JP7008065B2 - 腱及び/又は靭帯損傷に使用するためのアザ-インダゾール化合物 - Google Patents
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Description
(式中
R1は、C1~C3アルキル及びハロゲンから選択され;
R2は、NHSO2(CH2)nR3又はSO2NR5R6から選択され;
nは、0又は1であり;
R3は、任意選択によりR4で1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC3~C6シクロアルキル;縮合二環式芳香環系から選択され;
R4は、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、NHC(O)CH3、ハロC1~C3アルコキシ、SO2NH(CH3)から独立に選択され;及び/又は
隣接する炭素原子における2つのR4は、N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりC(O)CH3で置換されており;
R5は、H、C1~C3アルキルから選択され;
R6は、任意選択によりR7で1回又は2回以上置換されているC3~C6シクロアルキル;任意選択によりハロゲンで1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC1~C6アルキル;N、O、又は任意選択によりオキソで1回若しくは2回以上置換されているSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4員~6員の複素環式非芳香環;ベンジルから選択され;
R7は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C3アルキル、C(O)OH、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立に選択され;又は
R5及びR6は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりR8で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環;6~8員の飽和二環式環系を形成し;
R8は、ハロゲン;ヒドロキシC1~C3アルキル;C(O)NH2;ヒドロキシル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロC1~C3アルキル;フェノキシ;SO2C1~C3アルキルから独立に選択される)
の化合物に関する。
(式中、
R1は、C1~C3アルキル及びハロゲンから選択され;
R2は、NHSO2(CH2)nR3又はSO2NR5R6から選択され;
nは、0又は1であり;
R3は、任意選択によりR4で1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC3~C6シクロアルキル;縮合二環式芳香環系から選択され;
R4は、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、NHC(O)CH3、ハロC1~C3アルコキシ、SO2NH(CH3)から独立に選択され;及び/又は
隣接する炭素原子における2つのR4は、N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりC(O)CH3で置換されており;
R5は、H、C1~C3アルキルから選択され;
R6は、任意選択によりR7で1回又は2回以上置換されているC3~C6シクロアルキル;任意選択によりハロゲンで1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC1~C6アルキル;N、O、又は任意選択によりオキソで1回若しくは2回以上置換されているSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4員~6員の複素環式非芳香環;ベンジルから選択され;
R7は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C3アルキル、C(O)OH、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立に選択され;又は
R5及びR6は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりR8で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環;6~8員の飽和二環式環系を形成し;
R8は、ハロゲン;ヒドロキシC1~C3アルキル;C(O)NH2;ヒドロキシル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロC1~C3アルキル;フェノキシ;SO2C1~C3アルキルから独立に選択される)
の化合物。
R6は、任意選択によりR7で1回又は2回以上置換されているC3~C6シクロアルキルであり;及び
R7は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C3アルキル、ヒドロキシル-C1~C3アルキルから独立に選択される、実施形態1~4のいずれかによる化合物。
R6は、R7で1回又は2回置換されているシクロブチルであり;及び
R7は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲンから独立に選択される、実施形態1~5のいずれかによる化合物。
R6は、ヒドロキシル又はヒドロキシC1~C3アルキルで1回置換されているシクロペンチルである、実施形態1~5のいずれかによる化合物。
R6は、R7で1回又は2回置換されているシクロヘキシルであり;及び
R7は、ヒドロキシル又はC1~C3アルキルから独立に選択される、実施形態1~5のいずれかによる化合物。
R8は、ハロゲン、ヒドロキシル-C1~C3アルキルから独立に選択される、実施形態1~4のいずれかによる化合物。
R4は、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、シアノから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態1又は10~12のいずれかによる化合物。
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)シクロヘキサンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
5-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;)
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(;2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-フルオロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-(5-(N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルスルホニル)-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-ベンジル-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-tert-ブチル-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N1-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-N4-メチルベンゼン-1,4-ジスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド;
2-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)エタノール;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-アセチル-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドチエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;及び
5-(2-クロロ-4-((3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態1による化合物。
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(1S,2R)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(2R,4R)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
(R)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
(1R,2S)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;及び
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態15による化合物。
工程1:R1及びR2が式(I)の化合物に関連して本明細書に定義される通りである式(I-3)の化合物は、R1及びR2が式(I)の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、X2がハロゲン、例えばブロモである式(I-2)の化合物を3-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルと好適な溶媒、例えばアセトニトリル、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、及び好適な触媒、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(dppf))の存在下でカップリングするにより得ることができる。
工程1:5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンは、5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを例えば硝酸などのニトロ化剤により、例えば硫酸などの好適な酸の存在下で処理することにより得ることができる。
工程1:3-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルは、例えば、ビス(ピナコラト)ジボロンなどのホウ素化剤の存在下において、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で好適な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下において6-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリルから得ることができる。
工程1:R1及びR3が本明細書に定義される通りである式(III-2’)の化合物は、R1が本明細書に定義される通りである式(III-5)の化合物を、R3が本明細書に定義される通りである式(III-6)の化合物と例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばジクロロメタン又はピリジンなどの好適な溶媒中でカップリングすることにより得ることができる。
工程1:6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリルは、好適な溶媒、例えばアセトニトリル、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、及び好適な触媒、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(dppf))の存在下において、6-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリルを3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンと合わせることにより得ることができる。
工程1:R3が本明細書に定義される通りである式(IIIb-2’)の化合物は、4-ブロモ-3-メチルアニリンを、R3が本明細書に定義される通りである式(III-6)の化合物により、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばジクロロメタン又はピリジンなどの好適な溶媒中で処理することにより得ることができる。
a)本明細書に定義される式(I-1)の化合物を式(I-2)の化合物とカップリングして、本明細書に定義される式(I)の化合物を与えること;
b)遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態のそのように得られた式(I)の化合物を回収すること。
a)本明細書に定義される式(I-3)の化合物をヒドラジンにより処理すること;
b)遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態のそのように得られた式(I)の化合物を回収すること。
(a)原薬を、有機溶媒又は溶媒混合物を含むポリ(乳酸-co-グリコール酸)コポリマー有機溶液に溶解させて、薬物溶液を製造すること;
(b)原薬-PLGA溶液を処理して、例えば加熱室を利用して、10,000ppm以下、例えば100~5000ppmの量でそれが残るように溶媒を除去し、且つそれを、ポリビニルアルコールなどの適切な乳化剤を、例えば1重量%など0.5~2重量%の量で含む水相に加えることにより、生じた溶液をミクロ液滴中に乳化すること;
(c)真空ろ過又は好ましくは遠心分離を利用して、好ましくは制御放出又は持続放出微粒子を収集すること;
(d)好ましくは、第2の乾燥工程を利用して、残存溶媒を除去し、特に凍結乾燥すること;及び
(e)好ましくは、収集された制御放出又は持続放出微粒子を、ふるい、例えば150ミクロンのふるいを利用してふるい分けること。
δ ケミカルシフト
ACN アセトニトリル
aq. 水溶液
API-MS 大気圧イオン化質量分析法
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
Ct サイクル閾値
DCM 塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO-d6 ジメチルスルホキシド-d6
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI-MS エレクトロスプレーイオン化質量分析法
FIA-MS フローインジェクション分析質量分析法
h 時間
HBSS ハンクス平衡塩液
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LPM リットル毎分
M モラー
mg ミリグラム
mM ミリモラー
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MSCGM 間葉系幹細胞増殖培地
MW マイクロ波
N 規定
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
PCy3 トリシクロヘキシルホスフィン
PdCl2(dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
ppm 百万分率
qPCR 定量ポリメラーゼ連鎖反応
RNA リボ核酸
RT 室温
SAIB イソ酪酸酢酸スクロース
sat.aq. 飽和水溶液
Scx スクレラキシス
Scx-Luc スクレラキシス-ルシフェラーゼ
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TGFβ1 トランスフォーミング成長因子-β1
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー質量分析法
カラム:Waters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流量:1.0mL/分。勾配:1.40分で5%から98%B、次いで0.40分間98%B、0.10分で98%から5%B、0.10分間5%B;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。検出UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質量分析計範囲:100-1200Da。
Gilson GX-281、ポンプ331/332。
カラム:Waters Sunfire C18、30×100mm、5μm。流量30mL/分。
移動相:水+0.1%TFA及びアセトニトリル。
Teledyne ISCO CombiFlash
カラムRedisep Rf Gold C18 High Performance、15.5g又は50g充填済みカラム、20~40μm、100A
移動相:水及びアセトニトリル
Gilson GX-281、ポンプ331/332。
カラム:Dr Maisch Reprosil-Pur Basic C18 5μm、30×100mm)
移動相:水(+7.3mM NH4OH)及びアセトニトリル(+7.3mM NH4OH)
Waters THAR SFC 100
流量:100mL/分
移動相:MeOH
測定は、Bruker Ultrashield Plus(商標)400(400MHz)分光計でテトラメチルシランを内部標準として使用して又は使用せずに実施した。ケミカルシフト(d値)をテトラメチルシランから低磁場にppmで報告し、スペクトル分裂パターンを、シングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、カルテット(q)、マルチプレット、分裂せず又はより重なるシグナル(m)、ブロードなシグナル(br)と称する。溶媒は、括弧中に与える。
中間体1a:4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(80mg、0.28mmol)及び(1s,3s)-3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-オール塩酸塩(53mg、0.28mmol)のDCM(2mL)溶液を0℃で撹拌し、DIPEA(0.15mL、0.83mmol)を加えた。反応混合物を放置して室温に達するようにして、2時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~30%EtOAc)により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.07分;ESI-MS 408.0[M-H]+。
工程1:バイアルに6-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(48mg、0.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(73mg、0.29mmol)、KOAc(47mg、0.48mmol)、及びPdCl2(dppf)(8.7mg、0.012mmol)を入れた。バイアルを密封し、ジオキサン(4mL)をシリンジにより加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、DCM/EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通した。パッドをEtOAc及びMeOHで数回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製の3-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルを与えた。
(1s,3s)-3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-オール塩酸塩(ActivateScientific、CAS登録番号1408075-93-3)(249mg、1.30mmol)のピリジン(6.5ml)溶液を4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(Sigma-Aldrich、CAS登録番号72256-93-0)(350mg、1.30mmol)により処理し、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)により精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.60分;API-MS 387.9[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.52分;API-MS 430.2[M+H]+。
マイクロ波バイアルに6-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(Enamine、CAS登録番号1256788-71-2)(1g、4.98mmol)、3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(abcr、CAS登録番号877160-63-9)(1.514g、5.97mmol)及びPdCl2(dppf)(0.182g、0.249mmol)を入れた。ACN(20mL)及び2MのK2CO3水溶液(7.46mL、14.93mmol)を加え、混合物に30分間120℃でマイクロ波照射した。反応物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドに通した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シロヘキサン(Cylohexane)中0%から25%EtOAc)により精製すると、標記生成物を薄茶色固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.97分;ESI-MS 248.1[M+H]+;ESI-MS 246.0[M-H]-。
0℃に冷却されたピリジン(0.5mL)中の4-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(54mg、0.256mmol)の撹拌されている溶液を収容する密封されたバイアルに6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a、57mg、0.230mmol)のピリジン(1mL)溶液を滴加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、1N NH4Cl水溶液、水、及びブラインで2回洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0%~30%EtOAc)により精製すると、標記生成物を灰白色固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.18分;ESI-MS 422.0/424.0[M+H]+;ESI-MS 420.0/422.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3,3-ジフルオロシクロブタンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.03分;ESI-MS 356.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体4a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.09分;ESI-MS 400.1[M-H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を室温で45時間抽出の後処理なしに使用すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.11分;ESI-MS 418.1[M+H]+;ESI-MS 416.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(Sigma-Aldrich、CAS登録番号349-88-2)及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.12分;ESI-MS 406.1[M+H]+;ESI-MS 404.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1S,2R)-2-アミノシクロペンタン-1-オールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.03分;ESI-MS 356.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体7a)を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.00分;ESI-MS 396.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び3,3-ジフルオロシクロブタンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.11分;ESI-MS 340.0[M-H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体8a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.06分;ESI-MS 380.1[M-H]+。
