EA039908B1 - Азаиндазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок - Google Patents
Азаиндазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок Download PDFInfo
- Publication number
- EA039908B1 EA039908B1 EA201990765A EA201990765A EA039908B1 EA 039908 B1 EA039908 B1 EA 039908B1 EA 201990765 A EA201990765 A EA 201990765A EA 201990765 A EA201990765 A EA 201990765A EA 039908 B1 EA039908 B1 EA 039908B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- pyrazolo
- pyridin
- chloro
- benzenesulfonamide
- Prior art date
Links
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 title claims description 93
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 title claims description 50
- 206010061223 Ligament injury Diseases 0.000 title claims description 46
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 696
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 218
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 182
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 103
- -1 C 1 -C 3 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- BLGSHYRFRGNYPM-HIFRSBDPSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound Nc1n[nH]c2ccc(nc12)-c1ccc(cc1Cl)S(=O)(=O)N[C@@H]1CCC[C@@H]1O BLGSHYRFRGNYPM-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MGZJFOZNRSQCAF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(2,3-dichlorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)Cl MGZJFOZNRSQCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- ZASZLDANYZLXJM-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)Cl ZASZLDANYZLXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- RIMFJJDADONGDA-JKSUJKDBSA-N (1R,2S)-N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-2-hydroxycyclohexane-1-sulfonamide Chemical compound Nc1n[nH]c2ccc(nc12)-c1ccc(NS(=O)(=O)[C@@H]2CCCC[C@@H]2O)cc1Cl RIMFJJDADONGDA-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 3
- RIMFJJDADONGDA-CVEARBPZSA-N (1S,2R)-N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-2-hydroxycyclohexane-1-sulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)[C@@H]1[C@@H](CCCC1)O)Cl RIMFJJDADONGDA-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- MYLYHNJHEFMYTK-XLKFXECMSA-N (2R,4R)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonyl-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N)Cl MYLYHNJHEFMYTK-XLKFXECMSA-N 0.000 claims description 3
- KQJXVFZUJOPSLD-SECBINFHSA-N (3R)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C[C@@H](CC1)O)Cl KQJXVFZUJOPSLD-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- KQJXVFZUJOPSLD-VIFPVBQESA-N (3S)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C[C@H](CC1)O)Cl KQJXVFZUJOPSLD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- AMUBXTQUVZJIDL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]sulfonyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-ol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)(O)C(F)(F)F)C AMUBXTQUVZJIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKYRTFZUXBOSHW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]sulfonylpyrrolidin-3-yl]ethanol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(CC1)CCO)C UKYRTFZUXBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBQXDMUGSCYSNA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(2,3-difluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)F)F)Cl BBQXDMUGSCYSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXYIRCNDUIYZAB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NCCO)Cl ZXYIRCNDUIYZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIGXQFWTPUELCT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(3-chlorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)Cl)Cl PIGXQFWTPUELCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGZZRJVQQFZNRN-ZJUUUORDSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound Nc1n[nH]c2ccc(nc12)-c1ccc(cc1Cl)S(=O)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](O)C1 DGZZRJVQQFZNRN-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims description 3
- UFEHMBLAFUTPPU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(CCC1)O)C UFEHMBLAFUTPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMGSTMQZWOISAU-ZBFHGGJFSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound Cc1cc(ccc1-c1ccc2[nH]nc(N)c2n1)S(=O)(=O)N[C@@H]1CCC[C@@H]1O ZMGSTMQZWOISAU-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 3
- YGKWTZPWBMQVAX-NEPJUHHUSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound Cc1cc(ccc1-c1ccc2[nH]nc(N)c2n1)S(=O)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](O)C1 YGKWTZPWBMQVAX-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 3
- VPEIUJJAFZUADB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-benzyl-3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1)Cl VPEIUJJAFZUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTWBKHFFRRMSPO-UHFFFAOYSA-N 4-N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-1-N-methylbenzene-1,4-disulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC)Cl ZTWBKHFFRRMSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCPDPPYRXSXTMM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)sulfonylphenyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)(F)F)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N MCPDPPYRXSXTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSALSFRAGGZQQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(3-phenoxyazetidin-1-yl)sulfonylphenyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)OC1=CC=CC=C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N BSALSFRAGGZQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWTFLDOVPUSWRK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ylsulfonyl)-2-chlorophenyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C12CN(CC2C1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N)Cl ZWTFLDOVPUSWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHFXBEQVSVSXHA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)Cl NHFXBEQVSVSXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBFNGQBUTYSAPD-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3,4-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)Cl ZBFNGQBUTYSAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQCQHBMKBQQWHG-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)Cl BQCQHBMKBQQWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIAWAYZQPQLGGU-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)Cl IIAWAYZQPQLGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXUUPTAJNXOECF-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC)Cl PXUUPTAJNXOECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQHKPDKGGZOWDW-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C)Cl UQHKPDKGGZOWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UABGYLMMGHQKTD-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)Cl UABGYLMMGHQKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIGDQFUTLBSZHP-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)Cl PIGDQFUTLBSZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIPXQGMCEKTHLT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfamoyl]-2-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C)=O)OC)Cl SIPXQGMCEKTHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- MYLYHNJHEFMYTK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonyl-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CC(C1)F)C(=O)N)Cl MYLYHNJHEFMYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQJXVFZUJOPSLD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(CC1)O)Cl KQJXVFZUJOPSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVZINPVISUVPHW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NVZINPVISUVPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVCUFVLHBYOFNV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(1,1-dioxothian-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCS(CC1)(=O)=O)Cl PVCUFVLHBYOFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMZXIHSJBUDULA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(3-chloro-2-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)F)Cl AMZXIHSJBUDULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLYUZDFHIMYMAG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)(C)O)Cl QLYUZDFHIMYMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSEUKDHPRMRZJW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)O)Cl MSEUKDHPRMRZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLGSHYRFRGNYPM-UKRRQHHQSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound Nc1n[nH]c2ccc(nc12)-c1ccc(cc1Cl)S(=O)(=O)N[C@@H]1CCC[C@H]1O BLGSHYRFRGNYPM-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 2
- BLGSHYRFRGNYPM-DZGCQCFKSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[(1S,2R)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@@H]1[C@@H](CCC1)O)Cl BLGSHYRFRGNYPM-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 2
- BLGSHYRFRGNYPM-ZFWWWQNUSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@@H]1[C@H](CCC1)O)Cl BLGSHYRFRGNYPM-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 2
- DBIMMLMUYNRMLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)CO)Cl DBIMMLMUYNRMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUJKKIDNDLMQNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-fluoro-N-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1)F NUJKKIDNDLMQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCBTVEARQQISCP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(2-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1C(CCCC1)O)C QCBTVEARQQISCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDYXCHVJNWOKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(3-hydroxycyclobutyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)O)C BDYXCHVJNWOKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOSBYEHCINKOHX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)(C)O)C HOSBYEHCINKOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZBHEBLQZWCUMT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)O)C HZBHEBLQZWCUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYAVDKKEEHKUBD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)CO)C MYAVDKKEEHKUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEIFHJLHBLVWES-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-tert-butyl-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)F UEIFHJLHBLVWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBOCNUAHWUNHSI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-4-(3-methylsulfonylazetidin-1-yl)sulfonylphenyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)S(=O)(=O)C)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N SBOCNUAHWUNHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPUKQVBDVZISSQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)Cl KPUKQVBDVZISSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWJCLWMNGXUOJX-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)Cl JWJCLWMNGXUOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJICSTGALMRTRH-VIFPVBQESA-N [(2S)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)F)CO)Cl DJICSTGALMRTRH-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- GEOLSNZVVFSVBZ-NSHDSACASA-N [(2S)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)F)CO)C GEOLSNZVVFSVBZ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- ZGFKRERWLOWCMW-LBPRGKRZSA-N [(2S)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]sulfonylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CCC1)CO)C ZGFKRERWLOWCMW-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GURZGIBPFWUXDF-UHFFFAOYSA-N 2H-1,4-benzoxazine-6-sulfonamide Chemical compound O1CC=NC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 GURZGIBPFWUXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAKMQOCEZKJRPE-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine-6-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CNO1 GAKMQOCEZKJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CCCCC1 AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGJVRTGOWHNMOJ-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C)=C1 IGJVRTGOWHNMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 71
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 492
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 357
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 247
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 59
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- CPJPUXMMMPBPGV-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl CPJPUXMMMPBPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 34
- BVJXMLMTWQKHMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-2-chlorophenyl)-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F)Cl BVJXMLMTWQKHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- RXILWUNDJDOLGE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl RXILWUNDJDOLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 25
- JRNDXUKMWFVEIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Br JRNDXUKMWFVEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- WHQOGZJLYJEKHD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)cyclobutyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(C(F)(F)F)O WHQOGZJLYJEKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 17
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FSNCFUWFJZQPTR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Br FSNCFUWFJZQPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RIMFJJDADONGDA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-2-hydroxycyclohexane-1-sulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1C(CCCC1)O)Cl RIMFJJDADONGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- SQHIISPEBCNMEN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C(=NC(=CC=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C#N SQHIISPEBCNMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FETQJRPFCDPXLS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(3-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(CCC1)O)Cl FETQJRPFCDPXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 9
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 description 9
- 102100033740 Tenomodulin Human genes 0.000 description 9
- 101710114852 Tenomodulin Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XUTUGVMPOGAQPI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(C(F)(F)F)O)C XUTUGVMPOGAQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QEDRILCEVHHUKB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1C#N QEDRILCEVHHUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 7
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 7
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 7
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- DLTPBKNZGKIGRE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N,3-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C)C1CC(C1)(C(F)(F)F)O)C DLTPBKNZGKIGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 6
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 6
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 6
