FI105036B - DNA-konstruktion med en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, och förfarande för framställning av aprotininanaloger - Google Patents
DNA-konstruktion med en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, och förfarande för framställning av aprotininanaloger Download PDFInfo
- Publication number
- FI105036B FI105036B FI931457A FI931457A FI105036B FI 105036 B FI105036 B FI 105036B FI 931457 A FI931457 A FI 931457A FI 931457 A FI931457 A FI 931457A FI 105036 B FI105036 B FI 105036B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- glu
- ala
- aprotinin
- gly
- ser
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8114—Kunitz type inhibitors
- C07K14/8117—Bovine/basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI, aprotinin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Claims (20)
1. DNA-konstruktion med en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, kanne- I I y tecknad av att aprotininanalogen har den allmänna formeln (I) • ’ I i • « I I ; 25 R1 Asp Phe Cys Leu Glu Pro Pro R2 Thr Gly Pro Cys Lys Ala Arg Ile Ile R3 Tyr Phe Γ V Tyr R4 Ala R5 Ala Gly Leu Cys R6 Thr Phe Vai Tyr Gly Gly Cys Arg R7 R8 R9 Asn R10 :T: Phe R11 Ser Ala Glu Asp Cys Met R12 Thr Cys Gly Gly Ala (I) ivilken • « · .::-3 o • Il ]· 4 R1 är en dipeptid, som väljs i gruppen Arg-Pro, Glu-Pro, Asp-Pro, Ala-Pro, Ile-Pro, Thr-’•’’i Pro, His-Pro, Leu-Pro, Gly-Pro och Ser-Pro, Pro eller R1 är väte, c r t * A : y; R är en aminosyrarest som väljs i gruppen Tyr, Glu, Asp, Ser, Thr, Ala och Vai, ,'••'.35 < · > R är en aminosyrarest som väljs i gruppen Arg, Glu, Asp, Leu, Ser, Ala, Gin och Thr, R4 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Asn, Glu och Asp, M . 1 105036 R5 är en aminosyrarest som väljs i grappen Lys, Glu, Asp, Thr, Vai, Ala, Ser, Phe, Gin och Gly,
5 R6 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Gin, Glu, Asp, Vai och Ala, R7 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Ala, Asp, Glu och Gly, R8 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Lys, Glu, Asp, Asn, Ser, Thr och Ala, 10 R9 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Arg, Glu, Asp, Ser, Asn, Leu, Gly, Gin, Met och Thr, R10 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Asn, Glu och Asp, 15 R11 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Lys, Glu, Asp, Leu, Tyr, Ala, Vai, Thr, Ser, Pro, His och Ile och R12 är en aminosyrarest som väljs i gruppen Arg, Glu, Asp, Gin, Ala, Asn, His, Gly, Ser och Thr, 20 pä det villkor att ätminstone en av aminosyrarestema R’-R12 är olik den motsvarande ; ] ’ aminosyraresten i nativt aprotinin och att da R1 är väte är ätminstone en av aminosyra- ; : : restema R2-R12 olik den motsvarande aminosyraresten i nativt aprotinin, utom att da R1 - :' är väte är R9 inte Ser. ' 25 • *,i 2. DNA-struktur enligt patentkrav 1, innefattande en DNA-sekvens som kodar en :T: aprotininanalog, kännetecknad av att tili 5’-änden av DNA-sekvensen som kodar apro tinin tillsätts en DNA-sekvens som kodar en eller flera negativt laddade eller neutrala aminosyrarester. .**."30 « · .