4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.32g、4.90mmol)及び(1s,3s)-3-(メチルアミノ)-1-(トリフルオロメチル)シクロブタノール(中間体9c、828mg、4.90mmol)のDCM(20mL)溶液にDIPEA(2.57mL、14.7mmol)を加えた。反応混合物を40分間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~100%EtOAc)により精製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.13分;ESI-MS 402.1/404.1[M+H]+。
工程1:バイアルに6-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(435mg、2.16mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(659mg、2.60mmol)、KOAc(425mg、4.33mmol)、及びPdCl2(dppf)(79mg、0.108mmol)を入れた。バイアルを密封し、ジオキサン(3.75mL)をシリンジにより加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通してろ過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製の3-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルを与えた。
(1s,3s)-3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-オール(324mg、1.69mmol)及びDIPEA(0.86ml、5.07mmol)のTHF(15mL)溶液にカルボノクロリジン酸メチル(0.26mL、3.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、LiAlH4(THF中1M、8.46mL、8.46mmol)により0℃でアルゴン雰囲気下において処理し、次いで60℃で5時間撹拌した。反応混合物を水及び1N NaOH水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに使用した。FIA-MS(ES) 170.1[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3b)を0℃で2時間抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.17分;ESI-MS 424.2[M+H]+;ESI-MS 422.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2.5時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.09分;ESI-MS 432.1[M+H]+;ESI-MS 430.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で2-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.08分;ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体12a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.05分;ESI-MS 410.2[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、4-クロロ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で1.5時間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.20分;ESI-MS 440.0/442.0[M+H]+;ESI-MS 438./440.0[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、大過剰のシクロヘキサンスルホニルクロリド(5当量)及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を室温で一晩使用して調製し、反応を完了させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~30%EtOAc)を使用して2回精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.18分;ESI-MS 394.1[M+H]+;ESI-MS 392.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及びアニリンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 328.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(中間体16a)を使用して調製すると、標記化合物を与え、それを粗製の物質として精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR1.11分;ESI-MS 366.2[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で大過剰の2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホニルクロリド(3当量)及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.07分;ESI-MS 410.1[M+H]+;ESI-MS 408.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で(S)-(4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール及び4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.56分;API-MS m/z:390.0[M+H]+。
標記化合物は、4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2b)に類似の方法で(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体18a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.51分;API-MS 432.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,3S)-3-アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.90分;ESI-MS 334.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体19a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.89分;ESI-MS 374.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1S,2R)-2-アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.01分;ESI-MS 334.1/336.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体20a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.96分;ESI-MS 376.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及びオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.33分;ESI-MS 344.1/346.2[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で2-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(中間体21a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.24分;ESI-MS 386.2[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.08分;ESI-MS 413.1[M+H]+;ESI-MS 411.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1R,3S)-3-アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.92分;ESI-MS 354.2[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体23a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.93分;ESI-MS 394.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4,4-ジメチルシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.36分;ESI-MS 380.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体24a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 420.0[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 402.2[M+H]+;ESI-MS 400.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1-アミノシクロペンチル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.02分;ESI-MS 346.0/348.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体26a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.98分;ESI-MS 388.2[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-クロロ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.22分;ESI-MS 440.0/442.0[M+H]+;ESI-MS 438.0/440.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で1時間、次いで室温で30分間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.20分;ESI-MS 421.9/424.1[M+H]+;ESI-MS 420.1/422.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1R,2R)-2-アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;ESI-MS 354.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体29a)を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;ESI-MS 394.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1-アミノシクロペンチル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.04分;ESI-MS 366.1/368.1/370.1[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体30a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.02分;ESI-MS 408.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3-アミノテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシドを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 388.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体31a)を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.90分;ESI-MS 428.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、過剰の2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.7等量)及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を室温で4日間使用して調製すると、標記化合物を白色の泡として与えた。(UPLC-MS)tR1.09分;ESI-MS 418.0[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び4-ブロモ-3-メチルアニリンを0℃で2.5時間使用して調製した。後処理を行わず、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の物質をシリカゲルカラムクルモアトグラフィー(シクロヘキサン中0~10%EtOAc)を使用して精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 342.0/344.0[M-H]-。
工程1:バイアルに6-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(50mg、0.249mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(76mg、0.299mmol)、KOAc(48.8mg、0.498mmol)、及びPdCl2(dppf)(9.10mg、0.012mmol)を入れた。バイアルを密封し、ジオキサン(1mL)を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通した。パッドをEtOAcで数回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製の3-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリルを与えた。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.66分;API-MS m/z:384.0/386.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド(中間体34a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 425.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1R,2S)-2-アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.00分;ESI-MS 354.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体29a)を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.98分;ESI-MS 394.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-メチルシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.33分及び1.45分(ジアステレオマーの混合物);ESI-MS 368.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体36a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.28分;ESI-MS 408.1[M+H]+。
標記化合物は、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体18a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.52分;API-MS m/z:370.1[M+H]+。
標記化合物は、(S)-6-(2-クロロ-4-((4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体18b)に類似の方法で(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体37a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.51分;API-MS 412.2[M+H]+。
HNO3(4.18mL、61mmol)及びH2SO4(4.13mL、75mmol)の溶液を5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.05g、6.84mmol)の0℃のH2SO4(6.84mL)溶液に滴加した。混合物を115℃で30分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、NH4OH水溶液(33%)によりpH8に調整した。薄黄色の懸濁液をろ過し、フィルターケーキを氷水で数回洗浄すると、標記化合物を与え、それを高真空下で乾燥させた。(UPLC-MS)tR0.60分;ESI-MS 199.1[M+H]+。
MeOH(100mL)中の5-クロロ-3-ニトロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体38a)(1.48g、7.45mmol)の懸濁液にPd-C(0.16g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で5時間撹拌し、セライトでろ過した。フィルターケーキをMeOHで洗浄し、合わせた溶液を減圧下で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS)tR0.48分;ESI-MS 169.0[M+H]+。
4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.00g、3.45mmol)の無水ピリジン(6.9mL)溶液にアニリン(0.32mL、3.52mmol)を滴加した。反応物を室温で2.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~100%EtOAc)により精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.14分;ESI-MS 346.6[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及びシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.26分;ESI-MS 332.1/334.1[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体39a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.18分;ESI-MS 374.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び3-フルオロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で17時間撹拌すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.17分;ESI-MS 362.0/364.0/366.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体40a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.16分;ESI-MS 404.1/406.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で1時間、次いで室温で30分使用すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 406.1[M+H]+;ESI-MS 404.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び4-ブロモ-3-メチルアニリンを0℃で4時間使用して調製した。抽出の後処理を行わず、反応物を減圧下で濃縮して、粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~15%EtOAc)により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.22分;ESI-MS 358.0/360.0[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体33b)に類似の方法で第2工程においてN-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド(中間体42a)を使用して調製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.14分;ESI-MS 402.1[M+H]+;ESI-MS 400.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3,4-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で1.5時間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.25分;ESI-MS 456.0/458.0/459.9[M+H]+;ESI-MS 454.0/456.0/458.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体44a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;ESI-MS 410.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.89分;ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体45a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.90分;ESI-MS 408.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で、4-ブロモ-3,5-ジフルオロアニリン及びベンゼンスルホニルクロリドを室温で2時間使用して調製した。抽出の後処理を行わず、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.13分;ESI-MS 343.9/345.9[M-H]-。
