FI102836B - Menetelmä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102836B FI102836B FI905003A FI905003A FI102836B FI 102836 B FI102836 B FI 102836B FI 905003 A FI905003 A FI 905003A FI 905003 A FI905003 A FI 905003A FI 102836 B FI102836 B FI 102836B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- glycosaminoglycan
- protein
- modified protein
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 58
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims abstract description 38
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 10
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 claims description 9
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 7
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims description 3
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 8
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N 0.000 description 5
- 241000702660 Rice gall dwarf virus Species 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101710129634 Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100228200 Caenorhabditis elegans gly-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 description 1
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 description 1
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000273340 Ornithonyssus Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- OQUKIQWCVTZJAF-UHFFFAOYSA-N phenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=CC=C1 OQUKIQWCVTZJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
102836
Menetelmä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää gly-5 kosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi.
Erityisemmin keksintö koskee menetelmää, jossa glykosaminoglykaanilla muunnettu proteiini saadaan saattamalla tietyllä aktivaattorilla aktivoitu glykosaminoglykaani reagoimaan proteiinin kanssa.
10 Viime aikoina on usein yritetty käyttää entsyymejä ja fysiologisesti aktiivisia proteiineja lääkeaineina hoidettaessa erilaisia tautitiloja, kuten syöpää, tulehdusta ja perinnöllistä entsyymin puutosta.
Kuitenkin useat näistä entsyymeistä ja fysiologi-15 sesti aktiivisista proteiineista ovat heterogeenisiä elä ville organismeille. Niinpä tällaisten yhdisteiden antaminen organismille sellaisenaan aiheuttaisi immunogeenisyys-ongelman tai alentaisi stabiliteettiä in vivo. Tämän vuoksi, kun tällainen tuote formuloidaan lääkeaineeksi, on 20 anafylaktisen reaktion mahdollisuus poistettava ja pidem piaikaista lääkeainevaikutusta parannettava.
Näitä proteiineja on myös yritetty valmistaa suuria määriä geeniteknisesti. Kuitenkin geeniteknisesti valmistettujen proteiinien ongelmana on sokeriketjun puuttumi-25 nen, mikä selvästi vaikuttaa stabiliteettiin in vivo.
Niinpä on ehdotettu entsyymin tai fysiologisesti aktiivisen proteiinin muuntamista erilaisilla synteettisillä polymeereillä tai polysakkarideilla niiden stabiliteetin parantamiseksi farmakologisin keinoin. Esimerkkejä ; 30 käytetyistä synteettisistä polymeereistä ovat poly-L-aspa- ragiinihappo [Okada, M. , Matsushima, A. , Katsuhata, A. , Aoyama, T., Ando, T. ja Inada, Y. , Int. Archs. Allergy Appi. Immun. 76 (1985) 79 - 81] ja sen johdannaiset, poly-D- tai -L-lysiini, D-glutamiinihappo/D-lysiini-kopolymeeri 35 [Liu, F. T. ja Katz, D. H., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76 102836 (1979) 1430 - 1434], polyvinyylialkoholi/pyraani-kopoly- meeri, polyetyleeniglykoli ja sen johdannaiset ja styree-ni/maleiinihappo-kopolymeeri [Maeda, H. , Ueda, M. , Morina-ga, T. ja Matsumoto, T., J. Med. Chem. 28 (1985) 455 - 5 461]. Esimerkkejä polysakkarideista ovat agaroosi, karbok- simetyyliselluloosa, dekstraani [King, T. P., Kochoumian, L·., Ishizaka, K. , Kichtenstein, L. P., Norman, S., Arch. Biochem. Biophys. 169 (1975) 464 - 473], pullulaani (Usui, M. ja Matsuhashi, T., J. Immunol. 122 (1979) 1266 - 1272, 10 ja Matsuhashi, N., Genkansa no Jikken Dobutsu Moderu (Ex perimental Animal Model for Hyposensitization), Kobayashi, S. et al., toim., Genkansa Ryoho no Kiso to Rinsho (Bases and Clinical Application of Hyposensitization Therapy), 4 - 11, Chugai Igakusho (1982), ja lipopolysakkaridi.
15 Toisaalta US-patentti 4 585 754 kuvaa stabiloitua proteiinia, joka on saatu saattamalla proteiini, kuten su-peroksididismutaasi tai insuliini, reagoimaan kondroitii-nisulfaatin kanssa l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidin läsnä ollessa. Kuitenkin näin saatu prote-20 iini on monimutkaisen polymeerin muodossa käsittäen itse proteiinin polymeerin, koska useat proteiinissa olevien asparagiinihappojen tai glutamiinihappojen karboksyyliryhmät aktivoituvat vastaavasti l-etyyli-3-(3-dimetyyli-, aminopropyyli)karbodi-imidillä. Siten tätä tuotetta tulisi 25 edelleen parantaa huomioiden muuntamattoman superoksidi- dismutaasi- tai insuliinimonomeerin farmakologinen vaikutus .