3. DNA-struktur enligt patentkrav 1, innefattande en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, kännetecknad av att tili 3’-änden av DNA-sekvensen som kodar apro- ; tinin tillsätts en DNA-sekvens som kodar en eller flera negativt laddade eller neutrala . aminosyrarester. .35
4. DNA-struktur enligt patentkrav 1, innefattande en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, kännetecknad av att aprotininanalogen har den allmänna formeln II 76 105036 R1 Asp Phe Cys Leu Glu Pro Pro R2 Thr Gly Pro Cys R13 R14 R15 R16 R17 R3 Tyr Phe Tyr R4 Ala R5 Ala Gly Leu Cys R6 Thr Phe R18 Tyr R19 Gly Cys R20 R7 R8 R9 Asn R10 Phe R11 Ser Ala Glu Asp Cys Met R12 Thr Cys Gly Gly Ala (II) i vilken 5 R!-R12 är de samma som definieras i patentkrav 2, R13 är en aminosyrarest vald i gruppen Lys, Arg, Glu, Leu, Met, Tyr och Phe,
10 R14 är en aminosyrarest vald i gruppen Ala och Gly, R15 är en aminosyrarest vald i gruppen Arg, Ala, Gly, Lys, Leu, Met, Phe, Tyr, lie och Asn,
15 R16 är en aminosyrarest vald i gruppen lie, Met, Leu, Phe, Thr och Glu, R17 är en aminosyrarest vald i gruppen lie, Leu, Lys, Gin, Glu, Ser, Arg, Thr och Asn, R18 är en aminosyrarest vald i gruppen Val, Thr, Leu, Ser, Tyr, Gin, His, Pro, Phe, Asn, 20 He och Lys, * I R19 är en aminosyrarest vald i gruppen Gly, Thr och Ser och R20 är en aminosyrarest vald i gruppen Gin, Lys, Met, Asn, Leu, Gly och Glu, '· 25 : pa det villkor att minst en av aminosyrarestema R*-R12 och minst en av aminosyrares- • · » ΙΛ A/t « ‘ tema R -R är olik motsvarande aminosyrarest i nativt aprotinin, och att da R är väte är R15 inte Ala, R17 är inte Glu och R9 är inte Ser, och att da R15 är Ala är R9 inte Ser. • I· • « · • t · .•:*30 5. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-/ . sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är Glu-Pro, R5 är Glu, R8 är Glu och *· *· R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 och R12 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen. Mil > « «
6. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-, " .35 sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är Glu-Pro, R9 är Glu, R11 är Glu och R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 och R12 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen. 1Ί 105036
7. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R9 är Glu, R11 är Glu och R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 och R12 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen.
8. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R2 är Ser, R4 är Asp, R5 är Thr, R6 är Glu, R8 är Asn, R12 är Glu och R1, R3, R7, R9, R10 och R11 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen.
9. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R2 är Ser, R3 är Leu, R7 är Gly, R8 är Asn, R9 är Gly, R10 är Gin, R11 är Tyr och R1, R4, R5, R6 och R12 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen.
10. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R9 är Ser, R11 är Glu och R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 och R12 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen.
11. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R9 är Ser, R11 är ! . Ala och R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 och R12 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen. ' 25 12. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA- : V sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R2 är Ser, R4 är ·*.·* ·* Asp, R5 är Thr, R6 är Glu, R8 är Asn, R12 är Glu och R3, R7, R9, R10 och R11 är de sam ma som i den nativa aprotininsekvensen. ·· • · 4 · t t30 13. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R4 är Asp, R5 är ’· " Thr, R6 är Glu, R12 är Glu och R2, R3, R7, R8, R9, R10 och R11 är de samma som i den nativa aprotininsekvensen.
14. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R2 är Ser, R7 är Gly, R8 är Asn, R9 är Gly, R12 är Glu, och R3, R4, R5, R6, R10 och Rn är de samma som i den nativa aprotininsekvensen. 105036
15. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R9 är Ser, R12 är Glu och R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 och Rn är de samma som i den nativa apro- 5 tininsekvensen.
16. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R9 är Glu, R12 är Glu och R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 och R11 är de samma som i den nativa apro- 10 tininsekvensen.
17. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R5 är Glu, R9 är Ser, R12 är Glu och R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 och R11 är de samma som i den nativa ap- 15 rotininsekvensen.