N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体46a、219mg、0.632mmol)の無水ジオキサン(3mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(193mg、0.758mmol)、PCy3(12.40mg、0.044mmol)、KOAc(93mg、0.948mmol)、及びPd2(dba)3(17.36mg、0.019mmol)を加えた。反応混合物にマイクロ波リアクター中において120℃で1時間照射した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~100%EtOAc)により精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.19分;ESI-MS 392.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び((1s,3s)-3-アミノシクロブチル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.89分;ESI-MS 334.1/336.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体47a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 376.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.97分;ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体48a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.96分;ESI-MS 410.1[M+H]+。
アニリン(0.033mL、0.366mmol)のピリジン(2mL)溶液に4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.054mL、0.366mmol)を滴加した。反応混合物を室温で35分間撹拌し、次いで水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中4~20%MeOH)により精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.09分;ESI-MS 328.0[M-H]-。
標記化合物は、N-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体46b)に類似の方法で無水ジオキサン中において4-ブロモ-3-フルオロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(中間体49a)を使用して調製した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、それをDCMで洗浄した。合わせた溶液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~100%EtOAc)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.22分;ESI-MS 376.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.88分;ESI-MS 402.3[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体50a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.90分;ESI-MS 442.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法でオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.33分;ESI-MS 364.1/366.0/367.8[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で2-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(中間体51a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.27分;ESI-MS 406.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び3-クロロ-2-フルオロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。標記化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR1.22分;ESI-MS 395.9/397.9/399.9[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体52a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.20分;ESI-MS 438.0/440.0[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、過剰の4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホニルクロリド(1.5当量)及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を室温で一晩使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.02分;ESI-MS 487.2[M+H]+;ESI-MS 485.3[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.87分;ESI-MS 348.0/350.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体54a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.88分;ESI-MS 390.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.85分;ESI-MS 387.2[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で(2R,4R)-1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド(中間体55a)を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.88分;ESI-MS 427.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び2,3-ジクロロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で5.5時間撹拌した。標記化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR1.30分;ESI-MS 411.9/413.9/415.9/417.9[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体56a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.25分;ESI-MS 454.0/456.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(R)-ピロリジン-3-オールを使用して調製した。反応混合物を0℃で60分間撹拌した。標記化合物を黄色の固体として得た。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 340.0/342.1[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で(R)-1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体57a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.92分;ESI-MS 382.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,4R)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール使用して調製した。反応混合物を0℃で30分間、室温で6.5時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を1N NH4Cl水溶液で2回洗浄した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~40%EtOAc)により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;380.0/382.1/384.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体58a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.95分;ESI-MS 422.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、フェニルメタンスルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間、抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.12分;ESI-MS 402.1[M+H]+;ESI-MS 400.1[M-H]-。
0℃に冷却された6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(56mg、0.226mmol)のピリジン(3mL)溶液に3-アセトアミド-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(59.6mg、0.226mmol)を加えた。反応物をこの温度で5時間撹拌した。0.6当量の3-アセトアミド-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリドを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcを加えた。両方の相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~100%EtOAc)により精製すると、標記化合物を薄黄色の泡として与えた。(UPLC-MS)tR1.01分;ESI-MS 475.1[M+H]+;ESI-MS 473.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.20分;ESI-MS 456.1[M+H]+;ESI-MS 454.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.17分;ESI-MS 338.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で3-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体63a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.19分;ESI-MS 378.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1S,3S)-3-アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.82分;ESI-MS 320.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体64a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.83分;ESI-MS 362.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び3-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 348.1/350.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体65a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.90分;ESI-MS 390.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.07分;ESI-MS 372.2[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(中間体66a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.78分;ESI-MS 428.1[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.12分;ESI-MS 418.1[M+H]+;ESI-MS 416.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,4R)-4-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.06分;ESI-MS 414.1/416.1[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体68a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.03分;ESI-MS 458.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1S,4S)-4-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.96分;ESI-MS 348.0/350.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体69a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.92分;ESI-MS 390.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(S)-ピロリジン-2-イルメタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.98分;ESI-MS 336.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体70a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.98分;ESI-MS 376.1[M+H]+。
標記化合物は、(S)-1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体57a)に類似の方法で(S)-ピロリジン-3-オールを使用して調製し、精製の前には水性の後処理をしたが、反応混合物をEtOAcで希釈し、その後、1N NH4Cl水溶液、0.1M LiBr水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 340.0/342.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で(S)-1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体71a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.95分;ESI-MS 382.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で2-アミノエタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.84分;ESI-MS 311.9/313.9/315.9[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体72a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.89分;ESI-MS 356.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及びベンジルアミンを使用して調製した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。標記化合物を黄色の固体として得た。(UPLC-MS)tR1.16分;ESI-MS 357.9/359.9[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法でN-ベンジル-4-ブロモ-3-クロロベンゼンスルホンアミド(中間体73a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 402.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3,3-ジフルオロアゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.12分;親のESI-MSイオン化は観察されなかった。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン(中間体74a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.10分;ESI-MS 384.3[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及びtert-ブチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.12分;ESI-MS 308.0/309.9[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体75a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.11分;ESI-MS 350.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、4-(N-メチルスルファモイル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間使用して調製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.03分;ESI-MS 481.1[M+H]+;ESI-MS 479.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリドの代わりの4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,3R)-3-アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.84分;ESI-MS 320.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体77a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.79分;ESI-MS 362.2[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で1.5時間使用して調製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.23分;ESI-MS 456.1[M+H]+;ESI-MS 454.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、大過剰の3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を室温で2日間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.08分;ESI-MS 448.1[M+H]+;ESI-MS 446.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,4R)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.92分;362.1/364.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-((1R,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体80a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.91分;ESI-MS 404.2[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で2,3-ジフルオロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で5.5時間撹拌した。標記化合物を灰白色の固体として得た。(UPLC-MS)tR1.19分;ESI-MS 380.0/382.0/383.5/384.8[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体82a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.16分;ESI-MS 424.0[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、ナフタレン-2-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.21分;ESI-MS 438.1[M+H]+;ESI-MS 436.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び2-(ピロリジン-3-イル)エタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.96分;348.2/350.0[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で2-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)エタノール(中間体83a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;ESI-MS 390.2[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃で2時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.15分;ESI-MS 402.1[M+H]+;ESI-MS 400.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で((1S,3S)-3-アミノシクロブチル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.88分;ESI-MS 356.1[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1S,3S)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体85a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.92分;ESI-MS 396.1[M-H]-。
