ES2924104T3 - Compuestos azaindazólicos para su uso en lesiones tendinosas y/o ligamentosas - Google Patents

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James Paul Lajiness
Rainer Machauer
Swapnil Malekar
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Farshad RAMAZANI
Anne-Catherine REMOND
Thomas Ullrich
Peggy Usselmann
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, un método para fabricar los compuestos de la invención y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos azaindazólicos para su uso en lesiones tendinosas y/o ligamentosas
Campo de la invención
La invención proporciona compuestos azaindazólicos, composiciones farmacéuticas y combinaciones de estos, y el uso de estos para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
Antecedentes de la invención
Los tendones y ligamentos constituyen una parte esencial del sistema musculoesquelético al conectar los músculos con los huesos y los huesos con los huesos, respectivamente. Tanto los tendones como los ligamentos se generan mediante el mismo proceso de diferenciación (Schweitzer, R. et al. Development, octubre de 2001;128(19):3855-66). Si bien se ha encontrado que varios factores de crecimiento y factores de transcripción específicos están involucrados en la tenogénesis durante los procesos de desarrollo y reparación, una comprensión detallada de las patologías de los tendones aún está en sus inicios.
Una revisión de la biología de los tendones (Duprez D. et al., Nature, 2015, 11,223-233) resume los avances realizados en la biología de los tendones hasta la fecha y destaca que todavía existe la necesidad de tratamientos eficaces para las lesiones tendinosas.
Hasta la fecha, el tratamiento habitual para la rotura tendinosa es la cirugía, mientras que para la degeneración tendinosa se utiliza la fisioterapia.
Las terapias celulares y el plasma rico en plaquetas son algunas de las estrategias que se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para las lesiones tendinosas.
Compendio de la invención
Existe una necesidad de desarrollar compuestos que sean útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y ligamentosas. Dicho compuesto tendría aplicaciones, entre otras cosas, en el tratamiento de lesiones tendinosas y ligamentosas, particularmente para la reparación de tendones y ligamentos.
La invención proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas de estos y combinaciones de estos, donde los compuestos son inductores de la expresión del gen de escleraxis. En el presente documento se proporcionan además métodos para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
En el presente documento se describen varias realizaciones de la invención.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000002_0001
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) y uno o más agentes terapéuticamente activos.
En el presente documento se proporciona además un método para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) para su uso como medicamento.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000003_0001
R1 se selecciona entre alquilo C1-C3 y halógeno;
R2 se selecciona entre NHSO2(CH2)nR3 o SO2NR5R6;
n es 0 o 1;
R3 se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; un sistema anular aromático bicíclico condensado;
R4 se selecciona entre halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, alquilo C1-C3, hidroxilo, haloalquilo C1-C3, NHC(O)CH3, haloalcoxi C1-C3, SO2NH(CH3); y/o
dos R4 en átomos de carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo heterocíclico condensado con el anillo de fenilo y estando opcionalmente sustituido con C(O)CH3;
R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C3;
R6 se selecciona entre un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R7; fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; un anillo heterocíclico no aromático de 4 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con oxo; bencilo;
R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno, alquilo C1-C3, C(O)OH, hidroxialquilo C1-C3;
o
R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R6; un sistema anular bicíclico saturado de 6 a 8 miembros;
R8 se selecciona independientemente entre halógeno; hidroxialquilo C1-C3; C(O)NH2; hidroxilo; haloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxilo; fenoxi; SO2alquilo C1-C3.
A menos que se especifique lo contrario, las expresiones «compuestos de la presente invención» o «compuestos de la invención» se refieren a compuestos de fórmula (I), o subfórmulas de esta (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), y sus sales, así como a todos los estereoisómeros (que incluyen diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros, productos de adición interna isomérica y compuestos marcados isotópicamente (que incluyen sustituciones con deuterio), así como restos formados inherentemente.
Como se usa en el presente documento, la expresión «alquilo C1-C3» se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a tres átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los ejemplos de alquilo C1-C3 incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo).
Como se usa en el presente documento, la expresión «hidroxialquilo C1-C3» se refiere a un radical de fórmula -Ra-OH, donde Ra es alquilo C1-3 como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de hidroxialquilo C1-C3 incluyen, sin carácter limitante, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión «cicloalquilo C3-C6» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados de 3-6 átomos de carbono. La expresión «cicloalquilo C4-C6" debe interpretarse de forma correspondiente. Los ejemplos de cicloalquilo C4-C6 incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión «alcoxi C1-C3" se refiere a un radical de la fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo C1-C3 como se ha definido de forma general anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C1-C3 incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.
«Halógeno» o «halo» se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
Como se usa en el presente documento, la expresión «halógeno-alquilo C1-C3» o «haloalquilo C1-C3» se refiere a un radical alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, como se han definido anteriormente. Los ejemplos de halógeno-alquilo C1-C3 incluyen, sin carácter limitante, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1-bromometil-2-bromoetilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión «haloalcoxi C1-C3» se refiere a un radical alcoxi C1-C3, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, como se han definido anteriormente. Los ejemplos de haloalcoxi C1-C3 incluyen trifluorometoxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión «anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S», cuando se refiere a dos R4 en átomos de carbono adyacentes de un anillo de fenilo, se refiere a un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S e incluye, sin carácter limitante, dioxolano, morfolina.
Como se usa en el presente documento, la expresión «anillo heterocíclico no aromático de 4 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S», en relación con R6, se refiere a un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono anular e incluye, sin carácter limitante, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopi rano.
Como se usa en el presente documento, la expresión «anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S», cuando se refiere a R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos, se refiere a un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene N que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S e incluye, sin carácter limitante, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina. Preferentemente, es pirrolidina.
Como se usa en el presente documento, la expresión «sistema anular bicíclico saturado de 6 a 8 miembros», cuando se refiere a R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos, se refiere a un sistema anular bicíclico saturado de 6, 7 u 8 miembros que contiene N e incluye, sin carácter limitante, hexahidrociclopentapirrol, azabiciclo[3.1.0]hexano.
Como se usa en el presente documento, la expresión «opcionalmente sustituido una vez o más de una vez» significa preferentemente una, dos o tres veces.
Como se usa en el presente documento, «tendón» se refiere al tejido conjuntivo que conecta el músculo con el hueso y es capaz de resistir la tensión. Preferentemente, el tendón se refiere al tendón de Aquiles o al tendón del manguito rotador.
Como se usa en el presente documento, «ligamento» se refiere al tejido conjuntivo que conecta hueso con hueso.
Como se usa en el presente documento, la expresión «lesión tendinosa» o «lesiones tendinosas» incluye lesiones tanto agudas como crónicas. Las lesiones agudas son el resultado de un episodio traumático que conduce, por ejemplo, a la rotura parcial o completa del tendón. Las lesiones crónicas son las que conducen a la degeneración tendinosa sin rotura del tendón. También pueden producirse lesiones agudas, además de lesiones crónicas, que conducen a una posible rotura posterior parcial o completa del tendón degenerado.
Como se usa en el presente documento, la expresión «lesión ligamentosa» o «lesiones ligamentosas» incluye lesiones tanto agudas como crónicas. Las lesiones agudas son el resultado de un episodio traumático que conduce, por ejemplo, a la rotura parcial o completa del ligamento. Las lesiones crónicas son las que conducen a la degeneración ligamentosa sin rotura del ligamento. También pueden producirse lesiones agudas, además de lesiones crónicas, que conducen a una posible rotura posterior parcial o completa del ligamento degenerado.
Como se usa en el presente documento, el término «tenogénesis» se refiere a la generación de tejido tendinoso o ligamentoso.
La generación de tejido ligamentoso también se puede denominar ligamentogénesis. La tenogénesis se puede lograr mediante la inducción de la expresión del gen de escleraxis, la expresión del gen de tenomodulina y/o de colágeno tipo I (Col1a2).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000005_0001
donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIa) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000005_0002
donde R5 y R6 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIb) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000005_0003
donde R5 y R6 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (111) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000006_0001
donde R1 y R3 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIIa) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000006_0002
donde R3 es como se define en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIIa) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000006_0003
donde R3 es como se define en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I).
En el presente documento se describen diversas realizaciones enumeradas de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 1. Un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000006_0004
R1 se selecciona entre alquilo C1-C3 y halógeno;
R2 se selecciona entre NHSO2(CH2)nR3 o SO2NR5R6;
n es 0 o 1 ;
R3 se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; un sistema anular aromático bicíclico condensado;
R4 se selecciona entre halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, alquilo C1-C3, hidroxilo, haloalquilo C1-C3, NHC(O)CH3, haloalcoxi C1-C3, SO2NH(CH3); y/o
dos R4 en átomos de carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo heterocíclico condensado con el anillo de fenilo y estando opcionalmente sustituido con C(O)CH3;
R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C3;
R6 se selecciona entre un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R7; fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; un anillo heterocíclico no aromático de 4 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con oxo; bencilo;
R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno, alquilo C1-C3, C(O)OH, hidroxialquilo C1-C3;
o
R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R6; un sistema anular bicíclico saturado de 6 a 8 miembros;
Rs se selecciona independientemente entre halógeno; hidroxialquilo C1-C3; C(O)NH2; hidroxilo; haloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxilo; fenoxi; SO2alquilo C1-C3.
Realización 2. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 de fórmula (II) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000007_0001
Realización 3. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 de fórmula (IIa) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000007_0002
Realización 4. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 de fórmula (IIb) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000007_0003
Realización 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4, donde
R5 es H o metilo;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R7; y
R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3. Realización 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5, donde
R5 es H o metilo;
R6 es ciclobutilo sustituido una vez o dos veces con R7; y
R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno.
Realización 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5, donde
R5 es H o metilo;
R6 es ciclopentilo sustituido una vez con hidroxilo o hidroxialquilo C1-C3.
Realización 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5, donde
R5 es H o metilo;
R6 es ciclohexilo sustituido una vez o dos veces con R7; y
R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo o alquilo C1-C3.
Realización 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4, donde R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 miembros que está sustituido una vez, dos veces o tres veces con Rs;
Rs se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxialquilo C1-C3.
Realización 10. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 de fórmula (111) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000008_0001
Realización 11. Un compuesto de acuerdo con la realización 10 de fórmula (Illa) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000008_0002
Realización 12. Un compuesto de acuerdo con la realización 10 de fórmula (lllb) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000009_0001
Realización 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 o 10 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde
R3 es fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R4; y
R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alcoxi C1-C3, ciano.
Realización 14. Un compuesto de acuerdo con la realización 13 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con halógeno.
Realización 15. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona entre
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-metoxibencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-difluorobencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-sulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-cloro-3-fluorobencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)ciclohexanosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
5- (4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-cianobencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(4,4-dimetilcidohexil)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-4-metilbencenosulfonamida;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]pindm-5-N)-N-(1-(hidmximetN)ddopentN)-3-metNbencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-doro-4-fluorobencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-dorobencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(1-(hidroximetil)cidopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-2-hidroxi-5-metilbencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]pindm-5-N)-3-don>N-(2-hidmxiddopentN)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(4-metilcidohexil)bencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-fenilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-cidohexil-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]piridm-5-N)-N-ddohexN-3-metNbencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-fluorobencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)-3-dorobencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3,4-didorobencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-hidroxicidohexil)bencenosulfonamida;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]pindm-5-N)-3-don>N-(4-hidmxiddohexN)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-(hidroximetil)cidobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-fluoro-N-fenilbencenosulfonamida;
4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida; 5- (2-doro-4-((hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)fenil)-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-3-amina;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-doro-2-fluorofenil)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida; 1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(2,3-didorofenil)bencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(4-hidroxi-4-metilcidohexil)bencenosulfonamida; N-(4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]pindm-5-N)-3-domfenN)-1-fenNmetanosulfonamida;
N-(5-(N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfamoil)-2-metoxifenil)acetamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
5-(4-(3-azabicido[3.1.0]hexan-3-ilsulfonil)-2-dorofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]pi ridin-3-amina;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxicidobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxicidohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-metoxibencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)cidohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]pindm-5-N)-N-(4-hidroxiddohexN)-3-metNbencenosulfonamida;
1- ((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-bencil-3-dorobencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)piridin-3-sulfonamida;
5- (2-doro-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]piridm-5-N)-N-terf-butN-3-fluorobencenosulfonamida;
N1-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-N4-metilbenceno-1,4-disulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida;
4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]pindm-5-N)-N-(4-hidmxi-4-metNddohexN)-3-metNbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)naftaleno-2-sulfonamida;
2- (1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)etanol;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-(hidroximetil)cidobutil)bencenosulfonamida;
4- acetil-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida; 5- (2-doro-4-((3-fenoxiazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-3-amina;
N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
2-(4-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)piperazin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-dorofenil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxicidohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida; y
5- (2-doro-4-((3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina.
Realización 16. Un compuesto de acuerdo con la realización 15 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona entre
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida;
(S)-(1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
(S)-(1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
(2R,4R)-1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida;
(1R,2S)-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
(S) -(1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
(S)-1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida; y
4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida.
Realización 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Realización 18. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso como medicamento.
Realización 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
Realización 21. Un compuesto para su uso de acuerdo con la realización 20, donde la lesión tendinosa es una rotura tendinosa parcial.
Realización 22. Un compuesto para su uso de acuerdo con la realización 20, donde la lesión tendinosa es una rotura tendinosa completa.
Realización 23. Un compuesto para su uso de acuerdo con la realización 20 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde la lesión tendinosa es una degeneración tendinosa.
Realización 24. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 20 a 23 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde el tendón es el tendón de Aquiles.
Realización 25. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 20 a 23 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde el tendón es un tendón del manguito rotador.
Realización 26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 16 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
Realización 27. Un compuesto para su uso de acuerdo con la realización 26 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde la lesión ligamentosa es una rotura ligamentosa parcial.
Realización 28. Un compuesto para su uso de acuerdo con la realización 26 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde la lesión ligamentosa es una rotura ligamentosa completa.
Realización 29. Un compuesto para su uso de acuerdo con la realización 26 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde la lesión ligamentosa es una degeneración ligamentosa.
Realización 30. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19 a 29, donde el compuesto es 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Realización 31. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19 a 29, donde el compuesto es 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Realización 32. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19 a 29, donde el compuesto es 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Realización 33. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19 a 29, donde el compuesto es 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas diastereoisoméricas, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya todos los posibles isómeros de este tipo, incluidas las mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Como se usan en el presente documento, los términos «sal» o «sales» se refieren a una sal de adición de ácido o adición de base de un compuesto de la invención. Las «sales» incluyen en particular las «sales farmacéuticamente aceptables». La expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales especialmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), (II) o (III) en forma de sal de tipo acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), (II) o (III) en forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina o trometamina.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas no marcadas, así como también formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento, con la excepción de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Por lo general se pueden preparar compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que se adjuntan utilizando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado con anterioridad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente el deuterio, se puede definir mediante el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», como se usa en el presente documento, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como dadores y/o aceptores de puentes de hidrógeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
Como se usa en el presente documento, la expresión «portador farmacéuticamente aceptable» incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizadores farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y similares y combinaciones de estos, que conocerán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22.a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, mejorar los síntomas, aliviar las afecciones.
Como se usa en el presente documento, el término «sujeto» se refiere a un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas.
Como se usa en el presente documento, un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida de un tratamiento de este tipo.
Como se usa en el presente documento, se debe interpretar que el término «un», «uno/a», «el/la» y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente.
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o el lenguaje ilustrativo (por ejemplo, «tal/es como») proporcionado en el presente documento tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención que por lo demás se reivindica.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención, puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como racematos, isómeros ópticos (enantiómeros), diastereómeros, isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros o mezclas de estos. Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en los racematos, diastereómeros, isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de estos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear de este modo un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos o pueden incluir otros disolventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos de forma inherente o por diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen agua); por lo tanto, se pretende que la invención englobe tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se usan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término «hidrato» se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluidas las sales, hidratos y solvatos de estos, pueden formar polimorfos de forma inherente o por diseño.
Habitualmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas proporcionados a continuación.
Esquema 1
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Un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R2 son como se definen en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 1 acoplando un compuesto de fórmula (I-1) donde X1 es un halógeno, por ejemplo, cloro, con un compuesto de fórmula (I-2) donde R1 y R2 son como se definen en el presente documento con relación a un compuesto de fórmula (I) y X2 es un halógeno o un derivado de ácido borónico en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, y un catalizador adecuado, preferentemente un catalizador basado en paladio tal como, por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2Ch) o tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4). Cuando X2 es un derivado de ácido borónico tal como, por ejemplo, pinacolato de ácido borónico, el acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de sodio. Cuando X2 es un halógeno tal como, por ejemplo, bromo, el acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un estannano tal como, por ejemplo, hexametildiestaño.
Los compuestos de fórmula (I-1) y (I-2) se pueden obtener como se describe en los esquemas y ejemplos más adelante.
