ' Seuraavat yhdisteet valmistettiin noudattaen tätä • · · l ·* 25 edellä kuvattua menetelmää.
« · · V * A. (R)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-3-(pyrro- lidin-2-yylimetyylij-1H-indoli (R) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-·’**: metyyli) -5- (metyyliaminosulfonyylimetyyli) -lH-indolia käy- ./ 30 tettiin. Sen jälkeen, kun seos oli kromatografoitu edellä kuvatulla tavalla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä • · *·;·' vaikeahkona kumina. 13C NMR (DMSO-d6) δ 135,9, 127,5, :Y: 123,8, 123,7, 120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, ·:··· 45,7, 31,1, 31,0, 29,0, 24,6. [a]25 = +4° (DMSO-d6, c = 35 1,0); [a]25 = -14° (EtOH/CHCl3 [1:1], C = 1,0); HRMS: 36 105812
Laskettu yhdisteelle [C15H21N302S· H+] : 308,1433; havaittu 308,1467.
B. (R)-5-syano-3-(pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-in- doli 5 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli- metyyli)-5-syano-lH-indolia käytettiin. Sen jälkeen, kun seos oli kromatografoitu edellä kuvatulla tavalla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona kumina. 13C NMR (CDCI3/CD3OD) δ 138,1, 127,2, 125,0, 124,4, 124,2, 121,0, 10 113,4, 112,2, 101,5, 59,5, 50,1, 45,7, 31,3, 30,3, 24,7.
LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 225 (M+, 3) , 179 (3), 155 (10), 70 (100); HRMS: Laskettu yhdisteelle C14H15N3 225,1268, havaittu 225,1245.
C. (R)-3-(pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli 15 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli- metyyli)-lH-indolia käytettiin. Sen jälkeen, kun suodos-jäännös oli haihdutettu, saatiin suoraan otsikon mukaista yhdistettä valkoisena vaahtona. *H NMR (CDC13) δ 9,05 (br s, indoli NH), 7,50 (d, JO 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 20 Hz, 1H) , 7,12 - 6,98 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 4,0 (br s, • 1 · [ amiini NH) , 3,36 - 3,24 (m, 1H) , 2,95 - 2,75 (m, 3H) , 2,70 - 2,58 (m, 1H) , 1,85 - 1,50 (m, 3H) , 1,45 - 1,29 • · · (m, 1H) . [a]25 = +18° (CHCI3, c = 1,0).
» » ( M
D. (R)-5-metoksi-3-(pyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H- : 25 indoli • · · V · (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli- metyyli)-5-metoksi-lH-indolia käytettiin. Sen jälkeen, kun suodosjäännös oli haihdutettu, saatiin suoraan otsikon ·*“: mukaista yhdistettä kumina. LRMS (m/z, suhteellinen inten- 30 siteetti) 231 (100, M+) , 161 (10), 155 (17), 135 (11), 119 • · (32); [a]25 = -12° (CHCI3, c = 1,0). Analyysi laskettu yh- *·;·* disteelle C14H18N20 · 0,75 C2H402 [etikkähapon suola]: :Y: C 67,61; H 7,69; N 10,17; havaittu: C 67,74; H 7,53; .;··] N 9,90.
105812 37 E. (R,S)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-3-(pipe-rid-2-yylimetyyli)-lH-indoli (R, S)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli-metyyli)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-lH-indolia käy-5 tettiin. Sen jälkeen, kun seos oli kromatografoitu edellä kuvatulla tavalla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä kirkkaana, värittömänä öljynä. 13C NMR (DMSO-d6) δ 136,0, 127,5, 124,2, 123,8, 121,0, 119,8, 111,2, 110,9, 56,8, 56,7, 45,8, 31,7, 31,4, 29,0, 25,0, 23,9. LRMS (m/z, suh-10 teellinen intensiteetti) 321 (19, M+) , 238 (43), 227 (21) , 144 (99), 143 (100); HRMS: Laskettu yhdisteelle C16H23N302S: 321,1513; havaittu: 321,1501.
Esimerkki 7
Yleinen menetelmä 3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyr-15 rolidin-2-yylimetyyli-lH-indolien ja 3-(N-bentsyylioksi- karbonyylipiperid-2-yylimetyyli-1H-indolien formuloimiseksi 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-3- (N-(2-halofenyyli)-N-trifluoriasetyyliamino)propeenien ja 1- (N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-3-(N-(2-halofenyy- ·. 20 li)-N-trifluoriasetyyliamino)propeenien palladium-kataly- • i · soidun syklisoimisen kautta • · « "" Seosta, jossa oli 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyr- « · · '•••j rolidin-2-yyli) -3- (N- (2-halofenyyli) -N-trifluoriasetyyli- # · · * * amino)propeenia tai 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid- » · t i 25 2-yyli)-3-(N-(2-halofenyyli)-N-trifluoriasetyyliamino)- • · · V * propeenia (2,00 mmol), tetrabutyyliammoniumkloridia (2,00 mmol) ja palladium(II)asetaattia (0,089 g, 0,40 mmol, 0,2 ekv.) liuoksessa, jossa oli trietyyliamiinia (8 ml) ja
A · A
·’"· vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia (4 ml), lämmitettiin
Alt ,,· 30 refluksissa typen alla 2 tuntia. Tuloksena saatu reaktio-
A A
seos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyy-
A A
'···' liasetaatin (25 ml) ja veden (25 ml) kesken. Etyyliase- :Y: taattikerros poistettiin ja vesikerrosta uutettiin vielä • 9 ....· etyyliasetaatilla (25 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistet- 35 tiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa.
38 105812 väskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden joko dietyylieetterigradientilla metyylikloridissä tai asetonigradientilla metyleenikloridissa, jolloin saatiin vastaavaa 3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-5 2-yylimetyyli-lH-indolia tai 3-(N-bentsyylioksikar- bonyylipiperid-2-yylimetyyli-1H-indolia.
Tätä menetelmää seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet: A. (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-10 yylimetyyli)-1H-indoli (R)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-3- (N-(2-jodifenyyli)-N-trifluoriasetyyliamino)propeenia käytettiin. Sen jälkeen, kun seos oli kromatografoitu, saatiin otsikon mukaista yhdistettä kirkkaana, vaalean 15 ruskeana öljynä. Ή NMR (CDC13) δ 8,05 (br s, indoli NH) , 7,49 - 7,34 (m, 7H) , 7,17 (br t, 1H) , 7,02 (br s, 1H) , 6,95 (br s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 4,28 - 4,14 (br m, 1H) , 3,52 - 3,41 (m, 2H), 3,28 (br d, 1H), 2,79 - 2,63 (m, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 4H) . LRMS (m/z, suhteellinen intensiteet- 20 ti) 334 (10, M+) , 204 (16), 160 (39), 130 (39), 91 (100).
« · « , B. (R)-3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- • I | yylimetyyli)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-lH-indoli • « * (R) -1- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli) -
I « I M
* 3- (N- (2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylimetyylifenyyli) -N- • « · • ·* 25 trifluoriasetyyliamino)propeenia käytettiin. Sen jälkeen, • · · *.* * kun se oli kromatografoitu, saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona vaahtona. IR (CHC13) 1673, 1419, 1358, 1324, 1118, 1092 cm"1; LRMS (m/z, suhteellinen inten- ·“*: siteetti) 441 (9, M+) , 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 • · · 30 (73), 91 (100); HRMS: Laskettu yhdisteelle C13H27N304S: 441,1724; havaittu 441,1704.
• · *·;·* C. (R) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- yylimetyyli) -5-syano-lH-indoli ·;··· (R) -1- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli) - 35 3- (N-(2-bromi-4-syanofenyyli)-N-trifluoriasetyyliamino)- 105812 39 propeenia käytettiin. Sen jälkeen, kun oli suoritettu pyl-väskromatografointi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena vaahtona. IR (1 % liuos CHCl3:ssa) 2215, 1687 cm'1; 13C NMR [Huom: Johtuen hitaasta typen inversiosta, 5 nähdään tuotteiden kaksi konformeria NMR spektroskopialla] (CDClj) δ 155,1, 137,9, 137,0, 128,8, 128,5, 128,4, 128,0, 127.8, 124,9, 124,6, 121,0, 114,0, 113,9, 112,1, 102,3, 67,2, 66,7, 58,5, 57,6, 47,0, 46,7, 30,3, 30,0, 29,6, 28.8, 23,6, 22,7. Analyysi laskettu yhdisteelle C22H21N302 · 10 0,25 C2H402 [etikkahappo] : C 72,17; H 5,92; N 11,22; havaittu: C 72,28; H 5,76; N 10,95.
D. (R,S)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yy-limetyyli)-5-(metyyliaminosulfonyylimetyyli)-lH-indoli (R,S)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-15 3- (N-(2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylimetyylifenyyli)-N-
trifluoriasetyyliamino)propeenia käytettiin. Kromatogra-foinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona vaahtona, 13C NMR [Huom: Johtuen hitaasta typen inversiosta, nähdään tuotteiden kaksi konformeria NMR
*. 20 spektroskopialla] (CHC13) δ 162,5, 136,9, 136,2, 128,4, • · · 127,6, 124,5, 123,3, 120,8, 120,3, 111,5, 66,8, 57,4, "I 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8. LRMS (m/z, suh- » · « ·'*, teellinen intensiteetti) 445 (5, M+) , 361 (4) , 238 (40) , • « · « m\ / 218 (80), 174 (100), 143 (53); HRMS: Laskettu yhdisteelle : V 25 C24H29N304S: 455,1880; havaittu: 455,1889.
• · · V * Esimerkki 8 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-metyyli) -5-metoksi-lH-indoli ·**': Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumboorihydri- ·« · 30 diä (0,092 g, 4,22 mmol, 2 ekv.) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (5 ml) 0 °C:ssa, lisättiin liuosta, jossa oli * * (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yylikarbon-yyli)-5-metoksi-lH-indolia (0,80 g, 2,11 mmol) vedettömäs- • · ·;·· sä tetrahydrofuraanissa (8 ml) . Tuloksena saatua seosta 35 lämmitettiin refluksissa typen alla 1 tunti. Reaktioseos 40 105812 jäähdytettiin ja vettä (1 ml) lisättiin varovasti ja sitten lisättiin vielä etyyliasetaattia (20 ml). Näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdu-5 tettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden etyyliasetaat-ti/heksaaneilla [1:1], jolloin saatiin (R)-3 -(N-bentsyy-lioksikarbonyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-metoksi-lH-indolia värittömänä kumina. 13C NMR [Huom: Johtuen hitaasta 10 typen inversiosta, nähdään tuotteiden kaksi konformeria NMR spektroskopialla] (CDCl3) δ 162,5, 136,9, 136,2, 128,4, 127,8, 127,6, 124,5, 123,3, 120,8, 120,3, 111,5, 66,8, 57,4, 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8. LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 364 (30, M+) , 204 (17), 15 160 (92), 145 (17), 117 (13), 91 (100). Analyysi laskettu yhdisteelle C22H24N203 · 0,5 HaO: C 70,76; H 6,75; N 7,50; havaittu: C 70,70; H 6,94; N 7,15.
Esimerkki 9
Yleinen menetelmä 1- (N-bentsyylioksikarbonyylipyr- ·, 20 rolidin-2-yyli)-3-(N-(2-halofenyyli)-N-trifluoriasetyyli- • « « [ amino)propeenien ja 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid- • · 2-yyli) -3- (N- (2-halofenyyli) -N-trifluoriasetyyliamino) -*·*, propeenien muodostamiseksi 2-halo-N-trifluoriasetyyliani- ] liinien Mitsunobu paritusreaktiolla 1- (N-bentsyylioksikar- • * * ! 25 bonyylipyrrolidin-2-yyli)-3-hydroksipropeenin tai 1-(N- • · · V · bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-3-hydroksipropeenin kanssa.