標記化合物は、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b)に類似の方法で、過剰の4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホニルクロリド及び6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体3a)を0℃から室温で8時間使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.04分;ESI-MS 487.1[M+H]+;ESI-MS 485.1[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3-フェノキシアゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.27分;親のESI-MSイオン化は観察されなかった。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3-フェノキシアゼチジン(中間体87a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.23分;ESI-MS 444.2[M+H]+。
0℃に冷却された6-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(60mg、0.242mmol)のDCM(4mL)溶液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.042mL、0.254mmol)及びDIPEA(0.085mL、0.485mmol)を加えた。反応物を室温に温め、この温度で24時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcを加えた。両方の相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~20%EtOAc)により精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.22分;ESI-MS 472.0[M+H]+;ESI-MS 470.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で1,1,1-トリフルオロ-2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-オールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.96分;ESI-MS 453.2[M+H]+。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で2-(4-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(中間体89a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.96分;ESI-MS 493.4[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2a)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び3-クロロアニリンlを使用して調製した。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。標記化合物を無色の固体として得た。(UPLC-MS)tR1.23分;ESI-MS 377.9/379.9/381.9[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体90a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.22分;ESI-MS 422.1/242.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び2-アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR1.04分;ESI-MS 346.1/348.1[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体91a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR1.01分;ESI-MS 390.2[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3-アミノチエタン1,1-ジオキシドを使用して調製すると、標記化合物を無色の油として与えた。(UPLC-MS)tR0.89分;ESI-MS 373.9[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドチエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体92a)を使用して調製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。(UPLC-MS)tR0.92分;ESI-MS 414.0[M-H]-。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で3-(メチルスルホニル)アゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を無色の油として与えた。(UPLC-MS)tR0.93分;親のESIイオン化は観察されなかった。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3-(メチルスルホニル)アゼチジン(中間体93a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.95分;ESI-MS 432.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1a)に類似の方法で(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の油として与えた。(UPLC-MS)tR0.93分;ESI-MS 354.0[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体94a)を使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS)tR0.94分;ESI-MS 394.1[M-H]+。
実施例1:4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
バイアル中で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b、148mg、0.29mmol)のEtOH(2mL)溶液を抱水ヒドラジン水溶液(78%、274μL、4.39mmol)により処理した。バイアルを密封し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H)8.39(d,1H)7.93(m,1H)7.86-7.81(m,3H)7.56(d,1H)6.66(s,1H)5.46(s,2H)3.44(q,1H)2.62-2.54(m,2H)2.12-2.03(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.79分;ESI-MS 462.1[M+H]+。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体2b)を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~15%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 10.03(s,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.75(dd,1H),7.65(d,1H),7.47(d,1H),6.14(d,1H),4.67(s,2H),4.39(s,1H),3.64-3.52(m,1H),2.77-2.68(m,2H),2.49(s,3H),2.14-2.09(m,2H).(UPLC-MS)tR 1.26分;API-MS 442.2[M+H]+。
4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3b、94mg、0.211mmol)のEtOH(3mL)溶液を収容するマイクロ波バイアルに水中55%の抱水ヒドラジン(0.187mL、2.115mmol)を加えた。バイアルを密封し、混合物を加熱し、80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)により精製すると、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.79(br s,1H)7.84(d,2H)7.74(d,1H)7.69(d,2H)7.48(d,1H)7.41(d,1H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.92分;ESI-MS 434.1/436.1[M+H]+;ESI-MS 432.1/434.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体4b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H)8.41(d,1H)7.95(d,1H)7.89-7.81(m,3H)7.57(d,1H)5.45(s,2H)3.61-3.72(m,1H)2.89-2.75(m,2H)2.54-2.38(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.82分;ESI-MS 414.2[M+H]+;ESI-MS 412.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(中間体5b)を80℃で4.5時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2)(水中10%~30%ACN)により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)を使用する第2の精製は、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.71(s,1H)10.57(br s,1H)7.75-7.80(m,2H)7.73(d,1H)7.46(d,1H)7.40(d,1H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)7.12(m,2H)5.35(s,2H)3.82(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.83分;ESI-MS 430.2[M+H]+;ESI-MS 428.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体6b)を80℃で6時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.73(br s,1H)7.90(m,2H)7.74(d,1H)7.50-7.43(m,3H)7.41(d,1H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)5.35(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.85分;ESI-MS 418.1[M+H]+;ESI-MS 416.1[M-H]-。
バイアル中で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体7b、55mg、0.14mmol)のTHF(2mL)溶液を無水ヒドラジン(1MのTHF溶液、0.70mL、0.70mmol)により処理した。バイアルを密封し、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(br s,1H)8.02(d,1H)7.90(dd,1H)7.81(dd,2H)7.60-7.54(m,2H)5.45(br s,2H)4.71(d,1H)3.84-3.77(m,1H)3.41-3.33(m,1H)1.70-1.56(m,2H)1.52-1.34(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.70分;ESI-MS 408.1[M+H]+;ESI-MS 414.2[M+H]+;ESI-MS 406.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体8b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.76(br s,1H)8.18(d,1H)7.81(d,1H)7.74(s,1H)7.71(br d,1H)7.65-7.61(m,1H)7.45(d,1H)5.41(s,2H)3.61(quin,1H)2.85-2.71(m,2H)2.44(s,3H)2.48-2.38(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.78分;ESI-MS 394.2[M+H]+;ESI-MS 392.2[M-H]-。
バイアル中で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド(中間体9b、1.50g、2.37mmol)のEtOH(20mL)溶液を抱水ヒドラジン水溶液(78%、2.21mL、35.5mmol)により処理した。バイアルを密封し、反応混合物を80℃で60分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)により、及び逆相カラムクロマトグラフィー(方法2)(水中5%~50%ACN)により精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。標記化合物の立体配置をX線結晶学により決定した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.79(s,1H)7.82(d,1H)7.69(d,3H)7.47(d,1H)6.72(s,1H)5.45(br s,2H)3.75(quin,1H)2.71(s,3H)2.66-2.58(m,2H)2.47(s,3H)2.38-2.32(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.81分;ESI-MS 456.2[M+H]+ESI-MS 454.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体10b)を80℃で1.5時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)により2回精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(s,1H)10.84(s,1H)7.93(m,1H)7.75(d,1H)7.70-7.73(m,2H)7.50(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.38(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.88分;ESI-MS 436.1[M+H]+;ESI-MS 434.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド(中間体11b)を80℃で2時間使用して調製した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)により2回精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.58(s,1H)7.74(d,1H)7.48(d,1H)7.37-7.44(m,2H)7.28(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)7.08(d,1H)6.16(s,2H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.83分;ESI-MS 444.1[M+H]+;ESI-MS 442.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体12b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(s,1H)8.01(d,1H)7.89(dd,1H)7.81(dd,2H)7.60(d,1H)7.55(d,1H)5.45(br s,2H)4.60(d,1H)3.66-3.59(m,1H)3.20-3.10(m,1H)1.66-1.32(m,5H)1.26-1.09(m,3H).(UPLC-MS)tR 0.76分;ESI-MS 422.1[M+H]+;ESI-MS 420.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、4-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体13b)を80℃で2時間使用して調製した。残渣を分取HPLC(方法3、水(+7.3mM NH4OH)中5%~50%ACN(+7.3mM NH4OH))により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~2%MeOH)による第2の精製は、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.87(br s,1H)7.92-7.83(m,2H)7.75(d,1H)7.68(dd,1H)7.51(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.95分;ESI-MS 452.1[M+H]+;ESI-MS 450.0[M-H]-。
標記化合物は、SEPIATEC ASAP HPLC System(カラムChiralpak AD-H、5□m、250×20 mm;移動相:n-ヘプタン:EtOH:MeOH 70:15:15(v:v:v)+0.1%DEA;流量10mL/分;検出270nm)を利用したN-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(実施例17)のキラル分離により、標記化合物を与えて、得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H),9.62(s,1H),7.75(d,1H),7.53(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,1H),7.28(dd,1H),5.34(s,2H),5.05(d,1H),3.77(s,1H),3.01-2.91(m,1H),2.05(d,1H),1.88(d,1H),1.65(d,2H),1.47(d,1H),1.33-1.12(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.78分;ESI-MS 422.1[M+H]+;ESI-MS 420.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミド(中間体15b)を80℃で7時間使用して調製した。粗製物質を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0%~3%MeOH)により精製した。分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)による第2の精製を実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)による第3の精製は、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.74(s,1H)10.12(s,1H)7.77(d,1H)7.55(d,1H)7.47(d,1H)7.37(d,1H)7.30(dd,1H)5.35(s,2H)3.11(tt,1H)2.09-2.02(m,2H)1.82-1.73(m,2H)1.60(dq,1H)1.51-1.38(m,2H)1.32-1.19(m,2H)1.19-1.07(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.88分;ESI-MS 406.1[M+H]+;ESI-MS 404.2[M-H]-。
バイアル中で抱水ヒドラジン水溶液(64%、0.10mL、3.15mmol)中の4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(中間体16b、30mg、0.039mmol)の溶液を100℃で80分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を水で3回、ブラインで1回洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2~100%ACN)により精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.31(s,1H)7.77(d,1H)7.73-7.69(m,1H)7.66(dd,1H)7.55(d,1H)7.40(d,1H)7.28-7.22(m,2H)7.17-7.15(m,1H)7.15-7.12(m,1H)7.07-7.00(m,1H)5.40(br s,2H)2.35(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.85分;ESI-MS 380.1[M+H]+;ESI-MS 378.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(中間体17b)を80℃で2時間使用して調製した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)を使用して精製した。逆相カラムクロマトグラフィー(方法2)(水中2~100%ACN)による第2の精製である。順相カラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)による第3の精製は、標記化合物を薄茶色の泡として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)9.64(br s,1H)7.77(d,1H)7.54(d,1H)7.47(d,1H)7.37(d,1H)7.29(dd,1H)5.35(s,2H)5.07(br s,1H)3.83-3.75(m,1H)2.92-3.03(m,1H)2.11-2.02(m,1H)1.94-1.86(m,1H)1.74-1.65(m,1H)1.65-1.58(m,1H)1.54-1.42(m,1H)1.31-1.17(m,3H).(UPLC-MS)tR 0.79分;ESI-MS 422.2[M+H]+;ESI-MS 420.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で(S)-6-(2-クロロ-4-((4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体18b)を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~25%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 10.11(s,1H),8.04(d,1H),7.91(dd,1H),7.88-7.84(m,2H),7.64(d,1H),4.68(s,2H),3.99(dtd,1H),3.89(dddd,1H),3.77(dq,2H),3.72-3.66(m,1H),3.20(t,1H),2.52-2.31(m,2H).(UPLC-MS)tR 1.23分;API-MS 444.2[M+H]+。