Esquema 1a
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Un compuesto de fórmula (I) donde Ri y R2 son como se definen en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 1a llevando a cabo los siguientes pasos:
Paso 1: Un compuesto de fórmula (I-3) donde Ri y R2 son como se definen en el presente documento con relación a un compuesto de fórmula (I) se puede obtener acoplando un compuesto de fórmula (I-2) donde Ri y R2 son como se definen en el presente documento con relación a un compuesto de fórmula (I) y donde X2 es un halógeno, por ejemplo, bromo, con 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio y un catalizador adecuado, por ejemplo, dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCl2(dppf)).
Paso 2: Un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R2 son como se definen en el presente documento se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (I-3) donde R1 y R2 son como se definen en el presente documento con relación a un compuesto de fórmula (I) con una solución que contenga hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol. Se puede obtener 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo como se describe en los esquemas y ejemplos más adelante.
Esquema 2
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Un compuesto de fórmula (II) donde Ri, R5 y R6 son como se definen en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2 llevando a cabo los siguientes pasos:
Paso 1: Se puede obtener 5-cloro-3-nitro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina tratando 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina con un agente de nitración tal como, por ejemplo, ácido nítrico en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico.
Paso 2: Se puede obtener 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina mediante la hidrogenación de 5-cloro-3-nitro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina en presencia de un agente de hidrogenación adecuado, por ejemplo, H2, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol.
Paso 3: Un compuesto de fórmula (II-2) donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento se puede obtener acoplando un compuesto de fórmula (II-5) donde R1 es como se define en el presente documento con un compuesto de fórmula (II-6) donde R5 y R6 son como se definen en el presente documento en presencia de una base adecuada, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano o piridina.
Paso 4: Se acopla 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina con un compuesto de fórmula (II-2) donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento en presencia de un estannano tal como, por ejemplo, hexametildiestaño, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4), en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano, para obtener un compuesto de fórmula (II) donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
Esquema 2a
Figure imgf000019_0001
Un compuesto de fórmula (II) donde Ri, R5 y R6 son como se definen en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2a llevando a cabo los siguientes pasos:
Paso 1: Se puede obtener 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo a partir de 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo en presencia de un agente de boración tal como, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio.
Paso 2: Un compuesto de fórmula (II-3) donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento se puede obtener haciendo reaccionar 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo con un compuesto de fórmula (II-2) donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento (el cual se puede obtener como se describe en el Esquema 2), en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio y un catalizador adecuado, por ejemplo, dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCh(dppf)).
Paso 3: Un compuesto de fórmula (II) donde R1, R5 y R6 son como se definen en el presente documento se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II-3) donde R1, R5 y R6 son como se definen en en el presente documento con una solución que contenga hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol.
Figure imgf000020_0002
Un compuesto de fórmula (III) donde Ri y R3 son como se definen en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3 llevando a cabo los siguientes pasos:
Paso 1: Un compuesto de fórmula (III-2') donde Ri y R3 son como se definen en el presente documento se puede obtener acoplando un compuesto de fórmula (III-5) donde Ri es como se define en el presente documento, con un compuesto de fórmula (III-6) donde R3 es como se define en el presente documento, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o piridina.
Paso 2: Un compuesto de fórmula (III-2) donde Ri y R3 son como se definen en en el presente documento se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (III-2') donde Ri y R3 son como se definen en el presente documento con un agente de boración adecuado tal como, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, triciclohexilfosfina (PCy3).
Paso 3: Un compuesto de fórmula (III) donde Ri y R3 son como se definen en el presente documento se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (III-2) donde Ri y R3 son como se definen en el presente documento con 5-cloro-i H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina, la cual se puede obtener como se describe en el Esquema 2, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio y un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2Ch), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esquema 3a
Figure imgf000020_0001
Un compuesto de fórmula (IIIa) donde R3 es como se define en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3a llevando a cabo los siguientes pasos:
Paso 1: Se puede obtener 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo combinando 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo con 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio y un catalizador adecuado, por ejemplo, dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCl2(dppf)).
Paso 2: Un compuesto de fórmula (IIIa-3) donde R3 es como se define en el presente documento se puede obtener tratando 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo con un compuesto de fórmula (III-6) donde R3 es como se define en el presente documento, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o piridina.
Paso 3: Un compuesto de fórmula (IIIa) donde R3 es como se define en el presente documento se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (IIIa-3) con una solución que contenga hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol. Esquema 3b
Figure imgf000021_0001
Un compuesto de fórmula (IIIb) donde R3 es como se define en el presente documento se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3b llevando a cabo los siguientes pasos:
Paso 1: Un compuesto de fórmula (IIIb-2') donde R3 es como se define en el presente documento se puede obtener tratando 4-bromo-3-metilanilina con un compuesto de fórmula (III-6) donde R3 es como se define en el presente documento, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o piridina.
Paso 2: Se puede obtener 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo tratando 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo con un agente de boración adecuado tal como, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, acetato de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano.
Paso 3: Un compuesto de fórmula (IIIb-3) donde R3 es como se define en el presente documento se puede obtener acoplando 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo con un compuesto de fórmula (IIIb-2') donde R3 es como se define en el presente documento en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio y un catalizador adecuado, por ejemplo, dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCh(dppf)).
Paso 4: Un compuesto de fórmula (IIIb) donde R3 es como se define en el presente documento se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (IIIb-3) con una solución que contenga hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de fórmula (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3) como se definen en el presente documento son útiles en la preparación de compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de Fórmula (I). Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3) o sales de este. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3) o sales de este en la elaboración de un compuesto de fórmula (I).
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la que se usa un producto intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de estos como material de partida y se realizan los pasos restantes, o en la que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se usan en forma de sus sales o material ópticamente puro.
Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos en general por los expertos en la técnica.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende los pasos de:
a) acoplar un compuesto de fórmula (I-1) como se define en el presente documento con un compuesto de fórmula (I-2) para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento;
b) recuperar el compuesto que se puede obtener de este modo de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende los pasos de:
a) tratar un compuesto de fórmula (I-3) como se define en el presente documento con hidrazina;
b) recuperar el compuesto que se puede obtener de este modo de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en el presente documento. A efectos de la presente invención, a menos que se designen de otro modo, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. Preferentemente, los portadores farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares tales como la administración peritendinosa, administración intratendinosa o administración transdérmica.
Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 %, o contienen aproximadamente un 1-50 %, del principio activo. En formulaciones inyectables que comprenden el compuesto de la invención se puede usar acetato-isobutirato de sacarosa (SAIB) y etanol.
La presente invención también se refiere, en una realización particular adicional, a formulaciones de liberación sostenida en forma de formulaciones de micropartículas (especialmente para inyección), que comprenden, como principio activo (sustancia farmacéutica), un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más polímeros de ácido poliláctico-co-ácido poliglicólico (PLGA).
La sustancia farmacéutica se incorpora en este caso en una matriz polimérica biodegradable que consiste en 2 o más polímeros de ácido poliláctico-co-ácido poliglicólico (PLGA) diferentes. Los PLGA tienen una relación de monómero de ácido poliláctico:ácido poliglicólico de 100:0 a 0:100, preferentemente de 75:20 a 20:75, más preferentemente de 50:50.
Preferentemente, el PLGA o los PLGA tienen un peso molecular comprendido en el intervalo de aproximadamente 10 a 70 kDa.
Preferentemente, la formulación de micropartículas contiene un copolímero de ácido DL-poliláctico y ácido poliglicólico con una relación molar de 50:50 y hasta una relación molar de 75:25, con una viscosidad intríseca comprendida en el intervalo de 0,15 a 0,60 dL/g, con un grupo terminal de tipo éster o ácido, ya sea ramificado o lineal o una combinación de ambos copolímeros más la sustancia farmacéutica. La sustancia farmacológica incorporada en las micropartículas varía preferentemente de un 1 a un 25 %, en particular de un 2 a un 10 % (p/p). Las micropartículas se formulan con un intervalo de masa media preferentemente de 5 a 100, por ejemplo, de 5 a 25 micrómetros de tamaño. La población de micropartículas se formula para suministrarse a través de agujas de calibre 22 o superior.
Se pueden añadir excipientes adicionales a las formulaciones de micropartículas tales como, sin carácter limitante, carboximetilcelulosa sódica, manitol o poloxámero o combinaciones de dos o todos ellos, para conseguir la isotonicidad y fomentar la inyectabilidad.
La formulación de micropartículas puede elaborarse de acuerdo con los siguientes pasos del método (a) a (e):
(a) Disolver la sustancia farmacológica en una solución orgánica de copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) que comprenda un disolvente o una mezcla de disolventes orgánicos para producir una solución farmacológica;
(b) Tratar la solución de sustancia farmacológica-PLGA para eliminar el disolvente de modo que permanezca en una cantidad de 10 000 ppm o inferior, por ejemplo, de 100 a 5000 ppm, por ejemplo, usando una cámara de calentamiento; y emulsionar la solución resultante en microgotículas añadiéndola a una fase acuosa que contiene un emulsionante adecuado tal como alcohol polivinílico, por ejemplo, en una cantidad de un 0,5 a un 2 % en peso, tal como de un 1 % en peso;
(c) Preferentemente, recolectar las micropartículas de liberación controlada o sostenida usando una filtración al vacío o preferentemente centrifugación;
(d) Preferentemente, usar un segundo paso de secado para eliminar los disolventes residuales, especialmente liofilización; y
(e) Preferentemente, tamizar las micropartículas de liberación controlada o sostenida recolectadas usando un tamiz, por ejemplo, un tamiz de 150 micras.
Los disolventes orgánicos particulares usados como disolventes primarios para la preparación de micropartículas en el Paso (a) son, por ejemplo, diclorometano (DCM) y acetato de etilo (AE) ya sean solos o combinados con metanol (MeOH) y/o sulfóxido de dimetilo (DMSO), por ejemplo, la proporción compartida de volumen de DCM en la mezcla de DCM/EA puede estar comprendida en el intervalo de un 5 % a un 50 %.
Los compuestos de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, inducen marcadores tendinosos tales como genes de escleraxis, tenomodulina y/o de la matriz extracelular (ECM) en dirección 3', tales como el colágeno de tipo 1a2, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro y ex vivo que se proporcionan en los ejemplos y, por lo tanto, están indicados para terapia o para su uso como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de referencia.
Los compuestos particularmente interesantes de la invención presentan una potencia satisfactoria en los ensayos biológicos descritos en el presente documento. En otro aspecto, deberían presentar un perfil de seguridad favorable. En otro aspecto, deberían poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Además, el candidato a fármaco ideal estará en una forma que sea estable, no higroscópica y de fácil formulación.
Se encontró que los compuestos de la invención presentan propiedades inductoras de escleraxis. La escleraxis es un factor de transcripción específico de las células tendinosas. Basándose en la bibliografía, la escleraxis parece actuar en estadios iniciales en la vía de diferenciación de las células tendinosas, es un marcador tanto de progenitores de células tendinosas (células madre tendinosas) como de tenocitos en maduración in vivo. Por tanto, sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que estas propiedades son indicativas de que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
La inducción de la escleraxis se puede medir mediante los ensayos in vitro y ex vivo descritos en los Ejemplos.
Los compuestos preferidos de la invención presentan propiedades inductoras de tenomodulina y colágeno de tipo I (Col1a2). Se ha demostrado que en las células tendinosas hay un enriquecimiento de genes de tenomodulina (Tnmd) y que se asocia con la tenogénesis, mientras que un aumento del colágeno tendinoso de tipo I (Col1a2) es secundario a la diferenciación tenogénica y es necesario para una curación adecuada. Por tanto, sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que estas propiedades son indicativas de que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
La inducción de tenomodulina y colágeno de tipo I (Col1a2) puede medirse mediante los ensayos ex vivo descritos en los Ejemplos.
Teniendo en cuenta su actividad como inductores de la escleraxis, los compuestos de fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable son útiles en el tratamiento de afecciones que responden (lo que significa especialmente de un modo terapéuticamente beneficioso) a la inducción de escleraxis tales como las lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión tendinosa crónica, que puede conducir a una degeneración tendinosa. También pueden ser útiles en el tratamiento de una degeneración tendinosa. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión tendinosa aguda, tal como un desgarro parcial o completo del tendón. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión ligamentosa crónica, que puede conducir a una degeneración ligamentosa. También pueden ser útiles en el tratamiento de una degeneración ligamentosa. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión ligamentosa aguda, tal como un desgarro parcial o completo del ligamento. El desgarro parcial o completo de tendones y ligamentos se puede determinar mediante técnicas conocidas por el experto, tales como MRI (tomografía de resonancia magnética) o ultrasonido.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en terapia. En una realización adicional, la terapia es para una enfermedad que puede tratarse mediante la inducción de escleraxis. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa, degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
Un médico experto puede identificar lesiones tendinosas y ligamentosas usando técnicas tales como MRI (tomografía de resonancia magnética) y ultrasonido.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia. En una realización adicional, la terapia es para una enfermedad que puede tratarse mediante la inducción de escleraxis. En otra realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa o degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
En el presente documento se proporciona además un método para tratar una enfermedad que se trata mediante la inducción de escleraxis que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa o degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse mediante la inducción de escleraxis. En otra realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa o degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una rotura tendinosa parcial, rotura tendinosa completa o degeneración tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una rotura ligamentosa parcial, rotura ligamentosa completa o degeneración ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa. En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa. En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una rotura tendinosa parcial, rotura tendinosa completa o degeneración tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida para su uso en el tratamiento de una rotura ligamentosa parcial, rotura ligamentosa completa o degeneración ligamentosa.
En una realización de la presente invención, el tendón es el tendón de Aquiles. En otra realización, el tendón es un tendón del manguito rotador.
Además, los compuestos que se muestran en la Tabla 1 como inductores de la escleraxis y otros genes relacionados con los tendones (tenomodulina y colágeno) también pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
Por tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de la Tabla 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
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Tabla 1
n.d.: no determinado
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 también presentan actividad bioquímica como inhibidores de JAK1, JAK2, JAK3 y/o TYK2.
A continuación se describen los ensayos utilizados para medir la actividad de JAK1, JAK2, JAK3 y/o TYK2:
Se estableció un panel de selectividad de cinasas que medía la fosforilación del sustrato peptídico para Jak1 (aa 866­ 1154), Jak2 (aa808-1132), Jak3 (aa811-1124) y Tyk2 (aa888-1187) humanas recombinantes. La tecnología utilizada para el ensayo descrito se basa en la separación y cuantificación de sustrato y producto en un campo eléctrico. En el transcurso de la reacción de la cinasa, el sustrato peptídico se fosforila con una cinasa. La transferencia de un residuo de fosfato también provoca la introducción de dos cargas negativas adicionales y, por lo tanto, un cambio en la carga neta del fosfopéptido en comparación con el péptido no fosforilado. Debido a esta diferencia de carga, los péptidos fosforilados y no fosforilados migran con diferentes velocidades en un campo eléctrico.
En el método aplicado, esta separación se realiza dentro de un chip que contiene un complejo sistema capilar para el análisis simultáneo de 12 muestras («chip de 12 succionadores», Caliper Technologies Corp., Mountain View, EE. UU.). Para permitir la detección y la cuantificación de los péptidos en el sistema capilar, los péptidos llevan un marcador fluorescente (fluoresceína). Con este marcador se pueden cuantificar los péptidos según la intensidad de fluorescencia a través del láser de los instrumentos y el sistema de detección (LC3000, Caliper Life Sciences).
Los ensayos se realizaron en placas de ensayo de microvaloración de bajo volumen de 384 pocillos en un volumen de reacción final de 9 uL. Las curvas de dosis-respuesta se generaron incubando 3 nM de cada cinasa junto con 2 uM de un sustrato peptídico marcado con fluorescencia específico para cada enzima (sustrato de Jak1 y Jak3 FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2, sustrato de Jak2 y Tyk25(6)-carboxifluoresceína-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK) en Hepes 50 mM a pH 7,5, Tween 20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, d Tt 1 mM, Na3VO4 10 uM, p-Glicerolfosfato 10 mM, concentraciones específicas de MgCh (Jak1 12 mM, Jak2 y Tyk29 mM, Jak3 1,5 mM) y ATP 45 uM durante 60 min a 30 °C en presencia o ausencia del compuesto diluido en DMSO. La reacción de la cinasa se terminó añadiendo 15 ul de tampón de PARADA (HEPES 100 mM a pH 7,5, DMSO al 5 %, reactivo de revestimiento Caliper al 0,1 %, EDTA 10 mM y Brij35 al 0,015 %).
Las placas con las reacciones de las cinasas terminadas se transfirieron a la estación de trabajo Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Mountain View, EE. UU.) para su lectura. La cantidad relativa de péptido fosforilado r se calculó utilizando las alturas del pico de sustrato, s, y el pico de producto, p:r = p/(p+s).
Teniendo en cuenta su actividad bioquímica mostrada en la Tabla 1, y sin pretender vincularse a ninguna teoría, se plantea la hipótesis de que la inhibición de JAK1 y/o JAK2 y/o JAK3 y/o t YK2 puede tener un efecto positivo sobre una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK1 para el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK1 para el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK2 para el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK2 para el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK3 para el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK3 para el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de TYK2 para el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de TYK2 para el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK1/TYK2 para el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de JAK1/TYK2 para el tratamiento de una lesión ligamentosa.
