KR101170033B1 - 알돈산 에스테르, 알돈산 에스테르를 포함하는 고형물과 용액, 알돈산 에스테르를 제조하는 방법, 약제 활성 성분 및 약제 활성 성분 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 알돈산을 형성하기 위해 환원 사슬 말단에 선택적으로 산화된 전분 분획물 또는 전분 분획물 유도체의 알돈산 에스테르에 관한 것이고, 상기 알돈산 에스테르를 함유하는 고형물이나 용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 알돈산 에스테를 제조하는 방법, 자유 아미노 작용기의 다당류 또는 다당류 유도체에 결합된 약제 활성 성분을 제조하는 방법, 및 이와 같이 제조된 약제 활성 성분에 관한 것이다.

Description

알돈산 에스테르, 알돈산 에스테르를 포함하는 고형물과 용액, 알돈산 에스테르를 제조하는 방법, 약제 활성 성분 및 약제 활성 성분 제조 방법 {ALDONIC ACID ESTERS, SOLID AND SOLUTION COMPRISING THE SAME, METHODS FOR PREPARING ALDONIC ACID ESTER, PHARMACEUTICAL ACTIVE INGREDIENTS, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 알돈산 에스테르, 이러한 에스테르를 포함하는 고체와 용액, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알돈산 에스테르를 사용해서 수행되는, 자유 아미노기의 다당류 또는 다당류 유도체에 결합된 약제 활성 성분을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법에 의해 얻어진 약제 활성 성분에 관한 것이다.
특히 단백질의 약제 활성 성분과 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 컨쥬게이션 {"PEG화(PEGylation)"}이나, 덱스트란 또는, 특히 하이드록시에틸 전분과 같은 다당류와의 컨쥬게이션 {"HES화(HESylation)"}이, 생물 공학 연구의 약제 단백질의 증가로 최근 중요성이 커졌다.
이러한 단백질의 생물학적 반감기는 너무 짧지만, PEG 또는 HES와 같이 앞에서 명시한 중합체 화합물에 특정하게 결합시켜 연장될 수 있다. 그러나, 이러한 결 합(coupling)은 또한 단백질의 항원 특성에 이로운 영향을 미칠 수 있다. 다른 약제 활성 성분의 경우, 결합을 통해 물에서의 용해도를 크게 증가시킬 수 있다.
DE 196 28 705와 DE 101 29 369호는, 각각, 무수 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 하이드록시에틸 전분의 해당 알도노락톤(aldonolactone)을 통해, 헤모글로빈과 암포테리신 B (amphotericin B)의 자유 아미노기와 하이드록시에틸 전분의 결합을 수행하는 가능한 방법을 기술한다.
용해도의 이유 또는 이와 달리 단백질의 변성으로, 특히 단백질의 경우 무수 비양성자성 용매를 사용하는 것이 흔히 불가능하기 때문에, 수성 매질에서 HES를 이용한 결합 방법을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 사슬의 환원 말단에서 알돈산으로 선택적으로 산화된 하이드록시에틸 전분의 결합은, 수용성 카르보디이미드 EDC {1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이드}의 중재를 통해 가능하다 (PCT/EP 02/02928). 그러나, 카르보디이미드의 사용은 아주 종종 단점과 관련이 있는데, 이는 카르보디이미드가 매우 빈번하게 단백질의 분자내 또는 분자간 교차결합 반응을 부 반응으로 일으키기 때문이다.
핵산과 같이 인산염기를 포함하는 화합물의 경우, 인산염기가 이와 마찬가지로 EDC와 반응할 수 있기 때문에 흔히 불가능하다 (S.S. Wong, 단백질 컨쥬게이션과 교차결합의 화학, CRC 출판사, Boca Raton, 런던, 뉴욕, 워싱턴 D.C., 1993년, 페이지 199).
논의된 종래 기술을 생각하면, 본 발명이 기초로 하는 목적은, 이전에 기술된 단점을 피하면서, 다당류 또는 다당류 유도체를 아미노기를 함유한 활성 성분, 특히 단백질에, 순수한 수성 시스템 또는 이와 달리 물과의 용매 혼합물에서 결합시킬 수 있는 화합물을 제공하는 것이었다.
이러한 화합물의 성질은, 공유 결합을 통한 다당류 또는 다당류 유도체에 대한 활성 성분의 결합이 가능한 한 정량적일 정도의 것으로 또한 의도되었다.
본 발명은 또한 다당류 또는 다당류 유도체를 가능한 한 순한 조건에서 활성 성분에 결합시킬 수 있는 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다. 그래서, 특히, 반응은 활성 성분의 구조, 활성 및 내성을 가능한 한 거의 변화시키지 않는 것으로 의도되었다. 예를 들어, 분자내와 분자간 교차결합 반응은 방지되어야만 한다. 또한, 인산염기를 갖는 활성 성분을 연결할 수 있는 것으로 또한 의도되었다.