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1-(N-bentsyyliok- ·’*; s ikarbonyylipyrrol idin-2-yyli)-3-hydroksipropeenia tai ··· 30 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-3-hydroksipro- peenia (R tai S tai rasemaatti, 2,00 mmol) , 2-halo-N-tri- • « *”·' fluoriasetyylianiliinia (2,5 mmol, 1,25 ekv.) ja trifenyy- :V: lifosfiinia (0,655 g, 2,50 mmol, 1,25 ekv.) vedettömässä • · ····· tetrahydrofuraanissa 0°C:ssa typen ilmakehässä, lisättiin 35 dietyyliatsodikarboksylaattia (0,39 ml, 2,48 mmol, 1,25 105812 41 ekv.) tipoittain. Reaktioliuoksen annettiin lämmetä hitaasti lämpötilaan 25 °C typen ilmakehässä 12 tunnin aikana. Tuloksena saatu reaktioliuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikagee-5 liä (noin 50 g) ja eluoiden joko dietyylieetterigradien-tilla heksaaneissa tai etyyliasetaattigradientilla heksaa-neissa, jolloin saatiin vastaavaa 1-(N-bentsyylioksikar-bonyylipyrrolidin-2-yyli)-3-(N-(2-halofenyyli)-N-trifluo-riasetyyliamino)propeenia tai 1-(N-bentsyylioksikarbonyy-10 lipiperid-2-yyli)-3-(N-(2-halofenyyli)-N-trifluoriasetyy- liamino)propeenia.
Tätä menetelmää seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet: A. (R)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-15 yyli)-3-(N- (2-jodifenyyli)-N-trifluoriasetyyliamino)pro- peeni (R) -1- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli) - 3-hydroksipropeenia ja 2-jodi-N-trifluoriasetyylianiliinia käytettiin. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsi- ·. 20 kon mukaista yhdistettä kirkkaana, värittömänä öljynä.
\ Ή NMR (CDC13) 6 7,88 (br d, 1H) , 7,43 - 6,89 (m, 10H) , 5,70 - 5,35 (m, 2H), 5,13 (br s, 2H), 5,00 - 4,75 (m, 1H), 1 « « 4,40 - 4,29 (m, 1H) , 3,60 - 3,42 (m, 3H) , 2,05 - 1,45 (m, IM»» ^ * 4H) . LRMS (FAB, m/z, suhteellinen intensiteetti) 559 (100, V 25 [MH*]) , 515 (52), 451 (15), 244 (7).
• M
V· B. (R)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- yyli) -3- (N- (2-bromi-4-inetyyliaminosulfonyylimetyylifenyy- :]**: li) -N-trifluoriasetyyliamino)propeeni *'”* (R) -1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli) -
Ml ./ 30 3-hydroksipropeenia ja 2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylime- tyyli-N-trifluoriasetyylianiliinia käytettiin. Sen jäi- • 1 '···’ keen, kun oli pylväskromatografoitu eluoiden 4 % asetonil- . la metyleenikloridissa saatiin otsikon mukaista yhdistettä ···· valkoisena vaahtona .(44 %) . FAB LRMS (m/z, suhteellinen 42 105812 intensiteetti) 620 ( [MH+ slBr kanssa] ) , 618 ([MH+ 79Br kanssa] , 98), 576 (50), 574 (63), 512 (17), 484 (33).
C. (R)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-3-(N-(2-bromi-4-syanofenyyli)-N-trifluoriasetyyli- 5 amino)propeeni (R) -1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-3-hydroksipropeenia ja 2-bromi-4-syano-N-trifluoriasetyy-lianiliinia käytettiin. Sen jälkeen, kun oli pylväskroma-tografoitu eluoiden dietyylieetterigradientilla (5 10 100 %) metyleenikloridissa, saatiin otsikon mukaista yh distettä kirkkaana, värittömänä öljynä. IR (CHCl3) 2231, 1702, 1157 cm'1. LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 537 ( [MH+ 81Br kanssa], 13), 535 ( [MH+ 79Br kanssa], 13), 402 (29), 400 (30), 294 (55), 292 (57), 244 (80), 213 (89), 91 15 (100). Analyysi laskettu yhdisteelle C24BrF3H21N303 · 0,2 H20: C 53,39; H 3,99; N 7,78; havaittu: C 53,25; H 3,95; N 7,98.
D. (R,S)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yy-li)-3-(N-(2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylimetyylifenyyli)- . 20 N-trifluoriasetyyliamino)propeeni
4 « I
] (R, S)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli) - • < "I 3-hydroksipropeenia ja 2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylime- tyyli-N-trifluoriasetyylianiliinia käytettiin. Sen jäi- t · · · i * ‘ keen, kun oli pylväskromatografoitu eluoiden 20 % aseto- • « « «’ 25 nitriilillä metyleenikloridissa saatiin otsikon mukaista % · · V * yhdistettä valkoisena vaahtona. FAB LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 634 ( [MH+ 81Br kanssa], 26), 632 ( [MH+ s"*; 79Br kanssa] , 22), 590 (35), 588 (43), 401 (33), 327 (48), • « · ·*··; 281 (75), 207 (90), 147 (100); FAB HRMS: Laskettu yh- • * · 30 disteelle C26H29BrF3N305S · [H+] 632,1043; havaittu 632,1047 [ioneille 79Br ja 32S] .
• · *···* Esimerkki 10 :Y: 2-halo-N-trifluoriasetyylianiliinien yleinen syn- • · ····· teesi 2-haloaniliinien ja trifluoriasetanhydridin reakti- 35 osta 105812 43
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-haloaniliinia (2,00 mmol) ja pyridiiniä (0,18 ml, 2,22 mmol, 1,1 ekv.) vedettömässä metyleenikloridissa (10 ml) 0°C:ssa typen ilmakehässä, lisättiin tipoittain trifluoriasetanhydridiä 5 (0,31 ml, 2,19 mmol, 1,1 ekv.). Tuloksena saatua reaktio- seosta sekoitettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä 3 tuntia. Seokseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta (15 ml) ja tätä vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml) . Uutteet yhdistettiin, kui-10 vattiin (MgSOj ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden etyyliasetaattigradientilla heksaaneissa, jolloin saatiin vastaavaa 2-halo-N-trifluoriasetyyliani-liinia.
15 Tätä menetelmää noudattaen valmistettiin seuraavat yhdisteet: A. 2-jodi-N-trifluoriasetyylianiliini 2-jodianiliinia käytettiin. Sen jälkeen, kun etyy- liasetaattiuutteet oli haihdutettu, saatiin otsikon mu- 20 kaista yhdistettä suoraan valkoisena kiinteänä aineena, . s.p. 105,0 - 106,5 °C. FAB LRMS (m/z, suhteellinen inten- : siteetti) 316 ([MH+],8), 155 (80), 135 (26), 119 (100); • · · . 13C NMR (asetoni-d6) δ 206,2, 140,4, 130,2, 130,1, 128,2.
• t « B. 2-bromi-4-metyyliaminosulfonylimetyyli-N-trif- 25 luoriasetyylianiliini 2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylimetyylianiliinia • käytettiin. Sen jälkeen, kun etyyliasetaattiuutteet oli haihdutettu, saatiin otsikon mukaista yhdistettä suoraan • · valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 164,0 - 166,0 °C. Ana-
• M
30 lyysi laskettu yhdisteelle C10H10BrF3N2O3S: C 32,02; H 2,69; j\# N 7,47; havaittu: C 32,18; H 2,67; N 7,30.
• ,··. C. 2-bromi-4-syano-N-trifluoriasetyylianiliini » · *·’ 2-bromi-4-aminokarbonyylianiliinia käytettiin. Täs- • · · sä reaktiossa esiintyi myös karboksiamidin dehydraatiota.
• ....
'·"· 35 Sen jälkeen, kun oli pylväskromatografoitu käyttäen etyy- liasetaatti/heksaaneja, saatiin otsikon mukaista yhdistet- 44 105812 tä valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 125 - 130 °C. Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,6 (br s, NH) , 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,96 (dd, J = 1,8 ja 8,2 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H) .
5 Esimerkki 11
Yleinen menetelmä aniliinien bromaamiseksi 2-bro-mianiliinien muodostamiseksi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli aniliinia (2,00 mmol) ja natriumvetykarbonaattia (0,21 g, 2,50 mmol, 1,25 10 ekv.) metanolissa (10 ml), lisättiin tipoittain bromiinia (0,113 ml, 2,19 mmol, 1,1 ekv.). Sitten näin saatua seosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktio-seos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös laitettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen (10 ml). Tätä 15 vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden sopivalla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin vastaavaa 2-bromiani-20 liinia.
Tätä menetelmää seuraten valmistettiin seuraavat t : yhdisteet: a · · . A. 2-bromi-4-metyyliaminosulfonyylimetyyianiliini • a a 4-metyyliaminosulfonyylimetyylianiliinia (M. D.
• · 25 Dowle et ai., EP-patenttihakemus 225 726) käytettiin. Sen jälkeen, kun oli pylväskromatografoitu eluoiden 40 % etyy- • · · liasetaatilla heksaaneissa, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 104,0 taa *...· 107,0 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle C8H11BrN202S: 3 0 C 34,42/ H 3,97; N 19,04; havaittu: C 34,66; H 3,96; :·! N 9,96.
• « · ,···. B. 4-aminokarbonyyli-2-bromianiliini • · 4-aminobentsamidia käytettiin. Sen jälkeen, kun oli a « \V pylväskromatografoitu eluoiden etyyliasetaattigradientilla *:"ί 35 (25 - 50 %) metyleenikloridissä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 144,5 - 105812 45 146,0 °C. 1H NMR (DMSO-d6) 6 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,70 (br s, amidi NH), 7,62 (dd, J = 2,0 ja 8,5 Hz, 1H), 7,05 (br s, amidi NH), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (s, ani-liini NH2) .
5 Esimerkki 12 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-3-hydroksipropeeni tai 1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-3-hydroksipropeeni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli joko etyyli-3- (N-10 bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-2-propenoaattia tai etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-2-propenoaattia (R tai S tai rasemaatti, 10,00 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (75 ml) -78°C:ssa typen alla, lisättiin tipoittain di-isobutyylialumiinihydridiliuosta 15 (1,0 M heksaaneissa, 12,0 ml, 22,0 mmol, 2,2 ekv.). Näin saatua liuosta sekoitettiin -78°C:ssa typen alla 30 minuuttia. Sitten reaktioliuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi 2 tunnin aikana. Siihen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta (50 ml) ja vesiseosta uutet-20 tiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) . Uutteet yhdistettiin, . *·. kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa. Sen jäl- : keen, kun jäännös oli pylväskromatografoitu dietyylieette- • * · : ri/heksaaneilla [1:1] , saatiin joko l-(N-bentsyylioksikar-
IM
bonyylipyrrolidin-2-yyli)-3-hydroksipropeenia tai 1-(N-25 bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-3-hydroksipropee- m 9 *..! nia.
• · • · · * Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä kuvatulla menetelmällä: ··· • · *···’ A. (R) -1- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- 30 yyli)-3-hydroksipropeeni ·*·,, (R) -etyyli-3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin- .···. 2-yyli)-2-propenoaattia käytettiin. Sen jälkeen, kun uute- jäännös oli kromatografoitu, saatiin otsikon mukaista yh-'·*·* distettä kirkkaana, värittömänä öljynä. ^ NMR (CDC13) δ 35 7,40 - 7,25 (m, 5H) , 5,75 - 5,53 (m, 2H) , 5,20 - 5,00 (m, 46 105812 2H) , 4,38 (br τη, 1H) , 4,06 (br d, jJ = 13,7 Hz, 2H) , 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H) , 2,03 - 1,68 (m, 4H) . [a] 25 = +34° (MeOH, c = 1,0). HRMS: Laskettu yhdisteelle C15H19N03 261,1365; havaittu 261,1356.
5 B. (R,S)-1-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2- yyli) -3-hydroksipropeeni {R, S)-etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-2-propenoaattia käytettiin. Sen jälkeen, kun uute-jäännös oli kromatografoitu, saatiin otsikon mukaista yh-10 distettä kirkkaana, värittömänä öljynä. LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 257 (3) , 212 (12), 193 (8) , 175 (65), 173 (100), 145 (27), 109 (24), 91 (87). XH NMR (CDC13) δ 7,40 - 7,20 (m, 5H) , 5,70 - 5,61 (m, 2H) , 5,14 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,88 (br 15 m, 1H), 4,14- 4,00 (m, 3H), 2,91 (br t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,78 - 1,47 (m, 6H). Analyysi laskettu yhdisteelle C16H21N03 · 0,1 H20: C 69,34; H 7,71; N 5,05; havaittu: C 69,38; H 7,84; N 5,16.