Esillä olevan keksinnön tavoite on tuottaa glykosa-minoglykaanilla muunnettu proteiini, joka on erittäin py-^ 30 syvä in vivo ja jolla voi olla lähtöproteiinin luontainen fysiologinen vaikutus pitkän ajanjakson ajan, muodostamatta polymeeriä, jolla on monimutkainen rakenne.
Edellä mainittu keksinnön tavoite voidaan saavuttaa menetelmällä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin 35 valmistamiseksi, jolla on kaava: 3 102836
/ — N
/- OH
V COHH--© (III) 5 iXl_/ k GAG I n jossa P on proteiinijäännös, josta proteiinista puuttuu n amino ryhmää, n on luku 1 - 100 ja GAG on glykosaminogly-10 kaani jäännös, josta puuttuu glykosaminoglykaanin pelkistä vä terminaalinen sokeriosa.
Esillä olevalle keksinnölle on tunnusomaista, että glykosaminoglykaani aktivoidaan hapettamalla osittain glykosaminoglykaanin pelkistävä terminaalinen sokeriosa, joils loin terminaalinen sokeriosa pilkkoutuu, minkä jälkeen siitä muodostetaan laktoni ja saatetaan aktivoitu glykosaminoglykaani reagoimaan proteiinin kanssa.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä glykosaminoglykaani 11a muunnetun proteiinin valmistamiseksi ku-20 vataan yksityiskohtaisesti jäljempänä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä hapetetaan osittain glykosaminoglykaanin pelkistävä terminaalinen sokeriosa, jolloin terminaalinen sokeriosa pilkkoutuu, minkä jälkeen muodostetaan laktoni. Sitten valmistetaan glykos-25 aminoglykaanilla muunnettu proteiini saattamalla laktoni reagoimaan proteiinin aminoryhmän kanssa. Tämän menetelmän mukainen reaktiokaavio on seuraava:
Reaktiokaavio R2
r .H
Y λ^η-οη (iv)
GAG ’ 1 I
Rl hapetus 35 ' ’ 4 102836 T—O" (/ / COOA (VIII)
™ ϊ1—K
5 happo '' xo w
GAG
(NH2)n
T
(III) 15 Edellä kuvatussa reaktiokaaviossa A on kalium- tai natriumatomi, R1 ja R2 ovat kumpikin ryhmiä, jotka ovat yleisiä glykosaminoglykaanin pelkistävässä terminaalisessa sokeriosassa 2- ja 5-asemissa, ja esimerkkejä R^stä ovat OH, NH2 ja NHCOCH3 ja esimerkkejä R2:stä ovat CH2OH, COOH ja 20 CH20S03M, jossa M on vetyatomi, alkali- tai maa-aikai ime- talli tai amiini, kuten trialkyyliamiini tai pyridiini, ja P, n ja GAC ovat edellä määriteltyjä.
Tässä menetelmässä kaavan (IV) mukainen glykosami-noglykaani hapetetaan ensiksi pelkistävän terminaalinen • 25 sokeriosan pilkkomiseksi. Tällöin saadaan kaavan (VIII) mukainen karboksyyliyhdiste. Esimerkkejä tässä hapetusvai-heessa käytettävästä hapetusaineesta ovat jodi ja bromi. Hapetusainetta voidaan tavallisesti käyttää 2-20 ekvivalenttia, edullisesti 5-15 ekvivalenttia kaavan (IV) mu-.. 30 kaisen yhdisteen moolia kohden. Hapetusreaktio voidaan suorittaa nestemäisessä väliaineessa, esimerkiksi puskuri-liuoksessa, kuten boraattipuskuriliuoksessa (pH 8,3), fos-faattipuskuriliuoksessa (pH 8,6) tai tällaisen puskuriliuoksen ja orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformami-35 din, asetonitriilin tai dioksaanimetanolin, seoksessa, lämpötilassa 0-40 °C, edullisesti 15 - 20 °C:ssa. Hape- 5 102836 tusreaktion jälkeen kalium- tai natriumhydroksidia lisätään reaktioseokseen jäljellä olevan hapetusaineen hajottamiseksi .
Näin saatu liuos, jossa on kaavan (VIII) mukaista 5 yhdistettä, viedään pylvääseen, jossa on 200 ml voimak kaasti hapanta kationinvaihtohartsia, kuten Dowex 50:tä tai Amberlite IR120:tä, ja sen annetaan kulkea pylvään läpi yli 1 tunnin ajan läpikulkeneen fraktion saamiseksi. Pylväs pestään vedellä, ja tämä vesifraktio yhdistetään 10 edellä saatuun läpikulkeneeseen fraktioon ja yhdistettyjen fraktioiden annetaan seistä yli yön 4 °C:ssa kaavan (IX) mukaisen laktoniyhdisteen muodostamiseksi.