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- LRJOFNNLFUPJRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1(CCCC1)CO)Cl LRJOFNNLFUPJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LTMARRKHFCCBCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methyl-N-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1)C LTMARRKHFCCBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMUFOCMFAFZOPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C(N)=NNC2=C1 VMUFOCMFAFZOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150072801 COL1A2 gene Proteins 0.000 description 5
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIORJLDVSNMTSV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-cyclohexyl-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCCCC1)C MIORJLDVSNMTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZLQRBRNQASXAB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-ylsulfonyl)-2-methylphenyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1N(CC2C1CCC2)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N)C LZLQRBRNQASXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101150092686 TNMD gene Proteins 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 4
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 4
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- DRNBHYJFZDAJGZ-ZETCQYMHSA-N (3S)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C[C@H](CC1)O)Cl DRNBHYJFZDAJGZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- AEVIMGJBSUCKLH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(trifluoromethyl)cyclobutan-1-ol Chemical compound NC1CC(O)(C(F)(F)F)C1 AEVIMGJBSUCKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKQXROMICPMQBZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1Cl YKQXROMICPMQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZALCHSDVZRBGW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(4-methylcyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)C WZALCHSDVZRBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGQXEWQLZXWKTB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-nitro-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)[N+](=O)[O-] XGQXEWQLZXWKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPMFXWZERARPKM-JTQLQIEISA-N 6-[2-chloro-4-[(2S)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)F)CO)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F VPMFXWZERARPKM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- PLZCINDIGHOGTA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-ylsulfonyl)-2-methylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C(=NC(=CC=1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2C(C1)CCC2)C)C#N PLZCINDIGHOGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150069380 JAK3 gene Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXXWKLDZZOHTOD-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)Cl NXXWKLDZZOHTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000000513 rotator cuff Anatomy 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCC1 PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- YHFYRVZIONNYSM-CRCLSJGQSA-N (1r,3s)-3-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H](O)C1 YHFYRVZIONNYSM-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- JFFOUICIRBXFRC-UHNVWZDZSA-N (1s,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@@H]1O JFFOUICIRBXFRC-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- PHGYKXBACWNAAV-LHLIQPBNSA-N (2R,4R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N)Cl PHGYKXBACWNAAV-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 2
- UWFGWRMACPEVRA-JDNHERCYSA-N (2R,4R)-1-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]sulfonyl-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)N1[C@H](C[C@H](C1)F)C(=O)N UWFGWRMACPEVRA-JDNHERCYSA-N 0.000 description 2
- BMCBDSKJVXYMJF-UHFFFAOYSA-N (3-aminocyclobutyl)methanol Chemical compound NC1CC(CO)C1 BMCBDSKJVXYMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNBHYJFZDAJGZ-SSDOTTSWSA-N (3R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C[C@@H](CC1)O)Cl DRNBHYJFZDAJGZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQHIMLLMHUCRK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-3,3-difluoroazetidine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)(F)F)Cl AMQHIMLLMHUCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEINYMJPSTYBQB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-3-methylsulfonylazetidine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)S(=O)(=O)C)Cl NEINYMJPSTYBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUQDTCQTKKPEGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-3-phenoxyazetidine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)OC1=CC=CC=C1)Cl GUQDTCQTKKPEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOFMJDOQBISEDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methylphenyl)sulfonyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-ol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)(O)C(F)(F)F)C DOFMJDOQBISEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCRHUYZZSBTRDM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methylphenyl)sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CC(C1)(F)F)C(=O)N)C QCRHUYZZSBTRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMEJWJZFAQHQPA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CC(C1)(F)F)C(=O)N)C GMEJWJZFAQHQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRSBMIJGYOGIHY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-3-methylphenyl]sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CC(C1)(F)F)C(=O)N)C)F PRSBMIJGYOGIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFCPWDOVFPJDK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2C(C1)CCC2)Cl RCFCPWDOVFPJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQEMGRNRHMWQRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methylphenyl)sulfonyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)N2CC3CCCC3C2)=C1 ZQEMGRNRHMWQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZLFBGADZAIJBE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-bromo-3-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]ethanol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(CC1)CCO)C XZLFBGADZAIJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJBPFZXYXXAVDK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonylpiperazin-2-yl]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(NCC1)C(C(F)(F)F)(C)O)Cl ZJBPFZXYXXAVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWJDKGFCWDUPNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonylpiperazin-2-yl]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(NCC1)C(C(F)(F)F)(C)O)Cl IWJDKGFCWDUPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCCC1O PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-amine Chemical compound NC1CC(F)(F)C1 RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEZJWQPCSAXFNN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl SEZJWQPCSAXFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMFOEFGFKONJRI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2CC2C1)Cl KMFOEFGFKONJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKMAUKQDRAOFI-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1NC(C)=O KRKMAUKQDRAOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSUPKBPZYXAOIX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-methylthieno[2,3-b]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C(C)=CC=CC2=CC2=C1SC(C(O)=O)=C2N WSUPKBPZYXAOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCC(O)C1 NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGLDMIREEMJMHC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(1,1-dioxothian-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CCS(CC1)(=O)=O SGLDMIREEMJMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGPJGDYJTINFFV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(1,1-dioxothietan-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CS(C1)(=O)=O DGPJGDYJTINFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQPJQDCPAXUYMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(1,1-dioxothiolan-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CS(CC1)(=O)=O VQPJQDCPAXUYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGJKAVGKFRLSBC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(2,3-dichlorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl GGJKAVGKFRLSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLMWNMMUXPNKDH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(2,3-difluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)F)F OLMWNMMUXPNKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFYNAYALNARBQR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1C(CCCC1)O FFYNAYALNARBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZMZOJLOHLTNKN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NCCO RZMZOJLOHLTNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCIRHOWFAHDWGI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(3,3-difluorocyclobutyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(F)F LCIRHOWFAHDWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIZNHGUZFZQZRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(3-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)F UIZNHGUZFZQZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHYOEXQPETULQT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(4,4-dimethylcyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)(C)C IHYOEXQPETULQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMMOMMOYJLZAKU-NVXWUHKLSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H]1CCC[C@H]1NS(=O)(=O)c1ccc(c(Cl)c1)-c1ccc(F)c(n1)C#N KMMOMMOYJLZAKU-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 2
- KMMOMMOYJLZAKU-WBVHZDCISA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@H]1CCC[C@H]1NS(=O)(=O)c1ccc(c(Cl)c1)-c1ccc(F)c(n1)C#N KMMOMMOYJLZAKU-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- XEQKIEQQQWKBNX-MNOVXSKESA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](C1)NS(=O)(=O)c1ccc(c(Cl)c1)-c1ccc(F)c(n1)C#N XEQKIEQQQWKBNX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- KMMOMMOYJLZAKU-DOTOQJQBSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1S,2R)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)N[C@@H]1[C@@H](CCC1)O KMMOMMOYJLZAKU-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 2
- KMMOMMOYJLZAKU-RDJZCZTQSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)N[C@@H]1[C@H](CCC1)O KMMOMMOYJLZAKU-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- GXHFNMSFIJEDBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1(CCCC1)CO GXHFNMSFIJEDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQHZFCYBHFMHGQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-(3-chlorophenyl)-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)Cl ZQHZFCYBHFMHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNCVVZAYZRQJIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl CNCVVZAYZRQJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRBFQPHTJZIWIW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-[4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-3-methylphenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)C VRBFQPHTJZIWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTBUJGXDVWLMDX-ZDUSSCGKSA-N 3-fluoro-6-[4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-2-methylphenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C(=NC(=CC=1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CCC1)CO)C)C#N DTBUJGXDVWLMDX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- DLHJVIWKGKBTTI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-[4-[3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-2-methylphenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C(=NC(=CC=1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(CC1)CCO)C)C#N DLHJVIWKGKBTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAEIJZYBDVMFII-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-[4-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-2-methylphenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C(=NC(=CC=1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)(C(F)(F)F)O)C)C#N RAEIJZYBDVMFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCIUIWIWYFMEGF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-N-phenyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 FCIUIWIWYFMEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCMXISZBQLKUMS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1C(CCCC1)O)Cl LCMXISZBQLKUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGSHYRFRGNYPM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(2-hydroxycyclopentyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1C(CCC1)O)Cl BLGSHYRFRGNYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBKSEXBZFOHHHO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(4,4-dimethylcyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)(C)C)Cl CBKSEXBZFOHHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUHGNDWPCQFXSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(4-methylcyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)C)Cl WUHGNDWPCQFXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPHBEKLGTZOYSW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1)Cl GPHBEKLGTZOYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGLNCLLSKWRWJS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(F)F)C CGLNCLLSKWRWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMMKOIXPXLWFIX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1(CCCC1)CO)C WMMKOIXPXLWFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEZQATDEJZKAEN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(2-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1C(CCCC1)O)C)F OEZQATDEJZKAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFABJLJAVVKNOB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(F)F)C)F ZFABJLJAVVKNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVJJZNLOHJOVER-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(CCC1)O)C)F OVJJZNLOHJOVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZSYKBJAYKNFJT-AEFFLSMTSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound Cc1cc(ccc1-c1ccc(F)c(n1)C#N)S(=O)(=O)N[C@@H]1CCC[C@@H]1O JZSYKBJAYKNFJT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- WAZOAUVKPVVCPM-OLZOCXBDSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound Cc1cc(ccc1-c1ccc(F)c(n1)C#N)S(=O)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](O)C1 WAZOAUVKPVVCPM-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- GNWVPXYLERSKIS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1(CCCC1)CO)C)F GNWVPXYLERSKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRHNAZRPLEXJU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-cyclohexyl-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCCCC1)C)F OMRHNAZRPLEXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABMZXQIJEDEIAB-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-6-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2N(C(=O)C)CCOC2=C1 ABMZXQIJEDEIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSEUCXRYTOLDLL-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-6-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1C2=C(OCC1)C=CC(=C2)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl VSEUCXRYTOLDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSVTZZUILXEBDA-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-6-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1C2=C(OCC1)C=CC(=C2)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N)Cl HSVTZZUILXEBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTUWEXHAGWXTEB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(1,1-dioxothietan-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CS(C1)(=O)=O)Cl PTUWEXHAGWXTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPAMBJISCSUNCT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(1,1-dioxothiolan-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CS(CC1)(=O)=O)Cl KPAMBJISCSUNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVTSPKEMYAAN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(2,3-dichlorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)Cl AYFVTSPKEMYAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMAFLGFGNBLWNS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(2,3-difluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)F)F)Cl ZMAFLGFGNBLWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWLNOHXJABCLHX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(3-chloro-2-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)F)Cl RWLNOHXJABCLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRYKZMBJEJEBGT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(3-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(CCC1)O)Cl LRYKZMBJEJEBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIJJKUEOYMXJC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(4,4-dimethylcyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)(C)C)Cl CEIJJKUEOYMXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXEMMSCXGMOAMY-GHMZBOCLSA-N 4-bromo-3-chloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H]1CCC[C@H]1NS(=O)(=O)c1ccc(Br)c(Cl)c1 NXEMMSCXGMOAMY-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- NXEMMSCXGMOAMY-MNOVXSKESA-N 4-bromo-3-chloro-N-[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](CCC1)O)Cl NXEMMSCXGMOAMY-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- NXEMMSCXGMOAMY-WDEREUQCSA-N 4-bromo-3-chloro-N-[(1S,2R)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@@H]1[C@@H](CCC1)O)Cl NXEMMSCXGMOAMY-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- NXEMMSCXGMOAMY-QWRGUYRKSA-N 4-bromo-3-chloro-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@@H]1[C@H](CCC1)O)Cl NXEMMSCXGMOAMY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HXRVWOCJHGAARB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1(CCCC1)CO)Cl HXRVWOCJHGAARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZCXVIACMHTZNA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Br IZCXVIACMHTZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQMYDBJLOMGPH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(F)F)C WWQMYDBJLOMGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYIVTHFPEZBNNC-NEPJUHHUSA-N 4-bromo-N-[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](CCC1)O)C JYIVTHFPEZBNNC-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- WIUWRGJEFYEUPI-ZJUUUORDSA-N 4-bromo-N-[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N[C@H]1C[C@H](CC1)O)C WIUWRGJEFYEUPI-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- OTHHUDYMBICFIX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC2C(CCCC2)O)=C1 OTHHUDYMBICFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMQPLKQGJSQQNG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(3-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC2CC(O)CCC2)=C1 DMQPLKQGJSQQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUZHTTGUHAWVAV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC2(CO)CCCC2)=C1 HUZHTTGUHAWVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOVFQFUOHXQBGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butyl-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 KOVFQFUOHXQBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIXBCCSDWIJHR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-ylsulfonyl)-2-chlorophenyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC2C(C1)CCC2)C1=CC=C2C(=N1)C(=NN2)N PSIXBCCSDWIJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZUYYOYVZFJGX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2NN=CC2=N1 PYZUYYOYVZFJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKARDINKMDHHDX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-(3-methylsulfonylazetidin-1-yl)sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)S(=O)(=O)C)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F RKARDINKMDHHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFCSTRTXVOSCBK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-(3-phenoxyazetidin-1-yl)sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)OC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F NFCSTRTXVOSCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBVWRLJBRNYIJW-SNVBAGLBSA-N 6-[2-chloro-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1C[C@@H](CC1)O)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F IBVWRLJBRNYIJW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IBVWRLJBRNYIJW-JTQLQIEISA-N 6-[2-chloro-4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1C[C@H](CC1)O)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F IBVWRLJBRNYIJW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HOVWGMJSKUQESC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(NCC1)C(C(F)(F)F)(C)O)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F HOVWGMJSKUQESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USNMZLIHQYEFSI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-ylsulfonyl)-2-chlorophenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC2C(C1)CCC2)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F USNMZLIHQYEFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUEIZPNTGHTBNJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ylsulfonyl)-2-chlorophenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound C12CN(CC2C1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F)Cl IUEIZPNTGHTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYKSWDMBJQMMKV-LBPRGKRZSA-N 6-[4-[(2S)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-2-methylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1(C[C@H](N(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F)C)CO)F LYKSWDMBJQMMKV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XGTDWOTZGHJABP-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC2=C(OCO2)C=C1 XGTDWOTZGHJABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFBKWFASJRIKNB-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-2-hydroxycyclohexane-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1C(CCCC1)O JFBKWFASJRIKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLZOWFAUJVDFHL-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3,4-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)F)F WLZOWFAUJVDFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSYNDTZUYIQKHV-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC LSYNDTZUYIQKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSKMNRUBQJKGK-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ZNSKMNRUBQJKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTUBOJAWCZSJJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C#N UJTUBOJAWCZSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPFHOCJCIEHIO-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)F UFPFHOCJCIEHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKSKQNXXGDBWLM-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C AKSKQNXXGDBWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDTOUBWYBIGFKC-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F LDTOUBWYBIGFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSFBXAHRQPFLDQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC YSFBXAHRQPFLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUXZWNAKBSIYKB-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C AUXZWNAKBSIYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTBGOQVOHJHJAU-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]cyclohexanesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1CCCCC1 JTBGOQVOHJHJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIYKZWYZTWELKA-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 KIYKZWYZTWELKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSBLIKFYBVGZMJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC2=C(OCO2)C=C1)Cl HSBLIKFYBVGZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRDKXFFYWYUCSD-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-2-hydroxy-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C)O)Cl IRDKXFFYWYUCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPJDQDZUQCNGE-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3,4-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)F)F)Cl DWPJDQDZUQCNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFEGFVIOTGVQPS-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-chloro-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)F)Cl)Cl HFEGFVIOTGVQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOMXLSKHQYEOJU-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)Cl)Cl NOMXLSKHQYEOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGKVYGWCNWJKMQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C#N)Cl YGKVYGWCNWJKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMBBYXUZBVYQKB-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)F)Cl MMBBYXUZBVYQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPASIDBFHNMOFK-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-chloro-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)F)Cl BPASIDBFHNMOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGHWEKVLGWLXLD-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)F)Cl WGHWEKVLGWLXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KADZLKXOZBNGPK-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)Cl KADZLKXOZBNGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDNVSFNPUDGNY-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl CIDNVSFNPUDGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBBUXFWIMBKEU-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]-3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)Cl)C LXBBUXFWIMBKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCOWYEYZZNECBS-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-methylphenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)F)C ZCOWYEYZZNECBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSFJQVVMRSUHEI-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-3-methylphenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)F)C)F NSFJQVVMRSUHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEVYPWNDZQADHT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]sulfamoyl]-2-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C)=O)OC OEVYPWNDZQADHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDLDUIDUWUVPBY-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl NDLDUIDUWUVPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQXVKTMMRVNXHI-ZETCQYMHSA-N [(2S)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)F)CO)Cl VQXVKTMMRVNXHI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VFTNZUZHYSRZKZ-VIFPVBQESA-N [(2S)-1-(4-bromo-3-methylphenyl)sulfonyl-4,4-difluoropyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)F)CO)C VFTNZUZHYSRZKZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YUJKIGTTZFRPAM-JTQLQIEISA-N [(2s)-1-(4-bromo-3-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)N2[C@@H](CCC2)CO)=C1 YUJKIGTTZFRPAM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N bms-911543 Chemical compound CCN1C(C(=O)N(C2CC2)C2CC2)=CC(C=2N(C)C=NC=22)=C1N=C2NC=1C=C(C)N(C)N=1 JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QEQMAGKFLRAMHH-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-chlorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QEQMAGKFLRAMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UATIWWCNUMDBSC-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-methylphenyl)-3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 UATIWWCNUMDBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCQQSPYFMMETMJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-bromo-3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=CC(S(=O)(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 RCQQSPYFMMETMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- JFFOUICIRBXFRC-CRCLSJGQSA-N (1r,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N (1s,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCC[C@@H]1O JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N 0.000 description 1
- UMTORPRXIWIVFS-QWWZWVQMSA-N (2r,4r)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1C[C@@H](F)CN1 UMTORPRXIWIVFS-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical group O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JHJFXZUQBYYWCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-piperazin-2-ylpropan-2-ol Chemical compound FC(C(C)(O)C1NCCNC1)(F)F JHJFXZUQBYYWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKYCKOUODFYBV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothian-4-amine Chemical compound NC1CCS(=O)(=O)CC1 KZKYCKOUODFYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolan-3-amine Chemical compound NC1CCS(=O)(=O)C1 OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXOCJCQKJUFLE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CC=C2NCCC21 MZXOCJCQKJUFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARHBHCOPBHQDY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2=CCCC21 OARHBHCOPBHQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFEXGBPVZBXATF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C LFEXGBPVZBXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical group C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKHPHOPDHZLLU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(O)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 XZKHPHOPDHZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXWZMBYQSLXBP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexane-1-sulfonyl chloride Chemical compound OC1CCCCC1S(Cl)(=O)=O HPXWZMBYQSLXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NKRLLPCWCPIQPL-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNC1 NKRLLPCWCPIQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine Chemical compound FC1(F)CNC1 QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTRQOHQARICQD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-6-sulfonamide Chemical compound O1CCNC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 VMTRQOHQARICQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIONBCSUYRIEM-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)azetidin-3-ol Chemical compound FC(F)(F)C1(O)CNC1 MTIONBCSUYRIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCPALJGNFAZMGF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1CC(CCC1)O BCPALJGNFAZMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWZVRIZTVMQCI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)S(=O)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)F BAWZVRIZTVMQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNDLTIOKUXWEX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl FSNDLTIOKUXWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUSQXAPAQNXLMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylazetidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1CNC1 CUSQXAPAQNXLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDAHKDEKOTDGR-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyazetidine Chemical compound C1NCC1OC1=CC=CC=C1 CCDAHKDEKOTDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEDZPQIZLYLLT-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC(F)(F)CN1 MVEDZPQIZLYLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAUXQOLTFGCRKD-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CCC(N)CC1 CAUXQOLTFGCRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDACBVAIHXXPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(1,1-dioxothiolan-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CS(CC1)(=O)=O)Cl RHDACBVAIHXXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRNFGBPAFLAQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(3,3-difluorocyclobutyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(F)F)Cl ILRNFGBPAFLAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZZRJVQQFZNRN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-(3-hydroxycyclopentyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(CC1)O)Cl DGZZRJVQQFZNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFFRCBFWWJGIK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chloro-N-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)cyclobutyl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(C(F)(F)F)O)Cl GNFFRCBFWWJGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGSTMQZWOISAU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(2-hydroxycyclopentyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1C(CCC1)O)C ZMGSTMQZWOISAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKWTZPWBMQVAX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-(3-hydroxycyclopentyl)-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(CC1)O)C YGKWTZPWBMQVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGTUWYYFYPJRW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(C(F)(F)F)O)C SBGTUWYYFYPJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNAXMCEPMEBTL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-N-[4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCC(CC1)(C(F)(F)F)O)C QFNAXMCEPMEBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECKGLWOTJULDM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-3-methyl-N-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1)C)F HECKGLWOTJULDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPOCZRDDVSZCX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=N1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(C(F)(F)F)O)C)F HSPOCZRDDVSZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-[4-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC2CC2)=N1 BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexylamine Chemical compound CC1CCC(N)CC1 KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZKKRXYSBWMAL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(trifluoromethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)(C(F)(F)F)CC1 XQZKKRXYSBWMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- DKKUSFDAHRASGO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(Br)C(F)=C1 DKKUSFDAHRASGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQOZIDYSHECQY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(1,1-dioxothian-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CCS(CC1)(=O)=O)Cl CTQOZIDYSHECQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXYJKDCYXGLAY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1C(CCCC1)O)Cl XOXYJKDCYXGLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUMKKAPNHLVPSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NCCO)Cl ZUMKKAPNHLVPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUOHEGJDLEVLG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(3,3-difluorocyclobutyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1CC(C1)(F)F)Cl DZUOHEGJDLEVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FORAMAQIBIWMEQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(3-chlorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)Cl)Cl FORAMAQIBIWMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHCDXZPNQYBBJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-N-(3-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)F)Cl HVHCDXZPNQYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFRQHVFTSXOTJ-SFYZADRCSA-N 4-bromo-3-chloro-N-[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](C1)NS(=O)(=O)c1ccc(Br)c(Cl)c1 GTFRQHVFTSXOTJ-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- UIFWQRJOTJTDAZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoro-N-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1)F UIFWQRJOTJTDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGIHFZRFJQMZFK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 LGIHFZRFJQMZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHJUMXSEDPQCW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-cyclohexyl-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 VGHJUMXSEDPQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNFVLMVKPVCRW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Cl RFNFVLMVKPVCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLDZJACCITAKZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)Cl)F VDLDZJACCITAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCN2CC21 QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQYVHBZHAISJM-CMDGGOBGSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(NC=2NN=C(C)C=2)=NC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 BLQYVHBZHAISJM-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BYXFSWSOABBATE-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)sulfonylphenyl]-3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)(F)F)C1=CC=C(C(=N1)C#N)F BYXFSWSOABBATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DADAEARVGOQWHV-OSYLJGHBSA-N CC1=CC(NC2=NC(N[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4CCC#N)=C3C=CC=NC3=C2)=NN1 Chemical compound CC1=CC(NC2=NC(N[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4CCC#N)=C3C=CC=NC3=C2)=NN1 DADAEARVGOQWHV-OSYLJGHBSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N Gandotinib Chemical compound N1C(C)=CC(NC2=NN3C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)=C(C)N=C3C(CN3CCOCC3)=C2)=N1 SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 229940125772 JTE-052 Drugs 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PYCACMIWBHUXNG-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 PYCACMIWBHUXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJSYZIXEWYVQT-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-2-hydroxy-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C)O BBJSYZIXEWYVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILBUHVZALEFPJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-3-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC UILBUHVZALEFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDMNIRGUJVQKV-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F BKDMNIRGUJVQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRECCEGKKQFUFX-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)phenyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)F ZRECCEGKKQFUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUWGOYQHDRKHA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-sulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1=CC2=C(OCCN2)C=C1)Cl KAUWGOYQHDRKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAXXSHDTVPIRO-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]cyclohexanesulfonamide Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)NS(=O)(=O)C1CCCCC1)Cl RRAXXSHDTVPIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPIDDOORUCWKT-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C(C)(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=C(C=C1)F)C#N)F LCPIDDOORUCWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIZJFKRLDVYUDE-JTQLQIEISA-N [(2S)-1-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)-3-chlorophenyl]sulfonylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NNC=2C1=NC(=CC=2)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@@H](CCC1)CO)Cl QIZJFKRLDVYUDE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- STLGRNYDDKFZIR-BYPYZUCNSA-N [(2s)-4,4-difluoropyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CC(F)(F)CN1 STLGRNYDDKFZIR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N abrocitinib Chemical compound C1[C@@H](NS(=O)(=O)CCC)C[C@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229950006295 cerdulatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- NNXDIGHYPZHXTR-ONEGZZNKSA-N chembl2035185 Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(O3)=CC=C3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 NNXDIGHYPZHXTR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N chembl3137308 Chemical group C([C@H]1C[C@@](O)(C2)C3)C2C[C@H]3[C@H]1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCCCC1 MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229950008908 gandotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- NLFLXLJXEIUQDL-UHFFFAOYSA-N gusacitinib Chemical compound C1CC(O)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(N2CCC(CC#N)CC2)=NC2=C1C(=O)NN=C2 NLFLXLJXEIUQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000001074 muscle attachment cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- HTCVGPPNVUTSMX-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-methylphenyl)-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 HTCVGPPNVUTSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую сольспособ получения соединений по настоящему изобретению и пути их терапевтического применения. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предусматривает азаиндазольные соединения, их применение для лечения повреждений сухожилий и/или связок и способы лечения повреждений сухожилий и/или связок с применением указанных соединений.
Предпосылки изобретения
Сухожилия и связки являются неотъемлемой частью скелетно-мышечной системы в отношении соединения мышц с костями и костей с костями соответственно. Как сухожилия, так и связки образуются вследствие одного и того же процесса дифференциации (Schweitzer, R. et al. Development, 2001 Oct; 128 (19) : 3855-66). Хотя и было обнаружено, что ряд конкретных факторов роста и факторов транскрипции вовлечен в теногенез в ходе процессов развития и репарации, четкое понимание патологий сухожилий все еще находится на начальной стадии.
В обзоре биологии сухожилий (Duprez D. et al., Nature, 2015, 11, 223-233) подытожены достижения, которые сделаны в биологии сухожилий к настоящему времени, и подчеркнуто, что все еще остается потребность в эффективных способах лечения повреждений сухожилий.
На сегодняшний день стандартным приемом оказания помощи при разрыве сухожилия является хирургическое вмешательство, тогда как при дистрофии сухожилий применяется физиотерапия.
К числу подходов, которые в настоящее время проходят клинические испытания в отношении лечения повреждений сухожилий, относятся виды клеточной терапии и лечение с использованием плазмы, обогащенной тромбоцитами.
Краткое описание изобретения
Существует необходимость в разработке соединений, которые применимы при лечении повреждений сухожилий и связок. Такое соединение найдет пути применения, inter alia, при лечении повреждений сухожилий и связок, в частности в отношении восстановления сухожилий и связок.
Настоящее изобретение предусматривает соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе и их комбинации, при этом соединения являются индукторами экспрессии гена склераксиса. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения повреждений сухожилий и/или связок, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
4.N >| ; 1 (I) .
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает комбинацию, в частности фармацевтическую комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения повреждения сухожилия и/или связки у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, соответствующее определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного препарата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, соответствующее определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении повреждения сухожилия.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, соответствующее определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении повреждения связки.
- 1 039908
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, соответствующего определению формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения повреждения сухожилия и/или связки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
(I), где R1 выбран из C1-C3-алкила и галогена;
R2 выбран из NHSO2 (CH2XR3 или SO2NR5R6;
n равняется 0 или 1;
R3 выбран из фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза R4; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного гидроксилом; конденсированной бициклической ароматической кольцевой системы;
R4 независимо выбран из галогена, C1-C3-алкокси, циано, C1-C3-алкила, гидроксила, галогенС1-C3алкила, NHC(O)CH3, галогенС1-C3-алкокси, SO2NH(CH3); и/или два R4 при смежных атомах углерода образуют 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо является конденсированным с фенильным кольцом и необязательно замещено C(O)CH3;
R5 выбран из H, C1-C3-алкила;
R6 выбран из C3-C6-циклоалкилα, необязательно замещенного один раз или более одного раза R7; фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза галогеном; C1-C6-алкила, необязательно замещенного гидроксилом; 4-6-членного гетероциклического неароматического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенного один раз или более одного раза оксо; бензила;
R7 независимо выбран из гидроксила, галогенС1-C3-αлкила, галогена, C1-C3-алкилα, C(O)OH, гидроксиС1-C3-алкила; или
R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более одного раза R8; 6-8-членную насыщенную бициклическую кольцевую систему;
R8 независимо выбран из галогена; гидроксиС1-C3-aлкилa; C(O)NH2; гидроксила; галогенС1-C3алкила, необязательно замещенного гидроксилом; фенокси; SO2C1-C3-αлкила.
Если не указано иное, термины соединения по настоящему изобретению или соединения по данному изобретению относятся к соединениям формулы (I) или ее подформул (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам, изомерным продуктам реакций внутреннего присоединения и меченным изотопами соединениям (включая замещения дейтерием), а также самим по себе образованным фрагментам.
Используемый в данном документе термин C1-C3-алкил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, содержащему от одного до трех атомов углерода и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C1-C3-алкила включают метил, этил, нпропил, 1-метилэтил (изопропил).
Используемый в данном документе термин гидроксиС1-C3-алкил относится к радикалу формулы -Ra-OH, где Ra представляет собой C1-3αлкил, определенный выше. Примеры гидроксиС1-C3-алкила включают без ограничения гидрокси-метил, 2-гидрокси-этил, 2-гидрокси-пропил, 3-гидрокси-пропил.