Esimerkki 13 20 Etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- yyli)-2-propenoaatin tai etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbo-: nyylipiperid-2-yyli) -2-propenoaatin synteesi . Sekoitetuun liuokseen, jossa oli N-karbobentsyyli- oksipyrrolidiini-2-karboksaldehydiä tai N-karbobentsyyli-25 oksipiperidiini-2-karboksaldehydiä (5,00 mmol) [S. Kiyooka et ai., J. Org. Chem. 5409 (1989) ja Y. Hamada et ai., • · · *** Chem. Pharm. Bull. 1921 (1982)] vedettömässä tetrahydrofu- raanissa -78 °C:ssa, lisättiin kiinteää (karboksimetylee- ··· ni) trifenyylifosfoforaania (2,09 g, 6,00 mmol, 1,2 ekv.) ··· 3 0 annoksittain. Näin saatua reaktioseosta sekoitettiin huo-neenlämmössä typen alla 2 tuntia ja sitten sitä lämmitet- • · · .···. tiin refluksissa typen alla 1 tunti. Reaktioseos haihdu- • · tettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 100 g) ja eluoiden 20 % di-35 etyylieetterillä heksaaneissa, jolloin saatiin joko etyy- 105812 47 li-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli)-2-prope-noaattia tai etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipiperid-2-yyli)-2-propenoaattia.
A. (R)-etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrroli- 5 din-2-yyli)-2-propenoaatti (R) -N-karbobent syylioks ipyrrol idiini - 2 -karboksalde -hydiä käytettiin. Edellä kuvatulla tavalla suoritetun kro-matografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä kirkkaana, värittömänä öljynä. 3H NMR (CDCl3-d6) δ 7,34 -10 7,25 (m, 5H) , 6,89 - 6,76 (m, 1H) , 5,88 - 5,74 (m, 1H) , 5,18 - 5,05 (m, 2H), 4,60 - 4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - l, 75 (m, 3H) , 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . 13C NMR (CDCl3) [Huom: Johtuen hitaasta typen inversiosta, nähdään tuot- 15 teiden kaksi konformeria NMR spektroskopialla] δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65.8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8, 46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22.8, 22,6, 15,3, 14,2.
B. (R,S)-etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipipe-20 rid-2-yyli)-2-propenoaatti (R, S) -N-karbobentsyylioksipiperidiini-2-karboksal- : dehydiä käytettiin. Edellä kuvatulla tavalla suoritetun • · · . .·. kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdis- tettä kirkkaana, värittömänä öljynä. 3H NMR (CDCl3-d6) δ • · ... 25 7,36 - 7-27 (m, 5H) , 6,85 (dd, J = 4,4 ja 16,3 Hz, 1H) , 5,80 (dd, J = 2,4 ja 16,3 Hz, 1H) , 5,11 (s, 2H) , 5,01 (br • · · m, 1H), 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,05 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,87 (br t, 1H) , 1,80 - 1,35 (m, 6H) , 1,27 (t, J = • · · "* ·...’ 6,6 Hz, 3H) . FAB LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) O 30 318 ( [MH+] , 100), 274 (86) , 228 (14), 210 (21), 182 (43), :·! 138 (32) .
• · · «
Ml • · • I f · · • • · • I « · « · 48 105812
Esimerkki 14 (R)-5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli- indoli
Seosta, jossa oli (R)-5-dibentsyyliamino-3-(N-me-5 tyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)indolia (1,08 g, 2,64 mmol) ja palladium(II)hydroksidia hiilellä (0,6 g) absoluuttisessa etanolissa (25 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (3 atm) 40°C:ssa 4 tuntia. Näin saatu seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin paineessa, jolloin 10 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,60 g, 2,62 mmol, 99 %) valkoisena vaahtona. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0 ja 8,6 Hz, 1H), 3,63 - 2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05 - 1,67 (m, 15 4H) . [a]25 = +9° (MeOH, c = 1,0) . HRMS: Laskettu yhdisteel le C14H19N3: 22 9,1575; havaittu 229,1593.
Esimerkki 15 5-karbonyy1iamino-3-(N-metyylipyrro1idin-2-yylime-tyyli)-lH-indolien ja 5-sulfonyyliamino-3-(N-metyylipyrro-20 lidin-2-yylimetyyli)-lH-indolien yleinen synteesi ; Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (R)-5-amino-3-(N- •J,: metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)indolia (0,229 g, 1,00 : mmol) ja trietyyliamiinia (0,21 ml, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) ·;·· vedettömässä asetonitriilissä (3 ml) 0 °C:ssa typen alla, 25 lisättiin sopivaa karbonyylikloridia tai sulfonyyliklori- • · dia (1,5 mmol, 1,5 ekv.) . Näin saatua reaktioseosta sekoi- • « · tettiin huoneenlämmössä 12 tuntia. Sitten reaktioseos ... haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoi- • · *” tiin käyttäen silikageeliä (noin 25 g) ja eluoiden sopi- • · ·;·* 30 valla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin ominainen 5-kar- bonyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -lH-in-doli tai 5-sulfonyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yyli- • « · .\ metyyli)-1H-indoli.
• \ Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä kuvatulla M I « « 35 menetelmällä: 105812 49 A. (R)-5-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-(N-metyyli-pyrrolidin-2-yylimetyyli) -1H-indoli
Synteesissä käytettiin bentsyyliklooriformaattia. Sen jälkeen, kun oli pylväskromatografoitu eluoiden seok-5 sella trietyyliamiini/asetoni/etyyliasetaatti [2:10:88], saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona vaahtona. 13C NMR (CDC13) δ 163,3, 136,4, 133,6, 129,8, 128,6, 128,2, 127,9, 126,0, 123,2, 113,8, 111,4, 119,1, 66,8, 66,5, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8. LRMS (m/z, suhteellinen in-10 tensiteetti) 363 (M\ 12), 279 (7), 184 (7), 171 (33), 108 (100). HRMS: Laskettu yhdisteelle C22H25N302 · 0,4 C4H804 [etyyliasetaatti]: C 71,09; H 7,13; N 10,54; havaittu: C 70,82; H 7,03; N 10,58.
B. (R)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-me- 15 tyylisulfonamido-lH-indoli
Metaanisulfonyylikloridia käytettiin. Sen jälkeen, kun oli pylväskromatografoitu eluoiden seoksella trietyy- liamiini/asetoni/etyyliasetaatti [1:3:6], saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena vaahtona. 13C NMR (CDC13) δ 20 134,9, 128,3, 128,2', 123,6, 119,3, 115,0, 113,9, 112,0, 66,7, 57,3, 40,7, 38,7, 31,3, 29,4, 21,7. HRMS: Laskettu ; yhdisteelle C15H21N302S 1132S kanssa] 307,1356; havaittu : 307,1323 .
• · · C. (R)-5-asetyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2- 25 yylimetyyli) -lH-indoli • «
Asetyylikloridia käytettiin. Sen jälkeen, kun oli • · · ' pylväskromatografoitu eluoiden seoksella trietyyliamiini/- asetoni/etyyliasetaätti [1:3:6], saatiin otsikon mukaista « · *···* yhdistettä valkoisena vaahtona. 13C NMR (asetoni-de) δ ··» 30 168,3, 134,4, 132,2, 128,7, 124,1, 115,7, 113,8, 111,6,
:\#> 110,2, 67,3, 58,0, 40,9, 31,9, 30,5, 24,1, 22,5. LRMS
• .···. (m/z, suhteellinen"'intensiteetti) 271 (M+, 39), 241 (4), • · . 207 (5), 187 (20), 114 (20), 84 (100). HRMS: Laskettu yh- '·*·’ disteelle C16H21N30 271,1686; havaittu 271,1693. Analyysi • « 105812 50 laskettu yhdisteelle C16H21N30 1,15 H20: C 65,80; H 8,04,-N 14,39; havaittu: C 65,99; H 7,90; N 13,99.
D. (R) -5-N,N-dimetyyliaminokarbonyyliamino-3- (ilme tyyl ipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli 5 Synteesissä käytettiin dimetyylikarbamyylikloridia.
Sen jälkeen, kun oli pylväskromatografoitu eluoiden seoksella metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:-0,1], saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona vaahtona. Ή NMR (CDC13) δ 8,95 (br s, 1H) , 7,49 (br s, 10 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,44 (br s, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,58 - 2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (br q, J = 8,1 Hz, 1H) , 1,83 -1,47 (m, 4H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 157,2, 133,8, 130,5, 127,7, 123,2, 117,8, 113,0, 112,0, 111,3, 66,5, 57,4, 40,6, 36,4, 15 31,4, 29,8, 21,7. LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 300 (M*, 50), 217 (10), 171 (20), 84 (100); HRMS: Laskettu yhdisteelle C17H24N40 300,1952; havaittu 300,1957.
E. (R)-5-trifluoriasetyyliamino-3-(N-metyylipyrro-lidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli 20 Trifluoriasetanhydridiä käytettiin. Sen jälkeen, : '·· kun oli pylväskromatografoitu eluoiden seoksella metylee- : nikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1] , saatiin
; otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona vaahtona. 3H NMR
(CDC13) δ 8,99 (br s, 1H) , 7,80 (br s, 1H) , 7,27 - 7,19 25 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 3,16 - 3,08 (m, 2H) , • · 2,58 (dd, £ = 9,4 ja 13,5 Hz, 1H) , 2,57 - 2,43 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 9,2 ja 17,5 Hz, ... 1H) , 1,85 - 1,46 (m, 4H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 134,5, 127,7, :···5 126,9, 123,8, 116,1, 113,9, 111,9, 111,6, 104,1, 66,6, ··· \..J 30 57,3, 40,6, 31,3, 29,5, 21,7. HRMS: Laskettu yhdisteelle C16H18F3N30 325,1403; havaittu 325,1378.
• · · • · • · • » · 9 • · « · · < I » • · « · 105812 51
Esimerkki 16 (R)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-(2-me-tyylisulfonamidometyyli)-1H-indoli
Sekoitettuun seokseen, jossa oli (R)-5-aminome-5 tyyli-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (0,113 g, 0,46 mmol) ja pyridiiniä (50 μΐ, 0,93 mmol, 2,0 ekv.) liuoksessa, jossa oli dimetyyliformamidia ja aseto-nitriiliä (1:3, vastaavasti, yhteensä 2 ml) 0°C:ssa typen alla, lisättiin tipoittain metaanisulfonyylikloridia 10 (44 μΐ, 0,56 mmol, 1,3 ekv.). Näin saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 1 tunti ja sitten se haihdutettiin alipaineessa. Jäännösöljy pylväskromato-grafoitiin käyttäen silikageeliä (6 g) ja eluoiden seoksella metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:-15 0,1], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,044 g, 0,14 mmol, 30 %) valkoisena vaahtona. 1H NMR (CDC13) δ 8,25 (br s, NH) , 7,54 (br s, 1H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,6 ja 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,78 (br s, NH), 4,42 (s, 2H) , 3,20 -20 3,12 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 9,4 ja 13,9 Hz, :’*·· 1H) , 2,54 - 2,43 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,25 (dd, J= 9,3 ja 17,3 Hz, 1H) , 1,86 - 1,52 (m, 4H) ; 13C NMR (CDC13) δ : 135,8, 127,8, 127,3, 123,0, 122,0, 118,5, 113,7, 111,6, 66,7, 57,4, 47,9, 40,9, 40,7, 31,3, 29,5, 21,7. LRMS (m/z, 25 suhteellinen intensiteetti) 321 (28) , 320 (M+, 26) , 237 (51), 157 (100), 143 (64), 129 (78); HRMS: Laskettu yhdisteelle C16H22N302S 320,1435; havaittu 320,1453.
Esimerkki 17 • · · • * *···* Allyylisulfonamidien yleinen synteesi 30 A. Allyylisulfonamidi ·*·,. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin menetelmäl- t .·**, lä, jota M. A. Belous ja I. Ya. Postouski ovat kuvanneet . m't julkaisussa Zhur. Obschei. Khim. 20 (1950) 1701.