Näin saatu kaavan (IX) mukainen laktoniyhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan proteiinin kanssa, jolloin 15 saadaan kaavan (III) mukainen glykosaminoglykaanilla muun nettu proteiini. Kaavan (IX) mukaisen laktoniyhdisteen ja proteiinin välinen reaktio voidaan suorittaa saattamalla laktoni reagoimaan trialkyyliamiinin muodossa tai säätämällä laktonin ja proteiinin seoksen pH arvoon 4-10 ve-20 sipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen suorittamalla reaktio 0-70 °C:ssa, edullisesti 15 - 50 °C:ssa.
Kaavan (III) mukaisessa glykosaminoglykaanilla muunnetussa proteiinissa n on yleensä luku 1 - 100, edul-' 25 lisesti keskimäärin 1-10.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu glykosaminoglykaanilla muunnettu proteiini voidaan erottaa ja puhdistaaa tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi reak-tioseoksesta poistetaan suola dialyysikalvoa tai ult-30 rasuodatuskalvoa käyttäen. Sen jälkeen haluttu tuote ero tetaan reagoimattomasta glykosaminoglykaanista sekä proteiinista ja puhdistetaan käyttäen anionin- tai kationin-vaihtajaa. Vaihtoehtoisesti tuote voidaan erottaa ja puhdistaa geelisuodatuksella hyödyntäen molekyylipainoeroa. 35 Joidenkin proteiinien tapauksessa haluttu tuote voidaan 102836
O
myös erottaa ja puhdistaa affiniteettikromatografiällä käyttäen kantaja-ainetta, johon on immobilisoitu entsyymi-inhibiittori, substraatti tai vasta-aine.
Proteiinin muuntamiseen esillä olevassa keksinnössä * 5 käytetty glykosaminoglykaani voidaan valita ilman erityi siä rajoituksia lukuisista yhdisteistä riippuen halutulta glykosaminoglykaanilla muunnetulta proteiinilta vaadituista ominaisuuksista ja muunnoksen tarkoituksesta. Erityisemmin se voi olla kolomiinihappo, hyaluronihappo, 10 kondroitiini, kondroitiinisulfaatti, teikuronihappo, der- mataanisulfaatti, hepariini, heparaanisulfaatti, kerato-sulfaatti, keratopolysulfaatti ja niiden johdannainen, kuten kondroitiinipolysulfaatti. Kun haluttua tuotetta käytetään veren hyytymistä estävänä aineena ja valtimon-15 seinämänkovetuksen vastaisena aineena, edullisia glykosa- minoglykaaneja ovat kondroitiinisulfaatti, kondroitiinipolysulfaatti, hepariini, heparaanisulfaatti ja dermataa-nisulfaatti. Toisaalta hyaluronihappo, dermataanisulfaatti ja kondroitiinisulfaatti ovat sopivia reuman- ja tulehduk-20 senvastaisen aineen valmistamiseksi. Näitä glykosaminogly- kaaneja voidaan käyttää yksin tai kaksi tai useampia yhdessä .
Glykosaminoglykaanilla muunnettavaa proteiinia ei ole erityisesti rajattu. Käyttökelpoisia proteiineja ovat ‘ 25 fysiologisesti aktiiviset proteiinit, jotka ovat peräisin eri eläimistä, kuten ihmisestä, mikro-organismeista tai kasveista sekä kemiallisella synteesillä tai geeniteknisesti valmistetut proteiinit. Erityisiä esimerkkejä proteiineista ovat sytokiinit (esimerkiksi useat interferonit, . 30 kuten interferoni-α, interferoni-β, interferoni-γ, inter- leukiini-2 ja interleukiini-3), hormonit [esimerkiksi insuliini, kasvuhormonia vapauttava tekijä (GRF), kalsito-niini, kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi (CGRP), eteis-natriureettinen hormoni (ANP), vasopressiini, kortikotro-35 piinia vapauttava tekijä (CRF), verisuoniin vaikuttava suolipeptidi (VIP), sekretiini, α-melanosyyttiä stimuloiva 102836 hormoni (α-MSH), adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH), kolekystokiniini (CCK), glukagoni, lisäkilpirauhashormoni (PTH), lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini (PTHrP), somatostatiini, enkefaliini], kasvutekijät [esi-5 merkiksi kasvuhormoni (GH), insuliininkaltainen kasvuhor moni (IGF-I, IGF-II), β-hermokasvutekijä (β-NGF), emäksinen sidekudoskasvutekijä (bFGF), muuntokasvutekijä-β (TGF-β) , erytropoietiini, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), granulosyytti/makrofagipesäkkeitä stimu-10 loiva tekijä (GM-CSF), verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF), orvaskesikasvutekijä (EGF)], entsyymit [esimerkiksi kudosplasminogeeniaktivaattori (TPA), elastaasi, supe-roksididismutaasi (SOD), bilirubiinioksidaasi, katalaasi, urikaasi, urokinaasi, termolysiini, trypsiini, kymotryp-15 siini, Vs-proteaasi, pepsiini, papaiini, hyaluronidaasi, kondroitiini-ABC-lyaasi, asparaginaasi] ja muut proteiinit [esimerkiksi ubikiini, insuliinin eritystä aktivoiva proteiini (IAP), seerumikateenkorvatekijä (STF), peptidi-T, albumiini, globuliini, transferriini, lipoproteiini, lipi-20 di-A-johjannainen, Ornithonyssus-proteiini, trypsiini-in- hibiittori].