따라서, 또한, 본 발명의 목적은 가능한 한 선택적으로 활성 성분에 대한 결합(coupling)을 허용하는 화합물을 나타내는 것이다. 그래서, 특히, 컨쥬게이트의 특정 화학량론을 조절할 수 있는 것이 의도되었고, 이러한 화합물의 사용을 통해 1:1 컨쥬게이트를 제조할 수 있도록 하는 것이 특히 의도되었다.
결국, 본 발명은, 이러한 화합물을 제조하기 위해 가능한 한 간단하고 비용 면에서 효율적인 방법을 제공하고, 다당류 또는 다당류 유도체의 생성물을 활성 성분과 결합시키는 목적을 기초로 했다.
이러한 목적과, 비록 축어적으로 명시되지는 않았지만 이와 다른 목적은, 본 명세서에서 논의된 문맥으로부터 자명한 것으로 간주되고, 또는 이로부터 자동으로 분명하며, 청구항 제 1항에 기술된 알돈산 에스테르로 이루어진다. 본 발명에 기재된 이러한 알돈산 에스테르의 편의상의 변형과, 컨쥬게이트를 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 안정한 알돈산 에스테르는 제 1항을 인용하는 종속항 제 2항 내지 제 19항에 의해 보호된다.
알돈산 에스테르 제조 방법에 관해서, 청구항 제 20항 내지 제 28항은 기초가 되는 목적의 성취를 제공한다.
청구항 제 29항 내지 제 34항은 다당류 활성 성분 컨쥬게이트를 제조하기 위한 방법과, 이러한 방법에 의해 얻어질 수 있는 약제 활성 성분을 기술한다.
사슬의 환원 말단에서 알돈산으로 선택적으로 산화된 다당류 또는 다당류 유도체로부터 유도된 알돈산 에스테르의 제공은, 앞에서 명시한 목적을 이루는 화합물이 제공되도록 한다. 이러한 에스테르는 활성산으로 간주될 수 있다. 이들 에스테르는 수성 매질에서 친핵성 NH2 기와 반응해서 (더 안정한) 아미드(amide)를 제공한다.
또한, 특히 다음 이점이 본 발명에 의해 이루어진다.
본 발명의 알돈산 에스테르는, 다당류 또는 다당류 유도체에 대한 공유 결합이 일어나게 해서 활성 성분을 쉽게 부착할 수 있도록 한다.
본 발명의 알돈산 에스테르는 순한 조건에서 활성 성분과 반응할 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분의 특히 구조, 활성 및 내성은 반응에 의해 아주 약간만 변한다. 특히 이러한 방식으로, 특히 분자내 및 분자간 교차결합 반응을 피할 수 있다. 이러한 기가 변하지 않으면서 인산염 기를 갖는 약제 활성 성분을 결합시키는 것이 추가 가능성이다.
본 발명의 알돈산 에스테르는 활성 성분에 대한 매우 선택적인 결합을 허용한다. 예를 들어, 원하는 컨쥬게이트의 특정 화학량론을 조절하는 것이 또한 가능하고, 이러한 화합물의 사용은 구체적으로 1:1 컨쥬게이트를 제조할 수 있게 한다.
본 발명은 또한 활성화된 알돈산 에스테르를 제공하고 다당류 또는 다당류 유도체의 생성물을 활성 성분과 결합시키기 위한 간단하고 비용 면에서 효율적인 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 알돈산 에스테르는 사슬의 환원 말단에서 선택적으로 산화될 수 있는 다당류 또는 다당류 유도체로부터 유도된다. 이러한 유형의 다당류와, 이로부터 얻을 수 있는 유도체는 이 기술 분야에서 이미 널리 알려져 있고, 상업적으로 얻을 수 있다. 다당류는 거대 분자 탄수화물로서, 그 분자는 많은 수 (최소 10보다 크지만, 일반적으로 이보다 훨씬 많음)의 서로 글리코시드 결합된 단당류 분자(글리코스)를 갖는다. 바람직한 다당류의 중량 평균 분자량은 바람직하게는 1500 내지 1000000 달톤, 특히 바람직하게 2000 내지 300000 달톤이고, 매우 특히 바람직하게는 2000 내지 50000 달톤이다. 분자량(Mw)은 일반적인 방법으로 측정된다. 이러한 방법은, 예를 들어 GPC, HPLC, 광산란 등을 포함한다.
다당류 잔류물의 분자량을 통해 몸 안에 머무르는 시간을 바꾸는 것이 특히 가능하다.
바람직한 다당류는 전분과, 가수분해를 통해 얻어질 수 있는 전분 분획물(starch fraction)을 포함하는데, 이 전분 분획물(分劃物)은 전분의 분해 생성물로 간주된다. 전분은 일반적으로 아밀로오스와 아밀로펙틴으로 나누어지고, 이는 가지형성도(degree of branching)에서 차이가 있다. 아밀로펙틴은 특히 본 발명에 따라 바람직하다.