« * M
9 9 9 9 9 9 9 9 52 105812 B. N-metyyliallyylisulfonamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin edellä kuvatun yhdisteen kanssa analogisella menetelmällä käyttäen ammoniakin sijasta metyyliamiinia. Analyysi laskettu yh-5 disteelle G^NOaS: C 40,25; H 7,43; N 9,38; havaittu: C 40,51; H 7,37; N 9,70.
Esimerkki 18
Etyyliallyylisulfonin valmistus
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin menetelmäl-10 lä, jota R. J. Palmer ja C. J. M. Stirling ovat kuvanneet julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 102 (1980) 7888.
Esimerkki 19
Vinyylisulfonamidien yleinen synteesi
Mikäli alla olevissa kohdissa tarvittavia vinyyli- 15 sulfonamideja ei saatu kaupallisesti, ne valmistettiin menetelmällä, joka perustuu julkaisussa Zhur. Obschei.
Khim. 29 (1959) 1494 kuvattuun menetelmään.
A. N,N-dimetyylivinyylisulfonamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli kloorietyylisul- 20 fonyylikloridia (25 g, 153 mmol) kuivassa dietyylieette- : ’· rissä (150 ml) -10°C:ssa, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli dimetyyliamiinia (30,5 ml, 460 mmol) kuivassa : dietyylieetterissä 5 minuutin aikana. Sen jälkeen, kun • · · ·;··· liuosta oli sekoitettu 90 minuuttia -10°C:ssa, se suoda- 25 tettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin, • · .···. jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (9,5 g, 46 %) , • · · s.p. 120 - 122 °C (20 mm Hg) . Analyysi laskettu yhdisteel- ... le C4H9N02S: C 35,54; H 6,71; N 10,36 %; havaittu: C 35,36; '···* H 6,37; N 10,19.
• · ···’ 30 B. Seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet vai- mistettiin edellä kuvatulla yleisellä menetelmällä käyttä- .***. en sopivaa amiinia lähtöaineena. Puhdistus suoritettiin • · · ,*, tislaamalla tai pyiväskromatografiällä.
• · · · · • · « • · 105812 53
RjNSOa-CH=CHj
RjN Eristetty muoto Analyysi % (Teoreettinen suluissa)
c C H N
O
MeNH- Öljy k p. 93-95 C Kirjallisuusyhdiste U.S. 3 761 473 (0.05 mm Hg) Öljv 47»97 7.41 7,81 C iy (47,97 7,46 7,99) ___ Öljy 44,73 6,BO 8,62 Q (44,70 6,88 8,69) 1__ nPraN- öliv 50,37 8»79 7»68 15__"_ (50,23 8,96 7,32 nPrNH- öljy 40.22 7,35 9,1 __ (40,24 7,43 9,39)_
Al. 40,51 5,85 9,35
Uljy (40,79 6,16 9,52) 20 \/___ iPrNH- öliv 40,42 ^33 9·30 l (40,25 7,43 9,39)
I I I
• · · • · · • m · 9 f » > » · 25 Esimerkki 20 ·« ♦ • 99 ί ·’ Vinyylisulfonien yleinen synteesi ··· *.* * Mikäli alla olevissa kohdissa tarvittavia vinyyli- sulfoneja ei saatu kaupallisesti, ne valmistettiin vastaa- •ttl vista tioleista menetelmällä, jota ovat kuvanneet J. M.
*’**: 30 Gaillot, Y. Gelas-Mialhe ja R. Vessiere julkaisussa Can.
··· ./ J. Chem. 57 (1979) 1958. Seuraavat esimerkit ovat edusta- • Il • i« vis · • · • 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 IMI· • · 105812 54
RS-CHjCH2-OH
Analyysi %
Eristetty muoto (Teoreettinen suluissa)
R C H
5 -------:---- nPr Öljy |/I6 EtOAc 48,68 9,79 I/5 HjO (48,76 I0;06) nBu Öljy T.l.c - Rf. 0.26 (SiOj, Eetteri/Heksaani 1:1) 10
RS-CHjCHj-CI
Analyysi %
Eristetty muoto (Teoreettinen suluissa) R__'__C_H_ 15 nPr Oil 1/5 H20 1/30 41,63 7,60 __CH2C12__(41,65 7,69)_ nBu Oil 1.0 HjO 42,31 7,84 __(42,21 8,27)_
RS02-CH2CH2CI
20
Analyysi %
Eristetty muoto (Teoreettinen suluissa) : R___C_H_ ·:·: nPr Oil 34,75 6,68 25___(35,19 6,50)_ ]··· nBu Oil 1/15 CHjCIj 38,41 7,01 *’ __(38,27 6,95)_ 35 105812 55
Esimerkki 21
Indolien yleinen synteesi 5-alkenyylisubstituent-tien kanssa A. (R)-5-trans-(2-N,N-dimetyyliaminokarbonyyliete-5 nyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli
Seos, jossa oli N,N-dimetyyliakryyliamidia (134 μΐ, 1,3 mmol), tri-o-tolyylifosfiinia (91 mg, 0,3 mmol), palladiumin )asetaattia (15 mg, 0,07 mmol), trietyyliamiinia (280 μΐ, 2 mmol) ja (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-10 yylimetyyli)-lH-indolia, liuotettiin vedettömään asetonit-riiliin (5 ml) ja sitä refluksoitiin 24 tuntia typen alla. Reaktio jaettiin etyyliasetaatin ja vesipitoisen natrium-karbonaatin kesken. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografises-15 ti silikageelillä eluoiden seoksella CH2Cl2:MeOH:NH4OH (96:-3,5:0,5), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena vaahtona (145 mg, 47 %). Analyysi laskettu yhdisteelle C19H25N30 1/9 CH2C12: C 71,56; H 7,87; N 13,10 %; havaittu: C 71,29; H 8,15; N 13,05.
. 20 B. Seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet vai- ’1 mistettiin edellä kuvatulla yleisellä menetelmällä käyttä- en sopivaa alkeenia lähtöaineena (saatavana kaupallisesti tai voidaan valmistaa tässä patenttihakemuksessa kuvatuil-la menetelmillä).
25 • · • « · • · · • · · /^h-ch3 • · ♦ IM j
• · · I
3° Tf\ ·· -
··· I
:.J H
• ♦ « · · I I · » » · 56 10B®Ä12
Analyysi % [σ]Γ« d _ . _ . (Teoreettinen suluissa) (c=0.l rJ Eristetty muoto C H N MeOH) 5 MeS02CH=CH Vaahto 3/10 CH2CI2 60.45 6,43 8,33 __(60,42 6,62 8,15)___
PhSOCH=CH Vaahto |/|o CH2CI2 68,04 6,27 6,99 ___(68,24 6,27 7,20) NH2S02CH=CH Vaahto 1/3 MeOH 1/3 H20 58,56 6,80 12,19 _.___(58,39 6,85 12,51) 10 EtSOCH=CH Vaahto 1/20 CH2CI21/4 H20 66,70 7,35 8,64 ___(66,66 7,62 8,62)__ O Vaahto |/q CH2CI2 61,74 6,93 10,53 NS0jCH=CH 1/2 H20 (61,49 7,22 10,69) 15 nBuS02CH=CH Vaahto 1/4 CHaCI2 63,56 7,77 7,22 __1/10 EtOH__(63,59 7,57 7,25)
Me2NS02CH=CH Vaahto 1/3 H20 61.14 7,06 11,57 __ (61.19 7,27 11,89) _
20 II 1 I II
Analyysi % ^ (Teoreettinen suluissa) (c-0.1 . R* Eristetty muoto C H N M*OH) G Vaahto W CH,Ct, Y< Η,Ο 55,64 β,Β2 5,63
NS0,CH=CH PV» 7/°7 W
nPfjK’SOjCH-CH Vaahto 10 H,0 W0 CH,CI, 61,46 7,76 5,65 ' __(61.72 6,25 577)__
nPrNHSO,CH=CH Vaahto V» CH,Ct, 1¾ H,O 61,07 7,12 D,5I
___(6L01 7,49 »,B__ .···. .. Vaahto 10 CHjCtjIHjO 56,63 6,40 0,36 4 34* Τ' 30 <J>SOtCH‘CH (»I39 ®>β7 • · · - ---- ------- ---- - --- — - • .···. iPrNHSO,CH=CH Vaahto W CH,Ct, 6(03 7,42 if7 4 30* ·...’ (6(27 7,33 b)9) ΡΗδ0,0Η,0Η=0Η vaahto ^ ch,ci, 68,21 6,ei 7,15 ___(68,27 6,50 6,87)__
Me,NSO,CH,CH*=CH Vaahto (¾) CH,Cl, 62,54 7,50 H^l __ (62.55 7,46 E,48) _ 105812 57 R1 Eristetty muoto Analyysi % [o]”
(Teoreettinen suluissa) D
C H N (c-O.I
_____M»OH) 5 NH,SO,CH,CH«=CH Vaahto 0.1 CH,CI, 58,50 6,93 ^22 ____LO M »OH__(58,0 7,30 1,24)__
EtSO,CH,CH-CH Vaahto 65,56 7,47 8,00 ____(65,,86 7,56 8,08)__
PhCONHCH,CH-CH Vaahto 0.1 CH, Cl, 75,69 8,97 0,76 +701 ___(75,78 7,16 BflO) 1Q M.SOjNHCHjCH-CH Vaahto 0.1 CH,CI, $1,05 7,31 B.,t2 _ _ (61/37 7,K »jw) C. Seuraavat yhdisteet voitiin valmistaa kohdassa A) esitetyllä menetelmällä käyttäen vastaavaa beeta-15 kloorietyylisulfonia lähtöaineena alkeenin sijasta. Nämä reaktiot suoritettiin edullisesti, kun mukana oli 3-6 ekvivalenttia trietyyliamiinia.
. 20 /-"-N-CH, I « I ^
• · 4 I
·····' "ΪΧ) 25 h • « « · · « « · • Φ · .....
Analyysi % D
. (Teoreettinen suluissa) (e«=0.l MoOH) ... Ri Eristetty muoto c H n •1#1# """ - ----- - - ..li - — ···1 q0 nP(SO,CH=CH Vaahto 1¾ CH,CI, 6^93 7.0 7,71 :·! l^H/) (53,25 7/7 7,71) • 99 ~ ——_ ' _ -L - . --- ... /_^ Vaahto 0.Ö CHjCI, 62,22 5,37 6.52 +481 t»-/~yso,CM.CH (62,» S/» 6,55) • · • t · • · · • « 35 · · · · ' " .........— Λ 105812 58
Esimerkki 22
Yleinen menetelmä 5-alkenyyli-indolien hydraami- seksi
Tyypillinen menetelmä on seuraavanlainen: 5 A.(R)-5-(2-aminosulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr- rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli (R)-5-(2-aminosulfonyylietenyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (157 mg, 0,5 mmol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja se lisättiin 10 liuokseen, jossa oli 25 ml etanolista vetykloridia (valmistettu asetyylikloridista (38 μΐ, 0,53 mmol) ja absoluuttisesta etanolista (25 ml)). 10-prosenttista palldioi-tua hiiltä (125 mg) lisättiin. Tätä liuosta hydrattiin vedyn ilmakehässä (15 psi) huoneenlämmössä 18 tuntia. Näin 15 saatu reaktioseos suodatettiin piimään (Celite, tavaramerkki, tai Arbacell, tavaramerkki) läpi, pestiin absoluuttisella etanolilla ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä eluoiden gradienttiliuotinseoksella, • t 20 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (93:7:1), jolloin saatiin otsikon mukaista ' . yhdistettä värittömänä öljynä (80 mg, 51 %). Analyysi las- · · kettu yhdisteelle C16H23N302S 1/4 MeOH 1/3 H20: C 58,21; H 7,36; N 12,54; havaittu: C 58,60; H 7,40; N 12,57.
[a]25 = +69® (c = 0,1, MeOH).
: 25 B. Seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet val- : mistettiin edellä kuvatun kohdan A) analogisella menetel mällä.