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetussa glykosaminoglykaanilla muunnetussa proteiinissa gly-kosaminoglykaanijäännös on kemiallisesti sitoutunut prote-' 25 iiniin. Proteiiniin liitettävän glykosaminoglykaanin määrä voi vaihdella esimerkiksi riippuen proteiinista ja/tai glykosaminoglykaanista, sen molekyylipainosta ja muodostuneen glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin loppukäytöstä. Kuitenkin sopivan suositusmäärän kutakin glykosami-. 30 noglykaania voivat asiaan hyvin perehtyneet helposti mää rittää yksinkertaisilla kokeilla. Yleisesti glykosamino-glykaania voidaan liittää proteiiniin 1 - 99,9 paino-%, edullisesti 90 - 95 paino-% muunnettavan proteiinin painosta .
35 Glykosaminoglykaanilla muunnettu proteiini tuskin reagoi muuntamatonta proteiinia vastaan muodostetun vasta- 102836 aineen kanssa. Myöskin proteiinin vasta-aineen tuottamiskykyä on oleellisesti alennettu muuntamisella, kuten on kuvattu seuraavissa esimerkeissä.
Edelleen, kun glykosaminoglykaanilla muunnettua 5 proteiinia annetaan eläville organismeille, säilyy aktii visuus pitkän aikaa verrattuna vastaavan muuntamattoman proteiinin aktiivisuuteen. Siten glykosaminoglykaanilla muunnetulla proteiinilla on parantunut stabiliteetti in vivo.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua glykosaminoglykaanilla muunnettua proteiinia sisältävät lääkeaineet voidaan formuloida useaan muotoon suun kautta annettavaksi, esimerkiksi rakeiksi, hienoksi pulveriksi, jauheiksi, tableteiksi, kapseleiksi, siirapiksi, napeiksi, 15 suspensioiksi tai liuoksiksi. Vaihtoehtoisesti gly kosaminoglykaanilla muunnettu proteiini voidaan antaa suun kautta sellaisenaan. Vaihtoehtoisesti se voidaan formuloida ruiskeiksi suonensisäisesti, valtimonsisäisesti, laskimonsisäisesti, keuhkopussinsisäisesti, lihaksensisäisesti, 20 ihonalaisesti tai kasvaimensisäisesti annettavaksi. Edel leen se voi olla jauheen muodossa, jolloin ruiske formuloidaan käytettäessä. Se voi olla peräpuikoksi formuloitu peräaukon kautta annettavaksi tai voiteena ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavaksi. Nämä valmis-25 teet voidaan formuloida yhdessä tunnettujen orgaanisten tai epäorgaanisten farmaseuttisten kantoaineiden, ohenti-mien, sideaineiden, hajotusaineiden ja niiden kaltaisten nestemäisten tai kiinteiden aineiden kanssa, jotka soveltuvat suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai :· 30 peräaukon kautta annettavaksi (esim. laktoosi, sukroosi, glukoosi, tärkkelys, arabikumi ja traganttikumi). Edelleen niihin voidaan lisätä stabilointi-, kostutus-, emulsioin-ti- ja aromiaineita sekä komponetteja osmoottisen paineen vaihtelemiseksi. Esimerkkejä näistä ovat gelatiini, glyse-35 roli, vaseliini, vaha, muovit ja korkeammat alkoholit.
Edelleen voidaan vaihtoehtoisesti käyttää suoloja apuai- 102836 neina formulaation pH-arvon pitämiseksi tarkoituksenmukaisella tasolla. Peräpuikkoihin voidaan käyttää vesiliuo-koista tai hydrofiilistä emästä, kuten makrogolia tai 61-jyemästä, kuten kaakaoöljyä.
5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetun gly- kosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin annos voi vaihdella riippuen käsiteltävästä taudista, oireista ja potilaan iästä. On edullista antaa potilaalle yhdistettä jatkuvasti tai väliajoin annoksina 1-5 000 mg/päivä suun 10 kautta tai 1 - 100 mg/päivä ruiskeena.
Esillä olevan keksinnön edelleen kuvaamiseksi, muttei rajoittamiseksi, annetaan seuraavat esimerkit.
Seuraavassa esimerkissä määritettiin GAG-muunnet-tujen proteiinien aktiivisuus ja molekyylipaino sekä gly-15 kosaminoglykaanien ja proteiinien pitoisuus seuraavissa olosuhteissa.
Aktiivisuuden määrittäminen
Hyaluronidaasi: Yksi yksikkö entsyymiä on määrä entsyymiä, joka vapauttaa 1 μΜ tyydyttymätöntä disakkari-20 dia hyaluronihaposta minuutissa pH:ssa 6,2 ja 37 °C:ssa.