아밀로펙틴은 우선 이와 관련해서 일반적으로 가지형 전분 또는 전분 생성물로 글루코오스 분자 사이에 α-(1-4)와 α-(1-6) 결합을 갖는다. 사슬의 가지형성은 α-(1-6) 결합을 통해 일어난다. 이러한 것은 천연 발생 아밀로펙틴에서 대략 15 내지 30개의 글루코오스 세그먼트마다 불규칙적으로 존재한다. 천연 아밀로펙틴의 분자량은 107 내지 2' 108 달톤으로 매우 크다. 아밀로펙틴은 또한 특정 범위 내에서 나선(螺旋)을 형성하는 것으로 가정된다.
가지형성도는 아밀로펙틴에 대해 정의될 수 있다. 가지형성의 척도는, 아밀로펙틴에서 무수 글루코오스의 전체 분자수에 대해 가지점{α-(1-6) 결합}을 갖는 무수 글루코오스의 분자수의 비로, 이 비는 몰% 단위로 표시된다. 천연 발생 아밀로펙틴의 가지형성도는 약 4 몰%이다. 알돈산 에스테르를 제조하기 위해 바람직하게 사용된 아밀로펙틴의 평균 가지형성은 5 내지 10 몰%이다.
천연 아밀로펙틴에 대해 이미 알려져 있는 가지형성도를 크게 초과하는 가지형성도를 갖는 하이퍼 가지형 아밀로펙틴(hyperbranched amylopectin)을 사용하는 것이 또한 가능하다. 이와 관련해서, 가지형성도는 항상 평균으로 (평균 가지형성도), 이는 아밀로펙틴이 다분산 물질(polydisperse substance)이기 때문이다.
이러한 하이퍼 가지형 아밀로펙틴은, 변형되지 않은 아밀로펙틴 또는 하이드록시에틸 전분과 비교해서 가지형 무수 글루코오스의 몰%로 표시된 가지형성도가 훨씬 더 크고, 이에 따라 그 구조는 글리코겐과 더 유사하다.
하이퍼 가지형 아밀로펙틴의 평균 가지형성도는 일반적으로 10보다 크고 25 몰% 이하이다. 이는, 이러한 아밀로펙틴이 평균적으로 α-(1-6) 결합을 갖고, 그래서, 약 10 내지 4개의 글루코오스 단위마다, 가지점을 갖는다. 의료 분야에서 사용될 수 있는 바람직한 아밀로펙틴 유형은, 11 내지 16 몰%의 가지형성도를 특징으로 한다.
더 바람직한 하이퍼 가지형 아밀로펙틴의 가지형성도는 13 내지 16 몰%이다.
본 발명에 사용될 수 있는 아밀로펙틴은 중량 평균 분자량(Mw)에 대해 2000 내지 800000 달톤, 특히 2000 내지 300000, 특히 바람직하게 2000 내지 50000 달톤의 값을 갖는 것이 바람직하다.
앞에서 기술된 전분은 상업적으로 얻을 수 있다. 그 분리가 또한 문헌에 이미 알려져 있다. 그래서, 전분은 특히 감자, 타피오카(tapioca), 마니옥(manioc), 쌀, 밀 또는 옥수수로부터 분리될 수 있다. 이러한 농작물로부터 얻은 전분은 흔히 처음에는 가수분해 반응을 거친다. 이 반응 동안, 분자량은 약 20000000 달톤에서 수 백만 달톤으로 감소하고, 앞에서 명시한 값으로 분자량의 추가 분해가 이와 마찬가지로 이미 알려져 있다. 본 발명의 알돈산 에스테르를 제조하기 위해 특히 찰옥수수 전분 분해 분획물이 사용되는 것이 가능하고 특히 바람직하다.
앞에서 기술된 하이퍼 가지형 전분 분획물은 특히 독일 특허 출원서 102 17 994호에 기술되어 있다.
본 발명의 알돈산 에스테르를 제조하기 위해 다당류 유도체를 사용하는 것이 또한 가능하다. 이러한 것은 특히 하이드록시알킬 전분, 예를 들어, 하이드록시에틸 전분과 하이드록시프로필 전분을 포함하고, 이는 앞에 기술된 전분, 특히 아밀로펙틴으로부터 하이드록시알킬화를 통해 얻어질 수 있다. 이 중, 하이드록시에틸 전분(HES)이 바람직하다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 HES는 아밀로펙틴의 하이드록시에틸화 유도체로, 이는 찰옥수수 전분의 95% 이상을 차지하는 글루코오스 중합체이다. 아밀로펙틴은 글루코오스 단위로 구성되고, 이 단위는 α-1,4-글리코시드 결합에 존재하고 α-1,6-글리코시드 가지를 갖는다.