• · ·
30 VJL
• · · I
• · · D J
yy X
• · ΊΓ ·:· T |T ^
« i I
....: H
* 35 105812 59
Analyysi % j0j*
(Teoreettinen suluissa) D
r* Eristetty muoto C H N (c-O.IMeOH) 5----- M«,NSO,CH,CH, öljy V20 ΟΗ,Ο, 6152 7,40 1/9 +48· _ (61,31 7,67 ί,ίΟ__
Me,NCOCH,CH, öljyVöCH,Cl, 70,06 8,52 12,84 +76.2» (7120 8,46 13,06)
MeSO,CH,CH, Kumi V'4 Η,Ο 62,76 7,20 8,41 +83· 10___(62,63 7,60 8,62)__
EtSOCH,CH, öljy 61,39 7,69 8,16 __(6127 8,03 7,63)
Vaahto 2/3 Η,Ο 62,73 7,60 10,64 +57· /^ nso,ch,:h, ^81 βι* 15----
PhSO,CH,CH,CH, Öljy 2/3 Η,Ο 67,56 7,27 6,06 __ (67,60 7,23_6,65) _
Analyysi % j0jj*
(Teoreettinen suluissa) D
Rl Eristetty muoto__c_H_N_ (c-0.1 MeOH) NH,SO,CH,CH,CH, Vaahto 0.65 CH,Cl, 56,78 7,15 D,34 ’ " (56.26 6,80 P.75) '·’/ _____ Vaahto 12 H,0 62,45 7/8 0,74 ://: (^\sotcntCHt W 7.M D/w> • · · · ...... .....,___ « · .. . Me,NSO,CH,CH,CHj öljy 0.1 CH,CI, 62,03 7,76 10,41 : V 25__" - <61^ 7rSI Ψ)__ *BuSO,CH,CH, Oliy 13 CH,Cl, 62,28 7/0 7,23 +48· •__'__(62,48 7,91 7,.17)__ nPrNHSOjCHjCH, Vaahto ('4 H,0 62,07 7,05 11,17 +57* :**:______(62,01 8,08 E/2)__ ·'··. "PrSO,CH,CH, Vaahto (70 CH,Cl, 62,80 7,72 7,24 +50* ·;·' 30__3/* Η,Ο__(62,47 8,15 7,65)__ Γ·.. Tr,NSO,CH,CH, Kumi 10 H,0 62,28 8,38 D,03 + 40· *... (62,37 BfiO 0,02) • · - —I· · "-— ——Λ r ·_ι_..· —* # · ··· · • · t • · · *0 105812 R’ Eristetty muoto Analyysi % j0]»
(Teoreettinen suluissa) O
___C_H_N (c=O.I MeOH) 5 EtSO,CH,CH,CH, Lasi 0.5 CH,Ct, 59.D 7,57 7,04 ___(5^;PO 7,47 7,16)__ O Vaahto W CHjCl, 59,07 7,D D,80 +30· NS0,CHfCHf W 7IB D^®) IPiNHSOjCHjCH, Vaahto V8 CH,C1, 6ljS9 7,08 LfS +58· 10 I (61,39 7,88 1^3)
Esimerkki 23 (R) -5- ( 2-etyylisulf onyylietyyli )-3-( pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolin yleinen synteesi 15 A. (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2- yylimetyyli)-5-bromi-lH-indoli (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-karbonyyli)-5-bromi-lH-indolia (0,67 g, 1,57 mmol) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja huo-\ 20 neenlämmössä typen alla lisättiin litiumboorihydridiä t. (2 molaarinen tetrahydrofuraanissa) (1,2 ml, 2,4 mmol).
• ·
Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia ja sen • · · *···[ annettiin lämmetä refluksiin 16 tunniksi. Sen jälkeen, kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpöiseksi, lisättiin 2 NHCl:a • * · : 25 (10 ml) tipoittain ja reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin • « · ; ja veden kesken. Erotettu orgaaninen faasi pestiin kylläs tetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 kertaa), suo-lavedellä (1 kerta), kuivattiin (Na,S0,) ja haihdutettiin ·**’; tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä Öljyä. Sen jälkeen, • · · 30 kun seos oli puhdistettu pylväskromatografisesti silika- * · ·..[* geelillä eluoiden dikloorimetaanilla, saatiin otsikon mu- *···* kaista yhdistettä öljynä (0,32 g). TLC (Si02:CH2Cl2):
Rf = 0,2.
i 105812 61 B. (R)-5-(etyylisulfonyylietenyyli)-3-(N-bentsyy-1ioksikarbonyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -1H-indoli
Yhdisteellä kohdasta A) suoritettiin paritusreaktio etyylivinyylisulfonin kanssa edellä kuvatuissa standardio-5 losuhteissa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona. Analyysi laskettu yhdisteelle ^-25^28^04^ ' 1/8 CH2C12: C 65,15; H 6,15; N 6,05; havaittu: C 65,16; H 6,17; N 5,97. [a] 25 = -50° (0,1, MeOH) .
C. (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(pyrrolidin- 10 2-yylimetyyli)-lH-indoli
Yhdiste kohdasta B) hydrattiin edellä kuvatuissa standardiolosuhteissa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona. Analyysi laskettu yhdisteelle Ci7H24N202S · 1/2 CH2C12: C 6307; H 7,48; N 8,63; havaittu: 15 C 62,90; H 7,25; N 8,38. [a]25 = -11° (0,1, MeOH).
Esimerkki 24 (R)-3-(N-alkyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-indolien yleinen synteesi A. (R)-3-(N-etyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-(2-20 etyylisulfonyylietyyli) -lH-indoli t . Liuokseen, jossa oli (R)-3-(pyrrolidin-2-yylime-
• M
. tyyli)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-lH-indolia (0,27 g, • · « i l « 0,8 mmol) dimetyyliformamidissa (kuivattu 4A seuloilla) • t .. . (5 ml), lisättiin natriumkarbonaattia (90 mg) ja etyyli- • * 25 jodidia (0,07 ml, 0,88 mmol) huoneenlämmössä. Seosta läm- • · · ** ’ mitettiin 120°C:ssa typen alla 16 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktioseos oli jäähtynyt huoneenlämpöiseksi, se jaettiin ·«· etyyliasetaatin ja veden kesken. Erotettu orgaaninen faasi • · · pestiin vedellä (3 kertaa) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdu- ;·. 30 tettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Sen jälkeen, kun - .···. se oli puhdistettu pylväskromatografisesti silikageelillä • · eluoiden seoksella CH2Cl2:EtOH:NH4OH (90:10:0,5), saatiin • · ·.*.· otsikon mukaista yhdistettä kumina (100 g) . Analyysi las- kettu yhdisteelle C19H28N202S · l/4 CH2C12 * 1/2 H20: C 61,04; 62 105812 H 7,85; N 7,40; havaittu: C 60,80; H 7,69; N 7,48. [a] 25 = +60° (c = 0,1, MeOH).
B. Seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet valmistettiin käyttämällä edellä esitetyssä kohdassa A) ku-5 vattua menetelmää, jossa käytettiin sopivaa alkyylihalidia etyylijodidin sijasta. Alkyylihalidi voi olla jodidi tai bromidi, jolloin natriumjodidi on valinnaisesti läsnä. Käytetty liuotin oli joko dimetyyliformamidi tai dimetyy-liasetamidi.
« * · i • « · · « f I I • · f ·
Il · · ·
* I
• · * « « « t ·
I » I
• • · · • m « ·
Ml t ♦ · « · « C 9 f • · 9 9 9 9 9 9 9 9 m 9 9 9 9 99 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 $ 9 9 105812 63 —R3 5 Els°2'N^\*?:r"v\ U^L-v*
H
55 10 -
Rs Eristetty muoto Analyysi %
(Teoreettinen suluissa) D
_____2__H_N_ c-O.IMeOH
IPr Kumi (03 CH,Cl, 64 J8 8,17 7 55 +24· __W H,O__(S4'.28 8,24 7,46)__ , c * Kumi y2 CHjCt, V4 H,O 60,68 7.91 7,08 -3· 15 CHjCH(CH,CHJ (60,97 7,97 6,62)
(Isomeeri I 1 r T
R.t. 0.40 S»,. CH,d,:
MeQH: NH, (90:D:I)_ * Kuroi W CH,CI, 65,19 8,13 7,45 +26» CK,CH(CH,CHj) (65.53 8,40 7,24) (Isomeeri 2 RT 0.38 SW,, { CH,Cl,:M#OH:NH, ·, 20 (90:10:1)) ' · * *.·,· nPr Kumi V20 CHjCt, 64,04 8,B 7,52 +62* __3/SH,0__(63,77_8£6_7£2)__ " . (CHj),CHCH, Kumi 12 H,O 85,32 8,49 8,87 +80· _ ___(65,40_8^63_7£6)__ ! ’ ! oc * Kumi 2/3 Η,Ο 65,72 8,E2 7,D +65· CHj(CHjCHJCHCH, (65 63 8 65 6,96) !'i S (S-isoroeeri) * ' «f* • · · *«♦ · ·
9 W
• · · 30 Esimerkki 25 • a (R)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli ‘ · · *"·’ (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)- ί^ί lH-indolia (60 mg, 0,2 mmol) liuotettiin etanoliin (1 ml) ·;·*: Ja hydrattiin 10-prosenttisella palladioidulla hiilellä 35 (45 mg) vedyn paineessa 60 psi huoneenlämmössä 16 tuntia.
105812 64
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 10-prosenttisen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Näin saatu jäännös puhdistettiin 5 pylväskromatografisesti silikageelillä (eluoiden liuoksella CH2C12:MeOH:NH4OH, 89:10:1) , jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (28 mg). Analyysi laskettu yhdisteelle C14H18N2 · 1/8 CH2Cl2: C 75,42; H 8,18; N 12,46; havaittu: C 75,50; H 8,51; N 12,09. [a]25 = +60,2° (c = 0,088, 10 CHClj) .
Esimerkki 26 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-karbonyyli)-5-bromi-1H-indoli
Kaksi liuosta, jotka sisälsivät reagensseja, val-15 niistettiin erikseen seuraavasti: Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-bentsyylioksikarbonyyli-D-proliinia (1,0 g) vedettömässä dikloorimetaanissa (2 ml) ja N,N-dimetyyli-formamidissa (1 tippa), lisättiin oksalyylikloridia (0,5 ml) ja näin saatua liuosta sekoitettiin huoneenläm-20 mössä 1,5 tuntia. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäl- • jelle jäänyt liuotin poistettiin suurtyhjössä, jolloin · § , .·. saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-D-proliinihappokloridia.
Samanaikaisesti etyylimargnesiumbromidiliuosta (1,4 ml 3 • c .. . M liuosta eetterissä) lisättiin tipoittain 5 minuutin • ! *,,* 25 aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-bromi-indolia • · · *·* * (0,75 g) kuivassa eetterissä (18 ml) . Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia, lämmitettiin refluksissa 2 ·«· tuntia ja sitten jäähdytettiin -30 °C:een. Liuos, jossa ♦ ·« *,..5 oli edellä saatua N-bentsyylioksikarbonyyli-D-proliinihap- ;·, 30 pokloridia kuivassa eetterissä (4 ml) , lisättiin siihen ,···, tipoittain samalla sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin • · vielä 1 tunti. Eetteriä (12,5 ml) ja kyllästettyä natrium- « · ·,·,· bikarbonaatin vesiliuosta (6,5 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpöön. Sekoittamista jatkettiin 35 vielä 10 minuuttia ja seos suodatettiin. Kiinteä aines pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt suodos ja
" I
105812 55 pesuvedet pestiin vedellä, suolavedellä ja kuivattiin (MgS04) . Sen jälkeen, kun liuotin oli haihdutettu, saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi suoritettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon 5 mukaista yhdistettä vaahtona (0,82 g). LRMS, m/z (suhteellinen intensiteetti) 428 ( [M+ 81Br kanssa] , 5) , 426 ( [M+ 79Br kanssa], 5), 224 (19), 222 (21), 204 (62), 160 (68), 91 (100). Analyysi laskettu yhdisteelle C21H19BrN203: C 59,02; H 4,48; N 6,56; havaittu: C 58,85; H 4,51; 10 N 6,38 %. ......