Используемый в данном документе термин C3-C6-циклоалкил относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам из 3-6 атомов углерода. Термин C4-C6-циклоaлкил следует истолковывать соответствующим образом. Примеры C4-C6-циклоалкила включают циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Используемый в данном документе термин C1-C3-алкокси относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой C1-C3-алкильный радикал, в целом определенный выше. Примеры C1-C3алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси.
Галоген или галогено относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Используемый в данном документе термин галогенС1-C3-алкил или галогеноС1-C3-алкил относится к C1-C3-алкильному радикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галоге- 2 039908 новыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенС1-C3-алкила включают без ограничения трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3бром-2-фторпропил и 1-бромметил-2-бромэтил.
Используемый в данном документе термин галогенС1-C3-алкокси относится к C1-C3-алкоксирадикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры гαлогенС1-C3-алкокси включают трифторметокси.
Используемый в данном документе термин 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S в отношении двух R4 при смежных атомах углерода фенильного кольца относится к 5- или 6-членному насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, и включает без ограничения диоксолан, морфолин.
Используемый в данном документе термин 4-6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S по отношению к R6 относится к 4-, 5- или 6-членному насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода кольца и включает без ограничения тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран.
Используемый в данном документе термин 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S в отношении R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, относится к 4-, 5- или 6-членному N-содержащему насыщенному или ненасыщенному кольцу, необязательно содержащему один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, и включает без ограничения азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин. Предпочтительно это пирролидин.
Используемый в данном документе термин 6-8-членная насыщенная бициклическая кольцевая система в отношении R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, относится к 6-, 7- или 8членной N-содержащей насыщенной бициклической кольцевой системе и включает без ограничения гексагидроциклопентапиррол, азабицикло[3.1.0]гексан.
Используемый в данном документе термин необязательно замещенный один раз или более одного раза предпочтительно означает один, два или три раза.
Используемое в данном документе сухожилие относится к соединительной ткани, которая соединяет мышцу с костью и способна выдерживать натяжение. Предпочтительно сухожилие относится к ахилловому сухожилию или к сухожилию вращательной манжеты плеча.
Используемая в данном документе связка относится к соединительной ткани, которая соединяет кость с костью.
Используемый в данном документе термин повреждение сухожилия или повреждения сухожилий включает как острые, так и хронические повреждения. Острые повреждения являются результатом травмирующего события, которое приводит, например, к частичному или полному разрыву сухожилия. Хронические повреждения представляют собой повреждения, которые приводят к дистрофии сухожилия без разрыва сухожилия. Вдобавок к хроническим повреждениям также могут возникать острые повреждения, что приводит к возможному последующему частичному или полному разрыву сухожилия, подверженного дистрофическим изменениям.
Используемый в данном документе термин повреждение связки или повреждения связок включает как острые, так и хронические повреждения. Острые повреждения являются результатом травмирующего события, которое приводит, например, к частичному или полному разрыву связки. Хронические повреждения представляют собой повреждения, которые приводят к дистрофии связки без разрыва связки. Вдобавок к хроническим повреждениям также могут возникать острые повреждения, что приводит к возможному последующему частичному или полному разрыву связки, подверженной дистрофическим изменениям.
Используемый в данном документе термин теногенез относится к образованию ткани сухожилия или связки.
Образование ткани связки также может называться лигаментогенезом. Теногенез может быть достигнут посредством индукции экспрессии гена склераксиса, экспрессии гена теномодулина и/или коллагена I типа (Col1a2).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
(II), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I).
- 3 039908
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
где R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
(ПЬ), где R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
(III), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
где R3 является таким, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
где R3 является таким, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I).
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Будет понятно, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
- 4 039908 где R1 выбран из С1-С3-алкила и галогена;
R2 выбран из NHSO2(CH2)nR3 или SO2NR5R6;
n равняется 0 или 1;
R3 выбран из фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза R4; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного гидроксилом; конденсированной бициклической ароматической кольцевой системы;
R4 независимо выбран из галогена, C1-C3-алкокси, циано, C1-C3-алкила, гидроксила, галогенС1-C3алкила, NHC(O)CH3, галогенС1-C3-алкокси, SO2NH(CH3); и/или два R4 при смежных атомах углерода образуют 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо является конденсированным с фенильным кольцом и необязательно замещено C(O)CH3;
R5 выбран из H, C1-C3-алкила;
R6 выбран из C3-C6-циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более одного раза R7; фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза галогеном; C1-C6-алкила, необязательно замещенного гидроксилом; 4-6-членного гетероциклического неароматического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенного один раз или более одного раза оксо; бензила;
R7 независимо выбран из гидроксила, галогенС1-C3-алкила, галогена, C1-C3-алкила, C(O)OH, гидроксиС1-C3-алкила; или
R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более одного раза R8; 6-8-членную насыщенную бициклическую кольцевую систему;
R8 независимо выбран из галогена; гидроксиС1-C3-алкила; C(O)NH2; гидроксила; галогенС1-C3алкила, необязательно замещенного гидроксилом; фенокси; SO2C1-C3-алкила.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (II) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, (II) .
Вариант осуществления 3. Соединение согласно варианту осуществления 1 или 2 формулы (IIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
(Па) .
Вариант осуществления 4. Соединение согласно варианту осуществления 1 или 2 формулы (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, (!2N
FL (ИЬ) .
Вариант осуществления 5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где
R5 представляет собой H или метил;
R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный один раз или более одного раза R7; и
R7 независимо выбран из гидроксила, галогенС1-C3-алкила, галогена, C1-C3-алкила, гидроксил-С1C3-алкила.
Вариант осуществления 6. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где
R5 представляет собой H или метил;
R6 представляет собой циклобутил, замещенный один раз или два раза R7; и
R7 независимо выбран из гидроксила, галогенС1-C3-алкила, галогена.
- 5 039908
Вариант осуществления 7. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где
R5 представляет собой H или метил;
R6 представляет собой циклопентил, замещенный один раз гидроксилом или гидроксиС1-С3алкилом.
Вариант осуществления 8. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где
R5 представляет собой H или метил;
R6 представляет собой циклогексил, замещенный один раз или два раза R7; и
R7 независимо выбран из гидроксила или C1-C3-алкила.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, являющееся замещенным один раз, два раза или три раза R8;
R8 независимо выбран из галогена, гидроксил-C1-C3-алкила.
Вариант осуществления 10. Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (III) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
Вариант осуществления 11. Соединение согласно варианту осуществления 10 формулы (IIIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
Вариант осуществления 12. Соединение согласно варианту осуществления 10 формулы (IIIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
Вариант осуществления 13. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 10-12 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный один раз или более одного раза R4; и
R4 независимо выбран из галогена, C1-C3-алкокси, циано.
Вариант осуществления 14. Соединение согласно варианту осуществления 13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный один раз или более одного раза галогеном.
Вариант осуществления 15. Соединение согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано из
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3—b]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3гидрокси-З-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3—b]пиридин-5-ил)-N-(З-гидрокси-З(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)4-хлорбензолсульфонамида;
- 6 039908
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3,3дифторциклобутил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 4-метоксибензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 4-фторбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(2гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3,3дифторциклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(З-гидрокси-З (трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3,4-дифторбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-сульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(2гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 4-хлор-3-фторбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)циклогексансульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-метил-Nфенилбензолсульфонамида;
1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;
5- (4- ( (гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)сульфонил)-2 метилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-амина;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3-цианобензолсульфонамида;
- 7 039908
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3гидроксициклопентил)бензолсульфонамидa;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(4,4диметилциклогексил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 4-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(1(гидроксиметил)циклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3-хлорбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(1(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамид);
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(1,1диоксидотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 2-гидрокси-5-метилбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)-3-фторбензолсульфонамида;
1-( (4 —(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(;2гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(4метилциклогексил)бензолсульфонамида;
1-( (4 —(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-Nфенилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-циклогексил-З метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-циклогексил-З метилбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3-фторбензолсульфонамида;
- 8 039908
Ν—(4 —(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3метилфенил)-3-хлорбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3,4-дихлорбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(4гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3(гидроксиметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-φτορ-Νфенилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)бензолсульфонамида;
5-(2-хлор-4-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2 (1Н)ил)сульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-амина;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3хлор-2-фторфенил)бензолсульфонамида;
Ν-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-сульфонамида;
1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(2,3дихлорфенил) бензолсульфонамида;
1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(4гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 1-фенилметансульфонамида;
N-(5-(N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфамоил)-2-метоксифенил)ацетамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3-(трифторметил)бензолсульфонамида;
- 9 039908
5-(4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илсульфонил)-2хлорфенил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-амина;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)сульфонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ола;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3-метоксибензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(4-гидрокси-4 (трифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(4гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)сульфонил)пирролидин-2-ил)метанола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(2гидроксиэтил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-бензил-Зхлорбензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)пиридин-3-сульфонамида;
5-(2-хлор-4-( (3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-1Нпиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-амина;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-трет-бутил-Зфторбензолсульфонамида;
N1-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)-Ы4-метилбензол-1,4-дисульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 4-(трифторметил)бензолсульфонамида;
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил) 3,4-диметоксибензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(4-гидрокси-4 метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(2,3дифторфенил) бензолсульфонамида;
- 10 039908
N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)нафталин-2-сульфонамидa;
2-(1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)сульфонил)пирролидин-3-ил)этанола;
N—(4 —(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамида;
4-ацетил-Ы-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)— 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-сульфонамида;
5-(2-хлор-4-((З-феноксиазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-1Нпиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-амина;
N—(4 —(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)4-(трифторметокси)бензолсульфонамида;
2-(4-((4 —(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)пиперазин-2-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(3хлорфенил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(2гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N-(1,1— диоксидотиэтан-3-ил)бензолсульфонамида и
5-(2-хлор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1ил)сульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-амина.