Molekyylipainon määrittäminen Näyte käsitellään korkean suorituskyvyn nestekroma-tografialla käyttäen G6000PWx2-pylvästä (Tosoh Corporation) . Eluointi suoritetaan 0,2 M natriumkloridin vesi-25 liuoksella. Näytteen molekyylipaino määritetään kalibroin- tikäyrän avulla.
Glykosaminoglykaanin pitoisuuden määrittäminen (1) Uronihappoa sisältävä glykosaminoglykaani Näyte käsitellään karbatsoli-rikkihapporeaktiossa >. 30 menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet T. Bitter ja H. M. Muir, Analytical Biochemistry, 4, 330 - 334 (1962).
(2) Uronihappo sisältämätön glykosaminoglykaani Näyte käsitellään fenoli-rikkihapporeaktiossa menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet M. Dubois, K. A.
35 Gilles, J. K. Hamilton, P. A. Rebers ja F. Smith, Anal.
Chem., 28, 350 - 356 (1956).
102836
Proteiinipitoisuuden määrittäminen
Proteiinipitoisuus määritetään Lowry et ai. 'n menetelmällä, jonka ovat kuvanneet O. H. Lowry, N. J. Rosen-brough, A. L. Farr ja R. J. Randall, J. Biol. Chem., 193, 5 265 - 275 (1951).
Esimerkki 1 GAG-muunnetun proteiinin valmistaminen pelkistävän terminaalisen jäännöksen laktonisointimenetelmällä A. Pelkistävästä terminaalisesta jäännöksestä lak-10 tonisoidun hyaluronihapon valmi s telminen 500 mg hyaluronihappoa (mp. 10 000) liuotettiin 50 ml:aan vettä. Liuokseen lisättiin 5 ml 0,1 M jodiliuos-ta metanolissa ja saadun seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 6 tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin noin 15 5 ml 0,1 N kaliumhydroksidia reaktioseokseen vapautuneen jodin aiheuttaman värin poistamiseksi. Kaliumasetaatilla kyllästettyä etanolia lisättiin liuokseen. Näin muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin 50 ml:aan vettä. Saatu liuos saatettiin kosketukseen 20 50 ml:n kanssa voimakkaasti hapanta ioninvaihtohartsia [Dowex 50 (H+) ] 5 °C:ssa 20 tunnin ajan. Näin saatu suodos neutraloitiin tri-n-butyyliamiinilla. Ylimäärä amiinia poistettiin eetterillä ja jäännös kylmäkuivattiin. Näin saatiin valkeana jauheena pelkistävästä terminaalisesta 25 jäännöksestä laktonisoidun hyaluronihapon tri-n-butyyli- amiinia.
Eränumero 310.
Saanto: 410 mg.
Pelkistävä sokeri määriteltynä Somogyi-Nelson:in menetel-30 mällä: ei pelkistävää sokeria.
11 102836 B. Pelkistävästä terminaalisesta jäännöksestä lak-tonisoidulla glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmi s taminen I. Hyaluronihapolla muunnetun peptidin (H-Arg-Gly-5 Asp-Val-NH2; RGDV) valmistaminen: 60 mg tuotetta eränumero 310 liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 2,5 mg RGDV:n dimetyyliformamidiliuosta. Saadun seoksen annettiin reagoida 60 °C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 10 10 ml 25 % vesipitoista natriumasetaattiliuosta ja saadun seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen siihen lisättiin etanolia ja näin muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Suodos käsiteltiin ultrasuodatuslaitteella, jossa oli molekyylipai-15 non 5 000 suhteen fraktioiva kalvo, reagoimattoman RGDV:n poistamiseksi. Sitten suodos kylmäkuivattiin. Hyaluronihapolla muunnetun RGDV:n ominaisuudet olivat seuraavat: Eränumero 320.
Saanto: 40,2 mg.
20 RGDV-pitoisuus: 3,3 %.
Hyaluronihappopitoisuus: 96,7 %.
COOH CH2OH C00H CH2OH
i |/l—0 r-o J-°,J-0 ι/l • 25 ' °Αργ J»
' OH NHAc ' ,, OH
25 NHAc ja
COOH ^2°0 C00H
: 30 J— © J— o ^ I \ oh ’ 0 'VjX' ° 1\ _yl '0
OH 0HAC/ 25 °H
35 Edellä olevissa kaavoissa X on hyaluronihapon ei-pelkistä vän terminaalijäännöksen vetyatomi.
12 102836
Kondroitiinisulfaatilla modifioidun superoksididis-mutaasin valmistus 500 mg kondroitiinisulfaatin (joka oli peräisin hain rustoista, MP 10 000) natriumsuolaa liuotettiin 50 5 mlraan vettä ja liuokseen lisättiin 3 ml bromivettä, seos sai reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin 40 °C:ssa tai tätä alemmassa lämpötilassa alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 50 ml:aan vettä. Saatu liuos vietiin 150 ml :11a Dowex 50 (H*) -10 hartsia pakatun pylvään läpi happaman fraktion saamiseksi.