18. DNA-struktur enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den innefattar en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog i vilken R1 är en peptidbindning, R5 är Glu, R9 är Glu, R12 är Glu och R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 och R11 är de samma som i den nativa 20 aprotininsekvensen. ; . 19. Rekombinant expressionsvektor, kännetecknad av att den innefattar en DNA- I I I : ,1 struktur enligt nägot av patentkraven 1-18. Ill'' ‘; 25 20. Cell, kännetecknad av att den innehäller en expressionsvektor enligt patentkrav I V 19. • ·« • · « • · · «
21. Förfarande for framställning av aprotininanaloger som kodas av en DNA-struktur enligt nägot av patentkraven 1-18, kännetecknat av att en cell enligt patentkrav 20 od-;·:*30 las vid betingelser som leder till expression av aprotininanalogen och den erhällna ana- / # logen utvinns ur odlingen. • ♦ · • M • · <1 . f I · * « f I · « • « f · « « « f I «
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK236190 | 1990-10-01 | ||
| DK236190A DK236190D0 (da) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | Polypeptid |
| DK111891A DK111891D0 (da) | 1991-06-12 | 1991-06-12 | Polypeptid |
| DK111891 | 1991-06-12 | ||
| DK9100299 | 1991-10-01 | ||
| PCT/DK1991/000299 WO1992006111A1 (en) | 1990-10-01 | 1991-10-01 | Aprotinin analogues |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931457A FI931457A (fi) | 1993-03-31 |
| FI931457A0 FI931457A0 (fi) | 1993-03-31 |
| FI105036B true FI105036B (sv) | 2000-05-31 |
Family
ID=26065261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931457A FI105036B (sv) | 1990-10-01 | 1993-03-31 | DNA-konstruktion med en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, och förfarande för framställning av aprotininanaloger |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0551329B1 (sv) |
| JP (1) | JP3614850B2 (sv) |
| KR (1) | KR100250391B1 (sv) |
| AT (1) | ATE168414T1 (sv) |
| AU (1) | AU659100B2 (sv) |
| CA (1) | CA2092920A1 (sv) |
| CZ (1) | CZ285225B6 (sv) |
| DE (1) | DE69129809T2 (sv) |
| DK (1) | DK0551329T3 (sv) |
| ES (1) | ES2121787T3 (sv) |
| FI (1) | FI105036B (sv) |
| HU (1) | HU219302B (sv) |
| IE (1) | IE913433A1 (sv) |
| IL (1) | IL99585A0 (sv) |
| MX (1) | MX9101382A (sv) |
| NO (1) | NO309529B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ240014A (sv) |
| PT (1) | PT99124B (sv) |
| SK (1) | SK281540B6 (sv) |
| UA (1) | UA34422C2 (sv) |
| WO (1) | WO1992006111A1 (sv) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6057287A (en) | 1994-01-11 | 2000-05-02 | Dyax Corp. | Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof |
| EP1231274A3 (en) * | 1994-11-21 | 2002-10-09 | The University Of Leeds | Modified porteinase inhibitors |
| AU738766B2 (en) * | 1994-11-21 | 2001-09-27 | University Of Leeds, The | Modified proteinase inhibitors |
| DE19629982A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Bayer Ag | Aprotinin-Varianten mit verbesserten Eigenschaften |
| DE19725014A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Bayer Ag | Aprotininvarianten mit verbesserten Eigenschaften und Bikunine von Aprotininvarianten |
| WO2001066801A2 (en) * | 2000-03-08 | 2001-09-13 | Complexe Hospitalier De La Sagamie | Very low density lipoprotein receptor polymorphisms and uses therefor |
| US7153829B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-26 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibitor therapies |
| PT2311432E (pt) | 2002-06-07 | 2015-02-09 | Dyax Corp | Polipeptídeos de domínio kunitz modificado e sua utilização para a redução de isquemia ou aparecimento de uma resposta inflamatória sistémica associada a um procedimento cirúrgico |
| DK1542710T3 (da) | 2002-08-28 | 2012-10-15 | Dyax Corp | Fremgangsmåde til konservering af organer og væv |
| US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
| WO2008077478A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Preparation and use of variants of the kunitz domain 2 of the human placental bikunin gene |
| DE102007056231A1 (de) | 2007-09-08 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Herstellung und Verwendung von Varianten humander Kunitz-Typ Protease-Inhibitoren (hKTPI) |
| AU2010203712A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dyax Corp. | Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors |
| LT2521568T (lt) | 2010-01-06 | 2018-12-10 | Dyax Corp. | Plazmos kalikreiną surišantys baltymai |
| CN105713092B (zh) | 2011-01-06 | 2019-09-10 | 戴埃克斯有限公司 | 血浆前激肽释放酶结合蛋白 |