Teniendo en cuenta su actividad conocida como inhibidores de JAK, los siguientes compuestos que se muestran en la Tabla 2 también pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa. Por tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de la Tabla 2 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
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Tabla 2
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente combinado con un compuesto de la invención.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y al menos un agente terapéutico diferente como un preparado combinado para su uso simultáneo, separado o secuencial en una terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa. Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, y al menos una de ellas contiene un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, el kit comprende medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para una lesión tendinosa y/o ligamentosa, donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio o principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5­ 100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, de la composición farmacéutica o de las combinaciones de estos, depende del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado del individuo, del trastorno o de la enfermedad que se estén tratando o de la gravedad de estos. Un médico, facultativo o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la evolución del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de las dosis citadas anteriormente se pueden demostrar en ensayos in vitro e in vivo usando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparados aislados a partir de estos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía peritendinosa o intratendinosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosis in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1­ 500 mg/kg o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La Figura 1 muestra una representación gráfica de la liberación acumulada de formulaciones de micropartículas de 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida en función del tiempo en tampón de PBS a pH 7,4, con Tween® 20 al 1 % (v/v), CF = carga del fármaco.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención y no se deben interpretar como limitaciones de esta. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Abreviaturas
5 desplazamiento químico
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
API-MS espectroscopía de masas combinada con ionización a presión atmosférica
ADNc ácido desoxirribonucleico complementario
Ct umbral del ciclo
DCM cloruro de metileno
DIPEA diisopropiletilamina
DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo-d6
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
ESI-MS espectroscopía de masas combinada con ionización por electronebulización FIA-MS espectroscopía de masas combinada con análisis de inyección de flujo h hora
HBSS solución salina equilibrada de Hanks
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
K2CO3 carbonato de potasio
KOAc acetato de potasio
L litro
LÍAIH4 hidruro de aluminio y litio
LPM litros por minuto
M molar
mg miligramo
mM milimolar
MeOH metanol
min minuto
mL mililitro
MgSO4 sulfato de magnesio
MHz megahercio
MSCGM medio de crecimiento de células madre mesinquematosas
MW microondas
N normal
Na2SO4 sulfato de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
RMN resonancia magnética nuclear
PCy3 triciclohexilfosfina
PdCh(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
ppm partes por millón
qPCR reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa
ARN ácido ribonucleico
TA temperatura ambiente
SAIB acetato-isobutirato de sacarosa
ac. sat. acuoso/a saturado/a
Scx escleraxis
Scx-Luc escleraxis-luciferasa
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TGFp1 factor de crecimiento transformante beta 1
THF tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
UPLC-MS espectroscopia de masas combinada con cromatografía líquida de ultraalta resolución UPLC-MS
Columna: Waters Acquity HSS T3, 1,8 |jm, 2,1 x 50 mm, estufa a 60 °C. Flujo: 1,0 mL/min. Gradiente: de un 5 % a un 98 % de B en 1,40 min, a continuación un 98 % de B durante 0,40 min, de un 98 % a un 5 % de B en 0,10 min, un 5 % de B durante 0,10 min; A = agua 0,05 % de ácido fórmico acetato de amonio 3,75 mM, B = acetonitrilo 0,04 % de ácido fórmico. Detección UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Intervalo del espectrómetro de masas: 100-1200 Da.
HPLC preparativa (Método 1)
Gilson GX-281, bombas 331/332.
Columna: Waters Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 jm . Tasa de flujo 30 mL/min.
Fase móvil: agua 0,1 % de TFA y acetonitrilo.
Cromatografía en columna de fase inversa (Método 2):
Teledyne ISCO CombiFlash
Columna Redisep Rf Gold C18 de alta resolución, columnas preempaquetadas de 15,5 g o 50 g, 20-40 jm , 100 A Fase móvil: agua y acetonitrilo
HPLC preparativa (Método 3)
Gilson GX-281, bombas 331/332.
Columna: Dr Maisch Reprosil-Pur Basic C185 jm , 30 x 100 mm
Fase móvil: agua (+ NH4OH 7,3 mM) y acetonitrilo (+ NH4OH 7,3 mM)
SFC preparativa aquiral (Método 4)
Waters THAR SFC 100
Tasa de flujo: 100 mL/min
Fase móvil: MeOH
RMN
Las mediciones se realizaron en un espectrómetro Bruker Ultrashield Plus™ 400 (400 MHz) utilizando tetrametilsilano como patrón interno o sin utilizarlo. Los desplazamientos químicos (valores d) se presentan en ppm en campo descendente respecto al tetrametilsilano, el patrón de separación en los espectros se designa como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c), multiplete, señales no resueltas o más solapadas (m), señal ancha (a). Los disolventes se proporcionan entre paréntesis.
Intermedios
Intermedio 1a: 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida
Una disolución de cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo (80 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de (1S,3S)-3-amino-1-(trifluorometil)ciclobutan-1-ol (53 mg, 0,28 mmol) en DCM (2 mL) se agitó a 0 °C y se añadió DIPEA (0,15 mL, 0,83 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, a continuación se repartió entre EtOAc y una solución ac. sat. de NaHCO3. La fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 30 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,07 min; ESI-MS 408,0 [M-H]+.
Intermedio 1b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida
Paso 1: En un vial, se introdujeron 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo (48 mg, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (73 mg, 0,29 mmol), KOAc (47 mg, 0,48 mmol) y PdCh(dppf) (8,7 mg, 0,012 mmol). El vial se selló, se añadió dioxano (4 mL) con una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM/EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó varias veces con EtOAc y MeOH. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo crudo.
Paso 2: El material crudo se diluyó con ACN (4 mL) y se trató con 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a, 103 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) y PdCh(dppf) (8,7 mg, 0,012 mmol). El vial se selló y se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y la fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 50 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,06 min; ESI-MS 448,0 [M-H]+.
Intermedio 2a: 4-bromo-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Una solución de clorhidrato de (1S,3S)-3-amino-1-(trifluorometil)ciclobutan-1-ol (ActivateScientific, N.° de CAS 1408075­ 93-3) (249 mg, 1,30 mmol) en piridina (6,5 mL) se trató con cloruro de 4-bromo-3-metilbencenosulfonilo (Sigma-Aldrich, N^ de CAS 72256-93-0) (350 mg, 1,30 mmol) y se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,60 min; API-MS 387,9 [M+H]+.
Intermedio 2b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,52 min; API-MS 430,2 [M+H]+.
Intermedio 3a: 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo
En un vial para microondas, se introdujeron 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo (Enamine, N^ de CAS 1256788-71-2) (1 g, 4,98 mmol), 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (abcr, N^ de CAS 877160-63-9) (1,514 g, 5,97 mmol) y Pdch(dppf) (0,182 g, 0,249 mmol). Se añadieron Ac N (20 mL) y K2CO3 ac. 2 M (7,46 mL, 14,93 mmol) y la mezcla se sometió a irradiaciones de microondas durante 30 min a 120°C. La reacción se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho de Celite. La fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3. La fase ac. se retroextrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 % a un 25 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el producto del título como un sólido beige. (UPLC-MS) tR 0,97 min; ESI-MS 248,1 [M+H]+; ESI-MS 246,0 [M-H]-.
Intermedio 3b: 4-doro-N-(3-doro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida
A un vial sellado que contenía una solución agitada de cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo (54 mg, 0,256 mmol) en piridina (0.5 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió gota a gota una solución de 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a, 57 mg, 0,230 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con una solución ac. de NH4Cl 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 % a un 30 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,18 min; ESI-MS 422,0/424,0 [M+H]+; ESI-MS 420,0/422,0 [M-H]-.
Intermedio 4a: 4-bromo-3-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 3,3-difluorociclobutanamina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,03 min; ESI-MS 356,0 [M+H]+.
Intermedio 4b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 4a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,09 min; ESI-MS 400,1 [M-H]+.
Intermedio 5b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a TA durante 45 h sin tratamiento de extracción para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,11 min; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Intermedio 6b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (Sigma-Aldrich, N.° de CAS 349-88-2) y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,12 min; ESI-MS 406,1 [M+H]+; ESI-MS 404,1 [M-H]-.
Intermedio 7a: 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1S,2R)-2-aminociclopentan-1-ol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,03 min; ESI-MS 356,0 [M+H]+.
Intermedio 7b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 7a) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,00 min; ESI-MS 396,2 [M+H]+.
Intermedio 8a: 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y 3,3-difluorociclobutanamina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,11 min; ESI-MS 340,0 [M-H]+.
Intermedio 8b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 8a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,06 min; ESI-MS 380,1 [M-H]+.
Intermedio 9a: 4-bromo-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
A una solución de cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo (1,32 g, 4,90 mmol) y (1S,3S)-3-(metilamino)-1-(trifluorometil)cidobutanol (Intermedio 9c, 828 mg, 4,90 mmol) en DCM (20 mL), se añadió DIPEA (2,57 mL, 14,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 min, a continuación se repartió entre EtOAc y una solución ac. sat. de NaHCO3. La fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,13 min; ESI-MS 402,1/404,1 [M+H]+.
Intermedio___________9b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Paso 1: En un vial, se introdujeron 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo (435 mg, 2,16 mmol), bis(pinacolato)diboro (659 mg, 2,60 mmol), KOAc (425 mg, 4,33 mmol) y PdCh(dppf) (79 mg, 0,108 mmol). El vial se selló, se añadió dioxano (3,75 mL) con una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El lecho de Celite se lavó con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo crudo.
Paso 2: El material crudo se diluyó con ACN (15 mL) y se trató con 4-bromo-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida (Intermedio 9a, 871 mg, 2,16 mmol), K2CO3 (897 mg, 6,49 mmol) y PdCh(dppf) (79 mg, 0,108 mmol). El vial se selló y se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se trató con agua y EtOAc. Después de separar las fases, la fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-Ms ) tR 1,08 min; ESI-MS 461,1 [M+H2O+H]+.
Intermedio 9c: (1S,3S)-3-(metilamino)-1-(trifluorometil)ciclobutan-1-ol
A una solución de (1S,3S)-3-amino-1-(trifluorometil)ciclobutan-1-ol (324 mg, 1.69 mmol) y DIPEA (0,86 ml, 5,07 mmol) en THF (15 mL), se añadió cloroformiato de metilo (0,26 mL, 3,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se trató con LiAlH4 (1 M en THF, 8,46 mL, 8,46 mmol) a 0 °C en atmósfera de argón, a continuación se agitó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y NaOH ac. 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. FiA-MS (ES) 170,1 [M+H]+.
Intermedio 10b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-difluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3,4-difluorobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3b) a 0 °C durante 2 h sin tratamiento de extracción para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,17 min; ESI-MS 424,2 [M+H]+; ESI-MS 422,1 [M-H]-.
Intermedio 11b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de benzo[d][1,3]dioxol-5-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2,5 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,09 min; ESI-MS 432,1 [M+H]+; ESI-MS 430,1 [M-H]-.
Intermedio 12a: 4-bromo-3-cloro-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 2-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (UPLC-MS) tR 1,08 min; e S|-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]'.
Intermedio 12b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 12a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,05 min; ESI-MS 410,2 [M+H]+.
Intermedio 13b: 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 4-cloro-3-fluorobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 1,5 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,20 min; ESI-MS 440,0/442,0 [M+H]+; ESI-MS 438,/440,0 [M-H]-.
Intermedio 15b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)ciclohexanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando un gran exceso de cloruro de ciclohexanosulfonilo (5 eq) y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a TA durante toda la noche para completar la reacción. Dos purificaciones utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 30 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionaron el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. (UPLC-MS) tR 1,18 min; ESI-MS 394,1 [M+H]+; ESI-MS 392,2 [M-H]-.
Intermedio 16a: 4-bromo-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y anilina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,15 min; ESI-MS 328,0 [M+H]+. Intermedio 16b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida (Intermedio 16a) para obtener el compuesto del título, el cual se utilizó como material crudo sin purificación. (UPLC-MS) tR 1,11 min; ESI-MS 366,2 [M-H]-.
Intermedio 17b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando un gran exceso de cloruro de 2-hidroxiciclohexano-1-sulfonilo (3 eq) y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,07 min; ESI-MS 410,1 [M+H]+; ESI-MS 408,1 [M-H]-.
Intermedio 18a: (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol y cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,56 min; API-MS m/z: 390,0 [M+H]+. Intermedio 18b: (S)-6-(2-cloro-4-((4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2b) utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 18a) para obtener el compuesto del título. (Up Lc -MS) tR 1,51 min; A p I-MS 432,1 [M+H]+.
Intermedio 19a: 4-bromo-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1 R,3S)-3-aminociclopentanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,90 min; ESI-MS 334,0 [M-H]-.
Intermedio 19b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1R,3s)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 19a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-Ms 374,2 [M-H]-.
Intermedio 20a: 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1S,2R)-2-aminociclopentanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,01 min; ESI-MS 334,1/336,0 [M+H]+.
Intermedio 20b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 20a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-Ms 376,1 [M+H]+.
Intermedio 21a: 2-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y octahidrociclopenta[c]pirrol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,33 min; ESI-MS 344,1/346,2 [M+H]+.
Intermedio 21b: 3-fluoro-6-(4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 2-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol (Intermedio 21a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,24 min; ESI-MS 386,2 [M+H]+.
Intermedio 22b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h sin tratamiento de extracción para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,08 min; ESI-MS 413,1 [M+H]+; ESI-MS 411,1 [M-H]-.
Intermedio 23a: 4-bromo-3-cloro-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1R,3S)-3-aminociclopentanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 354,2 [M+H]+.
Intermedio 23b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 23a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,93 min; ESI-MS 394,1 [M+H]+.
Intermedio 24a: 4-bromo-3-cloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 4,4-dimetilciclohexanamina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,36 min; ESI-MS 380,0 [M-H]\
Intermedio 24b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(4,4-dimetilciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 24a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,15 min; ESI-MS 420,0 [M+H]+.
Intermedio 25b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,15 min; ESI-MS 402,2 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Intermedio 26a: 4-bromo-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1-aminociclopentil)metanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,02 min; ESI-MS 346,0/348,0 [M-H]-.
Intermedio 26b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 26a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,98 min; ESI-MS 388,2 [M-H]-.
Intermedio 27b: 3-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-cloro-4-fluorobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h sin tratamiento de extracción para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,22 min; ESI-MS 440,0/442,0 [M+H]+; ESI-MS 438,0/440,1 [M-H]-.
Intermedio 28b: 3-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-clorobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 1 h y a continuación a TA durante 30 min para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,20 min; ESI-MS 421,9/424,1 [M+H]+; ESI-MS 420,1/422,0 [M-H]'.
Intermedio 29a: 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1R,2R)-3-aminociclopentanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,94 min; ESI-MS 354,0 [M-H]-.
Intermedio 29b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 29a) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 0,94 min; ESI-MS 394,0 [M-H]-.
Intermedio 30a: 4-bromo-3-cloro-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1-aminociclopentil)metanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,04 min; ESI-MS 366,1/368,1/370,1 [M-H]-.
Intermedio 30b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 30a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,02 min; ESI-MS 408,2 [M-H]-.
Intermedio 31a: 4-bromo-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 1, 1 -dióxido de 3-aminotetrahidrotiofeno para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (Up Lc -MS) tR 0,91 min; ESI-MS 388,0 [M-H]-.
Intermedio 31b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3 il)bencenosulfonamida (Intermedio 31a) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 0,90 min; ESI-MS 428,1 [M-H]-.
Intermedio 32b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2-hidroxi-5-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando un exceso de cloruro de 2-hidroxi-5-metilbenceno-1-sulfonilo (1,7 eq) y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a TA durante 4 días para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. (Up LC-MS) tR 1,09 min; ESI-Ms 418,0 [M+H]+.
Intermedio 33a: N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-fluorobenceno-1-sulfonilo y 4-bromo-3-metilanilina a 0 °C durante 2,5 h. Sin realizar ningún tratamiento, la reacción se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 10 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (Up Lc -MS) tR 1,15 min; ESI-MS 342,0/344,0 [M-H]-.
Intermedio 33b: N-(4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida
Paso 1: En un vial, se introdujeron 6-bromo-3-fluoropicolinonitrilo (50 mg, 0,249 mmol), bis(pinacolato)diboro (76 mg, 0,299 mmol), KOAc (48,8 mg, 0,498 mmol) y PdCh(dppf) (9,10 mg, 0,012 mmol). El vial se selló, se añadió dioxano (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h, se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó varias veces con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo crudo.
Paso 2: El material crudo se diluyó con ACN (2 mL) y se trató con N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 33a, 94 mg, 0,274 mmol), K2CO3 ac. 2 M (0,249 mL, 0,498 mmol) y PdCh(dppf) (9,10 mg, 0,012 mmol). El vial se selló y se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (de un 0 a un 20 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. (UPLC-MS) tR 1,09 min; ESI-MS 386,1 [M+H]+; ESI-MS 384,1 [M-H]-.
Intermedio 34a: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando 4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,66 min; API-MS m/z: 384,0/386,0 [M+H]+.
Intermedio 34b: 1-((4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida (Intermedio 34a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 425,2 [M+H]+.