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体19b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(s,1H)7.80(d,1H)7.74(s,1H)7.73-7.69(m,1H)7.67(d,1H)7.60(d,1H)7.44(d,1H)5.42(s,2H)4.57(d,1H)3.97-3.88(m,1H)3.44-3.37(m,1H)2.43(s,3H)1.98-1.89(m,1H)1.66-1.39(m,4H)1.29-1.20(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.67分;ESI-MS 388.3[M+H]+;ESI-MS 368.3[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体20b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.74(br s,1H)7.82-7.78(m,2H)7.75(dd,1H)7.58(d,1H)7.44(d,1H)7.27(d,1H)5.41(br s,2H)4.63(d,1H)3.83-3.76(m,1H)3.30-3.25(m,1H)2.42(s,3H)1.69-1.54(m,2H)1.51-1.28(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.70分;ESI-MS 388.1[M+H]+;ESI-MS 386.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で3-フルオロ-6-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)ピコリノニトリル(中間体21b)を使用して調製した。生成物を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5~95%ACN)によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、PL-HCO3 MPカートリッジ(Stratospheres、MeOHにより事前調整)に通し、それに続いてMeOHにより洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.77(br s,1H)7.81(d,1H)7.70(s,1H)7.66(s,2H)7.46(d,1H)5.42(br s,2H)3.12(m,2H)2.85(dd,2H)2.58-2.52(m,2H)2.45(s,3H)1.75-1.64(m,2H)1.58-1.37(m,2H)1.36-1.27(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.96分;ESI-MS 398.3[M+H]+;ESI-MS 396.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド(中間体22b)を80℃で2.5時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中10%~35%ACN)により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)を使用した第2の精製は、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.89(br s,1H)8.28(s,1H)8.18-8.10(m,2H)7.84(t,1H)7.74(d,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.82分;ESI-MS 425.1[M+H]+;ESI-MS 423.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体23b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H),8.03-7.78(m,5H),7.58(d,1H),5.47(s,2H),4.61(d,1H),3.95(s,1H),3.47(q,1H),3.18(d,1H),1.97(dt,1H),1.79-1.39(m,4H),1.38-1.19(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.67分;ESI-MS 408.2[M+H]+;ESI-MS 406.2[M-H]-。
標記化合物は、3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体24b)を3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1b)の代わりに使用したこと以外、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.82(s,1H),7.93(d,1H),7.88-7.78(m,4H),7.55(d,1H),5.43(s,2H),2.98(s,1H),1.52-1.42(m,2H),1.42-1.19(m,5H),1.17-1.03(m,2H),0.82(d,6H).(UPLC-MS)tR 1.04分;ESI-MS 434.2[M+H]+。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体25b)を80℃で2時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)により精製した。分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)による第2の精製は、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.71(s,1H)10.64(s,1H)7.76-7.70(m,3H)7.46(d,1H)7.40(d,3H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)5.35(s,2H)2.36(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.89分;ESI-MS 414.2[M+H]+;ESI-MS 412.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体26b)を使用して調製した。生成物を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5~95%ACN)によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、PL-HCO3 MPカートリッジ(Stratospheres、MeOHにより事前調整)に通し、それに続いてMeOHにより洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.74(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(br s,1H)7.74-7.70(m,1H)7.58(d,1H)7.45-7.41(m,2H)5.42(br s,2H)4.72(t,1H)3.37(d,2H)2.42(s,3H)1.79-1.68(m,2H)1.66-1.54(m,2H)1.49-1.34(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.70分;ESI-MS 402.3[M+H]+;ESI-MS 400.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、3-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体27b)を80℃で2時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中10%~45%ACN)により精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)により精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(s,1H)10.84(s,1H)8.06-8.03(m,1H)7.83-7.87(m,1H)7.75(d,1H)7.68(t,1H)7.51(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.38(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.93分;ESI-MS 452.1/454.0[M+H]+;ESI-MS 450.1/452.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、3-クロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体28b)を80℃で3.5時間使用して調製した。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中5%~45%ACN)により精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.81(s,1H)7.85(t,1H)7.82-7.72(m,3H)7.65(t,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.91分;ESI-MS 434.1/436.1[M+H]+;ESI-MS 432.1/434.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体29b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.84(br s,1H)7.96(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.85-7.78(m,3H)7.56(d,1H)5.46(br s,2H)4.74(d,1H)3.84-3.77(m,1H)3.24(br s,1H)1.81-1.70(m,2H)1.60-1.50(m,2H)1.43-1.25(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.67分;ESI-MS 408.2[M+H]+;ESI-MS 406.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体30b)を使用して調製した。生成物を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5~95%ACN)によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、固体のNaHCO3を加え、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、生じた水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(br s,1H)7.97(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.84-7.77(m,2H)7.67(s,1H)7.55(d,1H)5.46(br s,2H)4.78(t,1H)3.36(d,2H)1.78-1.70(m,2H)1.67-1.57(m,2H)1.51-1.37(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.74分;ESI-MS 422.2[M+H]+;ESI-MS 420.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体31b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(br s,1H)8.49(d,1H)7.98(d,1H)7.92-7.88(m,1H)7.87-7.82(m,2H)7.58(d,1H)5.45(br s,2H)4.12-4.00(m,1H)3.30-3.20(m,2H)3.16-3.07(m,1H)2.88(dd,1H)2.31-2.22(m,1H)2.09-1.95(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.65分;ESI-MS 442.2[M+H]+;ESI-MS 440.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(実施例17)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体32b)を80℃で1時間使用して調製した。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2-100%ACN)を使用して2回精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.69(br s,1H)7.72(d,1H)7.55(s,1H)7.43-7.37(m,2H)7.28-7.20(m,2H)7.20-7.14(m,1H)6.84(d,J=8.19Hz,1H)5.35(br s,1H)2.23(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.79分;ESI-MS 430.2[M+H]+;ESI-MS 428.3[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体33b)を80℃で20時間使用して調製した。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中10~30%ACN)により精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.63(s,1H)10.45(s,1H)7.71(d,1H)7.67-7.63(m,2H)7.63-7.58(m,1H)7.56-7.48(m,1H)7.32-7.25(m,2H)7.06-7.00(m,2H)5.32(br s,2H)2.24(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.82分;ESI-MS 398.2[M+H]+;ESI-MS 396.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で1-((4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド(中間体34b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.78(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,2H),7.69-7.63(m,2H),7.47(d,1H),7.39(s,1H),5.45(s,2H),4.32(dd,1H),3.95-3.83(m,2H),2.48(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.65分;ESI-MS 437.2[M+H]+;ESI-MS 435.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体35b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(s,1H)8.02(d,1H)7.90(dd,1H)7.81(dd,2H)7.61-7.54(m,2H)5.45(s,2H)4.71(d,1H)3.83-3.78(m,1H)3.41-3.33(m,1H)1.71-1.56(m,2H)1.52-1.32(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.72分;ESI-MS 408.2[M+H]+;ESI-MS 406.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体36b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.82(s,1H),7.94(dd,1H),7.89-7.75(m,4H),7.55(d,1H),5.43(s,2H),3.26-2.89(m,1H),1.68-0.87(m,9H),0.86-0.76(m,3H).(UPLC-MS)tR 0.99分;ESI-MS 420.2[M+H]+;ESI-MS 418.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で(S)-6-(4-((4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体37b)を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(DCM中0~25%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 10.07(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.79(dd,1H),7.67(d,1H),7.46(d,1H),4.70(s,2H),3.95(ddt,1H),3.90-3.82(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.74-3.67(m,1H),3.21(t,1H),2.50(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.39-2.27(m,1H).(UPLC-MS)tR 1.19分;API-MS 424.2[M+H]+。
バイアル中で5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン(中間体38b、100mg、0.48mmol)の無水ジオキサン(2.5mL)溶液をアルゴン雰囲気中でヘキサメチル二スズ(171mg、0.52mmol)及びPd(PPh3)4(27.4mg、0.024mmol)により処理し、110℃で24時間撹拌した。4-ブロモ-3-クロロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(中間体38c)を加え、反応混合物にマイクロ波リアクター中において140℃で2時間照射した。次いで、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.82(s,1H)10.46(s,1H)7.88(d,1H)7.82-7.75(m,3H)7.52(d,1H)7.32-7.26(m,2H)7.16(d,2H)7.11-7.06(m,1H)5.44(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.84分;ESI-MS 400.1[M+H]+;ESI-MS 398.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体39b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(d,1H)7.71(dd,1H)7.65(d,1H)7.60(d,1H)7.45(d,1H)5.41(br s,2H)2.98(m,1H)2.42(s,3H)1.68-1.54(m,4H)1.50-1.40(m,1H)1.27-0.99(m,5H).(UPLC-MS)tR 0.90分;ESI-MS 386.2[M+H]+;ESI-MS 384.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(実施例16)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体40b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(br s,1H)10.78(s,1H)7.93(d,1H)7.86-7.77(m,3H)7.53(d,1H)7.38-7.29(m,1H)7.02-6.88(m,3H)5.46(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.91分;ESI-MS 418.1[M+H]+;ESI-MS 416.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体41b)を80℃で3.5時間使用して調製した。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中5%~45%ACN)により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0%~3%MeOH)によりさらに精製すると、生成物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.81(s,1H)7.74(d,1H)7.68(m,2H)7.64(br d,1H)7.60-7.52(m,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.85分;ESI-MS 418.1[M+H]+;ESI-MS 416.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、3-クロロ-N-(4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体42b)を80℃で2.5時間、次いで室温で一晩使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中10%~35%ACN)により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.63(s,1H)10.46(br s,1H)7.82(d,1H)7.78-7.69(m,3H)7.65-7.59(dt,1H)7.29(dt,2H)7.02(m,2H)5.32(br s,2H)2.24(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.88分;ESI-MS 414.1[M+H]+;ESI-MS 412.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、3,4-ジクロロ-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体43b)を80℃で2時間使用して調製した。残渣を分取HPLC(方法3、水(+7.3mM NH4OH)中の20%~70%ACN(+7.3mM NH4OH))により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0%~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.86(br s,1H)8.04(d,1H)7.91(d,1H)7.79-7.76(dd,1H)7.75(d,1H)7.51(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 1.00分;ESI-MS 468.1/470.1/472.1[M+H]+;ESI-MS 466.0/468.0/470.0[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体44b)を使用して調製した。粗生成物を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)により精製した。精製された生成物を含むフラクションを合わせ、PL-HCO3 MPカートリッジ(Stratospheres、MeOHにより事前調整)に通した。MeOHによる洗い流し後、ろ液を減圧下で濃縮した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体のジアステレオ異性体混合物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(s,1H)7.96-7.91(m,1H)7.89-7.79(m,3H)7.98-7.78(m,1H)7.56(d,1H)5.46(br s,2H)4.65-4.41(m,1H)3.87-3.36(m,1H)3.31-2.98(m,1H)1.86-1.65(m,1H)1.63-1.30(m,4H)1.27-0.82(m,3H)(UPLC-MS)tR 0.68分;ESI-MS 422.2[M+H]+;ESI-MS 420.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(実施例44)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体45b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.84(s,1H)7.94(s,1H)7.89-7.79(m,4H)7.57(d,1H)5.45(s,2H)4.50(d,1H)3.05-2.94(m,1H)1.77-1.69(m,2H)1.68-1.60(m,2H)1.28-1.04(m,5H).(UPLC-MS)tR 0.65分;ESI-MS 422.2[M+H]+;ESI-MS 420.2[M-H]-。