Tri-n-butyyliamiinia lisättiin fraktioon ja tämä liuotettiin dimetyyliformamidiin. Seokseen lisättiin vielä etik-kahappoanhydridiä kondroitiinisulfaatin laktoniyhdisteen muodostamiseksi. Laktoniyhdiste liuotettiin veteen. Esik-15 seen 160 mg, 40 mg ja 10 mg superoksididismutaasia (SOD), joka oli peräisin naudan punasoluista, liuotettiin kukin 50 ml:aan fosfaattipuskuria (pH 8,5) ja pidettiin 4 °C:ssa. Kukin SOD-liuoksista lisättiin edellä saatuihin laktoniyhdisteen liuoksiin ja annettiin reagoida 4 °C:ssa 20 24 tuntia. Reaktioseos ultrasuodatettiin käyttäen kalvoa, jonka fraktioiva molekyylipaino oli 30 000, vapaan SOD:n poistamiseksi. Saatu suodos suodatettiin uudelleen käyttäen kalvoa, jonka huokoskoko oli 0,22 μχη, minkä jälkeen se kylmäkuivattiin. Näin saadut tuotteet on esitetty taulu-25 kossa 8.
Taulukko 8 SOD-pitoisuus CS-pitoisuus Saanto ·: 30 Eränro (%) (%) (mg) CS(S)-SOD-1 45,6 54,4 100 CS(S)-SOD-2 24,7 75,3 67 35 CS(S)-S0D-3 9,2 90,8 55 102836
Elektroforeesi suoritettiin seuraavissa olosuhteissa: asetyyliselluloosakalvo (SEPARAX, JOOKOO Co., Ltd.), 0,1 M muurahaishappo/pyridiini (pH 3,0), 0,5 mA/cm, 30 min. Tulokset on esitetty kuviossa 9.
5 Vaikka keksintö on kuvattu yksityiskohtaisesti ja viitaten sen erityisiin suoritusmuotoihin, on alan ammattimiehelle ilmeistä, että lukuisia muutoksia ja muunnoksia voidaan tehdä keksinnön piirin ja hengen mukaisesti.
< *
Claims (3)
1. Menetelmä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 / —1__ N ,-OH / CONH--© (III) s GAG 1 } n 10 jossa P on proteiinijäännös, jossa proteiinista puuttuu n aminoryhmää, n on luku 1 - 100 ja GAG on glykosaminogly-kaanijäännös, josta puuttuu glykosaminoglykaanin pelkistävä terminaalinen sokeriosa, tunnettu siitä, 15 että glykosaminoglykaani aktivoidaan hapettamalla osittain glykosaminoglykaanin pelkistävä terminaalinen sokeriosa, jolloin terminaalinen sokeriosa pilkkoutuu, minkä jälkeen siitä muodostetaan laktoni ja saatetaan aktivoitu glykosaminoglykaani reagoimaan proteiinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että glykosaminoglykaanipitoisuus on 1 - 99,9 paino-% proteiinin painosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glykosaminoglykaani on kolomiini-25 happo, hyaluronihappo, kondroitiini, kondroitiinisulfaat- ti, teikuronihappo, dermataanisulfaatti, hepariini, hepa-raanisulfaatti, keratosulfaatti, keratopolysulfaatti tai niiden johdannainen. i • · 102836
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8116390 | 1990-03-30 | ||
| JP2081163A JP2975632B2 (ja) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | グリコサミノグリカン修飾プロテイン |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905003A0 FI905003A0 (fi) | 1990-10-11 |
| FI905003A FI905003A (fi) | 1991-10-01 |
| FI102836B true FI102836B (fi) | 1999-02-26 |
| FI102836B1 FI102836B1 (fi) | 1999-02-26 |
Family
ID=13738789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905003A FI102836B1 (fi) | 1990-03-30 | 1990-10-11 | Menetelmä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5310881A (fi) |
| EP (1) | EP0454898B1 (fi) |
| JP (1) | JP2975632B2 (fi) |
| KR (1) | KR100188382B1 (fi) |
| AT (1) | ATE135375T1 (fi) |
| AU (1) | AU649416B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027447A1 (fi) |
| DE (1) | DE69025920T2 (fi) |
| DK (1) | DK0454898T3 (fi) |
| ES (1) | ES2083989T3 (fi) |
| FI (1) | FI102836B1 (fi) |
| NO (1) | NO179044C (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0502550B1 (en) * | 1991-03-07 | 1995-01-04 | Mect Corporation | Colominic acid and partial hydrolysis products of colominic acid for the preparation of medicaments for the treatment of hepatitis, nephritis and arthritis |
| US5846951A (en) * | 1991-06-06 | 1998-12-08 | The School Of Pharmacy, University Of London | Pharmaceutical compositions |
| GB9112212D0 (en) * | 1991-06-06 | 1991-07-24 | Gregoriadis Gregory | Pharmaceutical compositions |
| GB2266239B (en) * | 1992-03-25 | 1996-03-06 | Jevco Ltd | Wound healing compositions containing chondroitin sulphate oligosaccharides |
| CA2091544A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Shing F. Kwan | Stabilization of functional proteins |
| AU711535B2 (en) * | 1994-02-23 | 1999-10-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Platelet growth accelerator |
| JPH09503001A (ja) * | 1994-05-09 | 1997-03-25 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ニューロンを保護するためのコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの使用 |