| AU2016366557B2 (en) | 2015-12-11 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2188322A (en) * | 1986-03-26 | 1987-09-30 | Bayer Ag | Aprotinin and analogues thereof produced by a recombinant host |
| DE3724570A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Human-aprotinin, dessen lys-rest in position 15 gegen einen anderen protogenen aminosaeurerest ausgetauscht ist |
| DK225488D0 (da) * | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Novo Industri As | Polypeptid |
| DK450187D0 (da) * | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af proteiner |
| DE3930522A1 (de) * | 1989-09-13 | 1991-03-21 | Bayer Ag | Rekombinante aprotinin-varianten - gentechnisches verfahren zur mikrobiellen herstellung von homogen prozessierten aprotinin-varianten sowie die therapeutische anwendung derselben |
-
1991
- 1991-09-27 IL IL99585A patent/IL99585A0/xx unknown
- 1991-09-30 PT PT99124A patent/PT99124B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-30 IE IE343391A patent/IE913433A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-30 NZ NZ240014A patent/NZ240014A/en unknown
- 1991-10-01 JP JP51609991A patent/JP3614850B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-01 SK SK264-93A patent/SK281540B6/sk unknown
- 1991-10-01 WO PCT/DK1991/000299 patent/WO1992006111A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-01 HU HU9300943A patent/HU219302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-01 DE DE69129809T patent/DE69129809T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-01 UA UA93002097A patent/UA34422C2/uk unknown
- 1991-10-01 ES ES91917143T patent/ES2121787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 AT AT91917143T patent/ATE168414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-01 DK DK91917143T patent/DK0551329T3/da active
- 1991-10-01 EP EP91917143A patent/EP0551329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 MX MX9101382A patent/MX9101382A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-10-01 CA CA002092920A patent/CA2092920A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-01 AU AU85460/91A patent/AU659100B2/en not_active Ceased
- 1991-10-01 CZ CZ93517A patent/CZ285225B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-31 NO NO931220A patent/NO309529B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 KR KR1019930701001A patent/KR100250391B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 FI FI931457A patent/FI105036B/sv active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK281540B6 (sk) | 2001-04-09 |
| KR100250391B1 (ko) | 2000-05-01 |
| DE69129809T2 (de) | 1998-11-19 |
| PT99124A (pt) | 1992-08-31 |
| EP0551329B1 (en) | 1998-07-15 |
| EP0551329A1 (en) | 1993-07-21 |
| MX9101382A (es) | 1992-06-05 |
| NO931220D0 (no) | 1993-03-31 |
| DE69129809D1 (de) | 1998-08-20 |
| ES2121787T3 (es) | 1998-12-16 |
| IL99585A0 (en) | 1992-08-18 |
| HUT69955A (en) | 1995-09-28 |
| AU8546091A (en) | 1992-04-28 |
| NO931220L (no) | 1993-04-01 |
| CA2092920A1 (en) | 1992-04-02 |
| AU659100B2 (en) | 1995-05-11 |
| SK26493A3 (en) | 1993-10-06 |
| DK0551329T3 (da) | 1999-04-19 |
| FI931457A (fi) | 1993-03-31 |
| CZ51793A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ285225B6 (cs) | 1999-06-16 |
| WO1992006111A1 (en) | 1992-04-16 |
| ATE168414T1 (de) | 1998-08-15 |
| FI931457A0 (fi) | 1993-03-31 |
| HU9300943D0 (en) | 1993-06-28 |
| HU219302B (en) | 2001-03-28 |
| JP3614850B2 (ja) | 2005-01-26 |
| PT99124B (pt) | 1999-03-31 |
| IE913433A1 (en) | 1992-04-08 |
| UA34422C2 (uk) | 2001-03-15 |
| NO309529B1 (no) | 2001-02-12 |
| JPH06501158A (ja) | 1994-02-10 |
| NZ240014A (en) | 1992-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105036B (sv) | DNA-konstruktion med en DNA-sekvens som kodar en aprotininanalog, och förfarande för framställning av aprotininanaloger | |
| AU676145B2 (en) | A human kunitz-type protease inhibitor variant | |
| US5436153A (en) | Human amyloid protein precursor homolog and Kunitz-type inhibitor | |
| EP0621870B1 (en) | A human kunitz-type protease inhibitor variant | |
| WO1997033996A9 (en) | Human bikunin | |
| NZ331540A (en) | Human bikunin | |
| EP0621869B1 (en) | Human kunitz-type protease inhibitor variants | |
| JPH03255099A (ja) | プロテイナーゼ阻害因子、それらの調製方法およびそれらを含有する薬物 | |
| US5618915A (en) | Aprotinin analogs | |
| US5677146A (en) | Human amyloid protein precursor homolog and kunitz-type inhibitor | |
| JP2009528831A (ja) | キメラＫｕｎｉｔｚドメインおよびその使用 | |
| TW555764B (en) | Human bikunin | |
| PL168250B1 (pl) | Spasób wydarzania analogu aprotyniny |