HES는 유리한 유동학적 특성을 갖고, 현재 임상적으로 부피 치환제(volume replacement agent)로 사용되고 혈액 희석 요법을 위해 사용된다 {Sommermeyer 등, Krankenhauspharmazie, Vol. 8 (8, 1987) 페이지 271 - 278과, Weidler 등, Arzneimettelforschung/Drug Res., 41, (1991) 페이지 494-498}.
HES는, 본질적으로 중량 평균 분자량(Mw), 수 평균 분자량(Mn), 분자량 분포 및 치환 레벨(substitution level)을 통해 특징이 기술된다. 에테르 결합에서 하이드록시에틸기로 치환하는 것은 이 경우 무수 글루코오스 단위의 탄소 2, 3 및 6에서 가능하다. 치환 레벨은 이와 관련해서, 모든 글루코오스 단위의 비율로 치환된 글루코오스 분자를 기준으로 하는 DS ("치환도"), 또는 글루코오스 단위 당 하이드록시에틸기의 평균 개수를 나타내는 MS ("몰 치환")으로 기술된다.
치환 레벨 MS(몰 치환)은 무수 글루코오스 당 하이드록시 에틸기의 평균 개수로 정의된다. 이는 시료 중 하이드록시에틸기의 전체 개수로부터, 예를 들어, 모르간(Morgan) 방법, 에테르 분해 및 이후 이를 통해 형성된 요오드화 에틸과 에틸렌의 정량 측정을 통해 측정된다.
이와 대조적으로, 치환 레벨 DS(치환도)는 모든 무수 글루코오스 단위 중 일정 비율인 치환된 무수 글루코오스 단위로 정의된다. 이는 시료를 가수분해한 후 치환되지 않은 글루코오스의 측정된 양으로부터 측정될 수 있다. 이러한 정의로부터, MS > DS라는 것이 분명해진다. 일 치환만이 존재하는 경우, 각각의 치환된 무수 글루코오스 단위는 하나의 하이드록시에틸기만을 갖고, MS = DS가 된다.
하이드록시에틸 잔류물의 치환 레벨 MS는 0.1 내지 0.8인 것이 바람직하다. 하이드록시에틸 전분 잔류물의 치환 레벨 MS는 0.4 내지 0.7인 것이 특히 바람직하다.
하이드록시에틸화를 위한 치환되지 않은 무수 글루코오스 단위에서 개별 하이드록시기의 반응성은 반응 조건에 따라 다르다. 그래서 특정한 범위 내에서 치환 패턴, 즉 개별 중합체 분자 위에 무작위로 분포한, 개별적으로 서로 다르게 치환된 무수 글루코오스에 영향을 미칠 수 있다. C2 위치와 C6 위치가 우선적으로 하이드록시에틸화되는 것이 유리하고, 보다 용이한 접근성 때문에 C6가 보다 흔하게 치환된다.
본 발명의 목적을 위해 하이드록시에틸 전분(HES)을 사용하는 것이 바람직한데, 이는 C2 위치에서 우선적으로 치환되고 가능한 한 균질하게 치환된다. 이러한 HES의 제조는 EP 0 402 724 B2에 기술되어 있다. 이는 생리학적으로 적당한 시간 내에 완전하게 분해되고, 다른 한편으로, 이렇지만 조절 가능한 제거 작용을 보여준다. 우세한 C2 치환은 α-아밀라아제가 하이드록시에틸 전분의 분해를 비교적 어렵게 한다. 완전한 분해를 보장하기 위해, 가능하면 계속해서 치환되지 않은 무수 글루코오스 단위가 중합체 분자 내에서 생기지 않는 것이 유리하다. 또한, 낮은 치환에도 불구하고, 이러한 하이드록시에틸 전분은 수성 매질에서 충분히 높은 용해도를 갖기 때문에, 용액은 또한 오랜 시간 동안 안정하고 응집물이나 젤을 형성하지 않는다.
무수 글루코오스 단위의 하이드록시에틸기를 기초로, 하이드록시에틸 전분 잔류물은 2 내지 15의 C2:C6 치환비를 갖는 것이 바람직하다. C2:C6 치환비는 3 내지 11인 것이 특히 바람직하다.
앞에서 기술된 다당류나 다당류 유도체의 알데히드기를 알돈산으로 선택적으로 산화시키는 것이 본래 이미 알려져 있다. 이는 순한 산화제, 예를 들어 DE 196 28 705 A1에 기재된 요오드/수산화칼륨, 또는 효소에 의해 영향을 받을 수 있다.
자유 알돈산이 반응에 사용될 수 있다. 염을 사용하는 것이 또 가능하다. 이러한 것은, 예를 들어 알돈산의 나트륨 및/또는 칼륨 염과 같은 특히 알칼리 금속 염을 포함한다.