Intermedio 35a: 4-bromo-3-cloro-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1R,2S)-3-aminociclopentanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,00 min; ESI-MS 354,0 [M-H]'.
Intermedio 35b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 29a) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 0,98 min; ESI-MS 394,0 [M-H]-.
Intermedio 36a: 4-bromo-3-cloro-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1 a) utilizando 4-metilciclohexanamina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,33 min y 1,45 min (mezcla de diastereómeros); ESI-MS 368,0 [M+H]+. Intermedio 36b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 36a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,28 min; ESI-MS 408,1 [M+H]+.
Intermedio 37a: (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 18a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,52 min; API-MS m/z: 370,1 [M+H]+.
Intermedio 37b: (S)-6-(4-((4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (S)-6-(2-cloro-4-((4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 18b) utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 37a) para obtener el compuesto del título. (Up Lc -MS) tR 1,51 min; API-MS 412,2 [M+H]+.
Intermedio 38a: 5-cloro-3-nitro-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina
Una solución de HNO3 (4,18 mL, 61 mmol) y H2SO4 (4,13 mL, 75 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,05 g, 6,84 mmol) en H2SO4 (6,84 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 115 °C durante 30 min y a continuación se vertió sobre agua-hielo y se ajustó el pH hasta 8 con NH4OH ac. (al 33 %). La suspensión de color amarillo claro se filtró y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó varias veces con agua-hielo para proporcionar el compuesto del título, el cual se secó con un vacío elevado. (UPLC-MS) tR 0,60min; ESI-MS 199,1 [M+H]+.
Intermedio 38b: 5-cloro-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
A una suspensión de 5-cloro-3-nitro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (Intermedio 38a) (1,48 g, 7,45 mmol) en MeOH (100 mL), se añadió Pd-C (0,16 g, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno, se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se filtró a través de Celite. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con MeOH y las soluciones combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. (UPLC-MS) tR 0,48 min; ESI-MS 169,0 [M+H]+.
Intermedio 38c: 4-bromo-3-cloro-N-fenilbencenosulfonamida
A una solución de cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo (1,00 g, 3,45 mmol) en piridina anhidra (6,9 mL), se añadió anilina (0,32 mL, 3,52 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y a continuación se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,14 min; ESI-MS 346,6 [M+H]+.
Intermedio 39a: 4-bromo-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y ciclohexanamina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,26 min; ESI-MS 332,1/334,1 [M+H]+.
Intermedio 39b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 39a) para obtener el compuesto del título. (UPlC-MS) tR 1,18 min; ESI-MS 374,2 [M+H]+.
Intermedio 40a: 4-bromo-3-cloro-N-(3-fluorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y 3-fluoroanilina. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 17 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,17 min; ESI-MS 362,0/364,0/366,0 [M+H]+.
Intermedio 40b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(3-fluorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 40a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,16 min; ESI-MS 404,1/406,1 [M-H]-.
Intermedio 41b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-fluorobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 1 h y a continuación a TA durante 30 min para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-Ms ) tR 1,15 min; ESI-MS 406,1 [M+H]+; e S i-MS 404,1 [M-H]'. Intermedio 42a: N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-clorobenceno-1-sulfonilo y 4-bromo-3-metilanilina a 0 °C durante 4 h. No se realizó ningún tratamiento de extracción, la reacción se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 15 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-m S) tR 1,22 min; ESI-MS 358,0/360,0 [M-H]-.
Intermedio 42b: 3-cloro-N-(4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 33b) utilizando N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-clorobencenosulfonamida (Intermedio 42a) en el segundo paso para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. (UPLC-MS) tR 1,14 min; ESI-MS 402,1 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Intermedio 43b: 3,4-dicloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3,4-diclorobenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 1,5 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,25 min; ESI-MS 456,0/458,0/459,9 [M+H]+; ESI-MS 454,0/456,0/458,0 [M-H]-.
Intermedio 44a: 4-bromo-3-cloro-N-(3-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 3-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-Ms ) tR 0,94 min; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]-.
Intermedio 44b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(3-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 44a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,94 min; ESI-MS 410,2 [M+H]+.
Intermedio 45a: 4-bromo-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1R,4R)-4-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]-.
Intermedio 45b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 45a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,90 min; ESI-MS 408,2 [M-H]-.
Intermedio 46a: N-(4-bromo-3-clorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando 4-bromo-3,5-difluoroanilina y cloruro de bencenosulfonilo a TA durante 2 h. Sin realizar ningún tratamiento de extracción, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 20% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,13 min; ESI-MS 343,9/345,9 [M-H]-.
Intermedio 46b: N-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)bencenosulfonamida
A una solución de N-(4-bromo-3-clorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 46a, 219 mg, 0,632 mmol) en dioxano anhidro (3 mL), se añadieron bis(pinacolato)diboro (193 mg, 0,758 mmol), PCy3 (12,40 mg, 0,044 mmol), KOAc (93 mg, 0,948 mmol) y Pd2(dba)3 (17,36 mg, 0,019 mmol). La mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,19 min; ESI-MS 392,2 [M-H]-.
Intermedio 47a: 4-bromo-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y ((1S,3S)-3-aminociclobutil)metanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-MS 334,1/336,0 [M+H]+.
Intermedio 47b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 47a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 376,1 [M-H]-.
Intermedio 48a: 4-bromo-3-cloro-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1S,4S)-4-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,97 min; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]'.
Intermedio 48b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohextil)bencenosulfonamida (Intermedio 48a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-MS 410,1 [M+H]+.
Intermedio 49a: 4-bromo-3-fluoro-N-fenilbencenosulfonamida
A una solución de anilina (0,033 mL, 0,366 mmol) en piridina (2 mL), se añadió gota a gota cloruro de 4-bromo-3-fluorobenceno-1-sulfonilo (0,054 mL, 0,366 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 35 min, a continuación se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 4 a un 20 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,09 min; ESI-MS 328,0 [M-H]-.
Intermedio 49b: 3-fluoro-N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 46b) utilizando 4-bromo-3-fluoro-N-fenilbencenosulfonamida (Intermedio 49a) en dioxano anhidro. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el cual se lavó con DCM. Las soluciones combinadas se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. (UPLC-MS) tR 1,22 min; ESI-MS 376,0 [M-H]-.
Intermedio 50a: 4-bromo-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 1, 1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 402,3 [M-H]-.
Intermedio 50b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida (Intermedio 50a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,90 min; ESI-MS 442,2 [M-H]-.
Intermedio 51a: 2-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando octahidrociclopenta[c]pirrol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,33 min; ESI-MS 364,1/366,0/367,8 [M+H]+.
Intermedio 51b: 6-(2-cloro-4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 2-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol (Intermedio 51a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,27 min; ESI-MS 406,2 [M+H]+.
Intermedio 52a: 4-bromo-3-cloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y 3-cloro-2-fluoroanilina. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4,5 h. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,22 min; ESI-MS 395,9/397,9/399,9 [M-H]'.
Intermedio 52b: 3-cloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 52a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,20 min; ESI-MS 438,0/440,0 [M-H]-.
Intermedio 53b: 4-acetil-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando un exceso de cloruro de 4-acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonilo (1,5 eq) y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a TA durante toda la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,02 min; ESI-MS 487,2 [M+H]+; ESI-MS 485,3 [M-H]-.
Intermedio 54a: 4-bromo-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1R,4R)-4-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,87 min; ESI-MS 348,0/350,0 [M+H]+.
Intermedio 54b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 54a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 390,1 [M+H]+.
Intermedio 55a: (2R,4R)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,85 min; Es I-MS 387,2 [M+H]+.
Intermedio 55b: (2R,4R)-1-((3-doro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando (2R,4R)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (Intermedio 55a) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 427,1 [M-H]-.
Intermedio 56a: 4-bromo-3-cloro-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y 2,3-dicloroanilina. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5,5 h. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,30 min; ESI-MS 411,9/413,9/415,9/417,9 [M-H]-.
Intermedio 56b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 56a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,25 min; ESI-MS 454,0/456,0 [M-H]-.
Intermedio 57a: (R)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (R)-pirrolidin-3-ol. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 60 min. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 340,0/342,1 [M+H]+.
Intermedio 57b: (R)-6-(2-cloro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando (R)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 57a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 382,1 [M+H]+.
Intermedio 58a: 4-bromo-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (1R,4R)-4-amino-1-metilciclohexanol. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a TA durante 6,5 h, a continuación se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con NH4Cl ac. 1 N. La fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 40 % de EtOAc en ciclohexano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 0,94 min; 380,0/382,1/384,0 [M-H]-.
Intermedio 58b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 58a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,95 min; ESI-MS 422,1 [M-H]-.
Intermedio 59b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de fenilmetanosulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h sin tratamiento de extracción para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. (UPLC-MS) tR 1,12 min; ESI-MS 402,1 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Intermedio 61b: N-(5-(N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)sulfamoil)-2-metoxifenil)acetamida
A una solución de 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (56 mg, 0,226 mmol) en piridina (3 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió cloruro de 3-acetamido-4-metoxibenceno-1-sulfonilo (59,6 mg, 0,226 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 5 h. Se añadieron 0,6 eq de cloruro de 3-acetamido-4-metoxibenceno-1-sulfonilo y la reacción se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla se desactivó con una solución ac. sat. de NH4CI y se añadió EtOAc. Se separaron ambas fases y la fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro. (UPLC-MS) tR 1,01 min; ESI-MS 475,1 [M+H]+; ESI-MS 473,1 [M-H]-.
Intermedio 62b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,20 min; ESI-MS 456,1 [M+H]+; ESI-MS 454,1 [M-H]-.
Intermedio 63a: 3-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 3-azabiciclo[3.1.0]hexano para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,17 min; ESI-MS 338,0 [M+H]+.
Intermedio 63b: 6-(4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilsulfonil)-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 3-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Intermedio 63a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,19min; ESI-MS 378,2 [M+H]+.
Intermedio 64a: 4-bromo-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1S,3S)-3-aminociclobutanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,82 min; ESI-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 64b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 64a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,83 min; ESI-MS 362,0 [M+H]+.
Intermedio 65a: 4-bromo-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y 3-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 348,1/350,0 [M+H]+.
Intermedio 65b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 65a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,90 min; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Intermedio 66a: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,07 min; ESI-MS 372,2 [M-H]-.
Intermedio 66b: 3-fluoro-6-(4-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3(trifluorometil)azetidin-3-ol (Intermedio 66a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,78 min; ESI-MS 428,1 [M+H]+.
Intermedio 67b: N-(3-doro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-metoxibenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (UPLC-MS) tR 1,12 min; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Intermedio 68a: 4-bromo-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1R,4R)-4-amino-1-(trifluorometil)ciclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,06 min; ESI-MS 414,1/416,1 [M-H]-.
Intermedio___________ 68b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 68a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,03 min; ESI-MS 458,2 [M+H]+.
Intermedio 69a: 4-bromo-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1S,4S)-4-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-MS 348,0/350,0 [M+H]+.
Intermedio 69b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 69a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Intermedio 70a: (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (S)-pirrolidin-2-ilmetanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,98 min; ESI-MS 336,0 [M+H]+.
Intermedio 70b: (S)-3-fluoro-6-(4-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 70a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-Ms ) tR 0,98 min; ESI-MS 376,1 [M+h ]+.
Intermedio 71a: (S)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (S)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 57a) utilizando (S)-pirrolidin-3-ol y la purificación fue precedida por un tratamiento acuoso en el que la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con una solución ac. 1 N de NH4Cl, una solución ac. 0,1 M de LiBr y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 340,0/342,0 [M+H]+.
Intermedio 71b: (S)-6-(2-cloro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando (S)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 71a) para obtener el compuesto del título. (UPlC-MS) tR 0,95 min; ESI-MS 382,1 [M+H]+.
Intermedio 72a: 4-bromo-3-doro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 2-aminoetanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,84 min; ESI-MS 311,9/313,9/315,9 [M-H]-.
Intermedio 72b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (Intermedio 72a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-MS 356,1 [M+H]+.
Intermedio 73a: N-bencil-4-bromo-3-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y bencilamina. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3,5 h. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. (UPLC-MS) tR 1,16 min; ESI-MS 357,9/359,9 [M+H]+.
Intermedio 73b: N-bencil-3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando N-bencil-4-bromo-3-clorobencenosulfonamida (Intermedio 73a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,15 min; ESI-MS 402,1 [M+H]+.
Intermedio 74a: 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 3,3-difluoroazetidina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,12 min; no se observó ionización por ESI-MS del compuesto original. Intermedio 74b: 6-(2-cloro-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidina (Intermedio 74a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,10 min; ESI-MS 384,3 [M+H]+. Intermedio 75a: 4-bromo-N-(ferf-butil)-3-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-fluorobenceno-1-sulfonilo y ferf-butilamina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,12 min; ESI-MS 308,0/309,9 [M-H]-.
Intermedio 75b: 6-(2-cloro-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-(ferf-butil)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 75a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,11 min; ESI-MS 350,1 [M-H]\
Intermedio 76b: N1-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-N4-metilbenceno-1,4-disulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 4-(N-metilsulfamoil)benceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. (UPLC-MS) tR 1,03 min; ESI-MS 481,1 [M+H]+; ESI-MS 479,0 [M-H]-.
Intermedio 77a: 4-bromo-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (1R,3R)-3-aminociclobutanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,84 min; ESI-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 77b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxicidobutil)-3-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 77a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,79 min; ESI-MS 362,2 [M+H]+.
Intermedio 78b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 1,5 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. (UPLC-MS) tR 1,23 min; ESI-MS 456,1 [M+H]+; ESI-MS 454,1 [M-H]-.
Intermedio 79b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando un gran exceso de cloruro de 3,4-dimetoxibenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a TA durante 2 días para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,08 min; ESI-MS 448,1 [M+H]+; ESI-MS 446,1 [M-H]-.
Intermedio 80a: 4-bromo-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1R,4R)-4-amino-1-metilciclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,92 min; 362,1/364,0 [M+H]+.
Intermedio 80b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 80a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 404,2 [M-H]-.
Intermedio 81a: 4-bromo-3-cloro-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando 2,3-difluoroanilina. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5,5 h. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,19 min; ESI-MS 380,0/382,0/383,5/384,8 [M-H]-.
Intermedio 81b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 82a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,16 min; ESI-MS 424,0 [M+H]+.
Intermedio 82b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)naftaleno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,21 min; ESI-MS 438,1 [M+H]+; ESI-MS 436,1 [M-H]'.
Intermedio 83a: 2-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y 2-(pirrolidin-3-il)etanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,96 min; 348,2/350,0 [M+H]+.
Intermedio 83b: 3-fluoro-6-(4-((3-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 2-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)etanol (Intermedio 83a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,94 min; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Intermedio 84b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando cloruro de 3-metilbenceno-1-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a 0 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (UPLC-MS) tR 1,15 min; ESI-MS 402,1 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Intermedio 85a: 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando ((1S,3S)-3-aminociclobutil)metanol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,88 min; Es I-MS 356,1 [M+H]+.
Intermedio 85b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 85a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 396,1 [M-H]-.
Intermedio 86b: 4-acetil-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b) utilizando un exceso de cloruro de 4-acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonilo y 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 3a) a una temperatura de 0 °C a TA durante 8 h para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,04 min; ESI-MS 487,1 [M+H]+; ESI-MS 485,1 [M-H]-.
Intermedio 87a: 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3-fenoxiazetidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 3-fenoxiazetidina para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,27 min; no se observó ionización por ESI-Ms del compuesto original. Intermedio 87b: 6-(2-cloro-4-((3-fenoxiazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3-fenoxiazetidina (Intermedio 87a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,23 min; ESI-MS 444,2 [M+H]+.
Intermedio 88b: N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
A una solución de 6-(4-amino-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (60 mg, 0,242 mmol) en DCM (4 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadieron cloruro de 4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonilo (0,042 mL, 0,254 mmol) y DIPEA (0,085 mL, 0,485 mmol). La reacción se calentó hasta TA y se agitó a esta temperatura durante 24 h. La mezcla se desactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y se añadió EtOAc. Se separaron ambas fases y la fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 20 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,22 min; ESI-MS 472,0 [M+H]+; ESI-MS 470,0 [M-H]-.
Intermedio 89a: 2-(4-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)piperazin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 1,1,1 -trifluoro-2-(piperazin-2-il)propan-2-ol para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-MS 453,2 [M+H]+.
Intermedio 89b: 6-(2-cloro-4-((3-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1 b) utilizando 2-(4-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)piperazin-2-il) 1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (Intermedio 89a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-MS 493,4 [M+H]+.
Intermedio 90a: 4-bromo-3-doro-N-(3-clorofenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y 3-cloroanilina I. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4,5 h. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro. (UPLC-MS) tR 1,23 min; ESI-MS 377,9/379,9/381,9 [M-H]-.
Intermedio 90b: 3-cloro-N-(3-clorofenil)-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(3-clorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 90a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,22 min; ESI-MS 422,1/242,0 [M+H]+.
Intermedio 91a: 4-bromo-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y 2-aminociclohexanol para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. (UPLC-MS) tR 1,04 min; ESI-MS 346,1/348,1 [M-H]-.