Esimerkki 27 (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli
Liuos, jossa oli (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyyli- 15 pyrrolidin-2-yylikarbonyyli)-5-bromi-lH-indolia (1,04 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin tipoit- tain sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumalumiini- hydridiä (0,27 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) huoneenlämmössä kuivan typen ilmakehässä. Seosta lämmitet- 20 tiin refluksissa samalla sekoittaen 18 tuntia ja sitten se . jäähdytettiin. Siihen lisättiin vielä litiumalumiinihydri- . .·, diä (50 mg) ja refluksointia jatkettiin vielä 3 tuntia.
I''. Seos jäähdytettiin taas, litiumalumiinihydridiä (40 mg) .. , lisättiin ja refluksointia jatkettiin vielä 18 tuntia.
• · « *ti;' 25 Seos jäähdytettiin ja vettä (0,44 ml) lisättiin varovasti • · · *·* * samalla sekoittaen ja sitten lisättiin 20-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta (0,44 ml) ja sitten vielä · · _____ vettä (1,33 ml). Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin Celite-suodattimen (tavaramerkki) läpi. Suo- 30 dos pestiin vedellä, suolavedellä ja sitten kuivattiin « · · (Na2S04) . Sen jälkeen, kun liuotin oli haihdutettu, saatiin *” öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä. Sen jälkeen, :.v kun oli eluoitu liuoksella dikloorimetaani/etanoli/kon- •:"i sentroitu ammoniakin vesiliuos (90:10:0,5), saatiin otsi- 35 kon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena (0,51 g), s.p.
105812 66 137 - 140 °C (dikloorimetaani/heksaanista) . IR (KBr) 1620, 1595, 1570, 1480, 1450, 1434 cm’1. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (br s, 1H) , 7,65 (br d, 1H) , 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,21 (br d, 1H), 7,16 (dd, J = 1,8 ja 8,6 Hz, 1H), 3,03 -5 2,94 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 9,2 ja 14,0 Hz, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 8,7 ja 17,3 Hz, 1H) , 1,73 - 1,38 (m, 4H) . 13C NMR (DMSO-d6) δ 134,8, 129,5, 124,7, 123,2, 120,7, 113,4, 112,1, 110,9, 66,1, 57,0, 40,5, 30,9, 29,1, 21,6. LRMS, m/z (suhteellinen intensi-10 teetti) 294 (M+ 81Br kanssa, 1), 293 (2), 292 (M+ 79Br kanssa, 1), 210 (14), 208 (15), 154 (8), 129 (42), 128 (19), 101 (26), 85 (57), 84 (100), 83 (30). [a] 25 = +62° (metano-li, c = 0,10). Analyysi laskettu yhdisteelle C14H17N2Br · 0,25 H20: C 56,48; H 5,93; N 9,41; havaittu: C 56,65; 15 H 5,69; N 9,23.
Esimerkki 28 (R) - 5- (2-etyylisulfonyylietenyyli) -3- (N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli
Seosta, jossa oli (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrroli-t'.t> 20 din-2-yylimetyyli)-lH-indolia (0,25 g), etyylivinyylisul- . fonia (0,14 g), tri-o-tolyylifosfiinia (0,075 g), palla-
• · I
t”«f dium(II)asetaattia (0,013 g), trietyyliamiinia (0,25 ml) • · · ja asetonitriiliä (3 ml) , lämmitettiin refluksissa 17 tun- . tia typen ilmakehässä. Seos haihdutettiin ja jäännös kro- • « * •tt;‘ 25 matografoitiin silikageelillä. Eluointi suoritettiin li- • · · ’·’’ uoksella dikloorimetaani/etanoli/konsentroitu ammoniakin vesiliuos (90:8:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yh- • · · distettä vaahtona (0,185 g). TLC [dikloorimetaani/etano-li/konsentroitu ammoniakin vesiliuos (90:8:1)]: Rf = 0,5.
.·* 3 0 Analyysi laskettu yhdisteelle C18H24N202S · 0,2 CH2C12: C 62,55; H 7,04; N 8,02; havaittu: C 62,65; H 6,94; • · N 7,92.
• « • « « t « « « « i « · < « 105812 67
Esimerkki 29 (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli (R) -5- (2-etyylisulfonyylietenyyli) -3- (N-metyylipyr-5 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (157 mg) liuotettiin seokseen, jossa oli etanolista vetykloridia [valmistettu lisäämällä asetyylikloridia (0,043ml) etanoliin (10 ml)], N,N-dimetyyliformamidia (7,5 ml) ja vettä (0,1 ml), ja liuosta ravisteltiin vedyn ilmakehässä (15 psi) huoneen-10 lämmössä 18 tuntia, kun mukana oli 10-prosenttista palla-dioitua hiiltä (150 mg) . Seos suodatettiin Arbacel-suodattimen (tavaramerkki) läpi ja jäännös pestiin hyvin etanolilla. Yhdistetyt suodos ja pesuvedet haihdutettiin alipaineessa ja jäännösoljy jaettiin etyyliasetaatin ja 2 M 15 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolme kertaa vedellä ja sitten suolavedellä ja kuivattiin (Na2S04) . Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluöinti suoritettiin liuoksella dikloo-20 rimetaani/metanoli/konsentroitu ammoniakin vesiliuos « . .·. (90:10:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumina (110 mg). TLC (CH2Cl2:C2H5OH:NH3i 90:10:1): Rf - 0,3; • · * [a] 25 = +62° (metanoli, c = 0,10) . Analyysi laskettu yhdis-teelle C18H26N202S 0,05 CH2C12: C 63,21; H 7,67; N 8,17; « · | :>t;' 25 havaittu C 63,55; H 7,61; N 8,41 %.
’·* * Esimerkki 30 (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr- IM ____ rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolin hemisukkinaatti
Liuos, jossa oli meripihkahappoa (69 mg) kuumassa ;·) 30 etanolissa (3,5 ml) , lisättiin hitaasti samalla sekoittaen * * * *... liuokseen, jossa oli (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3- *1* (N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolin vapaata emästä (390 mg) etanolissa (3,5 ml). Liuos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin ensin eetterillä ja sitten etyy-35 liasetaatilla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 68 105812 kiinteänä aineena (375 mg), s.p. 59 - 62 °C. [a] 25 = +36° (metanoli, c = 0,10). Analyysi laskettu yhdisteelle C18H26N202S · 0,5 C4H604 0,25 CH3C02C2H5 - 0,5 H20: C 59,00; H 7,42; H 6,68; havaittu C 59,17; H 7,37; N 6,73.
5 Esimerkki 31 (R)-5-(2-bentseenisulfonyylietenyyli)-3-(N-metyyli-pyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indolihydrobromidi
Seosta, jossa oli (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrroli-din-2-yylimetyyli)-lH-indolia (0,25 g), fenyylivinyylisullo fonia (0,19 g), tri-o-tolyylifosfiinia (0,075 g), palladium (II) asetaattia (0,0125 g), trietyyliamiinia (0,25 ml) ja asetonitriiliä (2,5 ml), lämmitettiin refluksissa 42 tuntia typen ilmakehässä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi suoritettiin 15 liuoksella dikloorimetaani/metanoli/konsentroitu ammoniakin vesiliuos (90:10:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (0,24 g) . Analyysi laskettu yhdisteelle C22H24N202S · HBr · 1/3 CH2C12: C 54,77; H 5,29; N 5,72; havaittu: C 55,00; H 4,85; N 5,58.
_ 2 0 Esimerkki 32 ,(R)-5-(2-bentseenisulfonyylietyyli)-3-(N-metyyli- • I f pyrrolidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli * « (
Liuosta, jossa oli (R)-5-(2-bentseenisulfonyyliete-,, , nyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolihyd- • ' 25 robromidia (0,214 g) ja 10-prosenttista palladioitua hiil- i » t *·* * tä (0,15 g) seoksessa, jossa oli absoluuttista etanolia (10 ml), N,N-dimetyyliformamidia (1 ml) ja vettä (2 tip- • · · paa) , ravisteltiin vedyn ilmakehässä (15 psi) huoneenläm- ·*": mössä 18 tuntia. Seos suodatettiin Celite-suodattimen (ta- • · · ./ 30 varamerkki) läpi ja jäännös pestiin hyvin etanolilla. Yh- • · · *... distetyt suodos ja pesuvedet haihdutettiin alipaineessa ja • · '···’ jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 2 M natriumvetykarbo- • naatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, ·;··· pestiin kolme kertaa vedellä ja sitten suolavedellä ja 35 kuivattiin (Na2S04) . Liuottimen haihduttamisen jälkeen saa- 105812 69 tiin kumia, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluoin-ti suoritettiin liuoksella dikloorimetaani/metanoli/kon-sentroitu ammoniakin vesiliuos (90:10:0,5), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (0,096 g). Ana-5 lyysi laskettu yhdisteelle C22H26N202S H20: C 65,97; H 7,05; N 7,00; havaittu: C 65,51; H 6,77; N 7,45. Esimerkki 33 (R)-5-(2-bentseenisulfonyylietyyli)-3-(N-metyyli-pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolin hemisukkinaatti 10 Liuos, jossa oli meripihkahappoa (95 mg) etanolissa (5 ml) , lisättiin liuokseen, jossa oli (R)-5-(2-bentseeni-sulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolin vapaata emästä (620 mg) etanolissa (5 ml). Liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yh-15 distettä vaahtona (680 mg). [a]25 = +29° (metanoli, c = 0,10) . Analyysi laskettu yhdisteelle C22H26N202S * 0,5 C4H604 · 0,33 C2H5OH - 0,5 H20: C 63,59; H 6,92; H 6,01; havaittu C 63,52; H F, 91; N 6,12.
Esimerkki 34 _ 20 (R)-5- [2-(4-metyylifenyylisulfonyyli) etenyyli] -3- . .·, (N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli
• · I
Seosta, jossa oli (R) -5-bromi-3- (N-metyylipyrroli- • I f din-2-yylimetyyli)-lH-iridolia (0,40 g), 4-metyylifenyyli-,, , vinyylisulfonia (0,273 g), tri-o-tolyylifosfiinia • < r •>t;r 25 (0,085 g), palladium(II) asetaattia (0,031 g), trietyyli- • · · *·* ' amiinia (0,42 ml) ja asetonitriiliä (20 ml), lämmitettiin refluksissa 16 tuntia”typen ilmakehässä. Seos jäähdytet- • · · tiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja 10-prosenttisen nat-riumbikarbonaattivesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros 30 pestiin suolavedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin.
· · - *... Oranssi jäännösöljy kromatografoitiin silikageelillä. Elu- • · ointi suoritettiin liuoksella dikloorimetaani/metanoli • · !,·',·' (90:10), ja sitten liuoksella dikloorimetaani/metanoli/- konsentroitu ammoniakin vesiliuos (90:10:0,25), asteittain 3 5 nostaen konsentroidun ammoniakin vesiliuoksen pitoisuudek- 70 105812 si 1 %. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (226 mg), [a]25 = +71° (metanoli, c = 0,10). Analyysi laskettu yhdisteelle C23H26N202S · 0,15 CH2C12: C 68,27; H 6,51; 5 N 6,88; havaittu: C 68,26; H 6,54; N 6,99.
Esimerkki 35 (R)-5-[2-(4-metyylifenyylisulfonyyli)etyyli]-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli
Liuosta, jossa oli (R)-5-[2-(4-metyylifenyylisul-lO fonyyli)etenyyli]-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (0,18 g) ja 10-prosenttista palladioitua hiiltä (0,20 g) seoksessa, jossa oli etanolista vetykloridia [valmistettu absoluuttisesta etanolista (25 ml) ja asetyyli-kloridista (35 μΐ)], ravisteltiin vedyn ilmakehässä 15 (15 psi) huoneenlämmössä 16 tuntia. Reaktioseos suodatet tiin Celite-suodattimen (tavaramerkki) läpi ja jäännös pestiin hyvin etanolilla. Yhdistetyt suodos ja pesuvedet haihdutettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 2 M natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kesken.