Вариант осуществления 16. Соединение согласно варианту осуществления 15 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано из
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N( (Is,3s)-З-гидрокси-З(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-( (Is,3s)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-( (Is,3s)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3- 11 039908 диметилбензолсульфонамида;
(IS, 2R)-N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[ 4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида;
(3)-(1-( (4 —(3-амино-1Н-пиразоло[ 4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1R,3S)-3гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1R,2S)-2гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N( (IS, 2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;
(3)-(1-( (4 —(3-амино-1Н-пиразоло[ 4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((1г, 4г)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[ 4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-( (Is,3s)-3(гидроксиметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((Is,4s)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1г,4г)-4гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
(2R,4R)-1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 хлорфенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
(R)-1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамида;
(1R, 2S)-N-(4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-( (Is,3s)-3гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-( (1г, 4г)-4- 12 039908 гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[ 4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-( (Is,4 s)-4гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
(S)- (1- ( (4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3I метилфенил)сульфонил)пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-1- ( (4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1г,Зг)-3гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-((1г,4г)-4гидрокси-4-метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-З-хлор-N((Is,3s)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамида и
4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-З-хлор-N( (IS,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида.
Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-16 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 18. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-16 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств.
Вариант осуществления 19. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-16 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного препарата.
Вариант осуществления 20. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-16 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении повреждения сухожилия.
Вариант осуществления 21. Соединение для применения согласно варианту осуществления 20, где повреждение сухожилия представляет собой частичный разрыв сухожилия.
Вариант осуществления 22. Соединение для применения согласно варианту осуществления 20, где повреждение сухожилия представляет собой полный разрыв сухожилия.
Вариант осуществления 23. Соединение для применения согласно варианту осуществления 20 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где повреждение сухожилия представляет собой дистрофию сухожилия.
Вариант осуществления 24. Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 20-23 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где сухожилие представляет собой ахиллово сухожилие.
Вариант осуществления 25. Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 20-23 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где сухожилие представляет собой сухожилие вращательной манжеты плеча.
Вариант осуществления 26. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-16 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении повреждения связки.
Вариант осуществления 27. Соединение для применения согласно варианту осуществления 26 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где повреждение связки представляет собой частичный разрыв связки.
Вариант осуществления 28. Соединение для применения согласно варианту осуществления 26 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где повреждение связки представляет собой полный разрыв связки.
Вариант осуществления 29. Соединение для применения согласно варианту осуществления 26 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где повреждение связки представляет собой дистрофию связки.
Вариант осуществления 30. Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 19-29, где соединение представляет собой 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид в свободной форме или в фор- 13 039908 ме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 31. Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 19-29, где соединение представляет собой 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-К,3-диметилбензолсульфонамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 32. Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 19-29, где соединение представляет собой 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N(2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 33. Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 19-29, где соединение представляет собой 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут быть представлены, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Eили Z-конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.
Используемые в данном документе термины соль или соли относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения согласно настоящему изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений согласно настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из колонок I-XII Периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), (II) или (III) в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорасульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), (II) или (III) в
- 14 039908 форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка, меди, изопропиламина, бензатина, холината, диэтаноламина, диэтиламина, лизина, меглюмина, пиперазина или трометамина.
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченных форм, а также меченных изотопом форм соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Настоящее изобретение предусматривает различные меченные изотопом соединения, определенные в данном документе, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2Н и 13С. Такие меченные изотопами соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием 14С), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, 2Н или 3Н), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, меченное 18F соединение может быть особенно востребованным для исследований PET или SPECT. Меченные изотопами соединения формулы (I) в общем могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области, или посредством способов, аналогичных описанным в прилагаемых примерах и способах получения, с применением подходящего меченного изотопом реагента вместо немеченного реагента, используемого ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например увеличенный период полувыведения in vivo, или потребности в сниженной дозе, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, а именно дейтерия, может быть определена посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение между изобилием изотопа и изобилием в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении согласно настоящему изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например D2O, d6-ацетон, d6DMSO.
Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) посредством известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в растворе соединений формулы (I) в контакт со средством для образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие средства для образования сокристаллов включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрены сокристаллы, содержащие соединение формулы (I).
Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, наполнители, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подсластители, вкусо-ароматические средства, красители и т.п. и их комбинации, которые должны быть известны специалистам в данной области (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или
- 15 039908 медицинский ответ у субъекта, например смягчение симптомов, облегчение состояния.
Используемый в данном документе термин субъект относится к человеку.
Используемый в данном документе термин подавлять, подавление или подавляющий относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности в отношении биологической активности или процесса.
Используемый в данном документе термин лечить, осуществлять лечение или лечение любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к смягчению заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к смягчению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть неявными для пациента. В еще одном варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо с помощью того и другого.
Используемый в данном документе субъект нуждается в лечении, если для такого субъекта будет биологическая, медицинская польза или польза в отношении качества жизни в результате такого лечения.
Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.
Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Применение всех возможных примеров или примерных формулировок (например, такой как), предоставленных в данном документе, предназначено только для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(ий) согласно настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)- или ^-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(Z)- или транс-(E)-форме.
Соответственно, используемое в данном документе соединение по настоящему изобретению может быть представлено в форме одного из возможных ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физикохимических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-О,О'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в том числе водой); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколь- 16 039908 кими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы.
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже.
Схема 1
Соединение формулы (I), где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 1 путем проведения реакции сочетания соединения формулы (I-1), где X1 представляет собой галоген, например хлор, с соединением формулы (I-2), где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и X2 представляет собой галоген или производное бороновой кислоты, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, ацетонитрил, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (Pd(PPh3)2Cl2) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(Ph3)4). Если X2 представляет собой производное бороновой кислоты, такое как, например, пинаколят бороновой кислоты, реакция сочетания может быть проведена в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия. Если X2 представляет собой галоген, такой как, например, бромид, реакция сочетания может быть проведена в присутствии станнана, такого как, например, гексаметилдиолово.
Соединения формулы (I-1) и (I-2) могут быть получены, как описано на схемах и в примерах, приведенных ниже.
Схема 1a
Соединение формулы (I), где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 1a путем проведения следующих стадий.
Стадия 1. Соединение формулы (I-3), где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения формулы (I-2), где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и где X2 представляет собой галоген, например бром, с 3-фтор-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрилом в присутствии подходящего растворителя, например ацетонитрила, подходящего основания, например карбоната калия, и подходящего катализатора, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорида (PdCl2(dppf)).
Стадия 2. Соединение формулы (I), где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки соединения формулы (I-3), где R1 и R2 являются такими, как
- 17 039908 определено в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с помощью раствора, содержащего гидразин, в подходящем растворителе, например этаноле.
3-Фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил может быть получен, как описано на схемах и в примерах, приведенных ниже.
Схема 2
Соединение формулы (II), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 2 путем проведения следующих стадий.
Стадия 1. 5-Хлор-3-нитро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридuн может быть получен путем обработки 5хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина с помощью нитрующего средства, такого как, например, азотная кислота, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота.
Стадия 2. 5-Хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин может быть получен путем гидрирования 5хлор-3-нитро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина в присутствии подходящего гидрирующего средства, например H2, в присутствии подходящего катализатора, например палладия на угле, в подходящем растворителе, например метаноле.
Стадия 3. Соединение формулы (II-2), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения формулы (II-5), где R1 является таким, как определено в данном документе, с соединением формулы (II-6), где R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, в присутствии подходящего основания, например диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например дихлорметане или пиридине.
Стадия 4. 5-Хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пuридин-3-амин приводят в реакцию сочетания с соединением формулы (II-2), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, в присутствии станнана, такого как, например, гексаметилдиолово, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(Ph3)4), в присутствии подходящего растворителя, например диоксана, с получением соединения формулы (II), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе.
- 18 039908
Схема 2a
Соединение формулы (II), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 2a путем проведения следующих стадий.
Стадия 1. 3-Фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил может быть получен из 6-бром-3-фторпиколинонитрила в присутствии борирующего средства, такого как, например, бис(пинаколато)дибор, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, в присутствии подходящего основания, например ацетата калия.
Стадия 2. Соединение формулы (II-3), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем осуществления реакции 3-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила с соединением формулы (II-2), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе (которое может быть получено, как описано на схеме 2), в присутствии подходящего растворителя, например ацетонитрила, подходящего основания, например карбоната калия, и подходящего катализатора, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорида (PdCl2(dppf)).
Стадия 3. Соединение формулы (II), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (II-3), где R1, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе, с раствором, содержащим гидразин, в подходящем растворителе, например этаноле.
Схема 3
Соединение формулы (III), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 3 путем проведения следующих стадий.
- 19 039908
Стадия 1. Соединение формулы (Ш-2'), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения формулы (III-5), где R1 является таким, как определено в данном документе, с соединением формулы (III-6), где R3 является таким, как определено в данном документе, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или пиридин.
Стадия 2. Соединение формулы (III-2), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки соединения формулы (III-2'), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе, с помощью подходящего борирующего средства, такого как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), и подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин (PCy3).
Стадия 3. Соединение формулы (III), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки соединения формулы (III-2), где R1 и R3 являются такими, как определено в данном документе, с помощью 5-хлор-1H-nиразоло[4,3-b]пиридин-3-амина, который может быть получен, как описано на схеме 2, в присутствии подходящего основания, такого как, например, натрий карбонат, и подходящего катализатора, такого как, например, бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (Pd(PPh3)2Cl2), в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил.
Схема 3a
Соединение формулы (IIIa), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 3a путем проведения следующих стадий.
Стадия 1. 6-(4-Амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрил может быть получен путем осуществления реакции соединения 6-бром-3-фторпиколинонитрила с 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином в присутствии подходящего растворителя, например ацетонитрила, подходящего основания, например карбоната калия, и подходящего катализатора, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорида (PdCl2(dppf)).
Стадия 2. Соединение формулы (IIIa-3), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила с помощью соединения формулы (III-6), где R3 является таким, как определено в данном документе, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или пиридин.
Стадия 3. Соединение формулы (IIIa), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки соединения формулы (IIIa-3) с помощью раствора, содержащего гидразин, в подходящем растворителе, например этаноле.
- 20 039908
Схема 3 b
Соединение формулы (IIIb), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено согласно схеме 3b путем проведения следующих стадий.