본 발명의 알돈산 에스테르를 제조하기 위해 알코올이 사용된다. 알코올이란 용어는 HO 기가 있는 화합물을 포함한다. 이러한 HO 기는 특히 질소 원자 또는 페닐기에 결합될 수 있다.
기술 분야에 이미 알려져 있는 산성 알코올이 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 것은 특히 N-하이드록시이미드, 예를 들어 N-하이드록시숙신이미드와 설포-N-하이드록시숙신이미드, 치환된 페놀 및 하이드록시아졸, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸을 포함하고, N-하이드록시숙신이미드와 설포-N-하이드록시숙신이미드가 특히 바람직하다.
본 발명의 알돈산 에스테르를 제조하기 위한 더 적합한 산성 알코올은 문헌에 상세하게 기술되어 있다 (V.H.L. Lee, Ed., 펜타이드와 단백질 약물 전달, Marcel Dekker, 1991, 페이지 65).
본 발명의 특별한 양상에서, HO 기의 pka가 6 내지 12, 바람직하게 7 내지 11인 알코올이 사용된다. 이 값은 25℃에서 측정된 산 해리 상수를 가리키고, 이 값은 이 문헌에서 여러 번 인용된다.
알코올의 분자량은 80 내지 500 g/mol, 특히 100 내지 200 g/mol인 것이 바람직하다.
알코올은 반응 혼합물에 자유롭게 첨가될 수 있다. 적절한 경우 산 촉매 작용으로, 물 첨가시 알코올을 방출하는 화합물을 반응에 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 특별한 양상에서, 알돈산 또는 알돈산 염과의 반응을 위해 탄소 디에스테르가 사용된다. 이러한 화합물은, 탄산 또는 탄산염, 알코올 및 원하는 알돈산 에스테르만을 형성하면서, 반응이 특히 신속하고 유연하도록 한다.
바람직한 탄소 디에스테르는, 특히, N'N-숙신이미딜 탄산염과 설포-N'N-숙신이미딜 탄산염이다.
이러한 탄소 디에스테르는 비교적 적은 양이 사용될 수 있다. 그래서, 탄소 디에스테르는, 알돈산 및/또는 알돈산 염을 기준으로, 1 내지 3 몰 과량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 과량이 사용될 수 있다. 탄소 디에스테르 사용시 반응 시간은 비교적 짧다. 그래서, 반응은 많은 경우 2 시간 후, 바람직하게는 1 시간 후 완료될 수 있다.
알돈산 에스테르를 제공하는 반응은 무수 비양성자성 용매에서 일어나는 것이 바람직하다. 물 함량은 바람직하게는 0.5 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 중량%를 넘지 말아야 한다. 적절한 용매는, 특히, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드(DMA) 및/또는 디메틸포름아미드(DMF)이다.
에스테르화 반응이 본래 알려져 있고, 임의의 방법을 사용할 수 있다. 알돈산을 제공하기 위한 반응은 특히 활성화 화합물을 사용해서 일어날 수 있다. 이러한 절차는 자유 알코올 사용시 적당하다. 활성화 화합물은, 예를 들어, 디시클롤헥실카르보디이미드(DCC)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 같은, 특히 카르보디이미드를 포함한다.
자유 알코올 사용시, 이 자유 알코올은 몰 과량 사용될 수 있다. 본 발명의 특별한 양상에서, 알코올 성분은 알돈산 및/또는 알돈산 유도체를 기준으로, 바람직하게는 5 내지 50배 몰 과량, 특히 바람직하게는 8 내지 20배 과량 사용된다.
알돈산 에스테르를 제공하기 위한 반응은 순한 조건에서 진행된다. 그래서, 상술된 반응은, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 특히 바람직하게는 10℃ 내지 30℃의 온도에서 실행될 수 있다.
본 발명의 특별한 양상에서, 반응은 낮은 염기 활성으로 일어난다. 낮은 염기 활성은 10배 과량의 물에 반응 혼합물을 가해서 측정될 수 있다. 이러한 경우, 첨가 전 25℃에서 물의 pH는 7.0이고, 물은 본질적으로 완충액을 포함하지 않는다. 반응 혼합물의 염기 활성은 반응 혼합물을 가한 후 25℃에서 pH를 측정해서 얻어진다. 첨가 후 이 혼합물의 pH는 바람직하게는 9.0보다 크지 않고, 특히 바람직하게는 8.0보다 크지 않으며, 특히 바람직하게는 7.5보다 크지 않다.