·. 20 Orgaaninen kerros kyllästettiin, pestiin kolme kertaa ve dellä ja sitten suolavedellä ja kuivattiin (Na2S04). Liuot- • « « ”! timen haihduttamisen jälkeen saatiin kumia, joka kromato- « · < '·'·] grafoitiin silikageelillä. Eluointi suoritettiin liuoksel-
• f M I
la dikloorimetaani/metanoli/konsentroitu ammoniakin vesi- «· · ‘ 25 liuos (90:10:0,25), jolloin saatiin otsikon mukaista yh-
«M
V 1 distettä vaahtona (108 mg). [a] 25 = +30° (metanoli, c = 0,10) . Analyysi laskettu yhdisteelle C23H286N202S · 0,05 CH2Cl2 O, 5 H;,©: C 67,55; H 7,15; N 6,84; havaittu: ··": C 67,51; H 7,04; N 6,98.
• · · 30 • · • · · • · · • · • · ··· • · • » · • · · • · ·
Claims (17)
105812 71
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten ja niiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi R3 (~»'h !, ""S 1 T!o a jossa n on 0, 1 tai 2; R2 on vety, halogeeni, syano, OR4, 15 - (CH2)m- (C=0)NR5R6, - (CH2)ra-S02NR5R6, - (CH2) m-NR7 (C=0) R8, - (CH2)ra-NR7S02R8, - (CH2)ra-S(0)xR8, - (CH2) m-NR7 (C=0)NR5R6, - (CH2)ra-NR7(C=0)0R9 tai -CH=CH (CHa) yR10; R3 on vety tai lineaarinen tai haarautunut C^-alkyyli; R4 on vety, Ci.g-alkyyli tai aryyli; R5 ja R6 ovat toisistaan riippumat-·. 20 ta vety, C^-alkyyli, aryyli tai C·^-alkyyli-aryyli tai R5 • · t j ja R6 muodostavat yhdessä 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; • · I R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci.g-alkyyli, aryyli tai C^-alkyyli-aryyli; R9 on vety, C^-alkyyli, m[ / aryyli tai C^-alkyyli-aryyli; R10 on -(C=0)NR5R6 tai
25 -S02NR5R6, -NR7(C=0)R8, -NR7S02R8/ -NR7(C=0)NR5R6, -S (O) xR8 tai ··· : -NR7 (C=0) OR9, joissa~R5, R6, R7, R8 ja R9 ovat edellä määri teltyjä; y on 0, 1 tai 2; x on 1 tai 2; m on 0, 1, 2 tai lmt%l 3; jolloin edellä esitetyt aryyliryhmät ja edellä esitet- ***: tyjen alkyyliaryyliryhmien aryyliosat ovat toisistaan ··· ./ 30 riippumatta fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa mai- • ·· nittu substituoitu fenyyli voi olla substituoitu yhdel- • · lä - kolmella ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä C1.4-al-:Y: kyyli, halogeeni, hydroksi, syano, karboksamido, nitro tai Ci^-alkoksi; edellyttäen, että kun R2 on vety tai -OR4 ja R4 35 on vety, silloin n on 0 tai 1; tunnettu siitä, että 72 105812 (a) pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste /u r- n' w° 5 va H 10 jossa W on -C02Ri:l tai R3, ja Ru on C^.g-alkyyli, bentsyyli tai aryyli, ja R2, R3 ja n ovat on edellä määriteltyjä; tai (b) pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste ,C02Ru - <t 2 b H 20 jossa Ru on C^-alkyyli, bentsyyli tai aryyli, ja R2 ja n t ovat edellä määriteltyjä; tai f (c) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen vai- < ,, , mistamiseksi, jossa R2 on -CH=CH(CH2)yR10 ja R10 on edellä *ic: 25 määritelty, annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 i · i *·* * on H tai lineaarinen tai haarautunut C^.g-alkyyli ja R2 on halogeeni, reagoida kaavan CH2=CH(CH2)yR10 mukaisen yhdis- ··« teen kanssa, jossa R10 on edellä määritelty, käyttäen siir-' tymämetallikatalyysiä; tai ;·) 30 (d) annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 · · on vety ja R2 on edellä määritelty, reagoida kaavan R3-Z • · mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 on lineaarinen tai I I *,V haarautunut C1_6-alkyyli ja Z on halogeeni, ja emäksen ·:**! kanssa; ja 35 haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. 105812 73
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on R-enantiomeerimuodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on - (CH2)m-S02NHRs, - (CH2) m-NHS02R8i -(CH2)m-S02R8, - (CH2)„- (C=0)NHR5 tai - (CHa) ra-NH (C=0) R8; R3 on vety tai metyyli, ja m, R5 sekä R8 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on valittu ryhmästä: (R)-5-metoksi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyy-li) -lH-indoli ; 15 (R)-5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)- 1H-indoli; (R) -5- (2-etyylisulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyrro-lidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; (R)-5-(2-metyyliaminosulfonyylietyyli)-3-(N-metyy- 20. ipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli ; . (R)-5-(2-metyyliaminosulfonyylietyyli)-3- (N-metyy- I l 4 , /, lipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; • i t (R) - 5- (2-metyyliaminosulfonyylimetyyli) -3- (N-metyy- • r , 1ipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; I ( _ 25 (R)-5-karboksamido-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylime- '·1 tyyli)-1H-indoli; (R) -5- (2-metyylisulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyr- • 1 « *...· rolidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli; « · · ,.,ί (R) -5- (2-metyylisulfonamidoetyyli) -3- (N-metyylipyr- ;·. 30 rolidin-2-yylimetyyli) -lH-indoli; • · · - (R)-5-(2-aminosulfonyylietenyyli)-3-(N-metyylipyr- 11 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; • t \V (R) -5- (2-aminosulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyrro- ""· 1idin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; 35 (R)-5-(2-N,N-dimetyyliaminosulfonyylietyyli)-3-(N- metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; 74 105812 (R)-5-(2-fenyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolisukkinaatti; (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolihemisukkinaatti; 5 (R) -5- (2-fenyylisulfonyylietyyli) -3- (N-metyylipyr- rolidin-2-yylimetyyli) -1H-indoli; (R)-5-(3-bentseenikarbonyyliaminoprop-l-enyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5- (2- (4-metyylifenyylisulfonyyli)etyyli)-3-(N-10 metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5- (3-metyylisulfonyyliaminoprop-l-enyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; (R) -5-{2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(N-2-propyyli-pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; 15 (R)-5-(2-etyylisulfonyylietyyli)-3-(pyrrolidin-2- yylimetyyli)-1H-indoli; (R)-5-(2-(4-metyylifenyylisulfonyyli)etenyyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli; sekä (R) - 5-(2-metyylisulfonamidometyyli)-3-(N-metyyli-20 pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- . n e t t u siitä, että kaavan (Va) mukainen yhdiste, jossa • * * W on -COjRn, tai kaavan (Vb) mukainen yhdiste valmistetaan siten, että annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen :v! 25 “XX) • · ::: h • : 30 • · · ./ jossa R2 on edellä määritelty, reagoida kaavan N-COzR11-pro- • ·« *... liini mukaisen happokloridin kanssa emäksen läsnä ollessa. • ·
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että kaavan V mukainen yhdiste on R- •: ·: 3 5 enantiomeeri. 105812 75
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kaavan Va mukainen yhdiste on seuraavan kaavan'mukainen yhdiste 5 ^ ,co8ru \ JL o Oif 11
10 H jossa n, R2 ja Rn ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on R- enantiomeeri.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisessa yhdisteessä R2 on - (CH2) m-S02NHR5, - (CH2) m-NHS02R8, - (CH2) m-S02R8, -(CH2)m- 2 0 (C=0) NHRS tai - (CH2)m-NH(C=0)R8; m on 0, 1, 2 tai 3; R5 on vety, Ci.g-alkyyli, aryyli tai C^-alkyyli-aryyli; R1X on . .·. Ci.g-alkyyli, bentsyyli tai aryyli; ja edellä esitetyt • · · ...____.... aryyliryhmät ja edellä esitettyjen alkyyliaryyliryhmien « « « ’**. aryyliosat ovat toisistaan riippumatta fenyyli tai sub- • * « · « m\ m 25 stituoitu fenyyli, jossa mainittu substituoitu fenyyli voi • · · • ·* olla substituoitu yhdellä - kolmella ryhmällä, joita • ·· *.* * voivat olla C1.4-alkyyli, halogeeni, hydroksi, syano, kar- boksamido, nitro tai^C^-alkoksi.
10. Seuraavan kaavan mukainen yhdiste 30 ______ ·» · ... • u ··’·· Cl /0 s·”: ··· Va 35 - • ' I H 105812 76 jossa W on -C02Ri;i tai R3; n on 0, 1 tai 2; R2 on vety, halogeeni, syano, OR4/ - (CH2)m- (C=0)NR5R6, - (CH2) ra-S02NR5R6, (CH2) m-NR7 (C=0) R8, - (CH2) m-NR7S02RB, - (CH2) m-S (0) XR8, -(CH2)m-NR7 (C=0) NR5R6, - (CH2)m-NR7(C=0)0R9 tai -CH=CH (CH2) yR10; x on 5 1 tai 2; m on 0, 1, 2 tai 3; R3 on vety, lineaarinen tai haarautunut CVg-alkyyli; R4 on vety, C^g-alkyyli tai aryy-li; R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-alkyyli, aryyli tai C1.3-alkyyli-aryyli tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; R7 ja R8 ovat toisis-10 taan riippumatta vety, Ci.g-alkyyli, aryyli tai C^-alkyy-li-aryyli; R9 on vety, C^-alkyyli, aryyli tai C^j-alkyyli-aryyli; R10 on -(C=0)NR5R6 tai -S02NR5R6, joissa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, -NR7(C=0)R8, -NR7S02R8, -NR7- (C=0) NR5R6, -S (O) xR8 tai -NR7 (C=0) ORg, joissa R7, R8, Rg ja x 15 ovat edellä määriteltyjä; y on 0, 1 tai 2; R1X on C^g-al-kyyli, bentsyyli tai aryyli; ja edellä esitetyt aryyliryh-mät ja edellä esitettyjen aikyyliaryyliryhmien aryyliosat ovat toisistaan riippumatta fenyyli tai substituoitu fe-nyyli, jossa mainittu substituoitu fenyyli voi olla subs-20 tituoitu yhdellä - kolmella ryhmällä, joita voivat olla C^-alkyyli, halogeeni, hydroksi, syano, karboksamido, « . .·. nitro tai C^-alkoksi, edellyttäen, että • aa (i) kun R2 on vety tai -OR4 ja R4 on vety, silloin n on 0 tai 1; ja / 25 (ii) kun R2 on vety ja n on 1, silloin W ei ole • · · • ·’ vety tai bentsyylioksikarbonyyli. ' il. Patenttivaatimuksen 10 mukaisen yhdisteen R-enantiomeeri. M»
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, 30 tunnettu siitä, että se on kaavan II mukainen yh- • · · .·’ diste « · a ; ' Γ* N' Ä 11 ( Rg J II •;,ii 35 l·!/ Γ H f 105812 77 jossa n, R2 ja R1X ovat patenttivaatimuksessa 10 määriteltyjä.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukaisen yhdisteen R-enantiomeeri.
14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että R2 on - (CH2)m-S02NHR5, -(CH2)m-NHS02R8, - (CH2)m-S02R8, - (CH2)ra-(C=0)NHR5 tai -(CH2)m-NH- (C=0)R8; m on 0, 1, 2 tai 3; R5 on vety, C^g-alkyyli, aryy-li tai C^-alkyyli-aryyli / Rh on Cj.g-alkyyli, bentsyyli 10 tai aryyli; ja edellä esitetyt aryyliryhmät ja edellä esitettyjen alkyyliaryyliryhmien aryyliosat ovat toisistaan riippumatta fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa mainittu substituoitu fenyyli voi olla substituoitu yhdellä -kolmella ryhmällä, joita voivat olla C^-alkyyli, halo-15 geeni, hydroksi, syano, karboksamido, nitro tai C1.4-alkok-si.