Intermedio 91b: 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 91a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 1,01 min; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Intermedio 92a: 4-bromo-3-cloro-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 1, 1 -dióxido de 3-aminotietano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-MS 373,9 [M-H]'.
Intermedio 92b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida (Intermedio 92a) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 414,0 [M-H]-.
Intermedio 93a: 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3-(metilsulfonil)azetidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando 3-(metilsulfonil)azetidina para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. (UPLC-MS) tR 0,93 min; no se observó ionización por ESI del compuesto original.
Intermedio 93b: 6-(2-cloro-4-((3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3-(metilsulfonil)azetidina (Intermedio 93a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-Ms ) tR 0,95 min; ESI-MS 432,0 [M+H]+.
Intermedio 94a: 4-bromo-3-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1a) utilizando (1S,2S)-3-aminociclopentanol para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. (UPLC-MS) tR 0,93 min; ESI-MS 354,0 [M-H]-.
Intermedio 94b: 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b) utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiddopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 94a) para obtener el compuesto del título. (UPLC-MS) tR 0,94 min; ESI-MS 394,1 [M-H]+.
Ejemplos
Ejemplo 1: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida
Figure imgf000054_0001
solución de 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1 S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b, 148 mg, 0,29 mmol) en EtOH (2 mL) con hidrazina hidratada ac. (al 78 %, 274 ^L, 4,39 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre una solución ac. sat. de NaHCO3 y EtOAc. La fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 20 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 11,85 (s, 1 H) 8,39 (d, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 7,86 - 7,81 (m, 3 H) 7,56 (d, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 3,44 (c, 1 H) 2,62 - 2,54 (m, 2 H) 2,12 - 2,03 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,79 min; ESI-MS 462,1 [M+H]+.
Ejemplo 2: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 2b). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida sin tratamiento de extracción. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 15 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-ds) 5 ppm 10,03 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H),7,75 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 1,26 min; API-MS 442,2 [M+H]+.
Ejemplo 3: N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida
Figure imgf000054_0003
A un vial para microondas que contenía una solución de 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 3b, 94 mg, 0,211 mmol) en EtOH (3 mL), se añadió hidrazina hidratada al 55 % en agua (0,187 mL, 2,115 mmol). El vial se selló y la mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante 6 h. La reacción se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida sin ningún tratamiento de extracción. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,79 (s a, 1 H) 7,84 (d, 2 H) 7,74 (d, 1 H) 7,69 (d, 2 H) 7,48 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 434,1/436,1 [M+H]+; ESI-MS 432,1/434,1 [M-H]-.
Ejemplo 4: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-N)-3-doro-N-(3,3-difluorocidobutN)bencenosulfonamida
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 4b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,85 (s, 1 H) 8,41 (d, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 7,89 - 7,81 (m, 3 H) 7,57 (d, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 3,61 - 3,72 (m, 1 H) 2,89 - 2,75 (m, 2 H) 2,54 - 2,38 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,82 min; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,2 [M-H]-.
Ejemplo 5: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-metoxibencenosulfonamida (Intermedio 5b) a 80°C durante 4,5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2) (de un 10 % a un 30 % de ACN en agua). Una segunda purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,71 (s, 1 H) 10,57 (s a, 1 H) 7,75 - 7,80 (m, 2 H) 7,73 (d, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 7,12 (m, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,83 min; ESI-MS 430,2 [M+H]+; ESI-MS 428,2 [M-H]-.
Ejemplo 6: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 6b) a 80 °C durante 6 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,73 (s a, 1 H) 7,90 (m, 2 H) 7,74 (d, 1 H) 7,50 - 7,43 (m, 3 H) 7,41 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 5,35 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,85 min; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-. Ejemplo 7: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1 R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000055_0004
En un vial, se trató una solución de 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 7b, 55 mg, 0,14 mmol) en THF (2 mL) con hidrazina anhidra (solución 1 Men THF, 0,70 mL, 0,70 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 11,83 (s a, 1 H) 8,02 (d, 1 H) 7,90 (dd, 1 H) 7,81 (dd, 2 H) 7,60 - 7,54 (m, 2 H) 5,45 (s a, 2 H) 4,71 (d, 1 H) 3,84 - 3,77 (m, 1 H) 3,41 - 3,33 (m, 1 H) 1,70 - 1,56 (m, 2 H) 1,52 - 1,34 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,70 min; ESI-MS 408,1 [M+H]+; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Ejemplo 8: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 8b). 1H RMN (400 MHz, Dm So -^6) 5 ppm 11,76 (s a, 1 H) 8,18 (d, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,71 (a d, 1 H) 7,65 - 7,61 (m, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 5,41 (s, 2 H) 3,61 (quin, 1 H) 2,85 -2,71 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 2,48 - 2,38 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,78 min; ESI-MS 394,2 [M+H]+; ESI-MS 392,2 [M-H]-. Ejemplo________9: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Figure imgf000056_0002
En un vial, se trató una solución de 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida (Intermedio 9b, 1,50 g, 2,37 mmol) en EtOH (20 mL) con hidrazina hidratada ac. (al 78 %, 2,21 mL, 35,5 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se repartió entre una solución ac. sat. de NaHCO3 y EtOAc. La fase ac. se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 20 % de MeOH en DCM) y mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2) (de un 5 % a un 50 % de ACN en agua) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. La configuración estereogénica del compuesto del título se determinó mediante cristalografía de rayos X. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 11,79 (s, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,69 (d, 3 H) 7,47 (d, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 5,45 (s a, 2 H) 3,75 (quin, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,66 - 2,58 (m, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 2,38 - 2,32 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,81 min; ESI-MS 456,2 [M+H]+ ESI-MS 454,2 [M-H]-.
Ejemplo 10: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-difluorobencenosulfonamida
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-difluorobencenosulfonamida (Intermedio 10b) a 80°C durante 1,5 h. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,75 (s, 1 H) 10,84 (s, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,70 - 7,73 (m, 2 H) 7,50 (d, 1 H) 7,42 (d, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,38 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 436,1 [M+H]+; ESI-MS 434,1 [M-H]-.
Ejemplo 11: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-N)-3-dorofenN)benzo[d][1,3]dioxol-5-sulfonamida
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil) benzo[d][1,3]dioxol-5-sulfonamida (Intermedio 11b) a 80 °C durante 2 h. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de fase normal (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,28 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 7,08 (d, 1 H) 6,16 (s, 2 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,83 min; ESI-MS 444,1 [M+H]+; ESI-MS 442,1 [M-H]-.
Ejemplo 12: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 12b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,83 (s, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 7,89 (dd, 1 H) 7,81 (dd, 2 H) 7,60 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 5,45 (s a, 2 H) 4,60 (d, 1 H) 3,66 - 3,59 (m, 1 H) 3,20 - 3,10 (m, 1 H) 1,66 - 1,32 (m, 5 H) 1,26 - 1,09 (m, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,76 min; ESI-MS 422,1 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Ejemplo 13: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-cloro-3-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando 4-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 13b) a 80°C durante 2 h. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 3, de un 5 % a un 50 % de ACN (+ NH4OH 7,3 mM) en agua (+ NH4OH 7,3 mM)). Una segunda purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 2 % de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,87 (s a, 1 H) 7,92 - 7,83 (m, 2 H) 7,75 (d, 1 H) 7,68 (dd, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,42 (d, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,95 min; ESI-MS 452,1 [M+H]+; ESI-MS 450,0 [M-H]-.
Ejemplo 14: (1S,2R)-N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000057_0004
El compuesto del título se obtuvo mediante una separación quiral de N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida (Ejemplo 17) utilizando un sistema de HPLC Se PIAt Ec a Sa P (columna Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 20 mm; fase móvil: n-heptano:EtOH:MeOH 70:15:15 (v:v:v) 0,1 % de DEA; tasa de flujo 10 mL/min; detección 270nm) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,05 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,47 (d, 1H), 1,33 - 1,12 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,78 min; ESI-MS 422,1 [M+H]+; ESI-MS 420,1 [M-H]-.
Ejemplo 15: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-N)-3-dorofenN)cidohexanosulfonamida
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)ciclohexanosulfonamida (Intermedio 15b) a 80°C durante 7 h. El material crudo se purificó en primer lugar mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 % a un 3 % de MeOH en DCM). Se llevó a cabo una segunda purificación mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Una tercera purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,74 (s, 1 H) 10,12 (s, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 7,30 (dd, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 3,11 (tt, 1 H) 2,09 - 2,02 (m, 2 H) 1,82 - 1,73 (m, 2 H) 1,60 (dq, 1 H) 1,51 - 1,38 (m, 2 H) 1,32 - 1,19 (m, 2 H) 1,19 - 1,07 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 406,1 [M+H]+; ESI-MS 404,2 [M-H]-.
Ejemplo 16: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida.
Figure imgf000058_0002
En un vial, una solución de 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida (Intermedio 16b, 30 mg, 0,039 mmol) en hidrazina hidratada ac. (al 64 %, 0,10 mL, 3,15 mmol) se agitó a 100 °C durante 80 min. La mezcla de reacción se repartió entre una solución ac. sat. de NaHCO3 y EtOAc. La fase orgánica se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, a continuación se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 2 a un 100 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,31 (s, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,73 - 7,69 (m, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,28 - 7,22 (m, 2 H) 7,17 - 7,15 (m, 1 H) 7,15 -7,12 (m, 1 H) 7,07 - 7,00 (m, 1 H) 5,40 (s a, 2 H) 2,35 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,85 min; ESI-MS 380,1 [M+H]+; ESI-MS 378,2 [M-H]-.
Ejemplo 17: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida (Intermedio 17b) a 80°C durante 2 h. La reacción se desactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en primer lugar utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 20 % de MeOH en DCM). Se realizó una segunda purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2) (de un 2 a un 100 % de ACN en agua). Una tercera purificación mediante cromatografía en columna de fase normal (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título como una espuma beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 9,64 (s a, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 7,29 (dd, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 5,07 (s a, 1 H) 3,83 - 3,75 (m, 1 H) 2,92 - 3,03 (m, 1 H) 2,11 - 2,02 (m, 1 H) 1,94 - 1,86 (m, 1 H) 1,74 - 1,65 (m, 1 H) 1,65 - 1,58 (m, 1 H) 1,54 - 1,42 (m, 1 H) 1,31 - 1,17 (m, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,79 min; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,1 [M-H]-.
Ejemplo 18: (S)-(1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando (S)-6-(2-cloro-4-((4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 18b). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida sin tratamiento de extracción. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 25 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-ds) 5 ppm 10,11 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,99 (dtd, 1H), 3,89 (dddd, 1H), 3,77 (dq, 2H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,52-2,31 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 1,23 min; API-MS 444,2 [M+H]+.
Ejemplo 19: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 19b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,75 (s, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,73 - 7,69 (m, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 4,57 (d, 1 H) 3,97 - 3,88 (m, 1 H) 3,44 - 3,37 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 1,98 - 1,89 (m, 1 H) 1,66 - 1,39 (m, 4 H) 1,29 - 1,20 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,67 min; ESI-MS 388,3 [M+H]+; ESI-MS 368,3 [M-H]-.
Ejemplo 20: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1 R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1 R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbenceno
sulfonamida (Intermedio 20b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,74 (s a, 1 H) 7,82 - 7,78 (m, 2 H) 7,75 (dd, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 7,27 (d, 1 H) 5,41 (s a, 2 H) 4,63 (d, 1 H) 3,83 - 3,76 (m, 1 H) 3,30 - 3,25 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,69 - 1,54 (m, 2 H) 1,51 - 1,28 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,70 min; ESI-MS 388,1 [M+H]+; ESI-MS 386,1 [M-H]-.
Ejemplo 21: 5-(4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000059_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 3-fluoro-6-(4-((hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-N)sulfonil)-2-metilfenil)
picolinonitrilo (Intermedio 21b). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 a un 95 % de a Cn en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se hicieron pasar a través de un cartucho de PL-HCO3 MP (Stratospheres, acondicionado previamente con MeOH), que se lavó a continuación con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,77 (s a, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,46 (d, 1 H) 5,42 (s a, 2 H) 3,12 (m, 2 H) 2,85 (dd, 2 H) 2,58 - 2,52 (m, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 1,75 - 1,64 (m, 2 H) 1,58 - 1,37 (m, 2 H) 1,36 - 1,27 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-MS 398,3 [M+H]+; ESI-MS 396,2 [M-H]-.
Ejemplo 22: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-cianobencenosulfonamida
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-cianobencenosulfonamida (Intermedio 22b) a 80°C durante 2,5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 10 % a un 35 % de ACN en agua). Una segunda purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) proporcionó el producto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,89 (s a, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,18 -8,10 (m, 2 H) 7,84 (t, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,82 min; ESI-MS 425,1 [M+H]+; ESI-MS 423,1 [M-H]-.
Ejemplo 23: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 23b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,85 (s, 1H), 8,03-7,78 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,47 (c, 1H), 3,18 (d, 1H), 1,97 (dt, 1H), 1,79-1,39 (m, 4H), 1,38-1,19 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,67 min; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,2 [M-H]-.
Ejemplo 24: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1), con la excepción de que se utilizó 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(4,4-dimetilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 24b) en lugar de 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 1b). 1H RMN (400 MHz, DMSO efe) 5 ppm 11,82 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,88-7,78 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,42­ 1,19 (m, 5H), 1,17-1,03 (m, 2H), 0,82 (d, 6H). (UPLC-MS) tR 1,04 min; ESI-MS 434,2 [M+H]+.
Ejemplo 25: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-N)-3-dorofenN)-4-metNbencenosulfonamida
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-metilbencenosulfonamida (Intermedio 25b) a 80°C durante 2 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM). Una segunda purificación mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,71 (s, 1 H) 10,64 (s, 1 H) 7,76 - 7,70 (m, 3 H) 7,46 (d, 1 H) 7,40 (d, 3 H) 7,24 (d, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 2,36 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Ejemplo 26: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 26b). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se hicieron pasar a través de un cartucho de PL-HCO3 MP (Stratospheres, acondicionado previamente con MeOH), que se lavó a continuación con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,74 (s a, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,75 (s a, 1 H) 7,74 - 7,70 (m, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,45 - 7,41 (m, 2 H) 5,42 (s a, 2 H) 4,72 (t, 1 H) 3,37 (d, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 1,79 - 1,68 (m, 2 H) 1,66 -1,54 (m, 2 H) 1,49 - 1,34 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,70 min; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Ejemplo 27: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando 3-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 27b) a 80 °C durante 2 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 10 % a un 45 % de ACN en agua). El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,75 (s, 1 H) 10,84 (s, 1 H) 8,06 - 8,03 (m, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,68 (t, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,42 (d, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,38 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,93 min; ESI-MS 452,1/454,0 [M+H]+; ESI-MS 450,1/452,1 [M-H]-.
Ejemplo 28: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-clorobencenosulfonamida
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando 3-cloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 28b) a 80 °C durante 3,5 h. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 5 % a un 45 % de ACN en agua). El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,81 (s, 1 H) 7,85 (t, 1 H) 7,82 -7,72 (m, 3 H) 7,65 (t, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 434,1/436,1 [M+H]+; ESI-MS 432,1/434,1 [M-H]-.
Ejemplo 29: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)
bencenosulfonamida (Intermedio 29b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,84 (s a, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,89 - 7,85 (m, 1 H) 7,85 - 7,78 (m, 3 H) 7,56 (d, 1 H) 5,46 (s a, 2 H) 4,74 (d, 1 H) 3,84 - 3,77 (m, 1 H) 3,24 (s a, 1 H) 1,81 - 1,70 (m, 2 H) 1,60 - 1,50 (m, 2 H) 1,43 - 1,25 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,67 min; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Ejemplo 30: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)benceno
sulfonamida (Intermedio 30b). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se añadió NaHCO3, se evaporó el acetonitrilo a presión reducida y la fase acusa resultante se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,83 (s a, 1 H) 7,97 (d, 1 H) 7,89 - 7,85 (m, 1 H) 7,84 - 7,77 (m, 2 H) 7,67 (s, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 5,46 (s a, 2 H) 4,78 (t, 1 H) 3,36 (d, 2 H) 1,78 - 1,70 (m, 2 H) 1,67 - 1,57 (m, 2 H) 1,51 - 1,37 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,74 min; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Ejemplo 31: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-doro-4-(6-dano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1, 1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)bencenosulfonamida (Intermedio 31b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,85 (s a, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 7,92 - 7,88 (m, 1 H) 7,87 - 7,82 (m, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 5,45 (s a, 2 H) 4,12 - 4,00 (m, 1 H) 3,30 -3,20 (m, 2 H) 3,16 - 3,07 (m, 1 H) 2,88 (dd, 1 H) 2,31 - 2,22 (m, 1 H) 2,09 - 1,95 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,65 min; ESI-MS 442,2 [M+H]+; ESI-MS 440,1 [M-H]-.