HES 알돈산, 예를 들어 N-하이드록시숙신이미드와의 반응은, 물을 제외한 무수 DMA에서, 실온에서 부드러운 반응으로 EDC와 반응해서, HES-산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르를 제공한다. 이와 관련해서, 최대 과량 존재하는 무수 글루코오스의 OH 기와 EDC의 반응을 통해 HES 분자의 부 반응이 일어나지 않고, EDC와 알돈산으로부터 초기 형성된 O-아실 이소우레아의 해당 N-아실 우레아로의 재배열 반응이 억제된다는 것이 특히 놀랍다.
상술된 반응을 통해 얻어진 용액은 알돈산 에스테르를 분리하지 않고 결합(coupling) 반응에 사용될 수 있다. 비양성자성 용매에서 미리 활성화된 알돈산의 부피는 일반적으로 완충액 부피에 용해된 타깃 단백질에 비해 작기 때문에, 대부분의 경우 비양성자성 용매의 양은 간섭 효과가 없다. 바람직한 용액은 적어도 10 중량%의 알돈산 에스테르, 바람직하게는 적어도 30 중량%의 알돈산 에스테르, 특히 바람직하게는 적어도 50 중량%의 알돈산 에스테르를 포함한다.
알돈산 에스테르는 비양성자성 용매, 예를 들어 DMA의 용액으로부터, 예를 들어 무수 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤과 같이 이미 알려진 침전제에 의해 침전될 수 있고, 일 회 이상 이 절차를 반복해서 정제될 수 있다. 바람직한 고형물은 적어도 10 중량%의 알돈산 에스테르, 바람직하게는 적어도 30 중량%의 알돈산 에스테르, 특히 바람직하게는 50 중량%의 알돈산 에스테르를 포함한다.
다음으로 이러한 알돈산 에스테르는, 예를 들어 HES화(HESylation)를 위한, 결합을 위한 물질로 분리될 수 있다. 이 동안, EDC 활성화 산과 상술한 부 반응은 일어나지 않는다.
결합을 위해, 적절한 pH에서, 바람직하게는 완충된 약제 활성 성분 수용액에, 활성화된 알돈산 용액을 또한 첨가할 수 있다. 약제 활성 성분은 적어도 하나의 아미노기를 포함하고, 이 아미노기는 알돈아미드를 제공하도록 반응할 수 있다. 바람직한 활성 성분은 단백질과 펩타이드를 포함한다.
반응의 pH는 활성 성분의 특성에 의존한다. 가능하다면, pH는 7 내지 9인 것이 바람직하고, 7.5 내지 8.5인 것이 특히 바람직하다.
결합(coupling)은 일반적으로 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃의 온도에서 일어나지만, 이는 제한을 의도하지 않는다. 반응 시간은 적절한 방법을 통해 쉽게 확인될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 100시간, 바람직하게는 20시간 내지 48시간이다.
알돈산 에스테르는 약제 활성 성분에 대해 과량 사용될 수 있다. 알돈산 에스테르는, 약제 활성 성분을 기준으로, 바람직하게는 1 내지 5배 몰 과량, 특히 바람직하게는 1.5배 내지 2배 과량으로 사용된다.
본질적으로 앞에서 명시한 반응의 유일한 부산물은 알코올, 예를 들어 N-하이드록시숙신이미드로, 이는 결합 생성물로부터, 예를 들어 초 여과법(ultrafiltration)을 통해 쉽게 분리될 수 있다. 일어날 수 있는 부 반응은 자유 산과 자유 알코올을 위한 물과의 가수분해이다. 따라서, 본 발명의 알돈산 에스테르가 대부분 약제 활성 성분과의 결합 반응에 참여하는 것이 특히 놀랍다. 이는, 예로부터, 특히 도면에 도시된 크로마토그램을 통해서 분명히 알 수 있다.
도 1은, 단량체와 이량체 알부민이 분명하게 분리되어 있는, 반응하지 않은 소 알부민(BSA)의 MALLS-GPC 크로마토그램.
도 2는, 반응하지 않은 HES 10/0.4 숙신이미딜 에스테르의 MALLS-GPC 크로마토그램.
도 3은, HES 10/0.4 숙신이미딜 에스테르와 BSA의 반응 생성물의 MALLS-GPC 크로마토그램으로, 도시된 신호는 굴절률(RI), UV 검출기 및 90도에서 광 산란 신호의 3중 검출의 신호인, MALLS-GPC 크로마토그램.
도 4는, 시간에 대해 분자량을 나타내는, HES 10/0.4 숙신이미딜 에스테르와 BSA의 반응 생성물의 MALLS-GPC 크로마토그램.
본 발명은, 예와 비교예를 통해 아래에서 보다 상세하게 설명되지만, 본 발명을 이러한 예에 한정하도록 의도하지 않는다.