| US6228998B1 (en) | 1994-07-22 | 2001-05-08 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Amino spacered glycosaminoglycan derivatives and their use in copolymerization with acrylamide |
| US5912000A (en) * | 1994-09-23 | 1999-06-15 | Zonagen, Inc. | Chitosan induced immunopotentiation |
| ATE223235T1 (de) * | 1994-09-23 | 2002-09-15 | Zonagen Inc | Chitosan induzierte verstärkung |
| US5677276A (en) * | 1994-12-23 | 1997-10-14 | La Jolla Cancer Research Foundation | Immobilization of peptides to hyaluronate |
| CA2232527C (en) * | 1995-09-19 | 2008-09-02 | Seikagaku Corporation | Anti-inflammatory agent |
| US6562781B1 (en) | 1995-11-30 | 2003-05-13 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| US7045585B2 (en) * | 1995-11-30 | 2006-05-16 | Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. | Methods of coating a device using anti-thrombin heparin |
| US6491965B1 (en) | 1995-11-30 | 2002-12-10 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| JP2001502052A (ja) * | 1996-09-25 | 2001-02-13 | ユニバーサル ヘルスウォッチ，インコーポレーテッド | 液体移動および干渉に対する抵抗を改良した診断用検査デバイス |
| WO2001005434A2 (en) * | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Amgen Inc. | Hyaluronic acid-protein conjugates |
| EP2292271A3 (en) * | 2001-10-10 | 2011-09-14 | BioGeneriX AG | Remodelling and glycoconjugation of an antibody |
| ZA200700168B (en) * | 2001-10-10 | 2010-02-24 | Novo Nordisk As | Remodeling and glycoconjugation of peptides |
| DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| JP2006516534A (ja) | 2002-09-11 | 2006-07-06 | フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｈａｓ化ポリペプチド、特にｈａｓ化エリスロポエチン |
| CA2499872C (en) * | 2002-09-25 | 2015-11-17 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Cross-linked polymer matrices, and methods of making and using same |
| US8673333B2 (en) * | 2002-09-25 | 2014-03-18 | The Johns Hopkins University | Cross-linked polymer matrices, and methods of making and using same |
| US7862831B2 (en) * | 2002-10-09 | 2011-01-04 | Synthasome, Inc. | Method and material for enhanced tissue-biomaterial integration |
| WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
| JP4566194B2 (ja) | 2003-08-12 | 2010-10-20 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | タンパク質の誘導体化及び結合のためのシアル酸誘導体 |
| WO2006089119A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Cartilix, Inc. | Biological adhesive |
| EP3138855A1 (en) | 2005-02-23 | 2017-03-08 | Lipoxen Technologies Limited | Activated sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation |
| EP1886696A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-13 | Endotis Pharma | Conjugates of antithrombin binding oligosaccharide derivatives and therapeutic proteins |
| US8658593B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-02-25 | The Cleveland Clinic Foundation | Treatment of extracellular matrix to reduce inflammation |
| WO2015046602A1 (ja) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 生化学工業株式会社 | タンパク質の血中滞留性の増強方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2824092A (en) * | 1955-01-04 | 1958-02-18 | Robert E Thompson | Process of preparation of a gelatincarboxymethyl cellulose complex |
| GB1479268A (en) * | 1973-07-05 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4301153A (en) * | 1977-03-21 | 1981-11-17 | Riker Laboratories, Inc. | Heparin preparation |
| CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
| US4356170A (en) * | 1981-05-27 | 1982-10-26 | Canadian Patents & Development Ltd. | Immunogenic polysaccharide-protein conjugates |
| US4526714A (en) * | 1982-12-13 | 1985-07-02 | Cordis Europa N.V. | Conjugates of anticoagulant and protein |
| NL188622C (nl) * | 1981-12-15 | 1992-08-17 | Cordis Europ | Werkwijze ter verbetering van de bloedcompatibiliteit van een materiaaloppervlak door bekleding daarvan met een heparine of heparine-analoga en een eiwit houdende film, alsmede voorwerp, omvattende een oppervlak met verbeterde bloedcompatibiliteit verkregen onder toepassing van een op het oppervlak aangebrachte heparine of heparine-analoga en een eiwit houdende film. |
| SE8200751L (sv) * | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
| US4585754A (en) * | 1984-01-09 | 1986-04-29 | Valcor Scientific, Ltd. | Stabilization of proteins and peptides by chemical binding with chondroitin |