マイクロ波バイアル中で5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン(中間体38b)(30mg、0.142mmol)のACN(0.75mL)溶液をアルゴン雰囲気中においてN-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体46b、119mg、0.184mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.99mg、0.014mmol)、及び2MのNa2CO3水溶液(214μL、0.427mmol)により処理し、マイクロ波リアクター中において120℃で2時間照射した。揮発物を減圧下で除去した後、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2%~100%ACN)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、そのような得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~6%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(br s,1H)10.73(s,1H)7.88-7.82(m,2H)7.73(d,1H)7.69-7.58(m,3H)7.47(d,1H)7.40(d,1H)7.24(d,1H)7.19(dd,1H)5.36(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.81分;ESI-MS 400.1[M+H]+;ESI-MS 398.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体36b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(s,1H)7.85(d,1H)7.80(d,1H)7.71(d,1H)7.69(dd,1H)7.62-7.58(m,1H)7.44(d,1H)5.41(s,2H)4.42(t,1H)3.61-3.49(m,1H)3.23(t,2H)2.43(s,3H)2.04-1.95(m,2H)1.95-1.85(m,1H)1.55-1.45(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.59分;ESI-MS 388.3[M+H]+;ESI-MS 386.3[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(実施例44)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体48b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(s,1H)7.96(d,1H)7.90-7.86(m,1H)7.86-7.80(m,3H)7.56(d,1H)5.46(s,2H)4.36(d,1H)3.63-3.56(m,1H)3.13-3.02(m,1H)1.63-1.48(m,4H)1.45-1.32(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.69分;ESI-MS 422.2[M+H]+;ESI-MS 420.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例46)に類似の方法で3-フルオロ-N-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体49b)を使用して調製した。減圧下で揮発物を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(最初にDCM中0~20%MeOH、次いでシクロヘキサン中0~100%EtOAc)により2回精製した。そのようにして得られた生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2%~100%ACN)によりさらに精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.84(s,1H)10.42(s,1H)8.13(t,1H)7.81(d,1H)7.71-7.62(m,3H)7.31-7.23(m,2H)7.14(d,2H)7.07(t,1H)5.48(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.81分;ESI-MS 384.1[M+H]+;ESI-MS 382.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体50b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H)8.20(br s,1H)7.96(s,1H)7.80-7.92(m,3H)7.57(d,1H)5.44(s,2H)3.55(br s,1H)3.15-3.25(m,2H)3.05(br d,2H)2.03-1.82(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.64分;ESI-MS 456.2[M+H]+;ESI-MS 454.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例30)に類似の方法で6-(2-クロロ-4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体51b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.86(s,1H)7.90-7.81(m,4H)7.58(d,1H)5.45(br s,2H)3.18(br dd,2H)2.89(dd,2H)2.61-2.53(m,2H)1.76-1.65(m,2H)1.59-1.38(m,2H)1.37-1.28(m,2H).(UPLC-MS)tR 1.00分;ESI-MS 418.2[M+H]+;ESI-MS 416.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体52b)を使用して調製した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油を与え、それを逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中5%~50%ACN)による精製にかけると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(br s,1H)10.70(br s,1H)7.89(d,1H)7.85-7.77(m,3H)7.55(d,1H)7.47-7.41(m,1H)7.33-7.26(m,1H)7.25-7.18(m,1H)5.47(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.92分;ESI-MS 452.2/454.1[M+H]+;ESI-MS 450.2/452.2[M-H]-。
水中の78%抱水ヒドラジン(600μL、9.63mmol)中の4-アセチル-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド(中間体53b)(82mg、0.168mmol)の溶液を加熱し、100℃で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2%~100%ACN)により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.69(s,1H),10.47(s,1H),7.72(d,1H),7.42(dd,2H),7.22(d,1H),7.15(dd,1H),7.03(d,1H),6.93(dd,1H),6.76(d,1H),6.34(s,1H),5.34(s,2H),4.20-4.09(m,2H),3.27(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.78分;ESI-MS 457.2[M+H]+;ESI-MS 455.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体54b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.76-7.73(m,1H)7.73-7.69(m,1H)7.65-7.58(m,2H)7.45(d,1H)5.42(br s,2H)4.48(br s,1H)3.37-3.24(m,1H)3.00-2.88(m,1H)2.42(s,3H)1.76-1.69(m,2H)1.68-1.60(m,2H)1.25-1.02(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.60分;ESI-MS 402.3[M+H]+;ESI-MS 400.3[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で(2R,4R)-1-((3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド(中間体55b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H)8.05(d,1H)7.96(dd,1H)7.88-7.81(m,2H)7.58(d,1H)7.30(br d,2H)5.45(s,2H)5.32-5.12(m,1H)4.32(d,1H)3.77-3.64(m,1H)3.63-3.46(m,1H)2.31-2.18(m,1H)2.11-1.89(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.62分;ESI-MS 439.2[M+H]+;ESI-MS 437.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体56b)を使用して調製した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の物質を与え、それを逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中5%~50%ACN)による精製にかけた。純粋な標記化合物を含むフラクションを合わせ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(br s,1H)10.54(br s,1H)7.89(d,1H)7.85-7.77(m,3H)7.57-7.51(m,2H)7.40-7.33(m,1H)7.32-7.27(m,1H)5.47(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.99分;ESI-MS 468.0/470.0/472.0[M+H]+;ESI-MS 466.0/468.0/470.0[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で(R)-6-(2-クロロ-4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体57b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.84(s,1H)7.91(s,1H)7.89-7.81(m,3H)7.57(d,1H)5.46(s,2H)4.96(d,1H)4.25-4.18(m,1H)3.40-3.22(m,3H)3.11(br d,1H)1.88-1.77(m,1H)1.75-1.65(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.66分;ESI-MS 394.1[M+H]+;ESI-MS 392.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例30)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(中間体58b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(s,1H)7.95(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.84-7.79(m,3H)7.56(d,1H)5.45(br s,2H)4.15(s,1H)3.14(br s,1H)1.69-1.59(m,2H)1.55-1.46(m,2H)1.35-1.22(m,4H)1.07(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.68分;ESI-MS 436.1[M+H]+;ESI-MS 434.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド(中間体59b)を80℃で2.5時間使用して調製した。残渣を最初に逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中10%~30%ACN)による精製により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.74(s,1H)10.19(br s,1H)7.78(d,1H)7.55(d,1H)7.47(d,1H)7.41-7.35(m,3H)7.33-7.29(m,2H)7.28-7.22(m,2H)5.36(s,2H)4.58(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.83分;ESI-MS 414.2[M+H]+;ESI-MS 412.1[M-H]-。
標記化合物は、(1S,2R)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(実施例14)に関して記載されたのと同じ条件を利用して、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(実施例17)のキラル分離により標記化合物を与えて得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)9.62(s,1H)7.75(d,1H)7.53(d,1H)7.46(d,1H)7.35(d,1H)7.28(dd,1H)5.34(s,2H)5.05(d,1H)3.77(d,1H)3.02-2.92(m,1H)2.05(d,1H)1.88(d,1H)1.65(d,2H)1.54-1.38(m,1H)1.25(dd,4H).(UPLC-MS)tR 0.76分;ESI-MS 422.1[M+H]+;ESI-MS 420.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(5-(N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)スルファモイル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド(中間体61b)を80℃で3.5時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2%~100%ACN)により精製すると、標記化合物を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.71(s,1H)10.64(br s,1H)9.37(s,1H)8.63(s,1H)7.73(d,1H)7.55(dd,1H)7.44(d,1H)7.40(d,1H)7.15-7.25(m,3H)5.35(s,2H)3.90(s,3H)2.12(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.72分;ESI-MS 487.3[M+H]+;ESI-MS 485.3[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体62B)を80℃で2時間使用して調製した。残渣を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.86(s,1H)8.06-8.14(m,3H)7.87(t,1H)7.74(d,1H)7.50(d,1H)7.40(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)5.35(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.95分;ESI-MS 468.1[M+H]+;ESI-MS 466.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で6-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルスルホニル)-2-クロロフェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体63b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H)7.91-7.81(m,4H)7.59(d,1H)5.45(br s,2H)3.45(d,2H)3.17-3.11(m,2H)1.57-1.51(m,2H)0.64-0.56(m,1H)0.11-0.06(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.87分;ESI-MS 390.0[M+H]+;ESI-MS 388.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体64b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(br s,1H)7.87(d,1H)7.80(d,1H)7.71(s,1H)7.68(d,1H)7.62-7.58(m,1H)7.44(d,1H)5.42(br s,2H)5.01(d,1H)3.71-3.60(m,1H)3.19-3.11(m,1H)2.43(s,3H)2.31-2.23(m,2H)1.65-1.55(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.60分;ESI-MS 374.1[M+H]+;ESI-MS 372.1[M-H]-。
標記化合物は、5-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン(実施例21)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体65b)を使用して調製すると、ジアステレオマーの混合物を与え、それは、1H NMRにより特性化しなかった。(UPLC-MS)tR 0.64分;ESI-MS 402.3[M+H]+;ESI-MS 400.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-フルオロ-6-(4-((3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)ピコリノニトリル(中間体66b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(s,1H),7.82(s,2H),7.77-7.68(m,2H),7.46(s,2H),5.42(s,2H),4.05(d,2H),3.75(d,2H),2.51-2.45(m,3H).(UPLC-MS)tR 0.78分;ESI-MS 428.1[M+H]+;ESI-MS 426.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(中間体67b)を80℃で2.5時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中10%~30%ACN)により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.68(br s,1H)7.74(d,1H)7.55-7.50(m,1H)7.48(d,1H)7.43-7.38(m,2H)7.33(t,1H)7.25(d,1H)7.24-7.17(m,2H)5.35(s,2H)3.80(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.85分;ESI-MS 430.2[M+H]+;ESI-MS 428.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体68b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(s,1H)7.80(d,1H)7.71-7.78(m,3H)7.62(d,1H)7.45(d,1H)5.66(s,1H)5.41(br s,2H)3.25(br s,1H)2.43(s,3H)1.88-1.77(m,2H)1.76-1.64(br t,J=13.14Hz,2H)1.57-1.42(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.75分;ESI-MS 470.2[M+H]+;ESI-MS 468.2[M-H]-。
標記化合物は、5-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン(実施例21)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体69b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(s,1H)7.74-7.70(m,1H)7.64-7.58(m,2H)7.45(d,1H)5.44(br s,2H)4.34(br s,1H)3.58(br s,1H)3.09-2.93(m,1H)2.42(s,3H)1.64-1.46(m,4H)1.44-1.29(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.64分;ESI-MS 402.3[M+H]+;ESI-MS 400.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で(S)-3-フルオロ-6-(4-((2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)ピコリノニトリル(中間体70b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.76(s,1H)7.81(d,1H)7.76(s,1H)7.74-7.70(m,1H)7.68-7.63(m,1H)7.46(d,1H)5.42(s,2H)4.84(t,1H)3.64-3.55(m,2H)3.38-3.32(m,2H)3.16-3.07(m,1H)2.46(s,3H)1.86-1.74(m,2H)1.56-1.39(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.65分;ESI-MS 388.2[M+H]+;ESI-MS 386.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で(S)-6-(2-クロロ-4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体71b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.84(s,1H)7.92(d,1H)7.89-7.81(m,3H)7.57(d,1H)5.46(s,2H)4.96(d,1H)4.21(br d,1H)3.40-3.32(m,2H)3.30-3.22(m,1H)3.11(d,1H)1.88-1.78(m,1H)1.75-1.66(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.64分;ESI-MS 394.3[M+H]+;ESI-MS 392.3[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体72b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(br s,1H)7.94(s,1H)7.88-7.80(m,4H)7.56(d,1H)5.45(s,2H)4.74(t,1H)3.41(q,2H)2.87(q,2H).(UPLC-MS)tR 0.61分;ESI-MS 368.1[M+H]+;ESI-MS 366.0[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法でN-ベンジル-3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体73b)を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(方法3、水(+7.3mM NH4OH)中5%~50%ACN(+7.3mM NH4OH))により精製した。フラクションを合わせ、ACNを減圧下で除去し、水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体を与えた。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~2%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.84(s,1H)8.38(br s,1H)7.89-7.76(m,4H)7.54(d,1H)7.34-7.20(m,5H)5.44(s,2H)4.08(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.89分;ESI-MS 414.1[M+H]+;ESI-MS 412.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で6-(2-クロロ-4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体74b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.87(s,1H)8.08(d,1H)8.02-7.97(m,1H)7.95-7.91(m,1H)7.85(d,1H)7.59(d,1H)5.48(s,2H)4.40(t,4H).(UPLC-MS)tR 0.85分;ESI-MS 400.0[M+H]+;ESI-MS 398.0[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法でN-(tert-ブチル)-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(中間体75b)を使用して調製した。粗生成物を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、固体のNaHCO3を加え、ACNを減圧下で蒸発させ、生じた水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H)8.18(t,1H),7.84(d,1H),7.78(d,1H),7.69-7.76(m,3H),5.50(s,2H),1.15(s,9H).(UPLC-MS)tR 0.82分;ESI-MS 364.2[M+H]+;ESI-MS 362.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N1-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-N4-メチルベンゼン-1,4-ジスルホンアミド(中間体76b)を80℃で6時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)により2回精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.88(s,1H)8.19(s,1H)8.07(d,1H)8.03(d,1H)7.86(t,1H)7.70-7.76(m,2H)7.49(d,1H)7.39(d,1H)7.24(s,1H)7.20(dd,1H)5.35(s,2H)2.37(d,3H).(UPLC-MS)tR 0.80分;ESI-MS 493.2[M+H]+;ESI-MS 491.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体77b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(s,1H)7.90(d,1H)7.80(d,1H)7.71-7.69(m,1H)7.69-7.64(m,1H)7.63-7.59(m,1H)7.44(d,1H)5.41(br s,2H)4.93(d,1H)4.15(br d,1H)3.81-3.71(m,1H)2.43(s,3H)2.05-1.96(m,2H)1.96-1.87(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.55分;ESI-MS 374.1[M+H]+;ESI-MS 372.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体78b)を80℃で2.5時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.95(br s,1H)7.99-8.09(m,4H)7.74(d,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.27(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.95分;ESI-MS 468.1[M+H]+;ESI-MS 466.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド(中間体79b)を80℃で3時間使用して調製した。残渣を分取HPLC(方法3、水(+7.3mM NH4OH)中5%~95%ACN(+7.3mM NH4OH))により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.51(s,1H)7.74(d,1H)7.47(d,1H)7.43-7.41(m,1H)7.41-7.38(m,1H)7.34(d,1H)7.26(d,1H)7.19(dd,Hz,1H)7.11(d,1H)5.35(s,2H)3.80(d,6H).(UPLC-MS)tR 0.81分;ESI-MS 460.2[M+H]+;ESI-MS 458.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(実施例44)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体80b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(s,1H)7.72(d,1H)7.60(dd,2H)7.45(d,1H)5.42(br s,2H)4.13(br s,1H)3.12-3.03(m,1H)2.42(s,3H)1.67-1.56(m,2H)1.55-1.47(m,2H)1.34-1.22(m,4H)1.06(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.64分;ESI-MS 416.3[M+H]+;ESI-MS 414.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例56)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体81b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(br s,1H)10.72(br s,1H)7.90(d,1H)7.85-7.77(m,3H)7.55(d,1H)7.34-7.26(m,1H)7.23-7.15(m,1H)7.15-7.09(m,1H)5.47(br s,2H).(UPLC-MS)tR 0.87分;ESI-MS 436.2[M+H]+;ESI-MS 434.2[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド(中間体82b)を80℃で4時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中5%~40%ACN)により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.70(s,1H)10.85(br s,1H)8.56(s,1H)8.19(d,1H)8.15(d,1H)8.03(d,1H)7.84(dd,1H)7.66-7.75(m,3H)7.43(d,1H)7.36(d,1H)7.29(d,1H)7.23(dd,1H)5.35(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.94分;ESI-MS 450.1[M+H]+;ESI-MS 448.1[M-H]-。
標記化合物は、3-フルオロ-6-(4-((3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)ピコリノニトリル(中間体83b)を3-フルオロ-6-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)ピコリノニトリル(中間体21b)の代わりに使用したこと以外、5-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン(実施例21)に類似の方法で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.76(s,1H)7.81(d,1H)7.74(s,1H)7.72-7.69(m,1H)7.67-7.63(m,1H)7.46(d,1H)5.42(br s,2H)4.42(br t,1H)3.47-3.40(m,1H)3.26-3.39(m,3H)3.09-3.18(m,1H)2.74-2.83(m,1H)2.45(s,3H)2.11-1.98(m,1H)1.96-1.86(m,1H)1.41-1.31(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.68分;ESI-MS 402.3[M+H]+;ESI-MS 400.3[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例3)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体84b)を80℃で2時間使用して調製した。残渣を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5~65%ACN)により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~3%MeOH)によりさらに精製すると、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.67(s,1H)7.74(d,1H)7.67(s,1H)7.64(br d,1H)7.52-7.45(m,3H)7.40(d,1H)7.24(d,1H)7.19(dd,1H)5.35(br s,2H)2.38(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.88分;ESI-MS 414.2[M+H]+;ESI-MS 412.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体85b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(s,1H)8.07(d,1H)7.92(d,1H)7.87-7.79(m,3H)7.56(d,1H)5.45(s,2H)4.45(t,1H)3.65-3.53(m,1H)3.24(t,2H)2.06-1.86(m,3H)1.58-1.45(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.66分;ESI-MS 408.1[M+H]+;ESI-MS 406.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(実施例17)に類似の方法で、4-アセチル-N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド(中間体86b)を80℃で1時間使用して調製した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(方法2、水中2-100%ACN)を使用して3回精製すると、標記化合物を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.72(s,1H)10.64(s,1H)7.74(d,1H)7.52-7.44(m,2H)7.40(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)7.07(d,1H)5.37-5.30(m,2H)4.33(t,2H)3.87(t,2H)2.22(br s,3H).(UPLC-MS)tR 0.78分;ESI-MS 499.2[M+H]+;ESI-MS 497.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で6-(2-クロロ-4-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体87b)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H)8.01-7.98(m,1H)7.93(d,2H)7.86(d,1H)7.60(d,1H)7.30-7.22(m,2H)7.00-6.93(m,1H)6.80-6.73(m,2H)5.46(br s,2H)4.97-4.88(m,1H)4.34(dd,2H)3.74(dd,2H).(UPLC-MS)tR 0.96分;ESI-MS 456.2[M+H]+;ESI-MS 454.1[M-H]-。
標記化合物は、N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド(実施例17)に類似の方法で、N-(3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(中間体88b)を80℃で1時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)により精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73(s,1H)10.85(s,1H)7.97(d,2H)7.74(d,1H)7.62(br d,2H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(s,1H)7.20(br d,1H)5.36(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.94分;ESI-MS 484.2[M+H]+;ESI-MS 482.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で6-(2-クロロ-4-((3-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体89b)を使用して調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を2回繰り返して、標記化合物から不純物を除去した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.88(s,1H),7.92(d,1H),7.88-7.80(m,3H),7.60(d,1H),6.18(s,1H),5.47(s,2H),3.76(d,1H),3.55(d,1H),3.02(d,1H),2.20-2.10(m,4H),1.26(s,3H),1.10-1.25(m,1H).(UPLC-MS)tR 0.71分;ESI-MS 505.2[M+H]+;ESI-MS 503.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例56)に類似の方法で3-クロロ-N-(3-クロロフェニル)-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体90b)を使用して調製した。分取HPLC(方法1)後、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、固体のNaHCO3を加え、ACNを減圧下で蒸発させ、生じた水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.85(s,1H),10.79(s,1H),7.93(d,1H),7.87-7.79(m,3H),7.55(d,1H),7.35(t,1H),7.20(d,1H),7.16(d,2H),5.48(s,2H).(UPLC-MS)tR 0.97分;ESI-MS 434.1/436.1[M+H]+.ESI-MS 432.0/434.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7)に類似の方法で4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体91b)を使用して調製した。粗生成物を最初に分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、PL-HCO3 MPカートリッジ(Stratospheres、MeOHにより事前調整)に通し、それに続いてMeOHにより洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~11%MeOH)により、及び分取アキラルSFC(カラムWaters VIRIDIS BEH 250×30mm、5μm、100A;MeOH中18%~22%CO2)によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.74(s,1H)7.82-7.77(m,2H)7.74(d,1H)7.58(d,1H)7.44(d,1H)7.31(d,1H)5.41(s,2H)4.53(d,1H)3.62(br s,1H)3.13-3.04(m,1H)2.42(s,3H)1.65-1.29(m,4H)1.28-1.05(m,4H).(UPLC-MS)tR 0.73分;ESI-MS 402.3[M+H]+;ESI-MS 400.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(1,1-ジオキシドチエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体92b)を使用して調製した。抽出の後処理後、粗製の化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)による精製にかけた。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和NaHCO3水溶液を加え、生じた混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を無色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,3H),7.59(d,1H),5.45(s,2H),4.49(s,2H),4.04(d,3H).(UPLC-MS)tR 0.66分;ESI-MS 428.1[M+H]+;ESI-MS 426.1[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で6-(2-クロロ-4-((3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロピコリノニトリル(中間体93b)を使用して調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返し、標記化合物から不純物を除いた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.87(s,1H)7.99(s,1H)7.95-7.89(m,2H)7.85(d,1H)7.57(d,1H)5.47(s,2H)4.34-4.24(m,1H)4.14(t,2H)4.09-4.02(m,2H)2.96(s,3H).(UPLC-MS)tR 0.68分;ESI-MS 442.2[M+H]+;ESI-MS 440.2[M-H]-。
標記化合物は、4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1)に類似の方法で3-クロロ-4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体94b)を使用して調製した。抽出の後処理後、粗生成物を分取HPLC(方法1、水(+0.1%TFA)中5%~95%ACN)により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和NaHCO3水溶液を加え、生じた混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を無色の固体として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.83(br s,1H)7.96(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.85-7.77(m,3H)7.56(d,1H)5.45(s,2H)4.73(d,1H)3.84-3.78(m,1H)3.28-3.21(m,1H)1.82-1.69(m,2H)1.59-1.50(m,2H)1.43-1.22(m,2H).(UPLC-MS)tR 0.67分;ESI-MS 408.2[M+H]+;ESI-MS 406.1[M-H]-。
SCX-LUCインビトロアッセイ
スクレラキシス(Scx)は腱細胞特異的転写因子である。文献に基づき、Scxは、腱細胞分化経路の早期に作用するようである。Scxコーディング領域の上流の1.5kbの長さのゲノム配列をpGreenFire1レンチウイルスレポーターコンストラクト中にクローニングした。このコンストラクトを使用して、Scx転写活性化時にルシフェラーゼを発現する安定発現株をTT-D6不死化細胞中に作成した。
腱発生分化を、腱発生の遺伝子と細胞外マトリックス遺伝子の両方のmRNAレベルを調べてエクスビボで測定した。スクレラキシス(Scx)遺伝子とテノモジュリン(Tnmd)遺伝子との両方は、腱細胞に豊富にあり、腱発生と関連していることが示されている一方、腱I型コラーゲン(Col1a2)の増加は、腱発生分化に続発し、適切な治癒に必要である。
動物を、手術の3日後、注射により腱周囲領域の皮膚の下に送達された10μlのビヒクル中の1mgの化合物により処置する。腱を処置の25日後に収集する。強いアルシアンブルー染色を使用して、時間と共にさらに骨化する軟骨内組織形成を検出する。ビヒクル処置動物と、本発明の化合物により処置された動物とを比較できる。本発明の化合物による処置は、軟骨形成及び骨形成分化系列に向けた異常な分化により起こる不適切な治癒のいくつかを阻止できることが予測される。Definiens Tissue Studioソフトウェアをアルシアンブルー陽性部分の定量的な画像解析に使用できる。2mmの病変を含む連続段階切片を定量化に使用する。
試料調製
骨格成熟ラット(スプラーグドーリー、雌、30~50週齢)から尾を除き、氷上に保存する。およそ40mmの長さのセグメントを尾の中央部から切り取る。ラットの尾の線維束(n=12)をセグメントから慎重に抜き取った。次いで、線維束を無作為に3群、新鮮(n=4)、ビヒクル(n=4)及び4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(以下では試験化合物A)処置(n=4)に選択する。生体力学的性質を新鮮な群からの抽出の直後に測定する。ビヒクル及び試験化合物A群の試料を、6ウェルプレート(2線維束/ウェル)中でDMEM/F12(Gibco(登録商標)、カタログ番号:31331093)、N2サプリメント(1×濃度、Gibco(登録商標)、カタログ番号:17502048)、アスコルビン酸(300μg/ml、Wakoカタログ番号:013-10641)及びPen-strep(1%、Gibco(登録商標)、カタログ番号:15140122)からなる2ml/ウェルの血清不含組織培地中に配置する。試験化合物群に1μM試験化合物Aをウェルに加える。等量のDMSOをビヒクル群に加える。両方の群を37℃で4週間インキュベートした。培地を週に1回新しくする。
試料を、PBSで満たした特注の環境試験チャンバー中で標準的な一軸材料試験機(ElectroPuls E3000、50Nロードセル、Instron、US)を使用して機械試験のために締め付ける。試料を、ひだ(肉眼に見える線維束の波打ち)が消失する位置にプレロードし、グリップ間の距離に基づく初期の長さ(L0)を記録する。線維束の画像を、直交する視点から2つのテレセントリックレンズ(FABRIMEX T80 1.0L、Fabrimex AG、Switzerland)を使用してとり、各検体の楕円体断面積を特性化する。試料を0.025%L0/秒の一定のひずみ速度で破断までそらす(ramped)。試料の長さ及び対応する力を記録して、公称応力及びひずみを計算する。ヤング率を応力-ひずみ曲線の直線領域から計算する。最大応力に達した点で破断応力を得る。
本発明において、微粒子製剤は、試験化合物Aが使用される他に、エステル末端基を有するDL-ラクチドとグリコリドの50:50モル比のコポリマーを含む。微粒子に組み込まれる試験化合物Aの総量は、2%~10%(w/w)の範囲である。微粒子は、5~25ミクロンの大きさの平均質量範囲に製剤される。微粒子の集団は、22ゲージ又はそれより大きいニードルにより送達されるように製剤される(以下の表Aを参照されたい)。微粒子の調製に使用された有機溶媒は、単独、又はメタノール(MeOH)及び/若しくはジメチルスルホキシド(DMSO)と組み合わせたジクロロメタン(DCM)及び酢酸エチル(EA)であり、例えば一次溶媒としてのDCM又はEA中5~15%MeOH/DMSOの比率である。非限定的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、及びプロキサマーなどの追加の賦形剤を加えて、等張性を達成し、注射針通過性を促進できる。
製剤A:一次溶媒としてDCM使用:
1.4mLバイアルを使用して180mgのPLGAを2mLの塩化メチレン(DCM)に溶解させる。2つのバイアルを準備する。
2.20mgの試験化合物Aを各バイアルに加える。バイアル1及びバイアル2とラベルを貼る。
3.バイアル1中で300μLのMeOHを加えて透明/黄色の溶液を得る。
4.バイアル2中で120μLのDMSOを加えて透明/黄色の溶液を得る。
5.240mLの0.1%PVA溶液を入れた2つの250mLビーカーを準備し、ビーカー1及び2とラベルを貼る。撹拌子を加え、中程度の撹拌(およそ250rpm)で室温において撹拌する。
6.8mLの2%PVA溶液を入れた2つの20mLバイアルを準備する。各バイアルに1及び2とラベルを貼る。
7.バイアル1をそれぞれの2%PVA溶液バイアルにゆっくりとピペットで移して、ホモジェナイザー(およそ5000rpmのスピード)を使用して薬物-ポリマー溶液を形成する。
8.ピペットで移した後、ホモジェナイザーをそのままにして二元系の乳化をおよそ10秒続ける。
9.二元系をそれぞれの250mLビーカー(工程5で準備)に移す。
10.工程7~9をバイアル2で繰り返す。
11.混合物を一晩撹拌する。
12.4つの50mLキャピラリー遠心分離管に「1」のラベルを貼る。
13.ビーカー1の内容物を4つ(又はそれを超える)の50mLチューブに移し、必要に応じて50mLまでの必要量の水を加える。
14.工程12及び13を試料2で繰り返す。
15.確実に全チューブが等しい重量であるようにする。全チューブを4000rpmで4分間遠心分離する。
16.デカンテーションにより上清を全バイアルから移し、ペレットをそのままにしておく。
17.試料1チューブからのペレットを全て1つのチューブに合わせる。空の各チューブを水ですすぎ、回収する。最後のチューブを50mLにして完了する。ボルテックスにかける。
18.工程17を試料2で繰り返す。
19.工程15から18を繰り返して、全部で3回の洗浄サイクルで遠心分離し、デカンテーションし、水により満たし、ボルテックス処理をする。
20.最終生成物溶液を4mLガラスバイアル(それぞれ1及び2とラベルを貼ってある)に移す。
21.液体窒素におよそ45秒浸す。
22.バイアル上部をKimWipe(正方形に折り、4層の厚さ)で覆い、バイアルの周囲にテープを巻いて固定し、テープが確実にそれぞれの試料に対して1及び2とラベルが貼ってあるようにする。
23.試料を真空下で24時間保存する。
24.ACN:H2O 1:1中の試験化合物A、1mg/mL希釈標準溶液、3つの標準[0.1mg/mL]、[0.01mg/mL]、[0.001mg/mL]を使用して較正曲線を作る。
乾燥させた粒子を、以下の通り、UPLCを使用してカプセル化効率に関して分析する:
25.0.97mgの(1)PLGA粒子を250μLのアセトニトリルに溶解させる。750μLのメタノールを加えてPLGAを沈殿させる(試験化合物Aは、メタノールに溶解する)。
26.1.01mgの(2)PLGA粒子を250μLのアセトニトリルに溶解させる。750μLのメタノールを加えてPLGAを溶解させる(試験化合物Aはメタノールに溶解する)。
27.懸濁液をボルテックスにかけ、0.22μmフィルターエッペンドルフ遠心分離管を使用して15000rpmで遠心分離する。
28.UPLCを使用して透明な溶液を薬物充填量に関して分析する。
利用した手順は、製剤Aと全く同じである。唯一の違いは、工程3で加えたMeOHの量が120μLであり、工程4で加えたDMSOの量が50μLであることである。
本発明は、以下の態様を含む。
<1>
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I)
(式中、
R 1 は、C 1 ~C 3 アルキル及びハロゲンから選択され;
R 2 は、NHSO 2 (CH 2 ) n R 3 又はSO 2 NR 5 R 6 から選択され;
nは、0又は1であり;
R 3 は、任意選択によりR 4 で1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC 3 ~C 6 シクロアルキル;縮合二環式芳香環系から選択され;
R 4 は、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルコキシ、シアノ、C 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、NHC(O)CH 3 、ハロC 1 ~C 3 アルコキシ、SO 2 NH(CH 3 )から独立に選択され;及び/又は
隣接する炭素原子における2つのR 4 は、N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりC(O)CH 3 で置換されており;
R 5 は、H、C 1 ~C 3 アルキルから選択され;
R 6 は、任意選択によりR 7 で1回又は2回以上置換されているC 3 ~C 6 シクロアルキル;任意選択によりハロゲンで1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC 1 ~C 6 アルキル;N、O、又は任意選択によりオキソで1回若しくは2回以上置換されているSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4員~6員の複素環式非芳香環;ベンジルから選択され;
R 7 は、ヒドロキシル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキル、C(O)OH、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択され;又は
R 5 及びR 6 は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりR 8 で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環;6~8員の飽和二環式環系を形成し;
R 8 は、ハロゲン;ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキル;C(O)NH 2 ;ヒドロキシル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロC 1 ~C 3 アルキル;フェノキシ;SO 2 C 1 ~C 3 アルキルから独立に選択される)
の化合物。
<2>
R 1 は、クロロ又はメチルであり;及び
R 2 は、SO 2 NR 5 R 6 である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>に記載の化合物。
<3>
R 5 は、H又はメチルであり;及び
R 6 は、任意選択によりR 7 で1回又は2回以上置換されているC 4 ~C 6 シクロアルキルであり;及び
R 7 は、ヒドロキシル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>又は<2>に記載の化合物。
<4>
R 5 及びR 6 は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりR 8 で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環を形成し;及び
R 8 は、ハロゲン、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>又は<2>に記載の化合物。
<5>
R 1 は、クロロ又はメチルであり;
R 2 は、NHSO 2 R 3 であり;及び
R 3 は、任意選択によりR 4 で1回又は2回以上置換されているフェニル;又は任意選択によりヒドロキシルで置換されているC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>に記載の化合物。
<6>
R 4 は、ハロゲン、C 1 ~C 3 アルコキシ、シアノ、C 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシル、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択され;及び/又は
隣接する炭素原子における2つのR 4 は、N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりC(O)CH 3 で置換されている、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<5>に記載の化合物。
<7>
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)シクロヘキサンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
5-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド);
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-フルオロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-(5-(N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルスルホニル)-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-ベンジル-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-tert-ブチル-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N1-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-N4-メチルベンゼン-1,4-ジスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド;
2-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)エタノール;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-アセチル-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドチエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;及び
5-(2-クロロ-4-((3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の化合物。
<8>
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(1S,2R)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(2R,4R)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
(R)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
(1R,2S)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;及び
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<7>に記載の化合物。
<9>
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<8>のいずれかに記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
<10>
持続放出製剤の形態である、<9>に記載の医薬組成物。
<11>
注射のために製剤されている、<9>又は<10>に記載の医薬組成物。
<12>
微粒子製剤の形態であり、且つ1種以上のポリラクチド-co-グリコリドポリマー(PLGA)を含む、<9>~<11>のいずれかに記載の医薬組成物。
<13>
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<8>のいずれかに記載の化合物と、1種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ。
<14>
医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<8>のいずれかに記載の化合物。
<15>
腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<8>のいずれかに記載の化合物。
<16>
靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<8>のいずれかに記載の化合物。
<17>
腱及び/又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<8>のいずれかに記載の化合物の使用。
Claims (21)
- 遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I)
(式中、
R1は、C1~C3アルキル及びハロゲンから選択され;
R2は、NHSO2(CH2)nR3又はSO2NR5R6から選択され;
nは、0又は1であり;
R3は、任意選択によりR4で1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC3~C6シクロアルキル;縮合二環式芳香環系から選択され;
R4は、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、NHC(O)CH3、ハロC1~C3アルコキシ、SO2NH(CH3)から独立に選択され;及び/又は
隣接する炭素原子における2つのR4は、N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりC(O)CH3で置換されており;
R5は、H、C1~C3アルキルから選択され;
R6は、任意選択によりR7で1回又は2回以上置換されているC3~C6シクロアルキル;任意選択によりハロゲンで1回又は2回以上置換されているフェニル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているC1~C6アルキル;N、O、又は任意選択によりオキソで1回若しくは2回以上置換されているSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4員~6員の複素環式非芳香環;ベンジルから選択され;
R7は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C3アルキル、C(O)OH、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立に選択され;又は
R5及びR6は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりR8で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環;6~8員の飽和二環式環系を形成し;
R8は、ハロゲン;ヒドロキシC1~C3アルキル;C(O)NH2;ヒドロキシル;任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロC1~C3アルキル;フェノキシ;SO2C1~C3アルキルから独立に選択される)
の化合物。 - R1は、クロロ又はメチルであり;及び
R2は、SO2NR5R6である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1に記載の化合物。 - R5は、H又はメチルであり;及び
R6は、任意選択によりR7で1回又は2回以上置換されているC4~C6シクロアルキルであり;及び
R7は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C3アルキル、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1又は2に記載の化合物。 - R5及びR6は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりR8で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環を形成し;及び
R8は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1又は2に記載の化合物。 - R1は、クロロ又はメチルであり;
R2は、NHSO2R3であり;及び
R3は、任意選択によりR4で1回又は2回以上置換されているフェニル;又は任意選択によりヒドロキシルで置換されているC3~C6シクロアルキルから選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1に記載の化合物。 - R4は、ハロゲン、C1~C3アルコキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキルから独立に選択され;及び/又は
隣接する炭素原子における2つのR4は、N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりC(O)CH3で置換されている、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項5に記載の化合物。 - 4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)シクロヘキサンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
5-(4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド);
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-シクロヘキシル-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-フルオロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-(5-(N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルスルホニル)-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-ベンジル-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-tert-ブチル-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;
N1-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-N4-メチルベンゼン-1,4-ジスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド;
2-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)エタノール;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-アセチル-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-スルホンアミド;
5-(2-クロロ-4-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン;
N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(3-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-(1,1-ジオキシドチエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;及び
5-(2-クロロ-4-((3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の化合物。 - 4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(1S,2R)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(2R,4R)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
(R)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
(1R,2S)-N-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1-スルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-1-((4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;及び
4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項7に記載の化合物。 - 治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 持続放出製剤の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 注射のために製剤されている、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 微粒子製剤の形態であり、且つ1種以上のポリラクチド-co-グリコリドポリマー(PLGA)を含む、請求項13~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物と、1種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ物。
- 医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- 腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- 靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- 腱及び/又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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