Ejemplo 32: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxi-5-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexan-1-sulfonamida (Ejemplo 17) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2-hidroxi-5-metilbencenosulfonamida (Intermedio 32b) a 80 °C durante 1 h. El producto se purificó dos veces utilizando cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, 2-100 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,69 (s a, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,43 - 7,37 (m, 2 H) 7,28 -7,20 (m, 2 H) 7,20 - 7,14 (m, 1 H) 6,84 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 5,35 (s a, 1 H) 2,23 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,79 min; ESI-MS 430,2 [M+H]+; ESI-MS 428,3 [M-H]-.
Ejemplo 33: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 33b) a 80°C durante 20 h. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 10 a un 30 % de ACN en agua). El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,63 (s, 1 H) 10,45 (s, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,67 - 7,63 (m, 2 H) 7,63 - 7,58 (m, 1 H) 7,56 - 7,48 (m, 1 H) 7,32 - 7,25 (m, 2 H) 7,06 - 7,00 (m, 2 H) 5,32 (s a, 2 H) 2,24 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,82 min; ESI-MS 398,2 [M+H]+; ESI-MS 396,1 [M-H]-.
Ejemplo 34: 1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000063_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 1-((4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida (Intermedio 34b). 1H RMN (400 Mh z , DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,78 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,65 min; ESI-MS 437,2 [M+H]+; ESI-MS 435,2 [M-H]-.
Ejemplo 35: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)benceno
sulfonamida (Intermedio 35b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,83 (s, 1 H) 8,02 (d, 1 H) 7,90 (dd, 1 H) 7,81 (dd, 2 H) 7,61 - 7,54 (m, 2 H) 5,45 (s, 2 H) 4,71 (d, 1 H) 3,83 - 3,78 (m, 1 H) 3,41 - 3,33 (m, 1 H) 1,71 - 1,56 (m, 2 H) 1,52 - 1,32 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,72 min; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,2 [M-H]-.
Ejemplo 36: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 36b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,82 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,26 - 2,89 (m, 1H), 1,68 - 0,87 (m, 9H), 0,86 - 0,76 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,99 min; ESI-MS 420,2 [M+H]+; ESI-MS 418,2 [M-H]-.
Ejemplo 37: (S)-(1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando (S)-6-(4-((4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 37b). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida sin tratamiento de extracción. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal (de un 0 a un 25 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 5 ppm 10,07 (s, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,95 (ddt, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,21 (t, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 1,19 min; API-MS 424,2 [M+H]+.
Ejemplo 38: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-fenilbencenosulfonamida.
Figure imgf000065_0001
En un vial, se trató una solución de 5-doro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina (Intermedio 38b, 100 mg, 0,48 mmol) en dioxano anhidro (2,5 mL) con hexametildiestaño (171 mg, 0,52 mmol) y Pd(PPh3)4 (27,4 mg, 0,024 mmol) en una atmósfera de argón y se agitó a 110 °C durante 24 h. Se añadió 4-bromo-3-cloro-N-fenilbencenosulfonamida (Intermedio 38c) y la mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas a 140 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre agua y EtOAc. La fase ac. se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,82 (s, 1 H) 10,46 (s, 1 H) 7,88 (d, 1 H) 7,82 - 7,75 (m, 3 H) 7,52 (d, 1 H) 7,32 - 7,26 (m, 2 H) 7,16 (d, 2 H) 7,11 - 7,06 (m, 1 H) 5,44 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,84 min; ESI-MS 400,1 [M+H]+; ESI-MS 398,2 [M-H]-.
Ejemplo 39: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 39b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,75 (s a, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,71 (dd, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 5,41 (s a, 2 H) 2,98 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,68 - 1,54 (m, 4 H) 1,50 - 1,40 (m, 1 H) 1,27 - 0,99 (m, 5 H). (UPLC-MS) tR 0,90 min; ESI-MS 386,2 [M+H]+; ESI-MS 384,2 [M-H]-.
Ejemplo 40: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida (Ejemplo 16) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 40b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,83 (s a, 1 H) 10,78 (s, 1 H) 7,93 (d, 1 H) 7,86 - 7,77 (m, 3 H) 7,53 (d, 1 H) 7,38 - 7,29 (m, 1 H) 7,02 - 6,88 (m, 3 H) 5,46 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,91 min; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Ejemplo 41: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000065_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 41b) a 80 °C durante 3,5 h. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 5 % a un 45 % de ACN en agua). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 % a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,81 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,64 (a d, 1 H) 7,60 - 7,52 (m, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,36 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,85 min; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Ejemplo 42: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)-3-clorobencenosulfonamida
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando 3-cloro-N-(4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-metilfenil)bencenosulfonamida (Intermedio 42b) a 80 °C durante 2,5 h y a continuación a TA durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 10 % a un 35 % de ACN en agua). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,63 (s, 1 H) 10,46 (s a, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,78 - 7,69 (m, 3 H) 7,65 - 7,59 (dt, 1 H) 7,29 (dt, 2 H) 7,02 (m, 2 H) 5,32 (s a, 2 H) 2,24 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 414,1 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Ejemplo 43: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-diclorobencenosulfonamida
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando 3,4-dicloro-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 43b) a 80°C durante 2 h. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 3, de un 20 % a un 70 % de ACN (+ NH4OH 7,3 mM) en agua (+ NH4OH 7,3 mM)). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 % a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,86 (s a, 1 H) 8,04 (d, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 7,79 - 7,76 (dd, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,42 (d, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 1,00 min; ESI-MS 468,1/470,1/472,1 [M+H]+; ESI-MS 466,0/468,0/470,0 [M-H]-.
Ejemplo 44: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 44b). El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron y se hicieron pasar a través de un cartucho de PL-HCO3 MP (Stratospheres, acondicionado previamente con MeOH). Después de un lavado con MeOH, el filtrado se concentró a presión reducida. Este producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla diastereoisomérica sólida de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,83 (s, 1 H) 7,96 - 7,91 (m, 1 H) 7,89 - 7,79 (m, 3 H) 7,98 - 7,78 (m, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 5,46 (s a, 2 H) 4,65 - 4,41 (m, 1 H) 3,87 - 3,36 (m, 1 H) 3,31 - 2,98 (m, 1 H) 1,86 - 1,65 (m, 1 H) 1,63 - 1,30 (m, 4 H) 1,27 - 0,82 (m, 3 H) (UPLC-MS) tR 0,68 min; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Ejemplo 45: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1 R,4R)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxicidohexil)bencenosulfonamida (Ejemplo 44) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fÍuoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxiddohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 45b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,84 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,89 - 7,79 (m, 4 H) 7,57 (d, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,50 (d, 1 H) 3,05 - 2,94 (m, 1 H) 1,77 - 1,69 (m, 2 H) 1,68 - 1,60 (m, 2 H) 1,28 - 1,04 (m, 5 H). (UPLC-MS) tR 0,65 min; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Ejemplo 46: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000067_0002
En un vial para microondas, se trató una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina (Intermedio 38b) (30 mg, 0,142 mmol) en ACN (0,75 mL) con N-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)bencenosulfonamida (Intermedio 46b, 119 mg, 0,184 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (9,99 mg, 0,014 mmol) y una solución ac. de Na2CO32 M (214 ^L, 0,427 mmol) en una atmósfera de argón y se irradió en un reactor de microondas a 120°C durante 2 h. Después de eliminar los componentes volátiles a presión reducida, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 2 % a un 100 % de ACN en agua). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron a presión reducida y el producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 6 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s a, 1 H) 10,73 (s, 1 H) 7,88 - 7,82 (m, 2 H) 7,73 (d, 1 H) 7,69 - 7,58 (m, 3 H) 7,47 (d, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 5,36 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,81 min; ESI-MS 400,1 [M+H]+; ESI-MS 398,1 [M-H]-.
Ejemplo 47: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 36b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,75 (s, 1 H) 7,85 (d, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,69 (dd, 1 H) 7,62 - 7,58 (m, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 5,41 (s, 2 H) 4,42 (t, 1 H) 3,61 - 3,49 (m, 1 H) 3,23 (t, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,04 - 1,95 (m, 2 H) 1,95 - 1,85 (m, 1 H) 1,55 - 1,45 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,59 min; ESI-MS 388,3 [M+H]+; ESI-MS 386,3 [M-H]-.
Ejemplo 48: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000067_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxicidohexil)bencenosulfonamida (Ejemplo 44) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiddohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 48b). 1H RMN (400 MHz, Dm So -cÍ6) 5 ppm 11,83 (s, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,90 - 7,86 (m, 1 H) 7,86 - 7,80 (m, 3 H) 7,56 (d, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 4,36 (d, 1 H) 3,63 - 3,56 (m, 1 H) 3,13 - 3,02 (m, 1 H) 1,63 - 1,48 (m, 4 H) 1,45 - 1,32 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,69 min; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Ejemplo 49: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-fluoro-N-fenilbencenosulfonamida
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)bencenosulfonamida (Ejemplo 46) utilizando 3-fluoro-N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 49b). Después de eliminar los componentes volátiles a presión reducida, el producto crudo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (en primer lugar, de un 0 a un 20 % de MeOH en DCM y a continuación de un 0 a un 100 % de EtOAc en ciclohexano). El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 2 % a un 100 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cÍ6) 5 ppm 11,84 (s, 1 H) 10,42 (s, 1 H) 8,13 (t, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 7,71 - 7,62 (m, 3 H) 7,31 - 7,23 (m, 2 H) 7,14 (d, 2 H) 7,07 (t, 1 H) 5,48 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,81 min; ESI-MS 384,1 [M+H]+; ESI-MS 382,1 [M-H]-.
Ejemplo_________ 50: 4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1, 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida (Intermedio 50b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,85 (s, 1 H) 8,20 (s a, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,80 - 7,92 (m, 3 H) 7,57 (d, 1 H) 5,44 (s, 2 H) 3,55 (s a, 1 H) 3,15 - 3,25 (m, 2 H) 3,05 (a d, 2 H) 2,03 - 1,82 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,64 min; ESI-MS 456,2 [M+H]+; ESI-MS 454,2 [M-H]-.
Ejemplo 51: 5-(2-cloro-4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 30) utilizando 6-(2-cloro-4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 51b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,86 (s, 1 H) 7,90 - 7,81 (m, 4 H) 7,58 (d, 1 H) 5,45 (s a, 2 H) 3,18 (a dd, 2 H) 2,89 (dd, 2 H) 2,61 - 2,53 (m, 2 H) 1,76 - 1,65 (m, 2 H) 1,59 - 1,38 (m, 2 H) 1,37 - 1,28 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 1,00 min; ESI-MS 418,2 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Ejemplo 52: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 52b). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo, el cual se sometió a una purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 5 % a un 50 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,85 (s a, 1 H) 10,70 (s a, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 7,85 - 7,77 (m, 3 H) 7,55 (d, 1 H) 7,47 -7,41 (m, 1 H) 7,33 - 7,26 (m, 1 H) 7,25 - 7,18 (m, 1 H) 5,47 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,92 min; ESI-MS 452,2/454,1 [M+H]+; ESI-MS 450,2/452,2 [M-H]-.
Ejemplo 53: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida
Figure imgf000069_0002
Una solución de 4-acetil-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida (Intermedio 53b) (82 mg, 0,168 mmol) en hidrazina hidratada al 78 % en agua (600 ^L, 9,63 mmol) se calentó y se agitó a 100 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con agua y salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 2 % a un 100 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,69 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 2H), 3,27 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,78 min; ESI-MS 457,2 [M+H]+; ESI-MS 455,1 [M-H]-.
Ejemplo 54: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1 R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000069_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 54b). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,75 (s a, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,76 - 7,73 (m, 1 H) 7,73 - 7,69 (m, 1 H) 7,65 - 7,58 (m, 2 H) 7,45 (d, 1 H) 5,42 (s a, 2 H) 4,48 (s a, 1 H) 3,37 - 3,24 (m, 1 H) 3,00 - 2,88 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,76 - 1,69 (m, 2 H) 1,68 - 1,60 (m, 2 H) 1,25 - 1,02 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,60 min; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,3 [M-H]-.
Ejemplo 55: (2R,4R)-1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000069_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando (2R,4R)-1-((3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (Intermedio 55b). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,85 (s, 1 H) 8,05 (d, 1 H) 7,96 (dd, 1 H) 7,88 - 7,81 (m, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 7,30 (a d, 2 H) 5,45 (s, 2 H) 5,32 - 5,12 (m, 1 H) 4,32 (d, 1 H) 3,77 - 3,64 (m, 1 H) 3,63 - 3,46 (m, 1 H) 2,31 - 2,18 (m, 1 H) 2,11 - 1,89 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,62 min; ESI-MS 439,2 [M+H]+; ESI-MS 437,1 [M-H]-.
Ejemplo 56: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-N)-3-doro-N-(2,3-didorofenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 56b). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un material crudo, el cual se sometió a una purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 5 % a un 50 % de ACN en agua). Las fracciones que contenían el compuesto del título puro se combinaron y se extrajeron tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,85 (s a, 1 H) 10,54 (s a, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 7,85 - 7,77 (m, 3 H) 7,57 -7,51 (m, 2 H) 7,40 - 7,33 (m, 1 H) 7,32 - 7,27 (m, 1 H) 5,47 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,99 min; ESI-MS 468,0/470,0/472,0 [M+H]+; ESI-MS 466,0/468,0/470,0 [M-H]-.
Ejemplo 57: (R)-1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando (R)-6-(2-cloro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 57b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,84 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,89 - 7,81 (m, 3 H) 7,57 (d, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 4,96 (d, 1 H) 4,25 - 4,18 (m, 1 H) 3,40 - 3,22 (m, 3 H) 3,11 (a d, 1 H) 1,88 -1,77 (m, 1 H) 1,75 - 1,65 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,66 min; ESI-MS 394,1 [M+H]+; ESI-MS 392,1 [M-H]-.
Ejemplo 58: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1 R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 30) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida (Intermedio 58b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,83 (s, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 7,89 - 7,85 (m, 1 H) 7,84 - 7,79 (m, 3 H) 7,56 (d, 1 H) 5,45 (s a, 2 H) 4,15 (s, 1 H) 3,14 (s a, 1 H) 1,69 - 1,59 (m, 2 H) 1,55 - 1,46 (m, 2 H) 1,35 - 1,22 (m, 4 H) 1,07 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,68 min; ESI-MS 436,1 [M+H]+; ESI-MS 434,2 [M-H]-.
Ejemplo 59: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-1 -fenilmetanosulfonamida
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-doro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida (Intermedio 59b) a 80 °C durante 2,5 h. El residuo se purificó en primer lugar mediante una purificación por cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 10 % a un 30 % de ACN en agua). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida y el producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,74 (s, 1 H) 10,19 (s a, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,41 - 7,35 (m, 3 H) 7,33 - 7,29 (m, 2 H) 7,28 - 7,22 (m, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 4,58 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,83 min; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Ejemplo 60: (1 R,2S)-N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1 -sulfonamida
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se obtuvo mediante una separación quiral de N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida (Ejemplo 17) utilizando las mismas condiciones descritas para (1S,2R)-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida (Ejemplo 14) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1H) 9,62 (s, 1H) 7,75 (d, 1H) 7,53 (d, 1H) 7,46 (d, 1H) 7,35 (d, 1H) 7,28 (dd, 1H) 5,34 (s, 2H) 5,05 (d, 1H) 3,77 (d, 1H) 3,02 - 2,92 (m, 1H) 2,05 (d, 1H) 1,88 (d, 1H) 1,65 (d, 2H) 1,54 - 1,38 (m, 1H) 1,25 (dd, 4H). (UPLC-MS) tR 0,76 min; ESI-MS 422,1 [M+H]+; ESI-MS 420,1 [M-H]-.
Ejemplo 61: N-(5-(N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfamoil)-2-metoxifenil)acetamida
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(5-(N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)sulfamoil)-2-metoxifenil)acetamida (Intermedio 61b) a 80 °C durante 3,5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 2 % a un 100 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,71 (s, 1 H) 10,64 (s a, 1 H) 9,37 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,72 min; ESI-MS 487,3 [M+H]+; ESI-MS 485,3 [M-H]-.
Ejemplo 62: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Figure imgf000071_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (Intermedio 62B) a 80 °C durante 2 h. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 4 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,86 (s, 1 H) 8,06 - 8,14 (m, 3 H) 7,87 (t, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 5,35 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,95 min; ESI-MS 468,1 [M+H]+; ESI-MS 466,1 [M-H]-.
Ejemplo 63: 5-(4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilsulfonil)-2-clorofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 6-(4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilsulfonil)-2-clorofenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 63b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,85 (s, 1 H) 7,91 - 7,81 (m, 4 H) 7,59 (d, 1 H) 5,45 (s a, 2 H) 3,45 (d, 2 H) 3,17 - 3,11 (m, 2 H) 1,57 - 1,51 (m, 2 H) 0,64 - 0,56 (m, 1 H) 0,11 - 0,06 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,87 min; ESI-MS 390,0 [M+H]+; ESI-MS 388,1 [M-H]-.