(예와 제조 방법)
예 1
N-하이드록시숙신이미드를 이용한 HES 10/0.4 산 에스테르의 제조
평균 분자량(Mw)이 10000 달톤이고 치환 레벨(MS)이 0.4이며, DE 196 28 705에 따라 사슬의 환원 말단에서 선택적으로 산화된 5g의 무수 하이드록시에틸 전분을 40℃에서 30㎖의 무수 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 용액을 냉각시킨 후, N-하이드록시숙신이미드의 10배 몰량을 수분을 제거하고 가한다. 다음으로, HES 산과 동일한 몰량의 EDC를 조금씩 가하고, 반응 혼합물은 첨가 후 24시간 내에 완전히 반응하도록 한다. 반응 생성물은 이후 무수 아세톤을 이용해서 침전되고 반복된 재침전을 통해 정제된다.
예 2
미오글로빈과 결합된 HES 10/0.4 산의 제조
15㎎의 미오글로빈을 20㎖의 증류수에 용해하고, 수산화나트륨 용액을 이용해서 pH를 7.5로 조절한다. 예 1에서 제조된 1.5g의 HES 10/0.4 산 N-하이드록시숙신이미드를 1시간 동안 이 용액에 조금씩 가하고, 수산화나트륨 용액을 가해서 pH를 7.5로 일정하게 유지시킨다.
혼합물을 밤새 교반한다.
HES화 미오글로빈의 형성은 겔 투과 크로마토그래피에 의해, 사용된 미오글로빈 기준으로 70%의 수득율로 결정된다.
예 3
N'N-디숙신이미딜 탄산염을 이용한 HES 10/0.4 산 에스테르의 제조
0.02 mmol(0.14g에 해당)의 무수 HES 10/0.4 산을 수분을 제거한 2㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 0.02 mmol의 N'N-디숙신이미딜 탄산염을 이 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응이 완료되도록 한다.
예 4
소의 혈청 알부민과 HES 10/0.4 산의 결합 생성물의 제조
50㎎의 소의 혈청 알부민(0.7mmol에 해당하는 BSA)을 pH 8.4의 0.3몰 이탄산염 용액 6㎖에 용해시킨다. 예 3의 혼합물을 이 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반해서 반응이 완료되도록 한다.
반응이 잘 이루어졌다는 것은, 다중 검출 {UV 280nm, MALLS 광 산란 검출기 (MALLS = 다중각 레이저 광 산란), RI 검출기}을 구비한 저압 HPGPC에 의해 증명된다.
도 1 내지 4는, 비교를 위해 반응하지 않은 HES 10/0.4 숙신이미딜 에스테르, 출발 물질 BSA 및 반응 혼합물의 크로마토그램을 도시한다.
반응의 성공은 BSA 피크의 상당한 감소와 280nm에서 검출된 더 높은 분자량 피크의 등장으로부터 분명히 알 수 있다.
예 5
N'N-디숙신이미딜 탄산염을 이용한 HES 50/0.7 산 에스테르의 제조
0.02 mmol (0.5g)의 무수 HES 50/0.7 산을, 물을 제거한 무수 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시킨다. 0.02 mmol의 N'N-디숙신이미딜 탄산염을 이 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응이 완료되도록 한다.
예 6
BSA와 HES 50/0.7 결합 생성물의 제조
50㎎의 소의 혈청 알부민 BSA(0.7 mmol)를 pH가 8.4인 0.3몰의 이탄산염 용액 6㎖에 용해시킨다. 예 5에서 활성화된 HES 50/0.7 산 용액을 이 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반해서 반응이 완전히 진행되도록 한다.
반응 혼합물은 예 4에 기술된 3중 검출을 구비한 저압 HPGPC에 의해 분석 모니터링된다.
반응의 성공은, 반응하지 않은 BSA에 대해서는 280nm에서 신호의 감소와, 결합 생성물에 대해서는 더 큰 분자량으로 이동한 신호의 해당 출현으로부터 분명하게 알 수 있다. 이러한 이동은 HES 산의 더 큰 분자량에 따라 예 4에서 더 크다.
상술한 바와 같이, 본 발명은, 종래의 단점을 피하면서, 다당류나 다당류 유도체를 아미노기를 함유한 활성 성분에 순수한 수성 시스템 또는 이와 달리 물과의 용매 혼합물에서 결합시킬 수 있는 화합물을 제공하는데 사용된다.