15. Yhdiste, jolla on kaava C0,R /"Ν' 20 ( 1 ^ Vb : I H • f I I « ’ 25 _ : I I · : jossa n on 0, 1 tai 2; Rn on C-^g-alkyyli, bentsyyli tai · · ·.· · aryyli; jolloin aryyli on fenyyli tai substituoitu fenyy li, jossa mainittu substituoitu fenyyli voi olla substitu-oitu yhdellä - kolmella ryhmällä, joita voivat olla ¢^.,-·***: 30 alkyyli, halogeeni, hydroksi, syano, karboksamido, nitro • · a - tai C1.4-alkoksi; ja R2 merkitsee samaa kuin patenttivaati- • * 1 1 _ muksessa 1; edellyttäen, että kun R on vety tai -OR4 ja R4 i · on vety, silloin n on 0 tai 1. • · · * · · « 78 105812
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59792890A | 1990-10-15 | 1990-10-15 | |
| US59792890 | 1990-10-15 | ||
| PCT/US1991/007194 WO1992006973A1 (en) | 1990-10-15 | 1991-10-08 | Indole derivatives |
| US9107194 | 1991-10-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931667A7 FI931667A7 (fi) | 1993-04-14 |
| FI931667A0 FI931667A0 (fi) | 1993-04-14 |
| FI105812B true FI105812B (fi) | 2000-10-13 |
Family
ID=24393510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931667A FI105812B (fi) | 1990-10-15 | 1993-04-14 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0592438B1 (fi) |
| JP (2) | JP2575272B2 (fi) |
| KR (1) | KR0179053B1 (fi) |
| CN (1) | CN1039322C (fi) |
| AT (1) | ATE157361T1 (fi) |
| AU (1) | AU651637B2 (fi) |
| BG (1) | BG61975B1 (fi) |
| BR (2) | BR9106978A (fi) |
| CA (1) | CA2091562C (fi) |
| DE (3) | DE9190141U1 (fi) |
| DK (1) | DK0592438T5 (fi) |
| EG (1) | EG20224A (fi) |
| ES (1) | ES2104733T3 (fi) |
| FI (1) | FI105812B (fi) |
| GR (1) | GR3025087T3 (fi) |
| HU (2) | HU225055B1 (fi) |
| IE (1) | IE913555A1 (fi) |
| IL (3) | IL115117A (fi) |
| LU (1) | LU90902I2 (fi) |
| MX (1) | MX9101606A (fi) |
| MY (1) | MY111683A (fi) |
| NL (1) | NL300070I2 (fi) |
| NO (3) | NO305121B1 (fi) |
| NZ (2) | NZ270675A (fi) |
| OA (1) | OA09874A (fi) |
| PL (3) | PL170330B1 (fi) |
| PT (1) | PT99218B (fi) |
| RO (1) | RO111767B1 (fi) |
| RU (1) | RU2095360C1 (fi) |
| SG (1) | SG54270A1 (fi) |
| WO (1) | WO1992006973A1 (fi) |
| YU (1) | YU48088B (fi) |
| ZA (1) | ZA918156B (fi) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| RU2126399C1 (ru) * | 1991-11-25 | 1999-02-20 | Пфайзер Инк. | Производные индола, замещенные индолы и способ ингибирования 5ht1 рецептора серотонина |
| TW288010B (fi) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| KR0179072B1 (ko) * | 1992-04-07 | 1999-03-20 | 알렌 제이. 스피겔 | 5-ht1 작동약으로서의 인돌 유도체 |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| BR9306221A (pt) * | 1992-04-10 | 1998-06-30 | Pfizer | Derivados do acilaminoindol como agonistas 5-htl |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| TW251284B (fi) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| AU6567094A (en) * | 1993-04-22 | 1994-11-08 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Indole derivatives as 5-h1-like agonists for use in migraine |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| ES2070772B1 (es) * | 1993-08-09 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de acilaminoindol |
| HUT75646A (en) * | 1993-08-31 | 1997-05-28 | Pfizer | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FI971334A7 (fi) * | 1994-08-03 | 1997-04-01 | Asta Medica Ag | Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, jo illa on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immu nomoduloiva vaikutus |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU726560B2 (en) * | 1994-10-12 | 2000-11-09 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Use of indole derivatives for the treatment of various diseases |
| GB9420529D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| PT804433E (pt) * | 1994-10-12 | 2002-12-31 | Pfizer Res & Dev | Derivado de indole para o tratamento da enxaqueca |
| GB9424471D0 (en) * | 1994-12-03 | 1995-01-18 | Pfizer Ltd | Treatment of emesis |
| HUP9800417A3 (en) * | 1995-03-20 | 2001-04-28 | Lilly Co Eli | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-indoles and 5-substituted-3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles, their use as new 5-ht agonists, pharmaceutical compositions containing these compounds |
| GB9510223D0 (en) * | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| US5945118A (en) * | 1995-09-29 | 1999-08-31 | Pfizer Inc | Indole derivative for the treatment of migraine |
| GB9714383D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| AU3170099A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| DE19858340A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| GB9922963D0 (en) * | 1999-09-28 | 1999-12-01 | Pfizer Ltd | Polymorphic salt |
| JP2000336074A (ja) | 1999-03-24 | 2000-12-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | ［２−（アリールスルホニル）エテニル］ベンゼン誘導体の製造方法 |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| CN1382123A (zh) * | 1999-08-26 | 2002-11-27 | 藤泽药品工业株式会社 | 吲哚衍生物或其盐的制造方法 |
| GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| FR2799463B1 (fr) * | 1999-10-12 | 2004-04-16 | Adir | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1278741B1 (en) * | 2000-04-28 | 2005-03-02 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Muscarinic agonists |
| GB0031094D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Pfizer Ltd | New Process |
| US20030166704A1 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-04 | Pfizer Inc. | New process |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| SI3168218T1 (sl) | 2001-08-15 | 2019-05-31 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Kristal, ki vključuje sol L-jabolčne kisline N-(2-(dietilamino)etil)-5-((5-fluoro-1,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3- iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida, za uporabo kot zdravilo |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| WO2004112723A2 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| USD571213S1 (en) | 2005-05-12 | 2008-06-17 | Pepsico, Inc. | Portion of a bottle |
| DE602006012042D1 (de) | 2005-06-15 | 2010-03-18 | Pfizer Ltd | Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten |
| US7645786B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted arylpyrazoles |
| WO2006079999A2 (en) * | 2006-04-09 | 2006-08-03 | Barth Frederik H | Induction of a novel state of mind with a 5-ht2a agonist and a nmda antagonist |
| WO2009142771A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Plus Chemicals, S.A. | Salts of (r)-5-(2-phenylsulphonylethenyl)-3-(n- methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, 5-bromo-3-[(r)-1- methyl-pyrrolidin-2- ylmethyl]-1h-indole and of eletriptan |
| JP2011526889A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アフギン ファーマ，エルエルシー | 局所局部的神経作用療法 |
| EP2149573A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-03 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments |
| IT1393700B1 (it) | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
| WO2011004391A2 (en) | 2009-06-25 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof |
| WO2011024039A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Ramesh Babu Potluri | Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives |
| US8754239B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-06-17 | Sms Pharmaceuticals Limited | Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form |
| CN102606426B (zh) * | 2012-03-02 | 2014-05-21 | 王仲彦 | 踏步健身发电装置 |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
| CN103408535B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-03-02 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 |
| BR112017018944A2 (pt) | 2015-03-02 | 2018-05-15 | Afgin Pharma Llc | método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s) |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017125351A1 (en) | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Laboratorios Lesvi Sl | Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole |
| CN106065008B (zh) * | 2016-06-16 | 2018-06-05 | 黑龙江中医药大学 | 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| TR201616365A1 (tr) | 2016-11-14 | 2018-05-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| TR201619983A2 (tr) | 2016-12-29 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Di̇klofenak ve eletri̇ptanin farmasöti̇k formülasyonlari |
| KR102129947B1 (ko) | 2018-06-08 | 2020-07-03 | 김종창 | 콘크리트 타설을 위한 입체형 와이어 메쉬 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| WO2021148868A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, S.A. | Eletriptan hydrobromide for treatment of spinal cord injury and improvement of locomotor function |
| WO2023150547A2 (en) * | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Caamtech, Inc. | Psychedelic compounds and their therapeutic uses |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL74527C (fi) * | ||||
| US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
| GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
| GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
| US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
| GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1991
- 1991-10-08 BR BR919106978A patent/BR9106978A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-08 AU AU89504/91A patent/AU651637B2/en not_active Expired
- 1991-10-08 PL PL91310852A patent/PL170330B1/pl unknown
- 1991-10-08 AT AT91920239T patent/ATE157361T1/de active
- 1991-10-08 HU HU9301098A patent/HU225055B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-08 DE DE9190141U patent/DE9190141U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 RU RU9193033485A patent/RU2095360C1/ru active
- 1991-10-08 WO PCT/US1991/007194 patent/WO1992006973A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-08 PL PL91298945A patent/PL168919B1/pl unknown
- 1991-10-08 EP EP91920239A patent/EP0592438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 JP JP4500646A patent/JP2575272B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 PL PL91310853A patent/PL169987B1/pl unknown
- 1991-10-08 RO RO93-00511A patent/RO111767B1/ro unknown
- 1991-10-08 HU HU9301098A patent/HUT64326A/hu unknown
- 1991-10-08 DE DE69127468T patent/DE69127468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 DK DK91920239T patent/DK0592438T5/da active
- 1991-10-08 KR KR1019930701121A patent/KR0179053B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 CA CA002091562A patent/CA2091562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 ES ES91920239T patent/ES2104733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 DE DE2002199004 patent/DE10299004I2/de active Active
- 1991-10-09 IL IL11511791A patent/IL115117A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-09 IL IL9970191A patent/IL99701A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-14 NZ NZ270675A patent/NZ270675A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-14 EG EG61791A patent/EG20224A/xx active
- 1991-10-14 ZA ZA918156A patent/ZA918156B/xx unknown
- 1991-10-14 PT PT99218A patent/PT99218B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-14 YU YU165391A patent/YU48088B/sh unknown
- 1991-10-14 CN CN91109924A patent/CN1039322C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-14 NZ NZ240217A patent/NZ240217A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 MY MYPI91001896A patent/MY111683A/en unknown
- 1991-10-15 MX MX9101606A patent/MX9101606A/es unknown
- 1991-10-16 IE IE355591A patent/IE913555A1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1993
- 1993-04-14 BG BG97632A patent/BG61975B1/bg unknown
- 1993-04-14 NO NO931378A patent/NO305121B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 OA OA60364A patent/OA09874A/en unknown
- 1993-04-14 FI FI931667A patent/FI105812B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-31 IL IL11511795A patent/IL115117A0/xx unknown
-
1996
- 1996-03-30 SG SG1996006865A patent/SG54270A1/en unknown
- 1996-06-10 JP JP8147639A patent/JP2677777B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-12 BR BR1100080-5A patent/BR1100080A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-20 GR GR970402728T patent/GR3025087T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-01 NO NO985607A patent/NO985607L/no unknown
-
2001
- 2001-11-09 NO NO2001019C patent/NO2001019I1/no unknown
- 2001-11-16 NL NL300070C patent/NL300070I2/nl unknown
-
2002
- 2002-03-20 LU LU90902C patent/LU90902I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105812B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5578612A (en) | Indole derivatives | |
| KR100857671B1 (ko) | 화학적 화합물 | |
| FI104069B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CN103052636B (zh) | D2拮抗剂及其合成方法和使用方法 | |
| EP2867229A1 (en) | Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators | |
| KR0183396B1 (ko) | 3-아릴카르보닐-1-아미노알킬-1h-인돌류,이를 함유하는 항녹내장 조성물 및 이의 제조방법 | |
| ZA200603181B (en) | 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety | |
| US20040157818A1 (en) | Cxcr4-antagonistic drugs composed of nitrogen-containing compound | |
| KR910006637B1 (ko) | 트립타민 유도체의 제조방법 | |
| US5559129A (en) | Indole derivatives | |
| TW199860B (fi) | ||
| US5559246A (en) | Indole derivatives | |
| US5319096A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use | |
| JP6844822B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 | |
| JP6884973B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| EP0906308A1 (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-ht1d receptor agonists | |
| CA2350089C (en) | Indole derivatives | |
| NZ612899A (en) | Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd) | |
| NZ612899B2 (en) | Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L191 Extension date: 20151213 |
|
| MA | Patent expired |