Ejemplo 64: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 64b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,75 (s a, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,62 - 7,58 (m, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 5,42 (s a, 2 H) 5,01 (d, 1 H) 3,71 - 3,60 (m, 1 H) 3,19 - 3,11 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 2,31 - 2,23 (m, 2 H) 1,65 - 1,55 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,60 min; ESI-MS 374,1 [M+H]+; ESI-MS 372,1 [M-H]-.
Ejemplo 65: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 5-(4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina (Ejemplo 21) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 65b) para obtener una mezcla de diastereómeros que no se caracterizó mediante 1H RMN. (UPLC-MS) tR 0,64 min; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Ejemplo 66: 1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo i ) utilizando 3-fluoro-6-(4-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo (Intermedio 66b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,77 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,75 (d, 2H), 2,51 - 2,45 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,78 min; ESI-MS 428,1 [M+H]+; ESI-MS 426,1 [M-H]-.
Ejemplo 67: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-metoxibencenosulfonamida
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-metoxibencenosulfonamida (Intermedio 67b) a 80 °C durante 2,5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, de un 10 % a un 30 % de ACN en agua). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,68 (s a, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,55 - 7,50 (m, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,43 - 7,38 (m, 2 H) 7,33 (t, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,24 - 7,17 (m, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,85 min; ESI-MS 430,2 [M+H]+; ESI-MS 428,1 [M-H]-.
Ejemplo________68: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 68b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-rá) 5 ppm 11,75 (s, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 3 H) 7,62 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 5,66 (s, 1 H) 5,41 (s a, 2 H) 3,25 (s a, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 1,88 - 1,77 (m, 2 H) 1,76 - 1,64 (a t, J=13,14 Hz, 2 H) 1,57 - 1,42 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,75 min; ESI-MS 470,2 [M+H]+; ESI-MS 468,2 [M-H]-.
Ejemplo 69: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000073_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 5-(4-((hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina (Ejemplo 21 ) utilizando un 4-(6-dano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiddohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 69b). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 11,75 (s a, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,74 - 7,70 (m, 1 H) 7,64 - 7,58 (m, 2 H) 7,45 (d, 1 H) 5,44 (s a, 2 H) 4,34 (s a, 1 H) 3,58 (s a, 1 H) 3,09 - 2,93 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,64 - 1,46 (m, 4 H) 1,44 - 1,29 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,64 min; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Ejemplo 70: (S)-(1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando (S)-6-(2-cloro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 71b). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,84 (s, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,89 - 7,81 (m, 3 H) 7,57 (d, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 4,96 (d, 1 H) 4,21 (a d, 1 H) 3,40 - 3,32 (m, 2 H) 3,30 - 3,22 (m, 1 H) 3,11 (d, 1 H) 1,88 - 1,78 (m, 1 H) 1,75 - 1,66 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,64 min; ESI-MS 394,3 [M+H]+; ESI-MS 392,3 [M-H]-. Ejemplo 72: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (Intermedio 72b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,83 (s a, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,88 - 7,80 (m, 4 H) 7,56 (d, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,74 (t, 1 H) 3,41 (c, 2 H) 2,87 (c, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,61 min; ESI-MS 368,1 [M+H]+; ESI-MS 366,0 [M-H]-.
Ejemplo 73: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-bencil-3-clorobencenosulfonamida
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando N-bencil-3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 73b). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida sin tratamiento de extracción. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Método 3, de un 5 % a un 50 % de ACN (+ NH4OH 7,3 mM) en agua (+ NH4OH 7,3 mM)). Se combinaron las fracciones, se eliminó el ACN a presión reducida y se extrajo la fase ac. tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 2 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,84 (s, 1 H) 8,38 (s a, 1 H) 7,89 - 7,76 (m, 4 H) 7,54 (d, 1 H) 7,34 - 7,20 (m, 5 H) 5,44 (s, 2 H) 4,08 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,89 min; ESI-MS 414,1 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Ejemplo 74: 5-(2-cloro-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 6-(2-cloro-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 74b). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,87 (s, 1 H) 8,08 (d, 1 H) 8,02 - 7,97 (m, 1 H) 7,95 - 7,91 (m, 1 H) 7,85 (d, 1 H) 7,59 (d, 1 H) 5,48 (s, 2 H) 4,40 (t, 4 H). (UPLC-MS) tR 0,85 min; ESI-MS 400,0 [M+H]+; ESI-MS 398,0 [M-H]-.
Ejemplo 75: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-fe/'f-butil-3-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando N-(fe/f-butil)-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-3-fluorobencenosulfonamida (Intermedio 75b). El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se añadió NaHCO3 sólido, se evaporó el ACN a presión reducida y la fase acusa resultante se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-rá) 5 11,84 (s, 1 H) 8,18 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 3H), 5,50 (s, 2H), 1,15 (s, 9H). (UPLC-MS) tR 0,82 min; ESI-MS 364,2 [M+H]+; ESI-MS 362,1 [M-H]-.
Ejemplo 76: N1-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-N4-metilbenceno-1,4-disulfonamida
Figure imgf000075_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N1-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-N4-metilbenceno-1,4-disulfonamida (Intermedio 76b) a 80 °C durante 6 h. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,88 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,07 (d, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 7,86 (t, 1 H) 7,70 - 7,76 (m, 2 H) 7,49 (d, 1 H) 7,39 (d, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 2,37 (d, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,80 min; ESI-MS 493,2 [M+H]+; ESI-MS 491,1 [M-H]-.
Ejemplo 77: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 77b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,75 (s, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,71 - 7,69 (m, 1 H) 7,69 - 7,64 (m, 1 H) 7,63 - 7,59 (m, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 5,41 (s a, 2 H) 4,93 (d, 1 H) 4,15 (a d, 1 H) 3,81 - 3,71 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 2,05 - 1,96 (m, 2 H) 1,96 - 1,87 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,55 min; ESI-MS 374,1 [M+H]+; ESI-MS 372,1 [M-H]-.
Ejemplo 78: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida (Intermedio 78b) a 80 °C durante 6 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,95 (s a, 1 H) 7,99 - 8,09 (m, 4 H) 7,74 (d, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,27 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,95 min; ESI-MS 468,1 [M+H]+; ESI-MS 466,1 [M-H]-.
Ejemplo 79: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida (Intermedio 79b) a 80°C durante 3 h. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 3, de un 5 % a un 95 % de ACN (+ NH4OH 7,3 mM) en agua (+ NH4OH 7,3 mM)). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,51 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,43 - 7,41 (m, 1 H) 7,41 - 7,38 (m, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,19 (dd, Hz, 1 H) 7,11 (d, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 3,80 (d, 6 H). (UPLC-MS) tR 0,81 min; ESI-MS 460,2 [M+H]+; ESI-MS 458,1 [M-H]-.
Ejemplo 80: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1 R,4R)-4-hidroxi-4-metNcidohexN)-3-metNbencenosulfonamida
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxicidohexil)bencenosulfonamida (Ejemplo 44) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilddohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 80b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-rá) 5 ppm 11,75 (s a, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 7,60 (dd, 2 H) 7,45 (d, 1 H) 5,42 (s a, 2 H) 4,13 (s a, 1 H) 3,12 - 3,03 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,67 - 1,56 (m, 2 H) 1,55 - 1,47 (m, 2 H) 1,34 - 1,22 (m, 4 H) 1,06 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,64 min; ESI-MS 416,3 [M+H]+; ESI-MS 414,2 [M-H]-.
Ejemplo 81: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida (Ejemplo 56) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida (Intermedio 81b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,85 (s a, 1 H) 10,72 (s a, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 7,85 - 7,77 (m, 3 H) 7,55 (d, 1 H) 7,34 - 7,26 (m, 1 H) 7,23 - 7,15 (m, 1 H) 7,15 - 7,09 (m, 1 H) 5,47 (s a, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,87 min; ESI-MS 436,2 [M+H]+; ESI-MS 434,2 [M-H]-.
Ejemplo 82: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)naftaleno-2-sulfonamida
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 5-(4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina (Ejemplo 21), con la excepción de que se utilizó 3-fluoro-6-(4-((3-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo (Intermedio 83b) en lugar de 3-fluoro-6-(4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) il)sulfonil)-2-metilfenil)picolinonitrilo (Intermedio 21b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,76 (s, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,72 - 7,69 (m, 1 H) 7,67 - 7,63 (m, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 5,42 (s a, 2 H) 4,42 (a t, 1 H) 3,47 - 3,40 (m, 1 H) 3,26 - 3,39 (m, 3 H) 3,09 - 3,18 (m, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 2,11 - 1,98 (m, 1 H) 1,96 - 1,86 (m, 1 H) 1,41 - 1,31 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,68 min; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,3 [M-H]-.
Ejemplo 84: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida (Ejemplo 3) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 84b) a 80 °C durante 2 h. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 a un 65 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,67 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,64 (a d, 1 H) 7,52 - 7,45 (m, 3 H) 7,40 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 5,35 (s a, 2 H) 2,38 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,88 min; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Ejemplo 85: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 85b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 11,83 (s, 1 H) 8,07 (d, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,87 - 7,79 (m, 3 H) 7,56 (d, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,45 (t, 1 H) 3,65 - 3,53 (m, 1 H) 3,24 (t, 2 H) 2,06 - 1,86 (m, 3 H) 1,58 - 1,45 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,66 min; ESI-MS 408,1 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Ejemplo 86: 4-acetil-N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida
Figure imgf000078_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida (Ejemplo 17) utilizando 4-acetil-N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida (Intermedio 86b) a 80 °C durante 1 h. El residuo se purificó tres veces utilizando cromatografía en columna de fase inversa (Método 2, 2-100 % de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1 H) 10,64 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,52 - 7,44 (m, 2 H) 7,40 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 7,07 (d, 1 H) 5,37 - 5,30 (m, 2 H) 4,33 (t, 2 H) 3,87 (t, 2 H) 2,22 (s a, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,78 min; ESI-MS 499,2 [M+H]+; ESI-MS 497,1 [M-H]-.
Ejemplo 87: 5-(2-cloro-4-((3-fenoxiazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 6-(2-cloro-4-((3-fenoxiazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 87b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 511,86 (s, 1 H) 8,01 - 7,98 (m, 1 H) 7,93 (d, 2 H) 7,86 (d, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,30 - 7,22 (m, 2 H) 7,00 - 6,93 (m, 1 H) 6,80 - 6,73 (m, 2 H) 5,46 (s a, 2 H) 4,97 -4,88 (m, 1 H) 4,34 (dd, 2 H) 3,74 (dd, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,96 min; ESI-MS 456,2 [M+H]+; ESI-MS 454,1 [M-H]-.
Ejemplo 88: N-(4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida (Ejemplo 17) utilizando N-(3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Intermedio 88b) a 80 °C durante 1 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de un 0 a un 20 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,73 (s, 1 H) 10,85 (s, 1 H) 7,97 (d, 2 H) 7,74 (d, 1 H) 7,62 (a d, 2 H) 7,50 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,20 (a d, 1 H) 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,94 min; ESI-MS 484,2 [M+H]+; ESI-MS 482,2 [M-H]-.
Ejemplo 89: 2-(4-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)piperazin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 6-(2-cloro-4-((3-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 89b). La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice se repitió dos veces para eliminar las impurezas del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 11,88 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,88-7,80 (m, 3 H), 7,60 (d, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 3,76 (d, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,02 (d, 1 H), 2,20 - 2,10 (m, 4 H), 1,26 (s, 3 H), 1,10-1,25 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0,71 min; ESI-MS 505,2 [M+H]+; ESI-MS 503,2 [M-H]-.
Ejemplo 90: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-clorofenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000079_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida (Ejemplo 56) utilizando 3-cloro-N-(3-clorofenil)-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 90b). Tras una HPLC preparativa (Método 1), las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se añadió NaHcOs sólido, se evaporó el ACN a presión reducida y la fase ac. resultante se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, 400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,85 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 5,48 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,97 min; ESI-MS 434,1/436,1 [M+H]+. ESI-MS 432,0/434,1 [M-H]-.
Ejemplo 91: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Ejemplo 7) utilizando 4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 91b). El producto crudo se purificó en primer lugar mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se hicieron pasar a través de un cartucho de PL-HCO3 MP (Stratospheres, acondicionado previamente con MeOH), que se lavó a continuación con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (de un 0 a un 11% de MeOH en DCM) y mediante SFC preparativa aquiral (columna Waters VIRIDIS BEH 250 x 30 mm, 5 ^m, 100 A; de un 18 % a un 22 % de CO2 en MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,74 (s, 1 H) 7,82 -7,77 (m, 2 H) 7,74 (d, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,44 (d, 1 H) 7,31 (d, 1 H) 5,41 (s, 2 H) 4,53 (d, 1 H) 3,62 (s a, 1 H) 3,13 - 3,04 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,65 - 1,29 (m, 4H) 1,28 - 1,05 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,73 min; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Ejemplo 92: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(1, 1 -dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida (Intermedio 92b). Tras un tratamiento de extracción, el compuesto crudo se sometió a una purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (de un 5% a un 95% de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 511,86 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 3H), 7,59 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,04 (d, 3H). (UPLC-MS) tR 0,66 min; ESI-MS 428,1 [M+H]+; ESI-MS 426,1 [M-H]-.
Ejemplo 93: 5-(2-cloro-4-((3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 6-(2-cloro-4-((3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)sulfonil)fenil)-3-fluoropicolinonitrilo (Intermedio 93b). Se repitió la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice para eliminar las impurezas del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,87 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,95 - 7,89 (m, 2 H) 7,85 (d, 1 H) 7,57 (d, 1 H) 5,47 (s, 2 H) 4,34 - 4,24 (m, 1 H) 4,14 (t, 2 H) 4,09 - 4,02 (m, 2 H) 2,96 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,68 min; ESI-MS 442,2 [M+H]+; ESI-MS 440,2 [M-H]-.
Ejemplo 94: 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxidclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida (Ejemplo 1) utilizando 3-cloro-4-(6-dano-5-fluoropiridin-2-il)-N-((1S,2S)-3-hidroxiddopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 94b). Tras un tratamiento de extracción, el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1, de un 5 % a un 95 % de ACN en agua (+ 0,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,83 (s a, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,89 - 7,85 (m, 1 H) 7,85 - 7,77 (m, 3 H) 7,56 (d, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,73 (d, 1 H) 3,84 - 3,78 (m, 1 H) 3,28 - 3,21 (m, 1 H) 1,82 - 1,69 (m, 2 H) 1,59 - 1,50 (m, 2 H) 1,43 - 1,22 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,67 min; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Ejemplo 95 - Ensayos in vitro, ex vivo e in vivo
Ensayo SCX-LUC in vitro
La escleraxis (Scx) es un factor de transcripción específico de las células tendinosas. Basándose en la bibliografía, al parecer Scx actúa en estadios iniciales en la vía de diferenciación de las células tendinosas. Se clonó un tramo de 1,5 kb de la secuencia genómica en dirección 5’ de la región codificante de Scx en el constructo indicador lentiviral pGreenFire1. Este constructo se utilizó para crear una línea estable en células inmortalizadas TT-D6 que expresa luciferasa tras la activación transcripcional de Scx.
Para determinar la activación transcripcional del gen de escleraxis (Scx) después del tratamiento con los compuestos de la invención, en primer lugar se sembró una línea celular TT-D6 Scx-luciferasa (ScxL) inmortalizada de ratón en una placa de color blanco de fondo sólido de 384 pocillos (Greiner, N.° de cat. 789163-G) en 50 uL de medio (Alpha MEM, FBS al 10 %, pen.-estrep. al 1 %; Gibco, N.° de cat. 12571048 y 15140122) complementado con 1 ng/mL de t Gf £1 (PeproTech, N.° de cat. 100-21) con una densidad de 6000 células/pocillo. A continuación, las células se trataron con una dilución en serie (1:3) de los compuestos de la invención o DMSO solo durante cuatro días a 37 °C. Después del periodo de incubación, se eliminó el medio y se añadieron 20 uL de reactivo Bright-Glo (Promega, N.° de cat. E2620) a los pocillos. Inmediatamente, se leyó la luminiscencia de la luciferasa en un lector de placas SprectraMax M5E con integración de 50 ms.
Los resultados se muestran más adelante en la tabla.
Ensayos ex vivo
La diferenciación tenogénica se midió ex vivo observando los niveles de ARNm para genes de matriz tanto tenogénica como extracelular. Se ha demostrado que en las células tendinosas hay un enriquecimiento de genes de escleraxis (Scx) y tenomodulina (Tnmd) y que se asocia con la tenogénesis, mientras que un aumento del colágeno tendinoso de tipo I (Col1a2) es secundario a la diferenciación tenogénica y es necesario para una curación adecuada.