Claims (54)

  1. 사슬의 환원 말단에서 알돈산으로 선택적으로 산화된 다당류의 알돈산 에스테르.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 다당류는 전분 분획물(starch fraction)인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 전분 분획물은 아밀로펙틴 분해 분획물인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 아밀로펙틴 분해 분획물은 산 분해 및 찰옥수수 전분의 α-아밀라아제에 의한 분해를 통해 얻어지는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 아밀로펙틴 분해 분획물은 산 분해 또는 찰옥수수 전분의 α-아밀라아제에 의한 분해를 통해 얻어지는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 전분 분획물의 평균 분자량(Mw)은 2000 내지 50000 달톤이고, 평균 가지형성(branching)은 5 내지 10 몰%의 α-1,6-글리코시드 결합(α-1,6-glycosidic linkage)인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 전분 분획물의 평균 분자량(Mw)은 2000 내지 50000 달톤이고, 평균 가지형성은 5 내지 10 몰%의 α-1,6-글리코시드 결합인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 전분 분획물의 평균 분자량(Mw)은 2000 내지 50000 달톤이고, 평균 가지형성은 10보다 크고 25 몰% 이하의 α-1,6-글리코시드 결합인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 전분 분획물의 평균 분자량(Mw)은 2000 내지 50000 달톤이고, 평균 가지형성은 10보다 크고 25 몰% 이하의 α-1,6-글리코시드 결합인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  10. 제 2항에 있어서, 상기 전분 분획물은, 찰옥수수의 하이드록시에틸 전분 분획물인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 하이드록시에틸 전분 분획물의 평균 분자량(Mw)은 2 내지 300000 달톤이고, 치환 레벨(substitution level)(MS)은 0.1 내지 0.8이며, 무수 글루코오스의 탄소 원자 C2와 C6에서 치환기의 C2/C6 비는 2 내지 15인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 알돈산 에스테르의 알코올 성분이 유도되는 알코올의 분자량은 80 내지 500 g/mol인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 알돈산 에스테르의 알코올 성분이 유도되는 알코올의 pka는 6 내지 12인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 알돈산 에스테르 중, 상기 알돈산 에스테르의 알코올 성분이 유도되는 알코올은, HO-N 기 또는 페놀기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 알돈산 에스테르의 알코올 성분이 유도되는 알코올은, N-하이드록시숙신이미드, 설포-N-하이드록시숙신이미드, 치환 페놀 및 하이드록시벤조트리아졸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 알돈산 에스테르의 상기 알코올 성분이 유도되는 상기 알코올은, N-하이드록시숙신이미드와 설포-N-하이드록시숙신이미드인 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 하나 또는 복수의 알돈산 에스테르를 포함하는 고형물.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 하나 또는 복수의 알돈산 에스테르를 포함하는 용액.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 용액은 하나 또는 복수의 유기 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 용액.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 용액은 0.1 중량% 이상 내지 0.5 중량% 이하의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용액.
  21. 제 18항에 있어서, 상기 용액은 하나 또는 복수의 비양성자성 용매(aprotic solvent)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 용액.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 용매는, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 디메틸포름아미드(DMF)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 용액.
  23. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 알돈산 에스테르를 제조하는 방법으로서,
    하나 또는 복수의 알돈산은 비양성자성 용매에서 하나 또는 복수의 알코올 성분과 반응하는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  24. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 알돈산 에스테르를 제조하는 방법으로서,
    하나 또는 복수의 알돈산은 비양성자성 용매에서 하나 또는 복수의 알코올 성분과 반응하는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 알코올 성분은, 상기 알돈산을 기준으로 5 내지 50배 몰 과량(molar excess) 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  26. 제 23항에 있어서, 상기 알코올 성분은, 상기 알돈산을 기준으로 5 내지 50배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 상기 알코올 성분은, 상기 알돈산을 기준으로 5 내지 50배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  28. 제 24항에 있어서, 상기 알코올 성분은, 상기 알돈산을 기준으로 5 내지 50배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  29. 제 23항에 있어서, 상기 반응은 하나 또는 복수의 카르보디이미드(carbodiimide)의 사용으로 일어나는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  30. 제 24항에 있어서, 상기 반응은 하나 또는 복수의 카르보디이미드(carbodiimide)의 사용으로 일어나는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 29항에 있어서, 상기 카르보디이미드는 상기 알돈산을 기준으로 1 내지 3배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  34. 제 29항에 있어서, 상기 카르보디이미드는 상기 알돈산을 기준으로 1 내지 3배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  35. 제 30항에 있어서, 상기 카르보디이미드는 상기 알돈산을 기준으로 1 내지 3배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  36. 제 30항에 있어서, 상기 카르보디이미드는 상기 알돈산을 기준으로 1 내지 3배 몰 과량 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  37. 제 23항에 있어서, 알돈산과의 반응을 위해 탄소 디에스테르(carbonic diester)가 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  38. 제 24항에 있어서, 알돈산과의 반응을 위해 탄소 디에스테르(carbonic diester)가 사용되는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제 23항에 있어서, 상기 반응은 0 내지 40℃의 온도에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  42. 제 24항에 있어서, 상기 반응은 0 내지 40℃의 온도에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  43. 제 23항에 있어서, 상기 반응은 pH 7.0 이상 내지 pH 7.5 이하의 염기 활성에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
  44. 제 24항에 있어서, 상기 반응은 pH 7.0 이상 내지 pH 7.5 이하의 염기 활성에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 알돈산 에스테르 제조 방법.
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