| EP0242416B1 (en) * | 1986-04-22 | 1991-07-24 | Valcor Scientific, Ltd. | Method of protein stabilization |
| US4863907A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-05 | Seikagaku Kogyo Co., Ltd. | Crosslinked glycosaminoglycans and their use |
| US4745180A (en) * | 1986-06-27 | 1988-05-17 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using heparin fragments |
| DE3636590A1 (de) * | 1986-10-28 | 1988-05-26 | Braun Melsungen Ag | Blutersatzmittel |
| FR2631970B1 (fr) * | 1988-05-24 | 1993-12-24 | Sanofi | N-polyosyl-polypeptides |
| DE3819079A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Hirudin-derivate mit verzoegerter wirkung |
| WO1990001332A1 (en) * | 1988-08-10 | 1990-02-22 | Cetus Corporation | Plasminogen activator-heparin conjugates |
-
1990
- 1990-03-30 JP JP2081163A patent/JP2975632B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-10 NO NO904378A patent/NO179044C/no unknown
- 1990-10-10 AU AU64506/90A patent/AU649416B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 FI FI905003A patent/FI102836B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 CA CA002027447A patent/CA2027447A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-12 KR KR1019900016160A patent/KR100188382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 EP EP90119607A patent/EP0454898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-12 ES ES90119607T patent/ES2083989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-12 DK DK90119607.1T patent/DK0454898T3/da active
- 1990-10-12 DE DE69025920T patent/DE69025920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-12 AT AT90119607T patent/ATE135375T1/de active
-
1992
- 1992-07-02 US US07/908,910 patent/US5310881A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO904378L (no) | 1991-10-01 |
| DK0454898T3 (da) | 1996-04-15 |
| KR910016770A (ko) | 1991-11-05 |
| EP0454898B1 (en) | 1996-03-13 |
| FI102836B1 (fi) | 1999-02-26 |
| FI905003A (fi) | 1991-10-01 |
| KR100188382B1 (ko) | 1999-06-01 |
| EP0454898A1 (en) | 1991-11-06 |
| ES2083989T3 (es) | 1996-05-01 |
| CA2027447A1 (en) | 1991-10-01 |
| NO179044C (no) | 1996-07-24 |
| AU649416B2 (en) | 1994-05-26 |
| JPH03284698A (ja) | 1991-12-16 |
| US5310881A (en) | 1994-05-10 |
| ATE135375T1 (de) | 1996-03-15 |
| AU6450690A (en) | 1991-10-31 |
| DE69025920T2 (de) | 1996-08-14 |
| JP2975632B2 (ja) | 1999-11-10 |
| DE69025920D1 (de) | 1996-04-18 |
| NO904378D0 (no) | 1990-10-10 |
| NO179044B (no) | 1996-04-15 |
| FI905003A0 (fi) | 1990-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102836B (fi) | Menetelmä glykosaminoglykaanilla muunnetun proteiinin valmistamiseksi | |
| US10406209B2 (en) | Sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation | |
| JP2514950B2 (ja) | 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体 | |
| US5990237A (en) | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines | |
| RU2432175C2 (ru) | N-концевое полисиалилирование | |
| JPH07508727A (ja) | 生体分子と結合したポリオキシメチレン−オキシエチレン共重合体 | |
| JPS58500480A (ja) | 治療上活性な化合物 | |
| FI111726B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfatoitujen glykosaminoglykaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2003212255B2 (en) | Starch derivatives, starch active substance conjugates, method for the production thereof and their use as medicaments | |
| JP2022058911A (ja) | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 | |
| KR100596940B1 (ko) | 엽산 길항제 및 담체를 포함하는 컨쥬게이트 | |
| KR101170033B1 (ko) | 알돈산 에스테르, 알돈산 에스테르를 포함하는 고형물과 용액, 알돈산 에스테르를 제조하는 방법, 약제 활성 성분 및 약제 활성 성분 제조 방법 | |
| US8586710B2 (en) | Process for gram scale production of PEG-r-metHuG-CSF | |
| EP0045285B1 (en) | Non absorbable compounds of mucolytic activity, the process for their preparation and therapeutic compositions which contain them as active principle | |
| JP2766303B2 (ja) | グリコサミノグリカンで修飾されたスーパーオキシドジスムターゼ及びその製造法 | |
| EP0344068B1 (fr) | N-Polyosyl-polypeptides | |
| RU2073016C1 (ru) | Способ получения низкомолекулярного водорастворимого хитозана | |
| CN101045164A (zh) | 双链结构的聚乙二醇活性衍生物及与其他分子的结合物 | |
| RU2076733C1 (ru) | Способ получения производных инсулина | |
| KR20190099417A (ko) | 글루코오스-민감성 펩티드 호르몬 | |
| WO1998011903A1 (en) | Chitosan derivatives for treating malignant tumours |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SEIKAGAKU CORPORATION |