Para determinar los cambios de la expresión génica ex vivo después de la estimulación con los compuestos de la invención, en primer lugar se eliminaron los fascículos tendinosos de las colas de rata Sprague Dawley macho de aproximadamente 2-3 meses de vida. Los fascículos tendinosos se lavaron en una solución salina equilibrada de Hank (HBSS, Hyclone, N.° de cat. GE SH30268.01) antes de cortarlos en trozos de 2,5 cm de longitud. A continuación, se colocaron dos trozos de fascículo tendinoso por pocillo en una placa de cultivo tisular de 48 pocillos que contenía 1 mL de medio de crecimiento de células madre mesenquimatosas (MSCGM, Lonza, N.° de cat. Pt -3001) con diluciones en serie (1:2) de compuestos o DMSO solo. A continuación, se estimularon los fascículos tendinosos a 37 °C durante cuatro días en una incubadora de cultivo celular. Después del periodo de incubación, el ARN se aisló de los fascículos tendinosos utilizando el kit RNeasy 96 (Qiagen, N.° de cat. 74181). A continuación, se sintetizó ADNc a partir del ARN utilizando qScript Supermix de Quanta (VWR, N.° de cat. 101414-106) y el protocolo del termociclador: 25 °C durante 5 minutos, 42 °C durante 45 minutos, 85 °C durante 5 minutos, se mantiene a 4 °C. Utilizando SYBR green (Roche, N.° de cat. 04707516001), se llevaron a cabo reacciones de qPCR en un Lightcycler 480 II de Roche (versión del programa informático: 1.5.0 SP3, Roche N.° de cat. 05015243001) utilizando el siguiente protocolo de ciclado: preincubación durante 10 minutos a 95 °C seguida de 45 ciclos de amplificación de 10 segundos a 95 °C, 10 segundos a 60 °C y 20 segundos a 72 °C. Finalmente, los datos de expresión génica se calcularon utilizando el método delta-delta Ct utilizando el promedio de 3 genes constitutivos (Gadph, B-actina y 36b4).
Secuencias de los cebadores
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Los resultados se muestran más adelante en la tabla y muestran que los compuestos de la invención
Para el ensayo Scx-Luc, los valores de CE50 se obtuvieron utilizando la lectura de luminiscencia de la luciferasa en un lector de placas SprectraMax M5E.
Para los ensayos ex vivo, los cálculos de CE50 se realizaron utilizando valores de delta-delta Ct para cada gen calculados iliz n l r m i n n i iv
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Los compuestos (S)-(1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol y 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)bencenosulfonamida exhiben eficacia en el ensayo Scx-Luc descrito anteriormente con un valor de CE50 > 10 |j M.
Los datos mostrados en la tabla anterior muestran que los compuestos de la invención tienen actividad como inductores de escleraxis, tenomodulina y colágeno de tipo I, lo que sugiere que los compuestos son útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas.
Ensayo in vivo
Los animales se trataron 3 días después de la cirugía con 1 mg del compuesto en 10 uL de vehículo suministrado mediante inyección bajo la piel en la región peritendinosa. Los tendones se extirparon 25 días después del tratamiento. Se utiliza una tinción intensa con azul alcián para detectar el tejido endocondral formado que se osifica aún más con el tiempo. Se puede realizar una comparación entre los animales tratados con vehículo y los animales tratados con un compuesto de la invención. Cabe esperar que el tratamiento con un compuesto de la invención sea capaz de contrarrestar parte de la curación inadecuada provocada por una diferenciación anómala hacia los linajes condrogénicos y osteogénicos. Se puede utilizar el programa informático Definiens Tissue Studio para el análisis cuantitativo de imágenes del área positiva para azul alcián. Para la cuantificación, se utilizan secciones escalonadas en serie que abarcan 2 mm de la lesión.
Ejemplo 96: Ensayo fascicular ex vivo:
Preparación de la muestras
Se extirpa la cola de una rata esquelética madura (Sprague Dawley, hembra, 30-50 semanas de vida) y se mantiene en hielo. Se corta un segmento de una longitud de aproximadamente 40 mm de la parte media de la cola. Se extirparon cuidadosamente del segmento fascículos de cola de rata (n = 12). A continuación, los fascículos se seleccionan aleatoriamente en tres grupos, sanos (n = 4), vehículo (n = 4) y tratados con 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b1piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (en lo sucesivo en el presente documento, Compuesto de prueba A) (n = 4). Las propiedades biomecánicas se miden inmediatamente después de la extracción para el grupo de los sanos. Las muestras de los grupos de vehículo y del Compuesto de prueba A se colocan en placas de 6 pocillos (2 fascículos/pocillo) en 2 mL/pocillo de medio de cultivo tisular sin suero que consiste en DMEM/F12 (Gibco®, número de catálogo: 31331093), complemento N2 (concentración 1x, Gibco®, número de catálogo: 17502048), ácido ascórbico (300 ug/mL, número de catálogo de Wako: 013-10641) y Pen.- Estrep. (1 %, Gibco®, número de catálogo: 15140122). Para el grupo de Compuesto de prueba, se añade Compuesto de prueba A 1 uM a los pocillos. Se añade la misma cantidad de DMSO al grupo de vehículo. Ambos grupos se incubaron a 37 °C durante 4 semanas. Los medios se renuevan una vez por semana.
Pruebas mecánicas
Las muestras se sujetan para las pruebas mecánicas utilizando una máquina de prueba de materiales uniaxial estándar (ElectroPuls E3000, celda de carga 50 N, Instron, EE. UU.) en una cámara para pruebas ambientales personalizada cargada con PBS. Las muestras se cargan previamente en una posición en la que desaparece el rizado (ondulación macroscópica del fascículo) y se registra la longitud inicial (L0) basada en la distancia entre los puntos de sutura. Las imágenes del fascículo se toman desde perspectivas ortogonales utilizando dos lentes telecéntricas (FABRIMEX T801.0L, Fabrimex AG, Suiza) para caracterizar el área de la sección transversal elipsoidal de cada muestra. Las muestras se estiran hasta la rotura a una velocidad de deformación constante de 0,025 % de L0/s. Para calcular la tensión y la deformación técnica se registran las longitudes de las muestras y las fuerzas correspondientes. Los módulos de Young se calculan a partir de la región lineal de las curvas de tensión-deformación. La tensión de rotura se obtiene en el punto donde se alcanza la tensión máxima.
En la condición descargada, se puede observar de este modo una degeneración tendinosa in vitro, que se pone de manifiesto mediante cambios morfológicos en la estructura del tendón y una disminución de las propiedades biomecánicas (tensión de rotura y módulo de Young).
Ejemplo 97: Formulación de micropartículas para inyección con 4-(3-am¡no-1H-pirazolo[4.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-N-((1S.3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Compuesto de prueba A)
En la presente invención, la formulación de micropartículas contiene un copolímero de ácido DL-poliláctico y ácido poliglicólico con una relación molar de 50:50 con un grupo terminal de tipo éster y además se utiliza el Compuesto de prueba A. La cantidad total del Compuesto de prueba A que se incorpora en las micropartículas está comprendida en el intervalo de un 2 % a un 10 % (p/p). Las micropartículas se formulan con respecto a un intervalo de masa media de 5 a 25 micrómetros de tamaño. La población de micropartículas se formula para que se suministre a través de agujas de calibre 22 o superior (véase la Tabla A más adelante). El disolvente orgánico utilizado para la preparación de las micropartículas fue diclorometano (DCM) y acetato de etilo (EA), tanto solos como combinados con metanol (MeOH) y/o sulfóxido de dimetilo (DMSO), por ejemplo, una relación de MeOH/DMSO de 5-15 % en DCM o EA como disolvente principal. Se pueden añadir excipientes adicionales tales como, sin carácter limitante, carboximetilcelulosa sódica, manitol y poloxámero para conseguir la isotonicidad y fomentar la inyectabilidad.
El Compuesto de prueba A incorporado en las micropartículas proporciona una liberación inicial (pico) de aproximadamente un 5-10 % del fármaco durante un periodo de 1 a 2 días, seguida de una liberación en estadio estacionario del fármaco durante un periodo de 21 días (Figura 1). In vivo, las micropartículas podrían extender la liberación del Compuesto de prueba A durante 4 semanas en un modelo de rata.
A continuación se presenta la formulación detallada (véase también la Tabla A):
Materiales y métodos:
Formulación A: Utilizando DCM como disolvente principal:
1. Disolver 180 mg de PLGA en 2 mL de cloruro de metileno (DCM) utilizando un vial de 4 mL. Preparar dos viales.
2. Añadir 20 mg de Compuesto de prueba A a cada vial. Etiquetarlos como vial 1 y vial 2.
3. En el vial 1, añadir 300 uL de MeOH para obtener una solución amarilla/transparente.
4. En el vial 2, añadir 120 uL de DMSO para obtener una solución amarilla/transparente.
5. Preparar dos vasos de precipitados de 250 mL con 240 mL de una solución de PVA al 0,1 % y etiquetarlos como vaso de precipitados 1 y 2. Añadir una barra agitadora y dejar agitar a temperatura ambiente con agitación moderada (~250 rpm).
6. Preparar dos viales de 20 mL con 8 mL de solución de PVA al 2 %. Etiquetar cada vial como 1 y 2.
7. Pipetear lentamente el vial 1 al vial respectivo con solución de PVA al 2 % para formar una solución de fármaco-polímero utilizando un homogeneizador (velocidad de aprox. 5000 rpm).
8. Tras el pipeteado, permitir que el homogeneizador siga emulsionando el sistema binario durante aproximadamente 10 segundos.
9. Transferir el sistema binario al vaso de precipitados de 250 mL correspondiente (que se ha preparado en el Paso 5).
10. Repetir los pasos 7 - 9 para el vial 2.
11. Dejar que las mezclas se agiten durante toda la noche.
12. Etiquetar cuatro tubos capilares para centrifuga de 50 mL como «1».
13. Transferir el contenido del vaso de precipitados 1 a los cuatro tubos (o más) de 50 mL y rellenar hasta 50 mL qs con agua si es necesario.
14. Repetir los pasos 12 y 13 para la muestra 2.
15. Asegurarse de que todos los tubos tienen el mismo peso. Centrifugar todos los tubos a 4000 rpm durante 4 minutos.
16. Decantar el sobrenadante de todos los viales, dejar los pellets intactos.
17. Consolidar todos los pellets de los tubos de la muestra 1 en un tubo. Enjuagar cada tubo vacío con agua y recolectar. Completar el tubo final hasta 50 mL. Agitar en un vórtex.
18. Repetir el paso 17 para la muestra 2.
19. Repetir los pasos 15 a 18 para centrifugar, decantar, rellenar con agua y agitar con vórtex durante un total de 3 ciclos de lavado.
20. Transferir las soluciones de producto final a viales de vidrio de 4 mL (etiquetados como 1 y 2, respectivamente). 21. Sumergir en nitrógeno líquido durante aproximadamente 45 segundos.
22. Cubrir la parte superior de los viales con KimWipe (doblado para formar un cuadrado, con un grosor de cuatro capas), fijar una cinta adhesiva alrededor del vial y garantizar que la cinta adhesiva está etiquetada como 1 y 2 para la muestra respectiva.
23. Guardar las muestras al vacío durante 24 horas.
24. Crear una curva de calibrado utilizando el Compuesto de prueba A en ACN:H2O 1:1, solución de trabajo de 1 mg/mL, tres patrones [0,1 mg/mL], [0,01 mg/mL], [0,001 mg/mL].
Las partículas secas se analizaron para determinar la eficacia de la encapsulación utilizando UPLC como se indica a continuación:
25. Se disuelven 0,97 mg de partículas PLGA (1) en 250 uL de acetonitrilo. Se añaden 750 uL de metanol para que precipite PLGA (el Compuesto de prueba A está disuelto en el metanol).
26. Se disuelven 1,01 mg de partículas PLGA (2) en 250 uL de acetonitrilo. Se añaden 750 uL de metanol para que precipite PLGA (el Compuesto de prueba A está disuelto en el metanol).
27. La suspensión se agita con vórtex y se centrifuga a 15000 rpm utilizando un tubo para centrífuga eppendorf con un filtro de 0,22 um.
28. La solución transparente se analiza utilizando UPLC para determinar la carga de fármaco.
Formulación B: Utilizando EA como disolvente principal:
El procedimiento utilizado es exactamente el mismo que para la Formulación A. La única diferencia es que en el paso 3, la cantidad añadida de MeOH es de 120 uL y en el paso 4 la cantidad añadida de DMSO es de 50 uL.
Tabla A. Formulación del Compuesto de prueba A («fármaco») en micropartículas de PLGA con diferente carga de fármaco com osición de PLGA
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El Compuesto de prueba A incorporado en las micropartículas proporciona una liberación inicial (pico) de aproximadamente un 5-10 % del fármaco durante un periodo de 1 a 2 días, seguida de una liberación en estadio estacionario del fármaco durante un periodo de 21 días (Figura 1). In vivo, las micropartículas podrían extender la liberación del Compuesto de prueba A durante 4 semanas en un modelo de rata.
En lugar del Compuesto de prueba A, se puede formular cualquiera de los demás compuestos ilustrados utilizando el mismo procedimiento que en el presente ejemplo. Las micropartículas también se pueden producir utilizando acetato de etilo como disolvente principal para incrementar la carga del fármaco y conseguir una liberación controlada del material encapsulado.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000091_0001
    Ri se selecciona entre alquilo C1-C3 y halógeno;
    R2 se selecciona entre NHSO2(CH2)nR3 o SO2NR5R6;
    n es 0 o 1;
    R3 se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; un sistema anular aromático bicíclico condensado;
    R4 se selecciona entre halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, alquilo C1-C3, hidroxilo, haloalquilo C1-C3, NHC(O)CH3, haloalcoxi C1-C3, SO2NH(CH3); y/o
    dos R4 en átomos de carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo heterocíclico condensado con el anillo de fenilo y estando opcionalmente sustituido con C(O)CH3;
    R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C3;
    R6 se selecciona entre un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R7; fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; un anillo heterocíclico no aromático de 4 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con oxo; bencilo;
    R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno, alquilo C1-C3, C(O)OH, hidroxialquilo C1-C3;
    o
    R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R6; un sistema anular bicíclico saturado de 6 a 8 miembros;
    Rs se selecciona independientemente entre halógeno; hidroxialquilo C1-C3; C(O)NH2; hidroxilo; haloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxilo; fenoxi; SO2alquilo C1-C3.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es cloro o metilo; y
    R2 es SO2NR5R6.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde
    R5 es H o metilo; y
    R6 es cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R7; y
    R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde
    R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con Rs; y
    Rs se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxialquilo C1-C3.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es cloro o metilo;
    R2 es NHSO2R3; y
    R3 se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con R4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, donde R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, alquilo C1-C3, hidroxilo, haloalquilo C1-C3; y/o
    dos R4 en átomos de carbono adyacentes forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, estando dicho anillo heterocíclico condensado con el anillo de fenilo y estando opcionalmente sustituido con C(O)CH3.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona entre
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida;
    4-(3-ammo-1H-pirazolo[4,3-b]piridm-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ddobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-clorobencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-metoxibencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-fluorobencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida; N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-difluorobencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-sulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-cloro-3-fluorobencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)ciclohexanosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metil-N-fenilbencenosulfonamida;
    1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
    5- (4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-cianobencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-4-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-clorobencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida);
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxi-5-metilbencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)-3-fluorobencenosulfonamida;
    1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(4-metilciclohexil)bencenosulfonamida;
    1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-fenilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-ciclohexil-3-metilbencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-fluorobencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)-3-clorobencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-fluoro-N-fenilbencenosulfonamida;
    4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida; 5- (2-cloro-4-((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)fenil)-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-3-amina;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida;
    1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(2,3-diclorofenil)bencenosulfonamida;
    1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
    4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-1-fenilmetanosulfonamida;
    N-(5-(N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfamoil)-2-metoxifenil)acetamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
    5- (4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilsulfonil)-2-clorofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]pi ridin-3-amina;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-3-metoxibencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    1- ((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
    4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-bencil-3-dorobencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)piridin-3-sulfonamida;
    5- (2-doro-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-3-amina;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-ferf-butil-3-fluorobencenosulfonamida;
    N1-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-N4-metilbenceno-1,4-disulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(4-hidroxi-4-metilcidohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(2,3-difluorofenil)bencenosulfonamida;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)naftaleno-2-sulfonamida;
    2- (1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)etanol;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-(hidroximetil)cidobutil)bencenosulfonamida;
    4- acetil-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida; 5- (2-doro-4-((3-fenoxiazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-3-amina;
    N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
    2-(4-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)piperazin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(3-dorofenil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4- (3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)bencenosulfonamida; y
    5- (2-doro-4-((3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona entre
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-doro-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ddobutil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida;
    (S)-(1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
    (S)-(1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    (2R,4R)-1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida;
    (R) -1-((4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)bencenosulfonamida;
    (1R,2S)-N-(4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    (S) -(1-((4-(3-amino-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
    (S)-1 -((4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-N-((1R,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)bencenosulfonamida; y
    4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-3-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable que tiene la estructura
    Figure imgf000094_0001
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable que tiene la estructura
    Figure imgf000094_0002
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable que tiene la estructura
    Figure imgf000094_0003
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable que tiene la estructura
    Figure imgf000094_0004
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, donde la composición está en forma de una formulación de liberación sostenida.
  15. 15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, donde la composición se formula para inyección.
  16. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde la composición está en forma de una formulación de micropartículas y comprende uno o más polímeros de ácido poliláctico-co-ácido poliglicólico (PLGA).
  17. 17. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes terapéuticamente activos.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso como medicamento.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
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