Стадия 1. Соединение формулы (IIIb-2'), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки 4-бром-3-метиланилина с помощью соединения формулы (III-6), где R3 является таким, как определено в данном документе, в присутствии подходящего основа ния, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или пиридин.
Стадия 2. 3-Фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил может быть получен путем обработки 6-бром-3-фторпиколинонитрила с помощью подходящего борирующего средства, такого как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, в подходящем растворителе, например диоксане.
Стадия 3. Соединение формулы (IIIb-3), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено путем проведения реакции сочетания 3-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила с соединением формулы (IIIb-2'), где R3 является таким, как определено в данном документе, в присутствии подходящего растворителя, например ацетонитрила, подходящего основания, например карбоната калия, и подходящего катализатора, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) дихлорида (PdCl2(dppf)).
Стадия 4. Соединение формулы (IIIb), где R3 является таким, как определено в данном документе, может быть получено путем обработки соединения формулы (IIIb-3) с помощью раствора, содержащего гидразин, в подходящем растворителе, например этаноле.
Соединения формулы (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3), определенные в данном документе, применимы в получении соединений по настоящему изобретению, например соединений формулы (I). Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3) или его солям. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3) или его солей при получении соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов согласно настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в котором исходные материалы получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.
- 21 039908
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к процессу осуществления способа получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающего стадии:
a) проведения реакции сочетания соединения формулы (I-1), определенного в данном документе, с соединением формулы (I-2) с получением соединения формулы (I), определенного в данном документе;
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к процессу осуществления способа получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающего стадии:
a) обработки соединения формулы (I-3), определенного в данном документе, с помощью гидразина;
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как околосухожильное введение, внутрисухожильное введение или трансдермальное введение.
Некоторые инъекционные композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии. Указанные композиции могут быть простерилизованными и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента. В инъекционных составах, содержащих соединение по настоящему изобретению, можно применять изобутират ацетата сахарозы (SAIB) и этанол.
Настоящее изобретение также относится, в дополнительном конкретном варианте осуществления, к составам с замедленным высвобождением в форме составов на основе микрочастиц (особенно для инъекции), содержащим в качестве активного ингредиента (лекарственного вещества) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько сополимеров полилактида и гликолида (PLGA).
В данном случае лекарственное вещество включают в биологически разлагаемую полимерную матрицу, состоящую из 2 или более различных сополимеров полилактида и гликолида (PLGA). PLGA характеризуются соотношением мономеров лактид:гликолид, составляющим от 100:0 до 0:100, предпочтительно от 75:20 до 20:75, более предпочтительно 50:50.
Предпочтительно PLGA имеет или разновидности PLGA имеют молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 10 до 70 кДа.
Предпочтительно состав в виде микрочастиц содержит сополимер DL-лактида и гликолида в молярном соотношении 50:50, вплоть до молярного соотношения 75:25, с характеристической вязкостью, находящейся в диапазоне от 0,15 до 0,60 дл/г, со сложноэфирной или кислотной концевой группой, либо разветвленный, либо линейный, или комбинацию двух сополимеров и лекарственное вещество. Количество лекарственного вещества, включенного в микрочастицы, предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 25%, в частности от 2 до 10% (вес/вес). Микрочастицы составлены с обеспечением среднемассового размера в диапазоне предпочтительно от 5 до 100, например от 5 до 25, микрон. Совокупность микрочастиц составлена с возможностью доставки посредством игл 22 калибра или больше.
В составы на основе микрочастиц могут быть добавлены дополнительные наполнители, такие как, без ограничения, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, маннит или плоксамер, или комбинации двух или всех из них, для достижения изотоничности и способствования проходимости через иглу шприца.
Состав в виде микрочастиц может быть получен в соответствии со способом, включающим следующие стадии (a) - (e):
(a) растворение лекарственного вещества в органическом растворе на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, предусматривающем органический растворитель или смесь растворителей, с получением раствора лекарственного средства;
(b) обработка раствора лекарственное вещество-PLGA для удаления растворителя, чтобы он остался в количестве, составляющем 10000 ppm или меньше, например от 100 до 5000 ppm, например, с приме-
- 22 039908 нением нагревательной камеры; и эмульгирование полученного раствора в микрокапли путем добавления его в водную фазу, содержащую надлежащий эмульгатор, такой как поливиниловый спирт, например, в количестве, составляющем от 0,5 до 2% по весу, как, например, 1% по весу;
(c) предпочтительно сбор микрочастиц с контролируемым или замедленным высвобождением с применением вакуумной фильтрации или предпочтительно центрифугирования;
(d) предпочтительно применение второй стадии высушивания для удаления оставшихся растворителей, в частности сублимационного высушивания; и (e) предпочтительно просеивание собранных микрочастиц с контролируемым или замедленным высвобождением с применением сита, например сита с размером отверстий 150 микрон.
Конкретные органические растворители, применяемые как первичные растворители для получения микрочастиц на стадии (a), представляют собой, например, дихлорметан (DCM) и этилацетат (EA), при этом либо отдельно, либо в комбинации, либо в комбинации с метанолом (MeOH) и/или диметилсульфоксидом (DMSO); например, объемная доля DCM в смеси DCM/EA может находиться в диапазоне от 5 до 50%.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют полезные фармакологические свойства, например индукцию маркеров сухожилия, как, например, генов склераксиса, теномодулина и/или внеклеточного матрикса (ECM) в нисходящем направлении, как, например, коллагена 1a2 типа, например, как показано в тестах in vitro и ex vivo, представленных в примерах, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве изучаемых химических веществ, например в качестве инструментальных соединений.
Соединения по настоящему изобретению, представляющие особый интерес, обладают хорошей активностью в биологических анализах, описанных в данном документе. В другом аспекте они должны характеризоваться благоприятным профилем безопасности. В другом аспекте они должны обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Кроме того, идеальное лекарственное средствокандидат будет находиться в форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легкой для составления.
Было установлено, что соединения по настоящему изобретению характеризуются индуцирующими свойствами в отношении склераксиса. Склераксис представляет собой фактор транскрипции, специфичный в отношении сухожильных клеток. Основываясь на литературных данных, склераксис, повидимому, действует в начале пути дифференциации сухожильных клеток, он является маркером как предшественников сухожильных клеток (стволовых клеток сухожилия), так и созревающих теноцитов in vivo. Таким образом, без ограничения какой-либо теорией есть основания полагать, что такие свойства указывают на то, что соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении повреждений сухожилий и/или связок.
Индукция склераксиса может быть измерена посредством анализов in vitro и ex vivo, описанных в примерах.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению также характеризуются индуцирующими свойствами в отношении теномодулина и коллагена I типа (Col1a2). Было показано, что экспрессия генов теномодулина (Tnmd) повышена в сухожильных клетках и ассоциируется с теногенезом, тогда как увеличение количества коллагена I типа (Col1a2) в сухожилии является вторичным по отношению к дифференциации сухожильных клеток и необходимым для надлежащего заживления. Таким образом, без ограничения какой-либо теорией, есть основания полагать, что такие свойства указывают на то, что соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении повреждений сухожилий и/или связок.
Индукция теномодулина и коллагена I типа (Col1a2) может быть измерена посредством анализов ex vivo, описанных в примерах.
Учитывая их активность в качестве индукторов склераксиса, соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли применимы при лечении состояний, которые восприимчивы (имеется в виду в особенности терапевтически благоприятным образом) к индукции склераксиса, как, например, повреждения сухожилий и/или связок.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении повреждения сухожилия и/или связки. Они могут быть применимы при лечении хронического повреждения сухожилия, которое может привести к дистрофии сухожилия. Также они могут быть применимы при лечении дистрофии сухожилия. Они могут быть применимы при лечении острого повреждения сухожилия, такого как частичный или полный разрыв сухожилия. Они могут быть применимы при лечении хронического повреждения связки, которое может привести к дистрофии связки. Также они могут быть применимы при лечении дистрофии связки. Они могут быть применимы при лечении острого повреждения связки, такого как частичный или полный разрыв связки. Частичный или полный разрыв сухожилий и связок можно определить с помощью известных специалисту в данной области методик, таких как ЯМР (магнитно-резонансная томография) или ультразвуковое исследование.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в тера- 23 039908 пии. В дополнительном варианте осуществления терапия направлена против заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством индукции склераксиса. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, приемлемо повреждения сухожилия и/или связки, более приемлемо частичного разрыва сухожилия и/или связки, полного разрыва сухожилия и/или связки, дистрофии сухожилия и/или связки.
Повреждения сухожилий и связок могут быть идентифицированы квалифицированным врачом с применением методик, таких как ЯМР (магнитно-резонансная томография) и ультразвуковое исследование.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия направлена против заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством индукции склераксиса. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, приемлемо повреждения сухожилия и/или связки, более приемлемо частичного разрыва сухожилия и/или связки, полного разрыва сухожилия и/или связки или дистрофии сухожилия и/или связки.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством индукции склераксиса, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, приемлемо повреждения сухожилия и/или связки, более приемлемо частичного разрыва сухожилия и/или связки, полного разрыва сухожилия и/или связки или дистрофии сухожилия и/или связки.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применени есоединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством индукции склераксиса. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, приемлемо повреждения сухожилия и/или связки, более приемлемо частичного разрыва сухожилия и/или связки, полного разрыва сухожилия и/или связки или дистрофии сухожилия и/или связки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении повреждения сухожилия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении повреждения связки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении частичного разрыва сухожилия, полного разрыва сухожилия или дистрофии сухожилия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении частичного разрыва связки, полного разрыва связки или дистрофии связки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении повреждения сухожилия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении повреждения связки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении частичного разрыва сухожилия, полного разрыва сухожилия или дистрофии сухожилия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид для применения при лечении частичного разрыва связки, полного разрыва связки или дистрофии связки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухожилие представляет собой ахиллово сухожилие. В другом варианте осуществления сухожилие представляет собой сухожилие вращательной манжеты плеча.
Кроме того, при лечении повреждений сухожилий и/или связок также могут применяться соедине- 24 039908 ния, приведенные в табл. 1, как индукторы склераксиса и других имеющих отношение к сухожилию генов (теномодулина и коллагена).
Следовательно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению из табл. 1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении повреждения сухожилия и/или связки.
Таблица 1
Sex— Luc (ЕС50 f мкМ) | SCX ex vivo (ЕС50 / мкМ) | Tnmd ex vivo (EC50 / mkM) | Colla2 ex vivo (ECS0, mkM) | JAK 1 (IC5 0 , mkM ) | JAK2 (ic50 f mkM) | JAK3 (ICS0 f mkM) | TYK2 (IC50 f mkM) | |
г L- N / mil·' N-N я \ ΐ Г Ν L! п ΗΝ —о V Д J 1 « ь Ci А О х г i о м Стс v '-г n η Ι,^,ο а н A ,Ν Ν ί| С' С ΝΗ т \ ΗΝ.^ Ν'^Ν У J т F | 0,12 0,03 0,62 0,12 8Е-3 | 3,13 1,65 н . о . 3,92 3,37 | 0,74 1,77 H . о . 3,27 3,30 | 2,64 0,88 H . о . 4,67 2,61 | 1E- 3 0,0 2 0,0 2 0,0 2 2E- 4 | 2E-3 0,13 8E-3 0,02 7E-4 | 0,2 0,01 1,5 0,21 0,06 | 6E-3 1,5 0,31 0,03 2E-3 |
- 25 039908
NIU . А, ___ о- ах /—\ 1 ΝΆ λ-ΟΗ hn'':n 1 GN 0 ί CF3 | 2,06 | 5,65 | 3,82 | 3,97 | 4E- 3 | 0,15 | 10 | 0,11 |
J. il 'll J. \7 4 μ -N ’[ Ч Ж ^-N·'Ж - A H | 1,42 | 3,56 | 3,69 | 3,62 | H . о . | H . о . | H . о . | H . о . |
,N OH / \ N Ν) λ Ж Ύ L L ? 'n^n n | 2,69 | 4,27 | 6, 38 | 6, 62 | H . о . | H . о . | H . о . | H . о . |
J^o hN \ 7——7 i^N N A . A ΆΛ 11 s 7 N H | 0,18 | 3,22 | 4,57 | 3,76 | 1E- 3 | 0,19 | 0,95 | 0,14 |
// A x 4 * 1: V--/ \ 1’* S ’,\ P T | 2,05 | 1,16 | 0,08 | 0,42 | 0,0 4 | 2,7 | 10 | 1,8 |
- 26 039908
Nil·, ί 0^'·^. / \ 1 N ( )—N , X'K |‘ \ / ' . HN J k CN Jhi | 0,40 | 5,63 | 5,76 | 3,65 | 2Ε- 3 | 0,24 | 10 | 0,12 |
N ΐ kjj γ if i! ..J Τ' Λ 0 L. , к L 2-< -N H - | 0,22 | 5,77 | 1,31 | 0,90 | 1Ε- 3 | 0,03 | 0,38 | 0,11 |
nii2 A o'- / \ Nl·—( >=q HNX ”N }—'' CN CF3 | 1,24 | 0,85 | 4,83 | 0,94 | Η . ο . | Η . ο . | Η . ο . | Η . ο . |
ОН / i 1 N A. Г 'n'h | 0,82 | 3,31 | 4,19 | 4,32 | Η . ο . | Η . ο . | Η . ο . | Η . ο . |
.-- c / N’U Г' 'о о / v Г Ή’Ν 1 4υ.Λ.'--ν о Ν Η | 0,02 | 0,36 | 5,99 | 0,40 | Η . ο . | Η . ο . | Η . ο . | Η . ο . |
- 27 039908
н 'ΝΗ р CIV4-N >=\ / ( I ж ж 'Ν’' N η | 0,51 | 0,47 | 0,08 | 1,15 | Η . ο. | Η . ο. | Η . ο. | Η . ο. |
OH “\ .1 о '/г N е Ν' 1 Г Ν Ν | 1,34 | 0,08 | 6, 11 | 4,66 | Η . ο. | Η . ο. | Η . ο. | Η . ο. |
0 ч. ) j \ / pm* 1 Λ|) Ν Η | 4,32 | 5,34 | 6, 93 | 5,01 | 0,0 5 | 0,46 | 9,4 | 0,78 |
Ν, °<·β Ρ—χ r-tk'·-' Ν-Ν' pj· ^Ν'Λ-ν' Μ II | 0,30 | 2,49 | 2,52 | 1,78 | 7Ε- 4 | 0,00 4 | 0,25 | 0,03 |
Л'Р Ν Ν---Ν- | 0,37 | 1,46 | 1,26 | 2,75 | 4Ε- 3 | 0,03 | 0,02 | 0,23 |
С Ρ ϊ \ _ / \ )—Ζ Λ ί, ___/ // V У /, 1 4 Q 1 жJ 3 | 1,06 | 3,32 | 6,71 | 3,11 | Η . ο. | Η . ο. | Η . ο. | Η . ο. |
н. о.: не определено
Соединения, приведенные в табл. 1, также проявляют биохимическую активность как ингибиторы JAK1, JAK2, JAK3 и/или TYK2.
Ниже описаны анализы, применяемые для измерения показателя активности JAK1, JAK2, JAK3 и/или TYK2.
Панель для определения селективности в отношении киназ, с помощью которой измеряют уровень
- 28 039908 фосфорилирования субстрата, представляющего собой пептид, настраивали для рекомбинантных Jaki (а. к. 866-1154), Jak2 (а. к. 808-1132), Jak3 (а. к. 811-1124) и Tyk2 (а. к. 888-1187) человека. Технология, применяемая для описанного анализа, основывается на разделении и количественном определении субстрата и продукта в электрическом поле. В ходе осуществляемой киназой реакции субстрат, представляющий собой пептид, фосфорилируется киназой. Перенос фосфатного остатка также приводит к введению двух дополнительных отрицательных зарядов и, следовательно, к изменению общего заряда фосфопептида по сравнению с нефосфорилированным пептидом. Благодаря этой разнице заряда фосфорилированный и нефосфорилированный пептиды мигрируют в электрическом поле с разными скоростями.
В применяемом способе это разделение происходит внутри чипа, который содержит сложную капиллярную систему для одновременного анализа 12 образцов (12-канальный чип, Caliper Technologies Corp., Маунтин-Вью, США). Для того, чтобы обеспечить обнаружение и количественное определение пептидов в капиллярной системе, пептиды снабжали флуоресцентной меткой (флуоресцеином). При наличии этой метки количество пептидов можно определять по интенсивности флуоресценции с помощью инструментов лазерной системы и системы обнаружения (LC3000, Caliper Life Sciences).
Анализы проводили в 384-луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 9 мкл. Кривые зависимости доза-эффект получали путем инкубирования 3 нМ каждой киназы вместе с 2 мкМ флуоресцентно меченного субстрата, представляющего собой пептид, специфичного для каждого фермента (субстрат FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 для Jak1 и Jak3, субстрат 5(6)-карбоксифлюоресцеин-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK для Jak2 и Tyk2), в 50 мМ Hepes с рН 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10 мкМ Na3VO4, 10 мМ β-глицеринфосфата, при конкретных концентрациях MgCl2 (12 мМ для Jak1, 9 мМ Jak2 и Tyk2, 1,5 мМ для Jak3) и 45 мкМ ATP в течение 60 мин. при 30°C в присутствии или в отсутствие соединения, разбавленного в DMSO. Осуществляемую киназой реакцию останавливали путем добавления 15 мкл СТОП-буфера (100 мМ HEPES с рН 7,5), 5% DMSO, 0,1% покрывающего реагента Caliper, 10 мМ EDTA и 0,015% Brij35.
Планшеты, в которых осуществляемые киназой реакции были остановлены, перемещали в рабочую станцию Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Маунтин-Вью, США) для считывания. Относительное количество фосфорилированного пептида r рассчитывали с применением значений высоты пика субстрата, s, и высоты пика продукта, p:r=p/(p+s).
Учитывая их биохимическую активность, приведенную в табл. 1, и без ограничения какой-либо теорией предполагается, что ингибирование JAK1, и/или JAK2, и/или JAK3, и/или TYK2 может оказывать положительное действие в отношении лечения повреждения сухожилия и/или связки.
Следовательно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK1, для лечения повреждения сухожилия.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK1, для лечения повреждения связки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK2, для лечения повреждения сухожилия.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK2, для лечения повреждения связки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK3, для лечения повреждения сухожилия.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK3, для лечения повреждения связки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором TYK2, для лечения повреждения сухожилия.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором TYK2, для лечения повреждения связки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK1/TYK2, для лечения повреждения сухожилия.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, являющегося ингибитором JAK1/TYK2, для лечения повреждения связки.
Учитывая их известную активность в качестве ингибиторов JAK, следующие приведенные в табл. 2 соединения также могут быть применимы при лечении повреждения сухожилия и/или связки. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению из табл. 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении повреждения сухожилия и/или связки.
- 29 039908
Таблица 2
Соединение | Структура |
Упадацитиниб | о ОН 0 An но.. .Л е-УФ т : 0,1 11 \__л о он г р 1 X Ν 0, ,0 Т Н’ 11 11 Ή \ .1' У О О Ν ’Ή' Н' 'НН' Ή п |
ENMD-2076 ( (Е)-N-(5-метил-1Н- пиразол-3-ил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)-2стирилпиримидин-4-амин) | π 1 s .Ν. л Ν У — // fl' UN -N |
JTE-052 (от компании Japanese Tobacco International, LEO Pharma) | Структура неизвестна |
R-333 (от Rigel) | Структура неизвестна |
BMS-911543 (N,N-дициклопропил- 4-((1,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)амино)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо[4,5- d]пирроло[2,3 -Ь ]пиридин-7карбоксамид) | N-л „ j N / r. W, 1. 1 λ z>— P^N N N N * k ( h '4· |
Гандотиниб | / ,·) VA Як νφ V V— I |
РЕ-06263276 (от Pfizer) | Структура неизвестна |
INCB-52793 (от Incyte) | