CN109715629B - 在肌腱和/或韧带损伤中使用的氮杂-吲唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物，用于制造本发明化合物的方法，及其治疗用途。本发明进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。

Description

在肌腱和/或韧带损伤中使用的氮杂-吲唑化合物
技术领域
本发明提供了氮杂-吲唑化合物，其用于治疗肌腱和/或韧带损伤的用途，以及使用所述化合物治疗肌腱和/或韧带损伤的方法。
背景技术
肌腱和韧带分别通过将肌肉与骨骼连接以及将骨骼与骨骼连接，构成了肌肉骨骼系统的重要部分。肌腱和韧带都是通过相同的分化过程产生的(Schweitzer,R.等人Development[发育],2001年10月；128(19):3855-66)。虽然已经发现许多特定的生长因子和转录因子参与了发育和修复过程中的肌腱发生，但对肌腱病变的详细了解仍处于起步阶段。
对肌腱生物学的综述(Duprez D.等人,Nature[自然],2015,11,223-233)总结了迄今为止在肌腱生物学方面取得的进展，并强调仍然存在对肌腱损伤的有效治疗的需求。
迄今为止，肌腱断裂的护理标准是手术，而对于肌腱退变则使用物理疗法。
其中细胞疗法和富含血小板的血浆是目前针对肌腱损伤正在进行的临床试验方法。
发明内容
存在开发用于治疗肌腱和韧带损伤的化合物的需要。这种化合物尤其可用于治疗肌腱和韧带损伤，尤其是用于肌腱和韧带修复。
本发明提供化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是生骨节蛋白(scleraxis)基因表达的诱导物。本发明进一步提供了治疗肌腱和/或韧带损伤的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。
本文描述了本发明的多个实施例。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000021
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了组合，特别是药物组合，该药物组合物包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了在受试者中治疗肌腱和/或韧带损伤的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物，该化合物用于在治疗肌腱损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物，该化合物用于在治疗韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)所定义的化合物在制造用于治疗肌腱和/或韧带损伤的药物中的用途，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
具体实施方式
本发明涉及具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000031
其中，
R1选自C1-C3烷基和卤素；
R2选自NHSO2(CH2)nR3或SO2NR5R6；
n是0或1；
R3选自任选地被R4取代一次或多次的苯基，任选地被羟基取代的C3-C6环烷基，稠合的双环芳香族环系统；
R4独立地选自卤素、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3烷基、羟基、卤代C1-C3烷基、NHC(O)CH3、卤代C1-C3烷氧基、SO2NH(CH3)；和/或
在相邻碳原子处的两个R4形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂环非芳香族环，所述杂环与苯环稠合并任选地被C(O)CH3取代；
R5选自H、C1-C3烷基；
R6选自任选地被R7取代一次或多次的C3-C6环烷基，任选地被卤素取代一次或多次的苯基，任选地被羟基取代的C1-C6烷基，任选地被氧代取代一次或多次的、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元至6元杂环非芳香族环，苄基；
R7独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷基、C(O)OH、羟基C1-C3烷基；
或
R5和R6与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环任选地被R8取代一次或多次，一起形成6元至8元饱和的双环环系统；
R8独立地选自卤素，羟基C1-C3烷基，C(O)NH2，羟基，任选地被羟基取代的卤代C1-C3烷基，苯氧基，SO2C1-C3烷基。
除非另有说明，术语“本发明的化合物(compounds of the present invention或compounds of the invention)”是指具有式(I)，或其子式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)的化合物和其盐以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、异构内加成产物和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
如本文所使用的，术语“C1-C3烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，该基团中不存在不饱和，具有从1至3个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)。
如本文所使用的，术语“羟基C1-C3烷基”是指具有式-Ra-OH的基团，其中Ra是如以上所定义的C1-3烷基。羟基C1-C3烷基的实例包括，但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基。
如本文所使用的，术语“C3-C6环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基团。因此可以解释术语“C4-C6环烷基”。C4-C6环烷基的实例包括环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用的，术语“C1-C3烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-C3烷基基团。C1-C3烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟、或碘。
如本文所使用的，术语“卤素C1-C3烷基”或“卤代C1-C3烷基”如以上所定义是指被如以上所定义的一种或多种卤代基团取代的C1-C3烷基基团。卤素C1-C3烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所使用的，术语“卤代C1-C3烷氧基”如以上所定义是指被如以上所定义的一种或多种卤代基团取代的C1-C3烷氧基基团。卤代C1-C3烷氧基的实例包括三氟甲氧基。
如本文所使用的，当指在苯环的相邻碳原子处的两个R4时，术语“包含选自N、O或S的至少一个杂原子的5元或6元杂环非芳香族环”是指包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元饱和或不饱和的非芳香族环，并且包括但不限于二氧戊环、吗啉。
如本文所使用的，术语与R6有关的“包含选自N、O或S的至少一个杂原子的4元至6元杂环非芳香族环”是指包含选自N、O或S的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和或不饱和的环，其中该环经环碳原子附接至该分子的剩余部分，并且包括但不限于四氢噻吩、四氢噻喃。
如本文所使用的，当涉及R5和R6连同它们附接的N原子一起时，术语“任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环”是指任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元含N饱和或不饱和的环，并且包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉。优选地，它是吡咯烷。
如本文所使用的，当涉及R5和R6连同它们附接的N原子一起时，术语“6元至8元饱和的双环环系统”是指6元、7元或8元含N饱和的双环环系统，并且包括但不限于六氢环戊吡咯、氮杂双环[3.1.0]己烷。
如本文所使用的，术语“任选地取代一次或多次”优选地表示一次、两次或三次。
如本文所使用的，“肌腱”是指将肌肉连接到骨骼并能够承受张力的结缔组织。优选地，肌腱是指跟腱(Achilles tendon)或肩袖肌腱(rotator cuff tendon)。
如本文所使用的，“韧带”是指连接骨骼与骨骼的结缔组织。
如本文所使用的，术语“肌腱损伤(tendon injury或tendon injuries)”包括急性损伤和慢性损伤。急性损伤是例如导致肌腱部分或完全断裂的创伤事件的结果。慢性损伤是导致肌腱退变而不会使肌腱断裂的那些损伤。紧接着慢性损伤还可以发生急性损伤，这导致退变的肌腱随后可能发生部分或完全断裂。
如本文所使用的，术语“韧带损伤”或“韧带损伤”包括急性和慢性损伤。急性损伤是例如导致韧带部分或完全断裂的创伤事件的结果。慢性损伤是导致韧带退变而不会使韧带断裂的那些损伤。紧接着慢性损伤还可以发生急性损伤，这导致退变的韧带随后可能发生部分或完全断裂。
如本文所使用的，术语“肌腱发生”是指肌腱或韧带组织的生成。
韧带组织的生成还可以被称为韧带发生。通过诱导生骨节蛋白基因表达，腱调蛋白基因表达和/或I型胶原(Col1a2)可以实现肌腱发生。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(II)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000061
其中R1、R5和R6如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(IIa)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000062
其中R5和R6是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(IIb)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000071
其中R5和R6是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(III)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000072
其中R1和R3是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(IIIa)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000073
其中R3是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(IIIb)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000074
Figure BDA0001999737490000081
其中R3是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
本文描述了本方面的各种列举的实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例1.一种具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000082
其中，
R1选自C1-C3烷基和卤素；
R2选自NHSO2(CH2)nR3或SO2NR5R6；
n是0或1；
R3选自任选地被R4取代一次或多次的苯基，任选地被羟基取代的C3-C6环烷基，稠合的双环芳香族环系统；
R4独立地选自卤素、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3烷基、羟基、卤代C1-C3烷基、NHC(O)CH3、卤代C1-C3烷氧基、SO2NH(CH3)；和/或
在相邻碳原子处的两个R4形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂环非芳香族环，所述杂环与苯环稠合并任选地被C(O)CH3取代；
R5选自H、C1-C3烷基；
R6选自任选地被R7取代一次或多次的C3-C6环烷基，任选地被卤素取代一次或多次的苯基，任选地被羟基取代的C1-C6烷基，任选地被氧代取代一次或多次的、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元至6元杂环非芳香族环，苄基；
R7独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷基、C(O)OH、羟基C1-C3烷基；
或
R5和R6与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环任选地被R8取代一次或多次，一起形成6元至8元饱和的双环环系统；
R8独立地选自卤素，羟基C1-C3烷基，C(O)NH2，羟基，任选地被羟基取代的卤代C1-C3烷基，苯氧基，SO2C1-C3烷基。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，该化合物具有式(II)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000091
实施例3.根据实施例1或2所述的化合物，该化合物具有式(IIa)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000092
实施例4.根据实施例1或2所述的化合物，该化合物具有式(IIb)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000093
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中
R5是H或甲基；
R6是任选地被R7取代一次或多次的C3-C6环烷基；并且
R7独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中
R5是H或甲基；
R6是被R7取代一次或两次的环丁基；并且
R7独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素。
实施例7.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中
R5是H或甲基；
R6是被羟基或羟基C1-C3烷基取代一次的环戊基。
实施例8.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中
R5是H或甲基；
R6是被R7取代一次或两次的环己基；并且
R7独立地选自羟基或C1-C3烷基。
实施例9.根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R5和R6与它们所附接的N原子一起形成被R8取代一次、两次或三次的5元杂环非芳香族环；
R8独立地选自卤素、羟基-C1-C3烷基。
实施例10.根据实施例1所述的化合物，该化合物具有式(III)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000101
实施例11.根据实施例10所述的化合物，该化合物具有式(IIIa)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000102
Figure BDA0001999737490000111
实施例12.根据实施例10所述的化合物，该化合物具有式(IIIb)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure BDA0001999737490000112
实施例13.根据实施例1或10至12中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中
R3是任选地被R4取代一次或多次的苯基；并且
R4独立地选自卤素、C1-C3烷氧基、氰基。
实施例14.根据实施例13所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R3是任选地被卤素取代一次或多次的苯基。
实施例15.根据实施例1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氟苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)环己烷磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
5-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氰基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氯苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺；)
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基-5-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(；2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-苯基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-氯苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-羟基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氟-N-苯基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺；
5-(2-氯-4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-1-苯基甲烷磺酰胺；
N-(5-(N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-(4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基磺酰基)-2-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-苄基-3-氯苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氯-4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-叔丁基-3-氟苯磺酰胺；
N1-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-N4-甲基苯-1,4-二磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)萘-2-磺酰胺；
2-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)乙醇；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-乙酰基-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺；
5-(2-氯-4-((3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-氯苯基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺；以及
5-(2-氯-4-((3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺。
实施例16.根据实施例15所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
(2R,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺；以及
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
实施例17.一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据实施例1至16中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例18.一种组合，该组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的根据实施例1至16中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例19.根据实施例1至16所述的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例20.根据实施例1至16中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗肌腱损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例21.根据实施例20所述使用的化合物，其中该肌腱损伤是肌腱部分断裂。
实施例22.根据实施例20所述使用的化合物，其中该肌腱损伤是肌腱完全断裂。
实施例23.根据实施例20所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱损伤是肌腱退变。
实施例24.根据实施例20至23中任一项所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱是跟腱。
实施例25.根据实施例20至23中任一项所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱是肩袖肌腱。
实施例26.根据实施例1至16中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例27.根据实施例26所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该韧带损伤是韧带部分断裂。
实施例28.根据实施例26所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该韧带损伤是韧带完全断裂。
实施例29.根据实施例26所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该韧带损伤是韧带退变。
实施例30.根据实施例19至29中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
实施例31.根据实施例19至29中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
实施例32.根据实施例19至29中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
实施例33.根据实施例19至29中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
取决于起始物质和程序的选择，这些化合物可以例如作为纯的光学异构体或作为异构体混合物(例如外消旋体和非对映异构体)混合物存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果该化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
如本文所使用的，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐通常不是生物学上或其他方面不需要的。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生盐的无机碱包括例如来自元素周期表第I至XII列的铵盐和金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)、(II)或(III)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)、(II)或(III)的化合物：钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜、异丙胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪或氨丁三醇盐形式。
本文给出的任何式也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如，用2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定的检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射型计算机断层成像(SPECT))，或可用于患者的放射性治疗。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的化合物，即含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的具有式(I)的化合物，能够与合适的共晶形成物形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由具有式(I)的化合物制备。这些方法包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或使具有式(I)化合物与共晶形成物接触，并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成物包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此本发明进一步提供了包含具有式(I)的化合物的共晶。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如、抗菌剂，抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版药物出版社(Pharmaceutical Press),2013,第1049-1070页)。除了与活性成分不相容的常规载体外，其他常规载体均可以用于治疗或药物组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物学或医学反应(例如，改善症状，缓解病情)的本发明化合物的量。
如本文所使用的，术语“受试者”是指人。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病情、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在仍另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。
如本文所用，如果此类受试者会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该受试者是对治疗“有需要的”。
如本文所使用的，术语“一个/种(a，an)”，“该(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有说明或明确与上下文相矛盾。
在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以按外消旋或对映异构体富集的形式(例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所使用的，本发明的化合物可以是可能的旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以使用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以按其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有药学上可接受的溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，意图是本发明同时包括溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子(例如，水，乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
通常，具有式(I)的化合物可根据下文提供的方案制备。
方案1
Figure BDA0001999737490000261
可以根据方案1，在适合的溶剂(例如像，二噁烷，乙腈)和适合的催化剂(优选地基于钯的催化剂，例如像双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(Pd(PPh3)2Cl2)或四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph3)4))的存在下，通过将具有式(I-1)的化合物(其中X1是卤素，例如，氯)与具有式(I-2)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的、与具有式(I)的化合物有关，并且X2是卤素或硼酸衍生物)偶联来制备具有式(I)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的)。当X2是硼酸衍生物(例如像，硼酸频哪醇酯)时，在碱(例如像，碳酸钠)的存在下可以进行偶联。当X2是卤素(例如像，溴化物)时，在锡烷(例如像，六甲基二锡)的存在下可以进行偶联。
如以下方案和实例中的描述可以获得具有式(I-1)和(I-2)的化合物。
方案1a
Figure BDA0001999737490000271
根据方案1a，通过进行以下步骤可以制备具有式(I)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的)：
步骤1：在适合的溶剂(例如，乙腈)、适合的碱(例如，碳酸钾)和适合的催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2(dppf))的存在下，通过将具有式(I-2)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的、与具有式(I)的化合物有关，并且其中X2是卤素，例如，溴)与3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈偶联可以获得具有式(I-3)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的，与具有式(I)的化合物有关的)。
步骤2：在适合的溶剂(例如，乙醇)中通过用含有肼的溶液处理具有式(I-3)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的，与具有式(I)的化合物有关)可以获得具有式(I)的化合物(其中R1和R2是如本文所定义的)。如以下方案和实例中的描述可以获得3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈。
方案2
Figure BDA0001999737490000281
根据方案2，通过进行以下步骤可以制备具有式(II)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)：
步骤1：在适合的酸(例如像，硫酸)的存在下，通过用硝化剂(例如像，硝酸)处理5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，可以获得5-氯-3-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
步骤2：在适合的氢化剂(例如，H2)、在适合的催化剂(例如，钯碳)、在适合的溶剂(例如，甲醇)的存在下，通过5-氯-3-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的氢化可以获得5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺。
步骤3：在适合的碱(例如，二异丙基乙胺)、在适合的溶剂(例如，二氯甲烷或吡啶)的存在下，将具有式(II-5)的化合物(其中R1是如本文所定义的)与具有式(II-6)的化合物(其中R5和R6是如本文所定义的)偶联可以获得具有式(II-2)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)。
步骤4：在锡烷(例如像，六甲基二锡)的存在下、在适合的催化剂(例如像，四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph3)4))的存在下、在适合的溶剂(例如，二噁烷)的存在下，将5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺与具有式(II-2)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)偶联以给出具有式(II)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)。
方案2a
Figure BDA0001999737490000291
根据方案2a，通过进行以下步骤可以制备具有式(II)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)：
步骤1：在硼酸酯化剂(例如像，双(频哪醇)二硼)的存在下，在适合的溶剂(例如像，二噁烷)中，在适合的碱(例如，乙酸钾)的存在下，可以从6-溴-3-氟吡啶甲腈中获得3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈。
步骤2：在适合的溶剂(例如，乙腈)、在适合的碱(例如，碳酸钾)和适合的催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2(dppf)))的存在下，通过将3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈与具有式(II-2)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)(可以按方案2中的描述获得)进行反应，可以获得具有式(II-3)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)。
步骤3：在适合的溶剂(例如，乙醇)中，通过将具有式(II-3)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)与含有肼的溶液进行反应可以获得具有式(II)的化合物(其中R1、R5和R6是如本文所定义的)。
方案3
Figure BDA0001999737490000301
根据方案3，通过进行以下步骤可以获得具有式(III)的化合物(其中R1和R3是如本文所定义的)：
步骤1：在适合的碱(例如像，二异丙基乙胺)，在适合的溶剂(例如像，二氯甲烷或吡啶)的存在下，通过将具有式(III-5)的化合物(其中R1是如本文所定义的)与具有式(III-6)的化合物(其中R3是如本文所定义的)偶联可以获得具有式(III-2’)的化合物(其中R1和R3是如本文所定义的)。
步骤2：在适合的碱(例如像乙酸钾)和适合的催化剂(例如像，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3))和适合的配体(例如像，三环己基膦(PCy3))的存在下，通过将具有式(III-2’)的化合物(其中R1和R3是如本文所定义的)用适合的硼酸酯化剂(例如像，双(频哪醇)二硼)进行处理可以获得具有式(III-2)的化合物(其中R1和R3是如本文所定义的)。
步骤3：在适合的碱(例如像，碳酸钠)和适合的催化剂(例如像，双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(Pd(PPh3)2Cl2))在适合的溶剂(例如像，乙腈)的存在下，通过将具有式(III-2)的化合物(其中R1和R3是如本文所定义的)用5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(按方案2中的描述可以获得)进行处理，可以获得具有式(III)的化合物(其中R1和R3是如本文所定义的)。
方案3a
Figure BDA0001999737490000311
根据方案3a，通过进行以下步骤可以获得具有式(IIIa)的化合物(其中R3是如本文所定义的)：
步骤1：在适合的溶剂(例如，乙腈)、适合的碱(例如，碳酸钾)和适合的催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2(dppf)))的存在下，通过将6-溴-3-氟吡啶甲腈与3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺合并可以获得6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈。
步骤2：在适合的碱(例如像二异丙基乙胺)，在适合的溶剂(例如像，二氯甲烷或吡啶)的存在下，通过将6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈用具有式(III-6)的化合物(其中R3是如本文所定义的)进行处理可以获得具有式(IIIa-3)的化合物(其中R3是如本文所定义的)。
步骤3：在适合的溶剂(例如，乙醇)中，通过将具有式(IIIa-3)的化合物用含有肼的溶液进行处理可以获得具有式(IIIa)的化合物(其中R3是如本文所定义的)。
方案3b
Figure BDA0001999737490000321
根据方案3b，通过进行以下步骤可以制备具有式(IIIb)的化合物(其中R3是如本文所定义的)：
步骤1：在适合的碱(例如像，二异丙基乙胺)，在适合的溶剂(例如像，二氯甲烷或吡啶)的存在下，通过将4-溴-3-甲基苯胺用具有式(III-6)的化合物(其中R3是如本文所定义的)进行处理，可以获得具有式(IIIb-2’)的化合物(其中R3是如本文所定义的)。
步骤2：通过将6-溴-3-氟吡啶甲腈用适合的硼酸酯化剂(例如像，双(频哪醇)二硼)进行处理，在适合的碱(例如像，乙酸钾)，在适合的溶剂(例如，二噁烷)的存在下，可以获得3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈。
步骤3：在适合的溶剂(例如，乙腈)、适合的碱(例如，碳酸钾)和适合的催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2(dppf)))的存在下，通过将3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈与具有式(IIIb-2’)的化合物(其中R3是如本文所定义的)偶联，可以获得具有式(IIIb-3)的化合物(其中R3是如本文所定义的)。
步骤4：在适合的溶剂(例如，乙醇)中将具有式(IIIb-3)的化合物用含有肼的溶液进行处理，可以获得具有式(IIIb)的化合物(其中R3是如本文所定义的)。
如本文所定义的具有式(I-1)、(I-3)、(II-3)、(IIIa-3)、(IIIb-3)的化合物可用于制备本发明的化合物(例如，具有式(I)的化合物)。因此，在一方面，本发明涉及具有式(I-1)、(I-3)、(II-3)、(IIIa-3)、(IIIb-3)的化合物或其盐。在另一方面，本发明涉及具有式(I-1)、(I-3)、(II-3)、(IIIa-3)、(IIIb-3)的化合物或其盐在生产具有式(I)的化合物中的用途。
本发明进一步包括本发明方法中的任何变体，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始物质并进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
在另外的方面，本发明涉及形成用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物的工艺的方法，该方法包括以下步骤：
a)将如本文所定义的具有式(I-1)的化合物与具有式(I-2)的化合物偶联以给出如本文所定义的具有式(I)的化合物；
b)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明涉及形成用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物的工艺的方法，该方法包括以下步骤：
a)将如本文所定义的具有式(I-3)的化合物用肼进行处理；
b)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的化合物以及药学上可接受的载体。在另外的实施例中，该组合物包含至少两种药学上可接受的载体(例如本文所描述的那些)。出于本发明的目的，除非另外指定，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可以被配制成用于特定的给予途径，例如腱鞘周的给予、鞘内给予或经皮给予。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或悬浮液。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂)。此外，它们还可含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1％-75％，或含有约1％-50％的活性成分。蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)和乙醇可用于包含本发明化合物的可注射配制品中。
在另外具体的实施例中，本发明还涉及呈微粒配制品(特别是用于注射)形式的持续释放配制品，该微粒配制品包含作为活性成分(药物物质)的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
药物物质在此掺入由2种或更多种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)组成的可生物降解的聚合物基质中。PLGA具有丙交酯:乙交酯单体比率为100:0至0:100、优选地为75:20至20:75、更优选地50:50。
优选地，一种或多种PLGA具有在从约10至70kDa范围内的分子量。
优选地，该微粒配制品包含DL-丙交酯和乙交酯在50:50摩尔比高达75:25摩尔比的共聚物，其中特性粘度在从0.15至0.60dL/g的范围内，其中或为支链或直链的酯基团或酸端基，或两种聚合物加药物物质的组合。掺入微粒中的药物物质优选地在从1％至25％的范围内，特别是从2％至10％(w/w)。将微粒配制成平均质量范围为优选地从5至100(例如，5至25)微米大小。微粒群被配制为通过22个或更高的针递送。
可以向微粒配制品中添加另外的赋形剂，例如但不限于羧甲基纤维素钠、甘露醇或泊洛沙姆或其两种或全部的组合，以实现等渗性和促进可注射性。
根据以下方法步骤(a)至(e)可以生产微粒配制品：
(a)将药物物质溶解于包含有机溶剂或溶剂混合物的聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物有机溶液中以产生药物溶液；
(b)处理药物物质-PLGA溶液以去除溶剂，使其保持在10,000ppm或更低的量(例如，100至5000ppm)例如使用加热室；并且通过将所得溶液添加至含有适当乳化剂(如聚乙烯醇，例如聚乙烯醇)的水相中，例如，按从0.5％至2％按重量计，如1％按重量计的量将所得溶液乳化成微滴；
(c)优选地使用真空过滤或优选离心收集控释或持续释放的微粒；
(d)优选地使用第二干燥步骤以去除残余溶剂，尤其是冷冻干燥；以及
(e)优选地使用筛(例如，150微米筛)筛选收集的控释或持续释放微粒。
在步骤(a)中用于制备微粒用作主要溶剂的特别的有机溶剂是，例如，二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)单独地或按组合或按与甲醇(MeOH)和/或二甲亚砜(DMSO)的组合，例如，在DCM/EA混合物中DCM的体积份额可以在从5％至50％的范围内。
呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物显示出有价值的药理学特性，例如，诱导肌腱标记物，如生骨节蛋白、腱调蛋白和/或下游胞外基质(ECM)基因(如1a2型胶原)，例如，如实施例中提供的体外和离体试验所示，并因此用于治疗或用作研究化学品，例如，作为工具化合物。
特别令人感兴趣的本发明化合物在本文所述的生物测定中具有良好的效力。在另一方面，它们应具有有利的安全性谱图。在另一方面，它们应具有有利的药代动力学特性。此外，理想的候选药物将呈稳定的、不吸湿且易于配制的形式。
发现本发明的化合物具有生骨节蛋白诱导特性。生骨节蛋白是肌腱细胞特异性转录因子。基于文献，生骨节蛋白似乎在肌腱细胞分化途径的早期起作用，它是肌腱细胞祖细胞(肌腱干细胞)和体内成熟肌腱细胞的标记物。因此，不希望受理论束缚，认为这些特性表明本发明的化合物可用于治疗肌腱和/或韧带损伤。
可以通过在实例中描述的体外和离体测定来测量生骨节蛋白的诱导。
优选的本发明的化合物还具有腱调蛋白和I型胶原(Col1a2)诱导特性。已显示腱调蛋白(Tnmd)基因在肌腱细胞中是富集的并与肌腱发生相关联，而肌腱I型胶原(Col1a2)的增加是继发于肌腱遗传分化并且是适当愈合所必需的。因此，不希望受理论束缚，认为这些特性表明本发明的化合物可用于治疗肌腱和/或韧带损伤。
可以通过在实例中描述的离体测定来测量腱调蛋白和I型胶原(Col1a2)的诱导。
考虑到它们作为生骨节蛋白诱导物的活性，呈游离或药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物在对引起生骨节蛋白的反应(表示特别是以治疗上有益的方式)的病症(例如，肌腱和/或韧带损伤)的治疗中是有用的。
因此，本发明的化合物可以在肌腱和/或韧带损伤的治疗中使用。本发明的化合物可以在慢性肌腱损伤(可导致肌腱退变)的治疗中使用。本发明的化合物还可用于治疗肌腱退变。本发明的化合物可以在急性肌腱损伤(例如，肌腱部分或完全撕裂)的治疗中使用。本发明的化合物可以在慢性韧带损伤(可导致韧带退变)的治疗中使用。本发明的化合物还可用于治疗韧带退变。本发明的化合物可以在急性韧带损伤(例如，韧带部分或完全撕裂)的治疗中使用。通过技术人员已知的技术(例如，MRI(磁共振成像)或超声波)可以确定肌腱和韧带的部分或完全撕裂。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另外的实施例中，该疗法针对可以通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤，更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂、肌腱和/或韧带退变。
由熟练的医师，使用例如MRI(磁共振成像)和超声波的技术可以鉴定肌腱和韧带损伤。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物，该化合物用于在治疗中使用。在另外的实施例中，该疗法针对可以通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤、更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂、肌腱和/或韧带退变。
在另一个实施例中，本发明提供了对通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病进行治疗的方法，该方法包括给予治疗上可接受的量的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。在另外的实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤、更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂或肌腱和/或韧带退变。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物用于制造药物的用途。在另外的实施例中，该药物是用于治疗可以通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤、更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂、肌腱和/或韧带退变。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱损伤中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带损伤中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱部分断裂、肌腱完全断裂或肌腱退变中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带部分断裂、韧带完全断裂或韧带退变中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱损伤中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带损伤中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱部分断裂、肌腱完全断裂或肌腱退变中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带部分断裂、韧带完全断裂或韧带退变中使用的4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
在本发明的一个实施例中，该肌腱是跟腱。在另一个实施例中，该肌腱是肩袖肌腱。
另外，表1中示出的作为生骨节蛋白和其他肌腱相关基因(腱调蛋白和胶原)的诱导物的化合物还可以用于治疗肌腱和/或韧带损伤。
因此，在一个实施例中，本发明涉及呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的在表1中的化合物，该化合物用于在治疗肌腱和/或韧带损伤中使用。
Figure BDA0001999737490000391
Figure BDA0001999737490000401
Figure BDA0001999737490000411
Figure BDA0001999737490000421
Figure BDA0001999737490000431
表1
n.d.：未确定的
表1中示出的化合物还展示出作为JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2抑制剂的生物化学活性。
以下描述了用于测量JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2活性的测定：
针对重组人Jak1(aa 866-1154)、Jak2(aa808-1132)、Jak3(aa811-1124)和Tyk2(aa888-1187)建立了测量底物肽磷酸化的激酶选择性评估。用于所述测定的技术是基于电场中底物和产物的分离和定量。在激酶反应的过程中，肽底物被激酶磷酸化。磷酸盐残余物的转移还导致引入两个另外的负电荷，并因此导致与未磷酸化的肽相比，磷酸肽的净电荷发生变化。由于这种电荷差异，磷酸化和未磷酸化的肽在电场中以不同的速度迁移。
在所应用的方法中，这种分离发生在包含用于同时分析12个样品的复杂毛细管系统的芯片内(“12-吸管芯片”，凯里伯技术公司(Caliper Technologies Corp.)，山景城，美国)。为了允许检测和定量化毛细管系统中的肽，这些肽携带荧光标记(荧光素)。使用该标记，可以通过仪器激光和检测系统(LC3000，凯里伯生命科学公司(Caliper LifeSciences))由荧光强度使这些肽定量化。
以终反应体积为9ul，在384孔、低容量微量滴定测定板中进行测定。通过将3nM的每种激酶连同针对每种酶特异性的2uM荧光标记的底物肽(Jak1和Jak3底物FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2，Jak2和Tyk2底物5(6)-羧基荧光素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK)在50mMHepes pH 7.5、0.02％Tween 20、0.02％BSA、1mM DTT、10uM Na3VO4、10mMβ-磷酸甘油、特定浓度的MgCl2(Jak1 12mM、Jak2和Tyk2 9mM，Jak3 1.5mM)以及45uM ATP中，在30℃下，在稀释于DMSO中的化合物的存在下或该化合物不存在的情况下孵育60min来产生剂量-反应曲线。通过添加15ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、5％DMSO、0.1％Caliper包衣试剂、10mM EDTA和0.015％Brij35)终止激酶反应。
将具有被终止的激酶反应的平板转移至Caliper LC3000工作站上(凯里伯技术公司(Caliper Technologies Corp.),山景城，美国)用于读数。使用底物峰的高度，s和产物峰，p计算磷酸化的肽r的相对量：r＝p/(p+s)。
考虑到在表1中显示的它们的生物化学活性，并不希望受理论束缚，假设JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2的抑制对肌腱和/或韧带损伤可以具有正效应。
因此，在实施例中，本发明涉及JAK1抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK1抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK2抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK2抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK3抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK3抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及TYK2抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及TYK2抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK1/TYK2抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK1/TYK2抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
考虑到它们作为JAK抑制剂的已知活性，表2中示出的下列化合物还可在肌腱和/或韧带损伤的治疗中使用。因此，在一个实施例中，本发明涉及呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的在表2中的化合物，该化合物用于在治疗肌腱和/或韧带损伤中使用。
Figure BDA0001999737490000451
Figure BDA0001999737490000461
Figure BDA0001999737490000471
表2
本发明的化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时给予或在该治疗剂之前或之后给予。本发明的化合物可以通过相同或不同的给予途径分开给予，或在与其他药剂相同的药物组合物中一起给予。治疗剂是，例如，化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本发明的化合物组合给予患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，该疗法是治疗肌腱和/或韧带损伤。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他的治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。任选地，如以上所述，该药物组合物可以包含药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，这些药物组合物中的至少一种包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。在一个实施例中，试剂盒包括用于分别保留所述组合物的装置(例如容器、分开的瓶子或分开的箔包)。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和其他治疗剂组合成组合疗法：(i)在将组合产物释放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在给予前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)例如，在顺序给予本发明的化合物和其他治疗剂的过程中在患者本身中。
因此，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物用于治疗肌腱和/或韧带损伤的用途，其中该药物被制备用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了用于肌腱和/或韧带损伤的另一种治疗剂的用途，其中将该药物与呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物一起给予。
本发明还提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的具有式(I)的化合物，其中该具有式(I)的化合物被制备用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的另一种治疗剂，其中该其他的治疗剂被制备用于与呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物一起给予。本发明还提供了用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的具有式(I)的化合物，其中将该具有式(I)的化合物与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的另一种治疗剂，其中将其他的治疗剂与呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物一起给予。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约1-1000mg一种或多种活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg,或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于所治疗的受试者的体重、年龄、和个体状况、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以呈溶液形式(例如，水溶液)，并在体内腱鞘周地或腱鞘内地(例如，作为悬浮液或在水溶液中)体外施用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于给予途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
图1示出了在PBS缓冲液pH 7.4(v/v)、1％
Figure BDA0001999737490000491
20、DL＝载药量中，随时间4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺的微粒配制品的累积释放的图示。
以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，通常在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备，如以下实例所示。
实例
缩写
δ 化学位移
ACN 乙腈
aq. 水溶液
API-MS 大气压离子化质谱学
cDNA 互补脱氧核糖核酸
Ct 循环阈值
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMSO-d6 二甲亚砜-d6
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
ESI-MS 电子喷雾电离质谱学
FIA-MS 流动注射分析质谱学
h 小时
HBSS 汉克平衡盐溶液
HPLC 高效液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
L 升
LiAlH4 氢化铝锂
LPM 升/分钟
M 摩尔
mg 毫克
mM 毫摩尔
MeOH 甲醇
min 分钟
mL 毫升
MgSO4 硫酸镁
MHz 兆赫
MSCGM 间充质干细胞生长介质
MW 微波
N 正常
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NMR 核磁共振
PCy3 三环己基膦
PdCl2(dppf) [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
ppm 百万分率
qPCR 定量聚合酶链式反应
RNA 核糖核酸
RT 室温
SAIB 蔗糖乙酸异丁酸酯
sat.aq. 饱和的水溶液
Scx 生骨节蛋白
Scx-Luc 生骨节蛋白-荧光素酶
SFC 超临界液相色谱法
TGFβ1 转化生长因子-β1
THF 四氢呋喃
tR 滞留时间
UPLC-MS 超高效液相色谱法质谱学
UPLC-MS
柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x50mm，烘箱中在60℃下。流速：1.0mL/min。梯度：在1.40min内，5％至98％B，然后98％B持续0.40min，在0.10min内98％至5％B，5％B持续0.10min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱仪范围：100-1200Da。
制备型HPLC(方法1)
Gilson GX-281，泵331/332。
柱：Waters Sunfire C18，30x100mm，5μm。流速30mL/min。
流动相：水+0.1％TFA和乙腈。
反相柱色谱法(方法2)：
Teledyne ISCO CombiFlash
Column Redisep Rf Gold C18高效，15.5g或50g预填充柱，20-40μm，100A
流动相：水和乙腈
制备型HPLC(方法3)
Gilson GX-281，泵331/332。
柱：Dr Maisch Reprosil-Pur Basic C18 5μm，30x100mm)
流动相：水(+7.3mM NH4OH)和乙腈(+7.3mM NH4OH)
制备型非手性SFC(方法4)
Waters THAR SFC 100
流速：100mL/min
流动相：MeOH
NMR
在Bruker Ultrashield PlusTM 400(400MHz)分光仪上，使用或不使用四甲基硅烷作为内部标准来进行测量。将化学位移(d值)以四甲基硅烷的低场ppm报告，光谱分裂模式被指定为，单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、多重信号、未解析的或更多重叠信号(m)、宽信号(br)。溶剂在括号中给出。
中间体
中间体1a：4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺。
将4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯(80mg，0.28mmol)和(1s,3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁-1-醇盐酸盐(53mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液在0℃下搅拌并添加DIPEA(0.15mL，0.83mmol)。允许该反应混合物达到室温并搅拌2h，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至30％EtOAc)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.07min；ESI-MS 408.0[M-H]+。
中间体1b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺。
步骤1：用6-溴-3-氟吡啶甲腈(48mg，0.24mmol)、双(频哪醇)二硼(73mg，0.29mmol)、KOAc(47mg，0.48mmol)和PdCl2(dppf)(8.7mg，0.012mmol)填充小瓶。将小瓶密封，经注射器添加二噁烷(4mL)，并且将该反应混合物在80℃下搅拌1h，冷却至室温，用DCM/EtOAc稀释，并通过Celite(硅藻土)垫。将该垫用EtOAc和MeOH洗涤若干次。将这些合并的滤液在减压下浓缩以给出粗的3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈。
步骤2：将粗物质用ACN(4mL)稀释并用4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a，103mg，0.24mmol)、K2CO3(99mg，0.72mmol)和PdCl2(dppf)(8.7mg，0.012mmol)处理。将小瓶密封并在微波反应器中在120℃下辐射30min。将该反应用EtOAc稀释并通过Celite垫。将该滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至50％EtOAc)进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.06min；ESI-MS 448.0[M-H]+。
中间体2a：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
将(1s,3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁-1-醇盐酸盐(活力科技公司(ActivateScientific)，CAS号1408075-93-3)(249mg，1.30mmol)在吡啶(6.5ml)中的溶液用4-溴-3-甲基苯磺酰氯(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，CAS号72256-93-0)(350mg，1.30mmol)进行处理，并在50℃下搅拌3h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得产物通过硅胶柱色谱法(在己烷0至100％EtOAc)进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS)tR1.60min；API-MS 387.9[M+H]+。
中间体2b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR1.52min；API-MS 430.2[M+H]+。
中间体3a：6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈
用6-溴-3-氟吡啶甲腈(烯胺，CAS号1256788-71-2)(1g，4.98mmol)、3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(abcr，CAS号877160-63-9)(1.514g，5.97mmol)和PdCl2(dppf)(0.182g，0.249mmol)填充MW小瓶。添加ACN(20mL)和水性K2CO32M(7.46mL，14.93mmol)并且将该混合物在120℃下经受MW辐射30min。将该反应用EtOAc稀释并通过Celite垫。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0％至25％EtOAc)进行纯化以提供呈米色固体的标题产物。(UPLC-MS)tR0.97min；ESI-MS 248.1[M+H]+；ESI-MS 246.0[M-H]-。
中间体3b：4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
向含有冷却至0℃的4-氯苯-1-磺酰氯(54mg，0.256mmol)在吡啶(0.5mL)中的搅拌溶液的密封小瓶中逐滴添加6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a，57mg，0.230mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将该反应在0℃下搅拌3h。将该反应用EtOAc稀释并用1N的NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤两次。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0％至30％EtOAc)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题产物。(UPLC-MS)tR 1.18min；ESI-MS 422.0/424.0[M+H]+；ESI-MS 420.0/422.0[M-H]-。
中间体4a：4-溴-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3,3-二氟环丁胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.03min；ESI-MS 356.0[M+H]+。
中间体4b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺(中间体4a)来制备标题化合物，以给出该标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.09min；ESI-MS 400.1[M-H]+。
中间体5b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用4-甲氧基苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在RT下持续45h而不进行萃取后处理来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.11min；ESI-MS 418.1[M+H]+；ESI-MS 416.1[M-H]-。
中间体6b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用4-氟苯磺酰氯(西格玛奥德里奇公司，CAS号349-88-2)和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.12min；ESI-MS 406.1[M+H]+；ESI-MS 404.1[M-H]-。
中间体7a：4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1S,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇来制备标题化合物，以提供呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.03min；ESI-MS 356.0[M+H]+。
中间体7b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体7a)来制备标题化合物，以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.00min；ESI-MS396.2[M+H]+。
中间体8a：4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和3,3-二氟环丁胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.11min；ESI-MS 340.0[M-H]+。
中间体8b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体8a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.06min；ESI-MS 380.1[M-H]+。
中间体9a：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
向4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯(1.32g，4.90mmol)和(1s,3s)-3-(甲基氨基)-1-(三氟甲基)环丁醇(中间体9c，828mg，4.90mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加DIPEA(2.57mL，14.7mmol)。将该反应混合物搅拌40min，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至100％EtOAc)进行纯化以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.13min；ESI-MS 402.1/404.1[M+H]+。
中间体9b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺。
步骤1：用6-溴-3-氟吡啶甲腈(435mg，2.16mmol)、双(频哪醇)二硼(659mg，2.60mmol)、KOAc(425mg，4.33mmol)和PdCl2(dppf)(79mg，0.108mmol)填充小瓶。将小瓶密封，经注射器添加二噁烷(3.75mL)，并且将该反应混合物在80℃下搅拌1h，冷却至室温并通过Celite过滤。将该Celite垫用MeOH洗涤。将这些合并的滤液在减压下浓缩以给出粗的3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈。
步骤2：将粗物质用ACN(15mL)稀释，并用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺(中间体9a，871mg，2.16mmol)、K2CO3(897mg，6.49mmol)和PdCl2(dppf)(79mg，0.108mmol)处理。将小瓶密封并在微波反应器中在120℃下辐射30min。将该反应用水和EtOAc处理。相分离后，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至100％EtOAc)进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.08min；ESI-MS 461.1[M+H2O+H]+。
中间体9c：(1s,3s)-3-(甲基氨基)-1-(三氟甲基)环丁-1-醇
向(1s,3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁-1-醇(324mg，1.69mmol)和DIPEA(0.86ml，5.07mmol)在THF(15mL)中的溶液里添加氯甲酸甲酯(0.26mL，3.38mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h并用LiAlH4(在THF中1M，8.46mL，8.46mmol)在0℃下，在氩气氛下进行处理，然后在60℃下搅拌5h。将该反应混合物用水和水性1N NaOH淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供标题化合物，将该标题化合物无需进一步纯化使用。FIA-MS(ES)170.1[M+H]+。
中间体10b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3,4-二氟苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3b)在0℃下持续2h而不进行萃取后处理来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.17min；ESI-MS 424.2[M+H]+；ESI-MS 422.1[M-H]-。
中间体11b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2.5h来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.09min；ESI-MS 432.1[M+H]+；ESI-MS 430.1[M-H]-。
中间体12a：4-溴-3-氯-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用2-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.08min；ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
中间体12b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体12a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.05min；ESI-MS 410.2[M+H]+。
中间体13b：4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-氟苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用4-氯-3-氟苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续1.5h来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR1.20min；ESI-MS 440.0/442.0[M+H]+；ESI-MS 438./440.0[M-H]-。
中间体15b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)环己烷磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用大量的环己烷磺酰氯(5当量)和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在RT下过夜以完成该反应来制备标题化合物。使用硅胶柱色谱法(在环己烷中0至30％EtOAc)进行两次纯化提供呈浅黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.18min；ESI-MS394.1[M+H]+；ESI-MS 392.2[M-H]-。
中间体16a：4-溴-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和苯胺来制备标题化合物以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS 328.0[M+H]+。
中间体16b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺(中间体16a)来制备标题化合物以给出标题化合物，将该标题化合物无需纯化用作粗物质。(UPLC-MS)tR 1.11min；ESI-MS 366.2[M-H]-。
中间体17b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用大量的2-羟基环己烷-1-磺酰氯(3当量)和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)来制备标题化合物以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.07min；ESI-MS 410.1[M+H]+；ESI-MS 408.1[M-H]-。
中间体18a：(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇和4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.56min；API-MS m/z:390.0[M+H]+。
中间体18b：(S)-6-(2-氯-4-((4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2b)类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体18a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.51min；API-MS 432.1[M+H]+。
中间体19a：4-溴-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1R,3S)-3-氨基环戊醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.90min；ESI-MS 334.0[M-H]-。
中间体19b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体19a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 374.2[M-H]-。
中间体20a：4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1S,2R)-2-氨基环戊醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.01min；ESI-MS 334.1/336.0[M+H]+。
中间体20b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体20a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS 376.1[M+H]+。
中间体21a：2-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)八氢环戊[c]吡咯。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和八氢环戊[c]吡咯来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.33min；ESI-MS 344.1/346.2[M+H]+。
中间体21b：3-氟-6-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用2-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)八氢环戊[c]吡咯(中间体21a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.24min；ESI-MS 386.2[M+H]+。
中间体22b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-氰基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-氰基苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h而不进行萃取后处理来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.08min；ESI-MS 413.1[M+H]+；ESI-MS 411.1[M-H]-。
中间体23a：4-溴-3-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1R,3S)-3-氨基环戊醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 354.2[M+H]+。
中间体23b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体23a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.93min；ESI-MS 394.1[M+H]+。
中间体24a：4-溴-3-氯-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4,4-二甲基环己胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.36min；ESI-MS 380.0[M-H]-。
中间体24b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺(中间体24a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS 420.0[M+H]+。
中间体25b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用4-甲基苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS 402.2[M+H]+；ESI-MS 400.1[M-H]-。
中间体26a：4-溴-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1-氨基环戊基)甲醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR1.02min；ESI-MS 346.0/348.0[M-H]-。
中间体26b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体26a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.98min；ESI-MS 388.2[M-H]-。
中间体27b：3-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h而不进行萃取后处理来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.22min；ESI-MS 440.0/442.0[M+H]+；ESI-MS 438.0/440.1[M-H]-。
中间体28b：3-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-氯苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续1h，然后在RT下持续30min来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.20min；ESI-MS 421.9/424.1[M+H]+；ESI-MS 420.1/422.0[M-H]-。
中间体29a：4-溴-3-氯-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1R,2R)-2-氨基环戊醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 354.0[M-H]-。
中间体29b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体29a)来制备标题化合物，以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 394.0[M-H]-。
中间体30a：4-溴-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1-氨基环戊基)甲醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.04min；ESI-MS 366.1/368.1/370.1[M-H]-。
中间体30b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺(中间体30a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.02min；ESI-MS 408.2[M-H]-。
中间体31a：4-溴-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS 388.0[M-H]-。
中间体31b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺(中间体31a)来制备标题化合物，以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.90min；ESI-MS 428.1[M-H]-。
中间体32b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-羟基-5-甲基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用过量的2-羟基-5-甲基苯-1-磺酰氯(1.7当量)和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在RT下持续4天来制备标题化合物，以提供呈白色泡沫的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.09min；ESI-MS 418.0[M+H]+。
中间体33a：N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-氟苯-1-磺酰氯和4-溴-3-甲基苯胺在0℃下持续2.5hr来制备标题化合物。不进行后处理，将该反应在减压下浓缩，并且将粗物质使用硅胶柱色谱法(在环己烷中0至10％EtOAc)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS342.0/344.0[M-H]-。
中间体33b：N-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺
步骤1：用6-溴-3-氟吡啶甲腈(50mg，0.249mmol)、双(频哪醇)二硼(76mg，0.299mmol)、KOAc(48.8mg，0.498mmol)和PdCl2(dppf)(9.10mg，0.012mmol)填充小瓶。将小瓶密封，添加二噁烷(1mL)，并且将该反应混合物在80℃下搅拌3h，冷却至RT，用EtOAc稀释并通过Celite垫。将该垫用EtOAc洗涤若干次。将这些合并的滤液在减压下浓缩以给出粗的3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲腈。
步骤2：将粗物质用ACN(2mL)稀释，并用N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺(中间体33a，94mg，0.274mmol)、水性K2CO32M(0.249mL，0.498mmol)和PdCl2(dppf)(9.10mg，0.012mmol)进行处理。将小瓶密封并在微波反应器中在120℃下辐射30min。将该反应用EtOAc稀释并通过Celite垫。将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱(在环己烷中0至20％EtOAc)进行纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.09min；ESI-MS 386.1[M+H]+；ESI-MS 384.1[M-H]-。
中间体34a：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺来制备标题化合物以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR1.66min；API-MS m/z:384.0/386.0[M+H]+。
中间体34b：1-((4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(中间体34a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS425.2[M+H]+。
中间体35a：4-溴-3-氯-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1R,2S)-2-氨基环戊醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.00min；ESI-MS 354.0[M-H]-。
中间体35b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体29a)来制备标题化合物，以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.98min；ESI-MS 394.0[M-H]-。
中间体36a：4-溴-3-氯-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-甲基环己胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.33min和1.45min(非对映异构体的混合物)；ESI-MS 368.0[M+H]+。
中间体36b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺(中间体36a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.28min；ESI-MS 408.1[M+H]+。
中间体37a：(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
以与(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体18a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.52min；API-MS m/z:370.1[M+H]+。
中间体37b：(S)-6-(4-((4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与(S)-6-(2-氯-4-((4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体18b)类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体37a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR1.51min；API-MS 412.2[M+H]+。
中间体38a：5-氯-3-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
在0℃下，将HNO3(4.18mL，61mmol)和H2SO4(4.13mL，75mmol)的溶液逐滴添加至5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.05g，6.84mmol)在H2SO4(6.84mL)中的溶液里。将该混合物在115℃下搅拌30min，并然后倾倒在冰水上并用水性NH4OH(33％)调节至pH 8。将淡黄色悬浮液过滤，并将滤饼用冰水洗涤若干次以提供在高压下干燥的标题化合物。(UPLC-MS)tR0.60min；ESI-MS 199.1[M+H]+。
中间体38b：5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺。
向5-氯-3-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体38a)(1.48g，7.45mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液里添加Pd-C(0.16g，0.15mmol)。将该反应混合物放置在氢气氛下，在室温下搅拌5h并经Celite过滤。将该滤饼用MeOH洗涤，并且将合并的溶液在减压下浓缩以给出标题化合物，将该标题化合物无需进一步纯化而使用。(UPLC-MS)tR 0.48min；ESI-MS169.0[M+H]+。
中间体38c：4-溴-3-氯-N-苯基苯磺酰胺。
向4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯(1.00g，3.45mmol)在无水吡啶(6.9mL)中的溶液里逐滴添加苯胺(0.32mL，3.52mmol)。将该反应在室温下搅拌2.5h，并然后在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至100％EtOAc)进行纯化以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.14min；ESI-MS 346.6[M+H]+。
中间体39a：4-溴-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和环己胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.26min；ESI-MS 332.1/334.1[M+H]+。
中间体39b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺(中间体39a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR1.18min；ESI-MS 374.2[M+H]+。
中间体40a：4-溴-3-氯-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和3-氟苯胺来制备标题化合物。将该反应混合物在RT下搅拌17h以提供呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.17min；ESI-MS 362.0/364.0/366.0[M+H]+。
中间体40b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺(中间体40a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR1.16min；ESI-MS 404.1/406.1[M-H]-。
中间体41b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-氟苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-氟苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续1h，然后在RT下持续30min来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS 406.1[M+H]+；ESI-MS 404.1[M-H]-。
中间体42a：N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-氯苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-氯苯-1-磺酰氯和4-溴-3-甲基苯胺在0℃下持续4h来制备标题化合物。不进行萃取后处理，将该反应在减压下浓缩，并且将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至15％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.22min；ESI-MS358.0/360.0[M-H]-。
中间体42b：3-氯-N-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)苯磺酰胺
以与N-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺(中间体33b)类似的方式，在第二步骤中使用N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-氯苯磺酰胺(中间体42a)来制备标题化合物，以提供呈浅黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.14min；ESI-MS 402.1[M+H]+；ESI-MS 400.1[M-H]-。
中间体43b：3,4-二氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3,4-二氯苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续1.5h来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR1.25min；ESI-MS 456.0/458.0/459.9[M+H]+；ESI-MS 454.0/456.0/458.0[M-H]-。
中间体44a：4-溴-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
中间体44b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体44a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 410.2[M+H]+。
中间体45a：4-溴-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1r,4r)-4-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
中间体45b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体45a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.90min；ESI-MS 408.2[M-H]-。
中间体46a：N-(4-溴-3-氯苯基)苯磺酰胺
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3,5-二氟苯胺和苯磺酰氯在RT下持续2hr来制备标题化合物。不进行后处理，将该反应在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至20％MeOH)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.13min；ESI-MS 343.9/345.9[M-H]-。
中间体46b：N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺
向N-(4-溴-3-氯苯基)苯磺酰胺(中间体46a，219mg，0.632mmol)在无水二噁烷(3mL)中的溶液里添加双(频哪醇)二硼(193mg，0.758mmol)、PCy3(12.40mg，0.044mmol)、KOAc(93mg，0.948mmol)和Pd2(dba)3(17.36mg，0.019mmol)。将该反应混合物在微波反应器中在120℃下辐射1h。将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至100％EtOAc)进行纯化以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.19min；ESI-MS 392.2[M-H]-。
中间体47a：4-溴-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和((1s,3s)-3-氨基环丁基)甲醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 334.1/336.0[M+H]+。
中间体47b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体47a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS 376.1[M-H]-。
中间体48a：4-溴-3-氯-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1s,4s)-4-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.97min；ESI-MS 366.0/368.0/370.0[M-H]-。
中间体48b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体48a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS 410.1[M+H]+。
中间体49a：4-溴-3-氟-N-苯基苯磺酰胺。
向苯胺(0.033mL，0.366mmol)在吡啶(2mL)中的溶液里逐滴添加4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯(0.054mL，0.366mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌35min，然后在水和EtOAc之间分配。将该有机层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中4％至20％MeOH)进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.09min；ESI-MS 328.0[M-H]-。
中间体49b：3-氟-N-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺。
以与N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体46b)类似的方式，使用在无水二噁烷中的4-溴-3-氟-N-苯基苯磺酰胺(中间体49a)来制备标题化合物。将该反应混合物通过Celite垫过滤，将该垫用DCM洗涤。将合并的溶液在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至100％EtOAc)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.22min；ESI-MS 376.0[M-H]-。
中间体50a：4-溴-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.88min；ESI-MS 402.3[M-H]-。
中间体50b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺(中间体50a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.90min；ESI-MS 442.2[M-H]-。
中间体51a：2-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)八氢环戊[c]吡咯。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用八氢环戊[c]吡咯来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.33min；ESI-MS 364.1/366.0/367.8[M+H]+。
中间体51b：6-(2-氯-4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用2-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)八氢环戊[c]吡咯(中间体51a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.27min；ESI-MS 406.2[M+H]+。
中间体52a：4-溴-3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和3-氯-2-氟苯胺来制备标题化合物。将该反应混合物在RT下搅拌4.5h。获得呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.22min；ESI-MS 395.9/397.9/399.9[M-H]-。
中间体52b：3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺(中间体52a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.20min；ESI-MS 438.0/440.0[M-H]-。
中间体53b：4-乙酰基-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用过量的4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氯(1.5当量)和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在RT下过夜来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.02min；ESI-MS 487.2[M+H]+；ESI-MS 485.3[M-H]-。
中间体54a：4-溴-N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1r,4r)-4-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR0.87min；ESI-MS 348.0/350.0[M+H]+。
中间体54b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体54a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.88min；ESI-MS 390.1[M+H]+。
中间体55a：(2R,4R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.85min；ESI-MS 387.2[M+H]+。
中间体55b：(2R,4R)-1-((3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用(2R,4R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(中间体55a)来制备标题化合物，以给出呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR0.88min；ESI-MS 427.1[M-H]-。
中间体56a：4-溴-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和2,3-二氯苯胺来制备标题化合物。将该反应混合物在RT下搅拌5.5h。获得呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.30min；ESI-MS 411.9/413.9/415.9/417.9[M-H]-。
中间体56b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺(中间体56a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.25min；ESI-MS 454.0/456.0[M-H]-。
中间体57a：(R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(R)-吡咯烷-3-醇来制备标题化合物。将该反应混合物在0℃下搅拌60min。获得呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS 340.0/342.1[M+H]+。
中间体57b：(R)-6-(2-氯-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用(R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体57a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 382.1[M+H]+。
中间体58a：4-溴-3-氯-N-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(1R,4R)-4-氨基-1-甲基环己醇来制备标题化合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30min，并且在RT下6.5h，然后用EtOAc稀释。将有机层用1N水性NH4Cl洗涤两次。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至40％EtOAc)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；380.0/382.1/384.0[M-H]-。
中间体58b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(中间体58a)来制备标题化合物以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.95min；ESI-MS 422.1[M-H]-。
中间体59b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-1-苯基甲烷磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用苯基甲烷磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h而不进行萃取后处理来制备标题化合物，以提供呈浅黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.12min；ESI-MS 402.1[M+H]+；ESI-MS 400.1[M-H]-。
中间体61b：N-(5-(N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺
向冷却至0℃的6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(56mg，0.226mmol)在吡啶(3mL)中的溶液里添加3-乙酰胺基-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(59.6mg，0.226mmol)。将该反应在此温度下搅拌5h。添加0.6当量的3-乙酰胺基-4-甲氧基苯-1-磺酰氯，并且将该反应在RT下搅拌过夜。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并添加EtOAc。将两个相分离，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至100％EtOAc)进行纯化以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.01min；ESI-MS 475.1[M+H]+；ESI-MS 473.1[M-H]-。
中间体62b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR1.20min；ESI-MS 456.1[M+H]+；ESI-MS 454.1[M-H]-。
中间体63a：3-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3-氮杂双环[3.1.0]己烷来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.17min；ESI-MS 338.0[M+H]+。
中间体63b：6-(4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基磺酰基)-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用3-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(中间体63a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.19min；ESI-MS 378.2[M+H]+。
中间体64a：4-溴-N-((1S,3S)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1S,3S)-3-氨基环丁醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR0.82min；ESI-MS 320.0[M+H]+。
中间体64b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1S,3S)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体64a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.83min；ESI-MS 362.0[M+H]+。
中间体65a：4-溴-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和3-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS 348.1/350.0[M+H]+。
中间体65b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体65a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.90min；ESI-MS 390.2[M+H]+。
中间体66a：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.07min；ESI-MS 372.2[M-H]-。
中间体66b：3-氟-6-(4-((3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(中间体66a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.78min；ESI-MS 428.1[M+H]+。
中间体67b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-甲氧基苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.12min；ESI-MS 418.1[M+H]+；ESI-MS 416.1[M-H]-。
中间体68a：4-溴-N-((1R,4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1R,4R)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.06min；ESI-MS 414.1/416.1[M-H]-。
中间体68b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体68a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.03min；ESI-MS 458.2[M+H]+。
中间体69a：4-溴-N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1S,4S)-4-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS 348.0/350.0[M+H]+。
中间体69b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体69a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 390.2[M+H]+。
中间体70a：(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(S)-吡咯烷-2-基甲醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.98min；ESI-MS 336.0[M+H]+。
中间体70b：(S)-3-氟-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体70a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.98min；ESI-MS 376.1[M+H]+。
中间体71a：(S)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇。
以与(S)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体57a)类似的方式，使用(S)-吡咯烷-3-醇来制备标题化合物，并且通过水性后处理进行纯化从而将该反应混合物用EtOAc稀释，并随后用1N NH4Cl水溶液、0.1M LiBr水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS340.0/342.0[M+H]+。
中间体71b：(S)-6-(2-氯-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用(S)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体71a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.95min；ESI-MS 382.1[M+H]+。
中间体72a：4-溴-3-氯-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用2-氨基乙醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.84min；ESI-MS 311.9/313.9/315.9[M-H]-。
中间体72b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(中间体72a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 356.1[M+H]+。
中间体73a：N-苄基-4-溴-3-氯苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和苄基胺来制备标题化合物。将该反应混合物在0℃下搅拌3.5h。获得呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.16min；ESI-MS 357.9/359.9[M+H]+。
中间体73b：N-苄基-3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用N-苄基-4-溴-3-氯苯磺酰胺(中间体73a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS 402.1[M+H]+。
中间体74a：1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3,3-二氟氮杂环丁烷来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.12min；未观察到明显的ESI-MS电离。
中间体74b：6-(2-氯-4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(中间体74a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.10min；ESI-MS 384.3[M+H]+。
中间体75a：4-溴-N-(叔丁基)-3-氟苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯和叔丁基胺来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.12min；ESI-MS 308.0/309.9[M-H]-。
中间体75b：6-(2-氯-4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-(叔丁基)-3-氟苯磺酰胺(中间体75a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.11min；ESI-MS 350.1[M-H]-。
中间体76b：N1-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基苯-1,4-二磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用4-(N-甲基氨磺酰基)苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h来制备标题化合物，以提供呈浅黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.03min；ESI-MS 481.1[M+H]+；ESI-MS 479.0[M-H]-。
中间体77a：4-溴-N-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯代替4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(1R,3R)-3-氨基环丁醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.84min；ESI-MS 320.0[M+H]+。
中间体77b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体77a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.79min；ESI-MS 362.2[M+H]+。
中间体78b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续1.5h来制备标题化合物，以提供呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR1.23min；ESI-MS 456.1[M+H]+；ESI-MS 454.1[M-H]-。
中间体79b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用大量的3,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在RT下持续2天来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.08min；ESI-MS 448.1[M+H]+；ESI-MS 446.1[M-H]-。
中间体80a：4-溴-N-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1R,4R)-4-氨基-1-甲基环己醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.92min；362.1/364.0[M+H]+。
中间体80b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体80a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS404.2[M-H]-。
中间体81a：4-溴-3-氯-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用2,3-二氟苯胺来制备标题化合物。将该反应混合物在RT下搅拌5.5h。获得呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.19min；ESI-MS 380.0/382.0/383.5/384.8[M-H]-。
中间体81b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺(中间体82a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.16min；ESI-MS 424.0[M+H]+。
中间体82b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)萘-2-磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用萘-2-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h来制备标题化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.21min；ESI-MS438.1[M+H]+；ESI-MS 436.1[M-H]-。
中间体83a：2-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)乙醇.
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和2-(吡咯烷-3-基)乙醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.96min；348.2/350.0[M+H]+。
中间体83b：3-氟-6-(4-((3-(2-羟乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用2-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)乙醇(中间体83a)来制备标题化合物以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 390.2[M+H]+。
中间体84b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用3-甲基苯-1-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃下持续2h来制备标题化合物以提供呈白色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.15min；ESI-MS 402.1[M+H]+；ESI-MS 400.1[M-H]-。
中间体85a：4-溴-3-氯-N-((1S,3S)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用((1S,3S)-3-氨基环丁基)甲醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.88min；ESI-MS 356.1[M+H]+。
中间体85b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,3S)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1S,3S)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体85a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 396.1[M-H]-。
中间体86b：4-乙酰基-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺
以与4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b)类似的方式，使用过量的4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氯和6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体3a)在0℃至RT下持续8h来制备标题化合物以提供标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.04min；ESI-MS 487.1[M+H]+；ESI-MS 485.1[M-H]-。
中间体87a：1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3-苯氧基氮杂环丁烷。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3-苯氧基氮杂环丁烷来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.27min；未观察到明显的ESI-MS电离。
中间体87b：6-(2-氯-4-((3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3-苯氧基氮杂环丁烷(中间体87a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.23min；ESI-MS 444.2[M+H]+。
中间体88b：N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
向冷却至0℃的6-(4-氨基-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(60mg，0.242mmol)在DCM(4mL)中的溶液里添加4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.042mL，0.254mmol)和DIPEA(0.085mL，0.485mmol)。将该反应升温至RT，并在此温度下搅拌24h。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并添加EtOAc。将两个相分离，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中0至20％EtOAc)进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.22min；ESI-MS 472.0[M+H]+；ESI-MS 470.0[M-H]-。
中间体89a：2-(4-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用1,1,1-三氟-2-(哌嗪-2-基)丙烷-2-醇来制备标题化合物，以给出呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS 453.2[M+H]+。
中间体89b：6-(2-氯-4-((3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用2-(4-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(中间体89a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS 493.4[M+H]+。
中间体90a：4-溴-3-氯-N-(3-氯苯基)苯磺酰胺。
以与4-溴-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2a)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和3-氯苯胺l来制备标题化合物。将该反应混合物在RT下搅拌4.5h。获得呈无色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.23min；ESI-MS 377.9/379.9/381.9[M-H]-。
中间体90b：3-氯-N-(3-氯苯基)-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(3-氯苯基)苯磺酰胺(中间体90a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.22min；ESI-MS 422.1/242.0[M+H]+。
中间体91a：4-溴-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和2-氨基环己醇来制备标题化合物，以给出呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.04min；ESI-MS 346.1/348.1[M-H]-。
中间体91b：4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体91a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 1.01min；ESI-MS 390.2[M+H]+。
中间体92a：4-溴-3-氯-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物来制备标题化合物，以给出呈无色油的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 373.9[M-H]-。
中间体92b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺(中间体92a)来制备标题化合物，以给出呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 414.0[M-H]-。
中间体93a：1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷来制备标题化合物，以给出呈无色油的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.93min；未观察到明显的ESI电离。
中间体93b：6-(2-氯-4-((3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷(中间体93a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.95min；ESI-MS 432.0[M+H]+。
中间体94a：4-溴-3-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1a)类似的方式，使用(1S,2S)-2-氨基环戊醇来制备标题化合物以给出呈无色油的标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.93min；ESI-MS 354.0[M-H]-。
中间体94b：3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
以与3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体94a)来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 394.1[M-H]+。
实例
实例1：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺。
Figure BDA0001999737490000891
在小瓶中，将3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b，148mg，0.29mmol)在EtOH(2mL)中的溶液用水性肼水合物(78％，274μL，4.39mmol)进行处理。将小瓶密封并且将该反应混合物在80℃下搅拌2h。将该反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至20％MeOH)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H)8.39(d,1H)7.93(m,1H)7.86-7.81(m,3H)7.56(d,1H)6.66(s,1H)5.46(s,2H)3.44(q,1H)2.62-2.54(m,2H)2.12-2.03(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.79min；ESI-MS 462.1[M+H]+。
实例2：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺。
Figure BDA0001999737490000901
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体2b)来制备标题化合物。将该反应混合物在减压下浓缩而无需萃取后处理。将该粗产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至15％MeOH)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 10.03(s,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.75(dd,1H),7.65(d,1H),7.47(d,1H),6.14(d,1H),4.67(s,2H),4.39(s,1H),3.64-3.52(m,1H),2.77-2.68(m,2H),2.49(s,3H),2.14-2.09(m,2H)。(UPLC-MS)tR 1.26min；API-MS 442.2[M+H]+。
实例3：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000902
向含有4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体3b，94mg，0.211mmol)在EtOH(3mL)中的溶液的MW小瓶里添加在水(0.187mL，2.115mmol)中的肼水合物55％。将小瓶密封，并且将该混合物加热并在80℃下搅拌6h。将该反应冷却至RT并在减压下浓缩而无需萃取后处理。将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进行纯化以提供呈浅黄色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.79(br s,1H)7.84(d,2H)7.74(d,1H)7.69(d,2H)7.48(d,1H)7.41(d,1H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 434.1/436.1[M+H]+；ESI-MS 432.1/434.1[M-H]-。
实例4：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000911
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺(中间体4b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.85(s,1H)8.41(d,1H)7.95(d,1H)7.89-7.81(m,3H)7.57(d,1H)5.45(s,2H)3.61-3.72(m,1H)2.89-2.75(m,2H)2.54-2.38(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.82min；ESI-MS 414.2[M+H]+；ESI-MS 412.2[M-H]-。
实例5：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000912
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(中间体5b)在80℃下持续4.5h来制备标题化合物。将残余物通过反相柱色谱法(方法2)(在水中10％至30％ACN)进行纯化。使用硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进行第二次纯化提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(s,1H)10.57(br s,1H)7.75-7.80(m,2H)7.73(d,1H)7.46(d,1H)7.40(d,1H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)7.12(m,2H)5.35(s,2H)3.82(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.83min；ESI-MS 430.2[M+H]+；ESI-MS 428.2[M-H]-。
实例6：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000921
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺(中间体6b)在80℃下持续6h来制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.73(br s,1H)7.90(m,2H)7.74(d,1H)7.50-7.43(m,3H)7.41(d,1H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)5.35(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.85min；ESI-MS 418.1[M+H]+；ESI-MS 416.1[M-H]-。
实例7：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000922
在小瓶中，将3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体7b，55mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液用肼无水物(在THF中1M溶液，0.70mL，0.70mmol)进行处理。将小瓶密封，并且将该反应混合物在80℃下搅拌1h。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至4％MeOH)进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(br s,1H)8.02(d,1H)7.90(dd,1H)7.81(dd,2H)7.60-7.54(m,2H)5.45(br s,2H)4.71(d,1H)3.84-3.77(m,1H)3.41-3.33(m,1H)1.70-1.56(m,2H)1.52-1.34(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.70min；ESI-MS408.1[M+H]+；ESI-MS 414.2[M+H]+；ESI-MS 406.1[M-H]-。
实例8：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000931
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体8b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.76(br s,1H)8.18(d,1H)7.81(d,1H)7.74(s,1H)7.71(br d,1H)7.65-7.61(m,1H)7.45(d,1H)5.41(s,2H)3.61(quin,1H)2.85-2.71(m,2H)2.44(s,3H)2.48-2.38(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.78min；ESI-MS 394.2[M+H]+；ESI-MS 392.2[M-H]-。
实例9：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000932
在小瓶中，将4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺(中间体9b，1.50g，2.37mmol)在EtOH(20mL)中的溶液用水性肼水合物(78％，2.21mL，35.5mmol)进行处理。将小瓶密封并且将该反应混合物在80℃下搅拌60min。将该反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至20％MeOH)并且通过反相柱色谱法(方法2)(在水中5％至50％ACN)进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物。通过X线晶体学确定标题化合物的立体构型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.79(s,1H)7.82(d,1H)7.69(d,3H)7.47(d,1H)6.72(s,1H)5.45(br s,2H)3.75(quin,1H)2.71(s,3H)2.66-2.58(m,2H)2.47(s,3H)2.38-2.32(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.81min；ESI-MS 456.2[M+H]+ESI-MS 454.2[M-H]-。
实例10：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000941
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺(中间体10b)在80℃下持续1.5h来制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至4％MeOH)纯化两次以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H)10.84(s,1H)7.93(m,1H)7.75(d,1H)7.70-7.73(m,2H)7.50(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.38(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.88min；ESI-MS 436.1[M+H]+；ESI-MS434.1[M-H]-。
实例11：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
Figure BDA0001999737490000942
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺(中间体11b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过正相柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)纯化两次以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.58(s,1H)7.74(d,1H)7.48(d,1H)7.37-7.44(m,2H)7.28(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)7.08(d,1H)6.16(s,2H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.83min；ESI-MS 444.1[M+H]+；ESI-MS 442.1[M-H]-。
实例12：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000951
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体12b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(s,1H)8.01(d,1H)7.89(dd,1H)7.81(dd,2H)7.60(d,1H)7.55(d,1H)5.45(br s,2H)4.60(d,1H)3.66-3.59(m,1H)3.20-3.10(m,1H)1.66-1.32(m,5H)1.26-1.09(m,3H)。(UPLC-MS)tR0.76min；ESI-MS 422.1[M+H]+；ESI-MS 420.2[M-H]-。
实例13：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯-3-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000952
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用4-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-氟苯磺酰胺(中间体13b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(方法3，在水中(+7.3mM NH4OH)5％至50％ACN(+7.3mM NH4OH))进行纯化。通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至2％MeOH)进行第二次纯化提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.73(s,1H)10.87(br s,1H)7.92-7.83(m,2H)7.75(d,1H)7.68(dd,1H)7.51(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.95min；ESI-MS 452.1[M+H]+；ESI-MS 450.0[M-H]-。
实例14：(1S,2R)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001999737490000961
使用SEPIATEC ASAP HPLC系统(柱Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm；流动相：正庚烷:EtOH:MeOH 70:15:15(v:v:v)+0.1％DEA；流速10mL/min；检测270nm)通过手性分离N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(实例17)来获得标题化合物以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H),9.62(s,1H),7.75(d,1H),7.53(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,1H),7.28(dd,1H),5.34(s,2H),5.05(d,1H),3.77(s,1H),3.01-2.91(m,1H),2.05(d,1H),1.88(d,1H),1.65(d,2H),1.47(d,1H),1.33-1.12(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.78min；ESI-MS 422.1[M+H]+；ESI-MS 420.1[M-H]-。
实例15：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)环己烷磺酰胺
Figure BDA0001999737490000971
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)环己烷磺酰胺(中间体15b)在80℃下持续7hr来制备标题化合物。将粗物质通过硅胶柱色谱法(在DCM中0％至3％MeOH)进行第一次纯化。通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进行第二次纯化。通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至4％MeOH)进行第三次纯化提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(s,1H)10.12(s,1H)7.77(d,1H)7.55(d,1H)7.47(d,1H)7.37(d,1H)7.30(dd,1H)5.35(s,2H)3.11(tt,1H)2.09-2.02(m,2H)1.82-1.73(m,2H)1.60(dq,1H)1.51-1.38(m,2H)1.32-1.19(m,2H)1.19-1.07(m,1H)。(UPLC-MS)tR0.88min；ESI-MS 406.1[M+H]+；ESI-MS 404.2[M-H]-。
实例16：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺。
Figure BDA0001999737490000972
在小瓶中，将4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺(中间体16b，30mg，0.039mmol)在水性肼水合物(64％，0.10mL，3.15mmol)中的溶液在100℃下搅拌80min。将该反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用水洗涤三次，并用盐水洗涤一次，然后经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中2％至100％ACN)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)10.31(s,1H)7.77(d,1H)7.73-7.69(m,1H)7.66(dd,1H)7.55(d,1H)7.40(d,1H)7.28-7.22(m,2H)7.17-7.15(m,1H)7.15-7.12(m,1H)7.07-7.00(m,1H)5.40(br s,2H)2.35(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.85min；ESI-MS 380.1[M+H]+；ESI-MS378.2[M-H]-。
实例17：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001999737490000981
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(中间体17b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将该反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。使用硅胶柱色谱法(在DCM中0至20％MeOH)将残余物进行第一次纯化。通过反相柱色谱法(方法2)(在水中2％至100％ACN)进行第二次纯化。通过正相柱色谱法(在DCM中0至4％MeOH)进行第三次纯化提供呈米色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)9.64(br s,1H)7.77(d,1H)7.54(d,1H)7.47(d,1H)7.37(d,1H)7.29(dd,1H)5.35(s,2H)5.07(br s,1H)3.83-3.75(m,1H)2.92-3.03(m,1H)2.11-2.02(m,1H)1.94-1.86(m,1H)1.74-1.65(m,1H)1.65-1.58(m,1H)1.54-1.42(m,1H)1.31-1.17(m,3H)。(UPLC-MS)tR 0.79min；ESI-MS422.2[M+H]+；ESI-MS 420.1[M-H]-。
实例18：(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0001999737490000991
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用(S)-6-(2-氯-4-((4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体18b)来制备标题化合物。将该反应混合物在减压下浓缩而无需萃取后处理。将粗产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至25％MeOH)进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 10.11(s,1H),8.04(d,1H),7.91(dd,1H),7.88-7.84(m,2H),7.64(d,1H),4.68(s,2H),3.99(dtd,1H),3.89(dddd,1H),3.77(dq,2H),3.72-3.66(m,1H),3.20(t,1H),2.52-2.31(m,2H)。(UPLC-MS)tR 1.23min；API-MS 444.2[M+H]+。
实例19：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490000992
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体19b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H)7.80(d,1H)7.74(s,1H)7.73-7.69(m,1H)7.67(d,1H)7.60(d,1H)7.44(d,1H)5.42(s,2H)4.57(d,1H)3.97-3.88(m,1H)3.44-3.37(m,1H)2.43(s,3H)1.98-1.89(m,1H)1.66-1.39(m,4H)1.29-1.20(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.67min；ESI-MS388.3[M+H]+；ESI-MS 368.3[M-H]-。
实例20：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001001
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯
磺酰胺(中间体20b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(brs,1H)7.82-7.78(m,2H)7.75(dd,1H)7.58(d,1H)7.44(d,1H)7.27(d,1H)5.41(br s,2H)4.63(d,1H)3.83-3.76(m,1H)3.30-3.25(m,1H)2.42(s,3H)1.69-1.54(m,2H)1.51-1.28(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.70min；ESI-MS 388.1[M+H]+；ESI-MS 386.1[M-H]-。
实例21：5-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0001999737490001002
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用3-氟-6-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)
吡啶甲腈(中间体21b)来制备标题化合物。将该产物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进一步纯化。将含有纯化产物的级分合并，并通过PL-HCO3MP筒(最上层，用MeOH预调节)，随后用MeOH洗涤出。将滤液在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br s,1H)7.81(d,1H)7.70(s,1H)7.66(s,2H)7.46(d,1H)5.42(br s,2H)3.12(m,2H)2.85(dd,2H)2.58-2.52(m,2H)2.45(s,3H)1.75-1.64(m,2H)1.58-1.37(m,2H)1.36-1.27(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS398.3[M+H]+；ESI-MS 396.2[M-H]-。
实例22：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氰基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001011
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-氰基苯磺酰胺(中间体22b)在80℃下持续2.5h来制备标题化合物。将残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中10％至35％ACN)进行纯化。使用硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进行第二次纯化提供呈浅黄色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)10.89(br s,1H)8.28(s,1H)8.18-8.10(m,2H)7.84(t,1H)7.74(d,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.82min；ESI-MS 425.1[M+H]+；ESI-MS 423.1[M-H]-。
实例23：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001012
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体23b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H),8.03-7.78(m,5H),7.58(d,1H),5.47(s,2H),4.61(d,1H),3.95(s,1H),3.47(q,1H),3.18(d,1H),1.97(dt,1H),1.79-1.39(m,4H),1.38-1.19(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.67min；ESI-MS 408.2[M+H]+；ESI-MS 406.2[M-H]-。
实例24：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001021
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，除了使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺(中间体24b)代替3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体1b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.82(s,1H),7.93(d,1H),7.88-7.78(m,4H),7.55(d,1H),5.43(s,2H),2.98(s,1H),1.52-1.42(m,2H),1.42-1.19(m,5H),1.17-1.03(m,2H),0.82(d,6H)。(UPLC-MS)tR 1.04min；ESI-MS 434.2[M+H]+。
实例25：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001022
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体25b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至4％MeOH)进行纯化。通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进行第二次纯化提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(s,1H)10.64(s,1H)7.76-7.70(m,3H)7.46(d,1H)7.40(d,3H)7.24(d,1H)7.18(dd,1H)5.35(s,2H)2.36(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 414.2[M+H]+；ESI-MS 412.1[M-H]-。
实例26：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001031
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体26b)来制备标题化合物。将该产物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进一步纯化。将含有纯化产物的级分合并，并通过PL-HCO3MP筒(最上层，用MeOH预调节)，随后用MeOH洗涤出。将滤液在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(br s,1H)7.74-7.70(m,1H)7.58(d,1H)7.45-7.41(m,2H)5.42(br s,2H)4.72(t,1H)3.37(d,2H)2.42(s,3H)1.79-1.68(m,2H)1.66-1.54(m,2H)1.49-1.34(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.70min；ESI-MS 402.3[M+H]+；ESI-MS 400.2[M-H]-。
实例27：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001032
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用3-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺(中间体27b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中10％至45％ACN)进行纯化。将该产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进行纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H)10.84(s,1H)8.06-8.03(m,1H)7.83-7.87(m,1H)7.75(d,1H)7.68(t,1H)7.51(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.38(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.93min；ESI-MS 452.1/454.0[M+H]+；ESI-MS 450.1/452.1[M-H]-。
实例28：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氯苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001041
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用3-氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体28b)在80℃下持续3.5h来制备标题化合物。将粗物质通过反相柱色谱法(方法2，在水中5％至45％ACN)进行纯化。将该产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进一步纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)10.81(s,1H)7.85(t,1H)7.82-7.72(m,3H)7.65(t,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS 434.1/436.1[M+H]+；ESI-MS 432.1/434.1[M-H]-。
实例29：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001051
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)
苯磺酰胺(中间体29b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(br s,1H)7.96(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.85-7.78(m,3H)7.56(d,1H)5.46(br s,2H)4.74(d,1H)3.84-3.77(m,1H)3.24(br s,1H)1.81-1.70(m,2H)1.60-1.50(m,2H)1.43-1.25(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.67min；ESI-MS 408.2[M+H]+；ESI-MS 406.1[M-H]-。
实例30：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001052
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯
磺酰胺(中间体30b)来制备标题化合物。将该产物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进一步纯化。将含有纯化产物的级分合并，添加固体NaHCO3，在减压下蒸发乙腈，并且将所得水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(br s,1H)7.97(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.84-7.77(m,2H)7.67(s,1H)7.55(d,1H)5.46(br s,2H)4.78(t,1H)3.36(d,2H)1.78-1.70(m,2H)1.67-1.57(m,2H)1.51-1.37(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.74min；ESI-MS 422.2[M+H]+；ESI-MS 420.2[M-H]-。
实例31：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001061
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺(中间体31b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(br s,1H)8.49(d,1H)7.98(d,1H)7.92-7.88(m,1H)7.87-7.82(m,2H)7.58(d,1H)5.45(br s,2H)4.12-4.00(m,1H)3.30-3.20(m,2H)3.16-3.07(m,1H)2.88(dd,1H)2.31-2.22(m,1H)2.09-1.95(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.65min；ESI-MS 442.2[M+H]+；ESI-MS 440.1[M-H]-。
实例32：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基-5-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001062
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(实例17)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-羟基-5-甲基苯磺酰胺(中间体32b)在80℃下持续1hr来制备标题化合物。使用反相柱色谱法(方法2，在水中2％-100％ACN)将该产物纯化两次以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.69(br s,1H)7.72(d,1H)7.55(s,1H)7.43-7.37(m,2H)7.28-7.20(m,2H)7.20-7.14(m,1H)6.84(d,J＝8.19Hz,1H)5.35(br s,1H)2.23(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.79min；ESI-MS 430.2[M+H]+；ESI-MS 428.3[M-H]-。
实例33：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001071
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺(中间体33b)在80℃下持续20hr来制备标题化合物。将该粗物质通过反相柱色谱法(方法2，在水中10％至30％ACN)进行纯化。将该产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0％至3％MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H)10.45(s,1H)7.71(d,1H)7.67-7.63(m,2H)7.63-7.58(m,1H)7.56-7.48(m,1H)7.32-7.25(m,2H)7.06-7.00(m,2H)5.32(br s,2H)2.24(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.82min；ESI-MS 398.2[M+H]+；ESI-MS 396.1[M-H]-。
实例34：1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001999737490001072
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用1-((4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(中间体34b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.78(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,2H),7.69-7.63(m,2H),7.47(d,1H),7.39(s,1H),5.45(s,2H),4.32(dd,1H),3.95-3.83(m,2H),2.48(s,3H)。(UPLC-MS)tR0.65min；ESI-MS 437.2[M+H]+；ESI-MS 435.2[M-H]-。
实例35：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001081
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯
磺酰胺(中间体35b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(s,1H)8.02(d,1H)7.90(dd,1H)7.81(dd,2H)7.61-7.54(m,2H)5.45(s,2H)4.71(d,1H)3.83-3.78(m,1H)3.41-3.33(m,1H)1.71-1.56(m,2H)1.52-1.32(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.72min；ESI-MS 408.2[M+H]+；ESI-MS 406.2[M-H]-。
实例36：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001082
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺(中间体36b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.82(s,1H),7.94(dd,1H),7.89-7.75(m,4H),7.55(d,1H),5.43(s,2H),3.26-2.89(m,1H),1.68-0.87(m,9H),0.86-0.76(m,3H)。(UPLC-MS)tR 0.99min；ESI-MS 420.2[M+H]+；ESI-MS 418.2[M-H]-。
实例37：(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0001999737490001091
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用(S)-6-(4-((4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体37b)来制备标题化合物。将该反应混合物在减压下浓缩而无需萃取后处理。将该粗产物通过正相色谱(在DCM中0至25％MeOH)进一步纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 10.07(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.79(dd,1H),7.67(d,1H),7.46(d,1H),4.70(s,2H),3.95(ddt,1H),3.90-3.82(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.74-3.67(m,1H),3.21(t,1H),2.50(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.39-2.27(m,1H)。(UPLC-MS)tR 1.19min；API-MS 424.2[M+H]+。
实例38：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-苯基苯磺酰胺。
Figure BDA0001999737490001092
在小瓶中，将5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(中间体38b，100mg，0.48mmol)在无水二噁烷(2.5mL)中的溶液用六甲基二锡(171mg，0.52mmol)和Pd(PPh3)4(27.4mg，0.024mmol)在氩气气氛下处理，并且在110℃下搅拌24h。添加4-溴-3-氯-N-苯基苯磺酰胺(中间体38c)，并且将该反应混合物在微波反应器中在140℃下辐射2h。然后将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将该产物通过硅胶色谱法(在DCM中0至4％MeOH)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.82(s,1H)10.46(s,1H)7.88(d,1H)7.82-7.75(m,3H)7.52(d,1H)7.32-7.26(m,2H)7.16(d,2H)7.11-7.06(m,1H)5.44(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.84min；ESI-MS 400.1[M+H]+；ESI-MS 398.2[M-H]-。
实例39：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001101
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺(中间体39b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(d,1H)7.71(dd,1H)7.65(d,1H)7.60(d,1H)7.45(d,1H)5.41(br s,2H)2.98(m,1H)2.42(s,3H)1.68-1.54(m,4H)1.50-1.40(m,1H)1.27-0.99(m,5H)。(UPLC-MS)tR0.90min；ESI-MS 386.2[M+H]+；ESI-MS 384.2[M-H]-。
实例40：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001111
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺(实例16)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺(中间体40b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(br s,1H)10.78(s,1H)7.93(d,1H)7.86-7.77(m,3H)7.53(d,1H)7.38-7.29(m,1H)7.02-6.88(m,3H)5.46(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.91min；ESI-MS 418.1[M+H]+；ESI-MS 416.1[M-H]-。
实例41：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001112
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-氟苯磺酰胺(中间体41b)在80℃下持续3.5h来制备标题化合物。将粗物质通过反相柱色谱法(方法2，在水中5％至45％ACN)进行纯化。将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0％至3％MeOH)进一步纯化以提供呈黄色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.81(s,1H)7.74(d,1H)7.68(m,2H)7.64(br d,1H)7.60-7.52(m,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.85min；ESI-MS 418.1[M+H]+；ESI-MS 416.1[M-H]-。
实例42：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-氯苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001121
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用3-氯-N-(4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯基)苯磺酰胺(中间体42b)在80℃下持续2.5h，然后RT过夜来制备标题化合物。将该残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中10％至35％ACN)进行纯化。将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H)10.46(br s,1H)7.82(d,1H)7.78-7.69(m,3H)7.65-7.59(dt,1H)7.29(dt,2H)7.02(m,2H)5.32(br s,2H)2.24(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.88min；ESI-MS 414.1[M+H]+；ESI-MS412.1[M-H]-。
实例43：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001122
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用3,4-二氯-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体43b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(方法3，在水中(+7.3mM NH4OH)20％至70％ACN(+7.3mM NH4OH))进行纯化。将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0％至3％MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)10.86(br s,1H)8.04(d,1H)7.91(d,1H)7.79-7.76(dd,1H)7.75(d,1H)7.51(d,1H)7.42(d,1H)7.26(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR1.00min；ESI-MS 468.1/470.1/472.1[M+H]+；ESI-MS 466.0/468.0/470.0[M-H]-。
实例44：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001131
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体44b)来制备标题化合物。将该粗产物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进行纯化。将含有纯化产物的级分合并，并通过PL-HCO3MP筒(最上层，用MeOH预调节)。在用MeOH洗涤出后，将滤液在减压下浓缩。将该产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至10％MeOH)进一步纯化以提供呈黄色固体的非对映异构体混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(s,1H)7.96-7.91(m,1H)7.89-7.79(m,3H)7.98-7.78(m,1H)7.56(d,1H)5.46(br s,2H)4.65-4.41(m,1H)3.87-3.36(m,1H)3.31-2.98(m,1H)1.86-1.65(m,1H)1.63-1.30(m,4H)1.27-0.82(m,3H)(UPLC-MS)tR 0.68min；ESI-MS422.2[M+H]+；ESI-MS 420.2[M-H]-。
实例45：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001132
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺(实例44)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体45b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(s,1H)7.94(s,1H)7.89-7.79(m,4H)7.57(d,1H)5.45(s,2H)4.50(d,1H)3.05-2.94(m,1H)1.77-1.69(m,2H)1.68-1.60(m,2H)1.28-1.04(m,5H)。(UPLC-MS)tR0.65min；ESI-MS 422.2[M+H]+；ESI-MS 420.2[M-H]-。
实例46：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001141
在MW小瓶中，将5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(中间体38b)(30mg，0.142mmol)在ACN(0.75mL)中的溶液用N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(中间体46b，119mg，0.184mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.99mg，0.014mmol)和2M Na2CO3水溶液(214μL，0.427mmol)在氩气气氛下进行处理，并在微波反应器中在120℃下辐射2h。在减压下去除挥发物后，将粗产物通过反相柱色谱法(方法2，在水中2％至100％ACN)进行纯化。将含有产物的级分合并，在减压下浓缩，并且将如此获得的产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至6％MeOH)进一步纯化以提供呈米色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(br s,1H)10.73(s,1H)7.88-7.82(m,2H)7.73(d,1H)7.69-7.58(m,3H)7.47(d,1H)7.40(d,1H)7.24(d,1H)7.19(dd,1H)5.36(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.81min；ESI-MS 400.1[M+H]+；ESI-MS 398.1[M-H]-。
实例47：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001151
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺(中间体36b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.75(s,1H)7.85(d,1H)7.80(d,1H)7.71(d,1H)7.69(dd,1H)7.62-7.58(m,1H)7.44(d,1H)5.41(s,2H)4.42(t,1H)3.61-3.49(m,1H)3.23(t,2H)2.43(s,3H)2.04-1.95(m,2H)1.95-1.85(m,1H)1.55-1.45(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.59min；ESI-MS 388.3[M+H]+；ESI-MS 386.3[M-H]-。
实例48：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001152
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺(实例44)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺(中间体48b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(s,1H)7.96(d,1H)7.90-7.86(m,1H)7.86-7.80(m,3H)7.56(d,1H)5.46(s,2H)4.36(d,1H)3.63-3.56(m,1H)3.13-3.02(m,1H)1.63-1.48(m,4H)1.45-1.32(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.69min；ESI-MS 422.2[M+H]+；ESI-MS 420.2[M-H]-。
实例49：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氟-N-苯基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001161
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯磺酰胺(实例46)类似的方式，使用3-氟-N-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体49b)来制备标题化合物。在减压下去除挥发物后，将该粗产物通过硅胶柱色谱法进行两次纯化(首先在DCM中0至20％MeOH，然后在环己烷中0至100％EtOAc)。将如此获得的产物通过反相柱色谱法(方法2，在水中2％至100％ACN)进一步纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(s,1H)10.42(s,1H)8.13(t,1H)7.81(d,1H)7.71-7.62(m,3H)7.31-7.23(m,2H)7.14(d,2H)7.07(t,1H)5.48(s,2H)。(UPLC-MS)tR0.81min；ESI-MS 384.1[M+H]+；ESI-MS 382.1[M-H]-。
实例50：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001162
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺(中间体50b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H)8.20(br s,1H)7.96(s,1H)7.80-7.92(m,3H)7.57(d,1H)5.44(s,2H)3.55(br s,1H)3.15-3.25(m,2H)3.05(br d,2H)2.03-1.82(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.64min；ESI-MS 456.2[M+H]+；ESI-MS 454.2[M-H]-。
实例51：5-(2-氯-4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0001999737490001171
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺(实例30)类似的方式，使用6-(2-氯-4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体51b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.86(s,1H)7.90-7.81(m,4H)7.58(d,1H)5.45(br s,2H)3.18(br dd,2H)2.89(dd,2H)2.61-2.53(m,2H)1.76-1.65(m,2H)1.59-1.38(m,2H)1.37-1.28(m,2H)。(UPLC-MS)tR 1.00min；ESI-MS 418.2[M+H]+；ESI-MS 416.1[M-H]-。
实例52：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001172
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(中间体52b)来制备标题化合物。将该反应混合物在减压下浓缩以提供黄色油，将该黄色油通过反相柱色谱法(方法2，在水中5％至50％ACN)经历纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(br s,1H)10.70(br s,1H)7.89(d,1H)7.85-7.77(m,3H)7.55(d,1H)7.47-7.41(m,1H)7.33-7.26(m,1H)7.25-7.18(m,1H)5.47(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.92min；ESI-MS 452.2/454.1[M+H]+；ESI-MS 450.2/452.2[M-H]-。
实例53：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺
Figure BDA0001999737490001181
将4-乙酰基-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺(中间体53b)(82mg，0.168mmol)在肼水合物78％在水中(600μL，9.63mmol)的溶液加热并在100℃下搅拌1h。将该反应用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤三次，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将该残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中2％至100％ACN)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.69(s,1H),10.47(s,1H),7.72(d,1H),7.42(dd,2H),7.22(d,1H),7.15(dd,1H),7.03(d,1H),6.93(dd,1H),6.76(d,1H),6.34(s,1H),5.34(s,2H),4.20-4.09(m,2H),3.27(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.78min；ESI-MS 457.2[M+H]+；ESI-MS 455.1[M-H]-。
实例54：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001182
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体54b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.76-7.73(m,1H)7.73-7.69(m,1H)7.65-7.58(m,2H)7.45(d,1H)5.42(br s,2H)4.48(br s,1H)3.37-3.24(m,1H)3.00-2.88(m,1H)2.42(s,3H)1.76-1.69(m,2H)1.68-1.60(m,2H)1.25-1.02(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.60min；ESI-MS 402.3[M+H]+；ESI-MS 400.3[M-H]-。
实例55：(2R,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001999737490001191
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用(2R,4R)-1-((3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(中间体55b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H)8.05(d,1H)7.96(dd,1H)7.88-7.81(m,2H)7.58(d,1H)7.30(br d,2H)5.45(s,2H)5.32-5.12(m,1H)4.32(d,1H)3.77-3.64(m,1H)3.63-3.46(m,1H)2.31-2.18(m,1H)2.11-1.89(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.62min；ESI-MS 439.2[M+H]+；ESI-MS 437.1[M-H]-。
实例56：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001192
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺(中间体56b)来制备标题化合物。将该反应混合物在减压下浓缩以提供粗物质，将该粗物质通过反相柱色谱法(方法2，在水中5％至50％ACN)经历纯化。将含有纯的标题化合物的级分合并，并用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(br s,1H)10.54(br s,1H)7.89(d,1H)7.85-7.77(m,3H)7.57-7.51(m,2H)7.40-7.33(m,1H)7.32-7.27(m,1H)5.47(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.99min；ESI-MS 468.0/470.0/472.0[M+H]+；ESI-MS 466.0/468.0/470.0[M-H]-。
实例57：(R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001999737490001201
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用(R)-6-(2-氯-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体57b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(s,1H)7.91(s,1H)7.89-7.81(m,3H)7.57(d,1H)5.46(s,2H)4.96(d,1H)4.25-4.18(m,1H)3.40-3.22(m,3H)3.11(br d,1H)1.88-1.77(m,1H)1.75-1.65(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.66min；ESI-MS 394.1[M+H]+；ESI-MS 392.1[M-H]-。
实例58：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001202
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺(实例30)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(中间体58b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.83(s,1H)7.95(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.84-7.79(m,3H)7.56(d,1H)5.45(br s,2H)4.15(s,1H)3.14(br s,1H)1.69-1.59(m,2H)1.55-1.46(m,2H)1.35-1.22(m,4H)1.07(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.68min；ESI-MS 436.1[M+H]+；ESI-MS 434.2[M-H]-。
实例59：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-1-苯基甲烷磺酰胺
Figure BDA0001999737490001211
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-1-苯基甲烷磺酰胺(中间体59b)在80℃下持续2.5h来制备标题化合物。将残余物首先通过反相柱色谱法的纯化进行纯化(方法2，在水中10％至30％ACN)。将含有产物的级分合并，并且在减压下浓缩，并且将如此获得的产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(s,1H)10.19(br s,1H)7.78(d,1H)7.55(d,1H)7.47(d,1H)7.41-7.35(m,3H)7.33-7.29(m,2H)7.28-7.22(m,2H)5.36(s,2H)4.58(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.83min；ESI-MS 414.2[M+H]+；ESI-MS412.1[M-H]-。
实例60：(1R,2S)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001999737490001212
通过手性分离N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(实例17)，使用针对(1S,2R)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(实例14)所述的相同条件来获得标题化合物，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)9.62(s,1H)7.75(d,1H)7.53(d,1H)7.46(d,1H)7.35(d,1H)7.28(dd,1H)5.34(s,2H)5.05(d,1H)3.77(d,1H)3.02-2.92(m,1H)2.05(d,1H)1.88(d,1H)1.65(d,2H)1.54-1.38(m,1H)1.25(dd,4H)。(UPLC-MS)tR0.76min；ESI-MS 422.1[M+H]+；ESI-MS 420.1[M-H]-。
实例61：N-(5-(N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001999737490001221
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(5-(N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺(中间体61b)在80℃下持续3.5h来制备标题化合物。将残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中2％至100％ACN)进行纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(s,1H)10.64(br s,1H)9.37(s,1H)8.63(s,1H)7.73(d,1H)7.55(dd,1H)7.44(d,1H)7.40(d,1H)7.15-7.25(m,3H)5.35(s,2H)3.90(s,3H)2.12(s,3H)。(UPLC-MS)tR0.72min；ESI-MS 487.3[M+H]+；ESI-MS 485.3[M-H]-。
实例62：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001231
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体62B)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(方法1，在水中(+0.1％TFA)5％至95％ACN)进行纯化。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至4％MeOH)进一步纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)10.86(s,1H)8.06-8.14(m,3H)7.87(t,1H)7.74(d,1H)7.50(d,1H)7.40(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)5.35(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.95min；ESI-MS 468.1[M+H]+；ESI-MS 466.1[M-H]-。
实例63：5-(4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基磺酰基)-2-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0001999737490001232
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用6-(4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基磺酰基)-2-氯苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体63b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H)7.91-7.81(m,4H)7.59(d,1H)5.45(br s,2H)3.45(d,2H)3.17-3.11(m,2H)1.57-1.51(m,2H)0.64-0.56(m,1H)0.11-0.06(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.87min；ESI-MS 390.0[M+H]+；ESI-MS 388.1[M-H]-。
实例64：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001241
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体64b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(br s,1H)7.87(d,1H)7.80(d,1H)7.71(s,1H)7.68(d,1H)7.62-7.58(m,1H)7.44(d,1H)5.42(br s,2H)5.01(d,1H)3.71-3.60(m,1H)3.19-3.11(m,1H)2.43(s,3H)2.31-2.23(m,2H)1.65-1.55(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.60min；ESI-MS 374.1[M+H]+；ESI-MS 372.1[M-H]-。
实例65：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001242
以与5-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(实例21)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体65b)来制备标题化合物，以给出未被1H NMR表征的非对映异构体的混合物。(UPLC-MS)tR 0.64min；ESI-MS 402.3[M+H]+；ESI-MS 400.2[M-H]-。
实例66：1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0001999737490001251
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氟-6-(4-((3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈(中间体66b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),7.82(s,2H),7.77-7.68(m,2H),7.46(s,2H),5.42(s,2H),4.05(d,2H),3.75(d,2H),2.51-2.45(m,3H)。(UPLC-MS)tR 0.78min；ESI-MS 428.1[M+H]+；ESI-MS 426.1[M-H]-。
实例67：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001252
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(中间体67b)在80℃下持续2.5h来制备标题化合物。将残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中10％至30％ACN)进行纯化。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％的MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.68(br s,1H)7.74(d,1H)7.55-7.50(m,1H)7.48(d,1H)7.43-7.38(m,2H)7.33(t,1H)7.25(d,1H)7.24-7.17(m,2H)5.35(s,2H)3.80(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.85min；ESI-MS 430.2[M+H]+；ESI-MS 428.1[M-H]-。
实例68：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001261
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体68b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H)7.80(d,1H)7.71-7.78(m,3H)7.62(d,1H)7.45(d,1H)5.66(s,1H)5.41(br s,2H)3.25(br s,1H)2.43(s,3H)1.88-1.77(m,2H)1.76-1.64(br t,J＝13.14Hz,2H)1.57-1.42(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.75min；ESI-MS 470.2[M+H]+；ESI-MS 468.2[M-H]-。
实例69：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001262
以与5-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(实例21)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体69b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(s,1H)7.74-7.70(m,1H)7.64-7.58(m,2H)7.45(d,1H)5.44(br s,2H)4.34(br s,1H)3.58(br s,1H)3.09-2.93(m,1H)2.42(s,3H)1.64-1.46(m,4H)1.44-1.29(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.64min；ESI-MS 402.3[M+H]+；ESI-MS 400.2[M-H]-。
实例70：(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0001999737490001271
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用(S)-3-氟-6-(4-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈(中间体70b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.76(s,1H)7.81(d,1H)7.76(s,1H)7.74-7.70(m,1H)7.68-7.63(m,1H)7.46(d,1H)5.42(s,2H)4.84(t,1H)3.64-3.55(m,2H)3.38-3.32(m,2H)3.16-3.07(m,1H)2.46(s,3H)1.86-1.74(m,2H)1.56-1.39(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.65min；ESI-MS 388.2[M+H]+；ESI-MS 386.2[M-H]-。
实例71：(S)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001999737490001272
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用(S)-6-(2-氯-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体71b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(s,1H)7.92(d,1H)7.89-7.81(m,3H)7.57(d,1H)5.46(s,2H)4.96(d,1H)4.21(br d,1H)3.40-3.32(m,2H)3.30-3.22(m,1H)3.11(d,1H)1.88-1.78(m,1H)1.75-1.66(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.64min；ESI-MS 394.3[M+H]+；ESI-MS 392.3[M-H]-。
实例72：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001281
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(中间体72b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(br s,1H)7.94(s,1H)7.88-7.80(m,4H)7.56(d,1H)5.45(s,2H)4.74(t,1H)3.41(q,2H)2.87(q,2H)。(UPLC-MS)tR 0.61min；ESI-MS 368.1[M+H]+；ESI-MS 366.0[M-H]-。
实例73：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-苄基-3-氯苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001282
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用N-苄基-3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(中间体73b)来制备标题化合物。将该反应混合物在减压下浓缩而无需萃取后处理。将该粗产物通过反相HPLC(方法3，在水(+7.3mM NH4OH)中5％至50％ACN(+7.3mMNH4OH))进行纯化。将级分合并，在减压下去除ACN，并且将水层用DCM提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供黄色固体。将该物质通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至2％MeOH)进一步纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(s,1H)8.38(br s,1H)7.89-7.76(m,4H)7.54(d,1H)7.34-7.20(m,5H)5.44(s,2H)4.08(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.89min；ESI-MS 414.1[M+H]+；ESI-MS 412.1[M-H]-。
实例74：5-(2-氯-4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0001999737490001291
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用6-(2-氯-4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体74b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.87(s,1H)8.08(d,1H)8.02-7.97(m,1H)7.95-7.91(m,1H)7.85(d,1H)7.59(d,1H)5.48(s,2H)4.40(t,4H)。(UPLC-MS)tR 0.85min；ESI-MS 400.0[M+H]+；ESI-MS 398.0[M-H]-。
实例75：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-叔丁基-3-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001292
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用N-(叔丁基)-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苯磺酰胺(中间体75b)来制备标题化合物。将该粗产物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进行纯化。将含有纯化产物的级分合并，添加固体NaHCO3，在减压下蒸发ACN，并且将所得水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H)8.18(t,1H),7.84(d,1H),7.78(d,1H),7.69-7.76(m,3H),5.50(s,2H),1.15(s,9H)。(UPLC-MS)tR 0.82min；ESI-MS 364.2[M+H]+；ESI-MS362.1[M-H]-。
实例76：N1-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-N4-甲基苯-1,4-二磺酰胺
Figure BDA0001999737490001301
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N1-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基苯-1,4-二磺酰胺(中间体76b)在80℃下持续6h来制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)纯化两次以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.73(s,1H)10.88(s,1H)8.19(s,1H)8.07(d,1H)8.03(d,1H)7.86(t,1H)7.70-7.76(m,2H)7.49(d,1H)7.39(d,1H)7.24(s,1H)7.20(dd,1H)5.35(s,2H)2.37(d,3H)。(UPLC-MS)tR0.80min；ESI-MS 493.2[M+H]+；ESI-MS 491.1[M-H]-。
实例77：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001302
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体77b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H)7.90(d,1H)7.80(d,1H)7.71-7.69(m,1H)7.69-7.64(m,1H)7.63-7.59(m,1H)7.44(d,1H)5.41(br s,2H)4.93(d,1H)4.15(br d,1H)3.81-3.71(m,1H)2.43(s,3H)2.05-1.96(m,2H)1.96-1.87(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.55min；ESI-MS 374.1[M+H]+；ESI-MS 372.1[M-H]-。
实例78：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001311
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体78b)在80℃下持续2.5h来制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.73(s,1H)10.95(br s,1H)7.99-8.09(m,4H)7.74(d,1H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.27(d,1H)7.21(dd,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.95min；ESI-MS 468.1[M+H]+；ESI-MS 466.1[M-H]-。
实例79：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001312
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(中间体79b)在80℃下持续3h来制备标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(方法3，在水中(+7.3mM NH4OH)5％至95％ACN(+7.3mM NH4OH))进行纯化。将该残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.51(s,1H)7.74(d,1H)7.47(d,1H)7.43-7.41(m,1H)7.41-7.38(m,1H)7.34(d,1H)7.26(d,1H)7.19(dd,Hz,1H)7.11(d,1H)5.35(s,2H)3.80(d,6H)。(UPLC-MS)tR 0.81min；ESI-MS 460.2[M+H]+；ESI-MS 458.1[M-H]-。
实例80：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001321
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺(实例44)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体80b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.75(br s,1H)7.80(d,1H)7.75(s,1H)7.72(d,1H)7.60(dd,2H)7.45(d,1H)5.42(br s,2H)4.13(br s,1H)3.12-3.03(m,1H)2.42(s,3H)1.67-1.56(m,2H)1.55-1.47(m,2H)1.34-1.22(m,4H)1.06(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.64min；ESI-MS 416.3[M+H]+；ESI-MS 414.2[M-H]-。
实例81：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001322
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺(实例56)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺(中间体81b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(br s,1H)10.72(br s,1H)7.90(d,1H)7.85-7.77(m,3H)7.55(d,1H)7.34-7.26(m,1H)7.23-7.15(m,1H)7.15-7.09(m,1H)5.47(br s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.87min；ESI-MS 436.2[M+H]+；ESI-MS434.2[M-H]-。
实例82：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)萘-2-磺酰胺
Figure BDA0001999737490001331
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)萘-2-磺酰胺(中间体82b)在80℃下持续4h来制备标题化合物。将残余物通过反相柱色谱法(方法2，在水中5％至40％ACN)进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.70(s,1H)10.85(br s,1H)8.56(s,1H)8.19(d,1H)8.15(d,1H)8.03(d,1H)7.84(dd,1H)7.66-7.75(m,3H)7.43(d,1H)7.36(d,1H)7.29(d,1H)7.23(dd,1H)5.35(s,2H)。(UPLC-MS)tR0.94min；ESI-MS 450.1[M+H]+；ESI-MS 448.1[M-H]-。
实例83：2-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)乙醇
Figure BDA0001999737490001332
以与5-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(实例21)类似的方式，除了使用3-氟-6-(4-((3-(2-羟乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈(中间体83b)代替3-氟-6-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶甲腈(中间体21b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.76(s,1H)7.81(d,1H)7.74(s,1H)7.72-7.69(m,1H)7.67-7.63(m,1H)7.46(d,1H)5.42(br s,2H)4.42(br t,1H)3.47-3.40(m,1H)3.26-3.39(m,3H)3.09-3.18(m,1H)2.74-2.83(m,1H)2.45(s,3H)2.11-1.98(m,1H)1.96-1.86(m,1H)1.41-1.31(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.68min；ESI-MS 402.3[M+H]+；ESI-MS 400.3[M-H]-。
实例84：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001341
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺(实例3)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体84b)在80℃下持续2h来制备标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至65％ACN)进行纯化。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至3％MeOH)进一步纯化以提供呈浅黄色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.67(s,1H)7.74(d,1H)7.67(s,1H)7.64(br d,1H)7.52-7.45(m,3H)7.40(d,1H)7.24(d,1H)7.19(dd,1H)5.35(br s,2H)2.38(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.88min；ESI-MS 414.2[M+H]+；ESI-MS 412.1[M-H]-。
实例85：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001351
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体85b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(s,1H)8.07(d,1H)7.92(d,1H)7.87-7.79(m,3H)7.56(d,1H)5.45(s,2H)4.45(t,1H)3.65-3.53(m,1H)3.24(t,2H)2.06-1.86(m,3H)1.58-1.45(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.66min；ESI-MS 408.1[M+H]+；ESI-MS 406.1[M-H]-。
实例86：4-乙酰基-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺
Figure BDA0001999737490001352
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(实例17)类似的方式，使用4-乙酰基-N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺(中间体86b)在80℃下持续1h来制备标题化合物。将残余物使用反相柱色谱法(方法2，在水中2％-100％ACN)纯化三次，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H)10.64(s,1H)7.74(d,1H)7.52-7.44(m,2H)7.40(d,1H)7.25(d,1H)7.20(dd,1H)7.07(d,1H)5.37-5.30(m,2H)4.33(t,2H)3.87(t,2H)2.22(br s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.78min；ESI-MS 499.2[M+H]+；ESI-MS 497.1[M-H]-。
实例87：5-(2-氯-4-((3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0001999737490001361
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用6-(2-氯-4-((3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体87b)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H)8.01-7.98(m,1H)7.93(d,2H)7.86(d,1H)7.60(d,1H)7.30-7.22(m,2H)7.00-6.93(m,1H)6.80-6.73(m,2H)5.46(br s,2H)4.97-4.88(m,1H)4.34(dd,2H)3.74(dd,2H)。(UPLC-MS)tR 0.96min；ESI-MS 456.2[M+H]+；ESI-MS 454.1[M-H]-。
实例88：N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001362
以与N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺(实例17)类似的方式，使用N-(3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(中间体88b)在80℃下持续1h来制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至20％MeOH)进行纯化以提供呈无色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)10.85(s,1H)7.97(d,2H)7.74(d,1H)7.62(br d,2H)7.50(d,1H)7.41(d,1H)7.25(s,1H)7.20(br d,1H)5.36(s,2H)。(UPLC-MS)tR 0.94min；ESI-MS 484.2[M+H]+；ESI-MS 482.2[M-H]-。
实例89：2-(4-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure BDA0001999737490001371
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用6-(2-氯-4-((3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体89b)来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法将纯化重复两次以从标题化合物中去除杂质。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.88(s,1H),7.92(d,1H),7.88-7.80(m,3H),7.60(d,1H),6.18(s,1H),5.47(s,2H),3.76(d,1H),3.55(d,1H),3.02(d,1H),2.20-2.10(m,4H),1.26(s,3H),1.10-1.25(m,1H)。(UPLC-MS)tR 0.71min；ESI-MS 505.2[M+H]+；ESI-MS 503.2[M-H]-。
实例90：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-氯苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001372
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺(实例56)类似的方式，使用3-氯-N-(3-氯苯基)-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(中间体90b)来制备标题化合物。在制备型HPLC(方法1)后，将含有纯化产物的级分合并，添加固体NaHCO3，在减压下蒸发ACN，并且将所得水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.85(s,1H),10.79(s,1H),7.93(d,1H),7.87-7.79(m,3H),7.55(d,1H),7.35(t,1H),7.20(d,1H),7.16(d,2H),5.48(s,2H)。(UPLC-MS)tR0.97min；ESI-MS 434.1/436.1[M+H]+。ESI-MS 432.0/434.1[M-H]-。
实例91：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001381
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(实例7)类似的方式，使用4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体91b)来制备标题化合物。将该粗产物首先通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进行纯化。将含有纯化产物的级分合并，并通过PL-HCO3MP筒(最上层，用MeOH预调节)，随后用MeOH洗涤出。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(在DCM中0至11％MeOH)进一步纯化，并通过制备型非手性SFC(Column WatersVIRIDIS BEH 250x30mm，5μm，100A；在MeOH中18％至22％CO2)以提供呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(s,1H)7.82-7.77(m,2H)7.74(d,1H)7.58(d,1H)7.44(d,1H)7.31(d,1H)5.41(s,2H)4.53(d,1H)3.62(br s,1H)3.13-3.04(m,1H)2.42(s,3H)1.65-1.29(m,4H)1.28-1.05(m,4H)。(UPLC-MS)tR 0.73min；ESI-MS 402.3[M+H]+；ESI-MS 400.2[M-H]-。
实例92：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001382
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺(中间体92b)来制备标题化合物。在萃取后处理后，将粗化合物通过反相柱色谱法(在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)经历纯化。将含有纯化产物的级分合并，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,3H),7.59(d,1H),5.45(s,2H),4.49(s,2H),4.04(d,3H)。(UPLC-MS)tR 0.66min；ESI-MS 428.1[M+H]+；ESI-MS426.1[M-H]-。
实例93：5-(2-氯-4-((3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0001999737490001391
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用6-(2-氯-4-((3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-3-氟吡啶甲腈(中间体93b)来制备标题化合物。重复通过硅胶柱色谱法进行的纯化以从标题化合物中去除杂质。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.87(s,1H)7.99(s,1H)7.95-7.89(m,2H)7.85(d,1H)7.57(d,1H)5.47(s,2H)4.34-4.24(m,1H)4.14(t,2H)4.09-4.02(m,2H)2.96(s,3H)。(UPLC-MS)tR 0.68min；ESI-MS 442.2[M+H]+；ESI-MS440.2[M-H]-。
实例94：4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
Figure BDA0001999737490001401
以与4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(实例1)类似的方式，使用3-氯-4-(6-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体94b)来制备标题化合物。在萃取后处理后，将粗产物通过制备型HPLC(方法1，在水(+0.1％TFA)中5％至95％ACN)进行纯化。将含有纯化产物的级分合并，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(br s,1H)7.96(d,1H)7.89-7.85(m,1H)7.85-7.77(m,3H)7.56(d,1H)5.45(s,2H)4.73(d,1H)3.84-3.78(m,1H)3.28-3.21(m,1H)1.82-1.69(m,2H)1.59-1.50(m,2H)1.43-1.22(m,2H)。(UPLC-MS)tR 0.67min；ESI-MS 408.2[M+H]+；ESI-MS 406.1[M-H]-。
实例95-体外、离体和体内测定
SCX-LUC体外测定
生骨节蛋白(Scx)是肌腱细胞特异性转录因子。基于文献，Scx似乎在肌腱细胞分化途径的早期起作用。将Scx编码区的上游基因组序列的1.5kb延伸克隆到pGreenFire1慢病毒报告基因构建体中。将这种构建体用于在TT-D6永生化细胞中产生稳定系，该稳定系在Scx转录激活后表达荧光素酶。
在用本发明化合物处理后，为确定生骨节蛋白(Scx)基因的转录激活，以密度为6,000个细胞/孔将小鼠永生化TT-D6Scx-荧光素酶(ScxL)细胞系首先接种在补充有1ng/mlTGFβ1(派普泰克公司(PeproTech)，目录号100-21)的50ul介质(阿尔法MEM公司(AlphaMEM)，10％FBS，1％pen-strep；Gibco公司，目录号12571048和15140122)上的白色硬底384孔板(葛莱娜公司(Greiner)，目录号789163-G)中。然后在37℃下用本发明的化合物连续稀释(1:3)或用DMSO单独地将细胞处理4天。孵育期后，去除培养基，并且向孔中添加20ul的Bright-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)，目录号E2620)。立即地，在SprectraMax M5E平板读数器上以50ms整合读取荧光素酶发光。
结果示出在下表中。
离体测定
离体测量肌腱遗传分化，观察肌腱遗传和胞外基质基因的mRNA水平。已显示生骨节蛋白(Scx)和腱调蛋白(Tnmd)基因二者在肌腱细胞中是富集的并与肌腱发生相关联，而肌腱I型胶原(Col1a2)的增加是继发于肌腱遗传分化并且是适当愈合所必需的。
为确定用本发明的化合物刺激后的离体基因表达变化，首先从大约2-3月龄的雄性斯普拉格-杜勒(Sprague Dawley)大鼠尾部中去除肌腱束。在被切成2.5cm长的片之前，将肌腱束在汉克平衡盐溶液(HBSS，Hyclone，GE目录号SH30268.01)中洗涤。接下来，将每个孔中的两个肌腱束片置于48孔组织培养板中，该培养板含有具有连续稀释(1:2)的化合物或单独DMSO的1ml间充质干细胞生长培养基(MSCGM，龙沙公司(Lonza)，目录号PT-3001)。然后在细胞培养箱中将肌腱束在37℃下刺激4天。使用RNeasy 96试剂盒(凯杰公司(Qiagen)，目录号74181)在肌腱束孵育期后分离RNA。然后使用Quanta’s qScript Supermix(VWR，目录号101414-106)和热循环仪方案从RNA合成cDNA：25℃持续5分钟，42℃持续45分钟，85℃持续5分钟，保持在4℃。使用SYBR green(罗氏公司(Roche)，目录号04707516001)，在RocheLightcycler 480II(软件版本：1.5.0SP3，罗氏公司目录号05015243001)中，使用以下循环方案进行qPCR反应：在95℃下预孵育10分钟，随后在95℃下10秒、在60℃下10秒、和72℃下20秒进行45个扩增循环。最终，通过使用δ-δCt方法，使用3个管家基因(Gadph、B-肌动蛋白和36b4)的平均值来计算基因表达数据。
引物序列
Figure BDA0001999737490001421
将这些结果示出在下表中，并显示本发明的化合物。
对于Scx-Luc测定，使用在SprectraMax M5E平板读数器上的荧光素酶发光读数获得EC50值。
对于离体测定，利用针对使用3个管家基因的平均值计算的每个基因的δ-δCt值进行EC50计算。
Figure BDA0001999737490001422
Figure BDA0001999737490001431
Figure BDA0001999737490001441
Figure BDA0001999737490001451
化合物(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇和4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯磺酰胺在以上所述的Scx-Luc测定中展示出效力，其中EC50>10μM。
在上表中示出的数据显示了本发明的化合物作为生骨节蛋白、腱调蛋白和I型胶原的诱导物具有活性，表明这些化合物在肌腱损伤的治疗中是有用的。
体内测定
在手术后3天，按在腱周区域的皮肤下通过注射递送10μl媒介物用1mg化合物处理动物。处理后25天收获肌腱。将强阿尔新蓝(Alcian blue)染色用于检测形成的软骨组织，该组织随时间进一步骨化。可以做出经媒介物处理的动物和用本发明的化合物处理的动物之间的比较。预期用本发明的化合物的治疗能够对抗由软骨形成和成骨谱系的异常分化引起的一些不适当的愈合。可以将Definiens Tissue Studio软件用于阿尔新蓝阳性区域的定量图像分析。将包含2mm损伤的连续步骤切片用于定量。
实例96：离体束测定：
样品制备
取出来自骨骼成熟大鼠(斯普拉格-杜勒(Sprague Dawley)，雌性，30-50周龄)的尾部并保持在冰上。从尾部的中间部分切下大约40mm长的段。从该区段中小心地抽取大鼠尾部束(n＝12)。然后将尾部束随机选择为三组，新鲜组(n＝4)、媒介物组(n＝4)和用4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(下文中的测试化合物A)处理组(n＝4)。在提取新鲜组后立即测量生物力学特性。以2ml/孔，将媒介物组和测试化合物A组的样品置于不含血清的组织培养基的6孔板上(2个束/孔)，该培养基由DMEM/F12(
Figure BDA0001999737490001461
目录号：31331093)、N2补充剂(1X浓度，
Figure BDA0001999737490001462
目录号：17502048)、抗坏血酸(300ug/ml，Wako目录号：013-10641)和Pen-strep(1％，
Figure BDA0001999737490001463
目录号：15140122)组成。对于测试化合物组，将1uM测试化合物A添加至孔中。将等量的DMSO添加至媒介物组中。将两个组在37℃下孵育4周。将培养基每周更新一次。
力学测试
在填充有PBS的定制环境测试室中，使用标准单轴材料测试仪(ElectroPulsE3000，50N加载的细胞，英斯特龙公司(Instron)，美国)将样品夹紧用于进行机械测试。将样品预加载到卷曲(宏观束波)消失的位置，并记录基于紧握到紧握距离的初始长度(L0)。使用两个远心透镜(FABRIMEX T80 1.0L，Fabrimex AG，瑞士)从正交角度拍摄束的图像，以表征每个样品的椭圆形横截面积。样品以0.025％L0/s的恒定应变速率倾斜至失效。记录样本长度和相应的力以计算工程应力和应变。由应力-应变曲线的线性区域计算杨氏模量。在达到最大应力的点处获得失效应力。
在无加载状态下，因此可以通过肌腱结构的形态变化和生物力学特性(失效应力和杨氏模量)的降低来体外观察肌腱退变。
实例97：具有4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(测试化合物A)的注射用微粒配制品
在本发明中，微粒配制品包含以50:50摩尔比的DL-丙交酯和乙交酯的共聚物，其中使用酯末端基团加测试化合物A。掺入微粒的测试化合物A的总量在从2％至10％(w/w)的范围内。将微粒配制成从5至25微米大小的平均质量范围。将微粒群配制为以通过22号或更高的针递送(参见下表A)。用于制备微粒的有机溶剂是二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)，这两种溶剂单独地或与甲醇(MeOH)和/或二甲基亚砜(DMSO)组合(例如，在作为主要溶剂的DCM或EA中从5％-15％的MeOH/DMSO的比率)。可以添加另外的赋形剂(例如但不限于羧甲基纤维素钠、甘露醇和泊洛沙姆)以实现等渗性并促进可注射性。
掺入微粒中的测试化合物A在1至2天的时间内提供了约5％-10％的药物初始释放(喷出)，然后在21天的时间内稳态释放药物(图1)。在体内，微粒可以在大鼠模型中延长测试化合物A在4周内的释放。
详细的配制呈现如下(还参见表A)：
材料与方法
配制品A：使用DCM作为主要溶剂：
1.使用4mL小瓶，在2mL二氯甲烷(DCM)中溶解180mg的PLGA。准备两个小瓶。
2.向每个小瓶中添加20mg的测试化合物A。标记为小瓶1和小瓶2。
3.在小瓶1中，添加300uL的MeOH以获得澄清的/黄色溶液。
4.在小瓶2中，添加120uL的DMSO以获得澄清的/黄色溶液。
5.准备具有240mL 0.1％PVA溶液的两个250mL烧杯，并标记为烧杯1和2。加入搅拌棒并允许在室温下用温和搅动(约250rpm)搅拌。
6.准备具有8mL 2％PVA溶液的两个20mL小瓶。将每个小瓶标记为1和2。
7.缓慢将小瓶1移液至相应的2％PVA溶液小瓶中使用匀浆器(速度大约5000rpm)以形成药物-聚合物溶液。
8.移液后，允许匀浆器持续二元系统的乳化约10秒。
9.将二元系统转移至相应的250mL烧杯中(如步骤5中的制备)。
10.对于小瓶2重复步骤7-9。
11.允许混合物搅拌过夜。
12.将四个50mL的毛细离心管标记为“1”。
13.将来自烧杯1的内容物转移至四个(或更多个)50mL的管中，并用水填充至50mL.适量(如果需要)。
14.对于样品2重复步骤12和13。
15.保证所有的管是等重的。在4000rpm下将所有管离心4分钟。
16.从所有的小瓶中倾析上清液，使球粒不受干扰。
17.将样品1管中的所有球粒固结到一个管中。用水冲洗每个空管并收集。完成达50mL的最终管。涡旋。
18.将样品2重复步骤17。
19.重复步骤15至18、离心、倾析、再加水、并涡旋持续总共3次洗涤循环。
20.将终产物溶液转移到4mL玻璃小瓶中(分别标记为1和2)。
21.浸入液氮持续大约45秒。
22.用KimWipe覆盖小瓶顶部(折叠成正方形，四层厚)，在小瓶周围粘贴以固定，并针对相应的样品确保胶带被标记为1和2。
23.在真空下将样品储存24小时。
24.使用在ACN:H2O 1:1中的测试化合物A、1mg/mL工作液、三个标准([0.1mg/mL]、[0.01mg/mL]、[0.001mg/mL])建立校准曲线。
如下使用UPLC分析干燥颗粒的包封效率：
25.将0.97mg的(1)PLGA颗粒溶解在250uL乙腈中。添加750uL甲醇以沉淀PLGA(将测试化合物A溶解在甲醇中)。
26.将1.01mg的(2)PLGA颗粒溶解在250uL乙腈中。添加750uL甲醇以沉淀PLGA(将测试化合物A溶解在甲醇中)。
27.将悬浮液涡旋并使用0.22um过滤器eppendorf离心管以15000rpm离心。
28.使用UPLC进行澄清溶液的载药量分析。
配制品B：使用EA作为主要溶剂：
使用的方法与配制品A完全相同。唯一的区别是在步骤3中，添加的MeOH量为120uL，并且在步骤4中添加的DMSO的量为50uL。
表A.用不同的载药量和PLGA组合物将测试化合物A(“药物”)配制成PLGA微粒
Figure BDA0001999737490001491
掺入微粒中的测试化合物A在1至2天的时间内提供了约5％-10％的药物初始释放(喷出)，然后在21天的时间内稳态释放药物(图1)。在体内，微粒可以在大鼠模型中延长测试化合物A在4周内的释放。
代替测试化合物A，可以使用与本实例相同的程序配制示例化合物中的任何其他的一种。还可以使用乙酸乙酯作为主要溶剂来产生微粒，以增加载药量并实现包封材料的受控释放。
Figure IDA0001999737530000011
Figure IDA0001999737530000021
Figure IDA0001999737530000031

Claims (16)

1.一种具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
Figure FDA0003470569180000011
其中，
R1是氯或甲基；
R2选自NHSO2(CH2)nR3或SO2NR5R6；
n是0或1；
R3选自任选地被R4取代一次或多次的苯基，或任选地被羟基取代的C3-C6环烷基， R4独立地选自卤素、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3烷基、羟基、卤代C1-C3烷基、NHC(O)CH3、卤代C1-C3烷氧基、SO2NH(CH3)；和/或
在相邻碳原子处的两个R4形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂环非芳香族环，所述杂环与苯环稠合并任选地被C(O)CH3取代；
R5是H或甲基；并且
R6是任选地被R7取代一次或多次的C4-C6环烷基；并且
R7独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中，
R1是氯或甲基；并且
R2是SO2NR5R6。
3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中
R1是氯或甲基；
R2是NHSO2R3；并且
R3选自任选地被R4取代一次或多次的苯基，或任选地被羟基取代的C3-C6环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中
R4独立地选自卤素、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3烷基、羟基、卤代C1-C3烷基；和/或
在相邻碳原子处的两个R4形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂环非芳香族环，所述杂环与苯环稠合并任选地被C(O)CH3取代。
5.化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氟苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-氯-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)环己烷磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-N-苯基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
5-(4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氰基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4,4-二甲基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氯苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1-(羟甲基)环戊基)苯磺酰胺)；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基-5-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-氟苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-甲基环己基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-苯基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-环己基-3-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-氯苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环己基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-羟基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氟-N-苯基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺；
5-(2-氯-4-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氯苯基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-1-苯基甲烷磺酰胺；
N-(5-(N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-(4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基磺酰基)-2-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-苄基-3-氯苯磺酰胺；
5-(2-氯-4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-叔丁基-3-氟苯磺酰胺；
N1-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-N4-甲基苯-1,4-二磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(2,3-二氟苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)萘-2-磺酰胺；
2-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)乙醇；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-乙酰基-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰胺；
5-(2-氯-4-((3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺；
N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(3-氯苯基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺；以及
5-(2-氯-4-((3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺。
6.化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
(2R,4R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-2-羟基环己烷-1-磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-1-((4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-(羟甲基)环丁基)苯磺酰胺；以及
4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中该组合物呈持续释放配制品的形式。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的药物组合物，其中该组合物被配制成用于注射。
10.根据权利要求7至8中任一项所述的药物组合物，其中该组合物呈微粒配制品的形式并包含一种或多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中该组合物呈微粒配制品的形式并包含一种或多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
12.一种组合，该组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗肌腱损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物在制造用于治疗肌腱和/或韧带损伤的药物中的用途，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
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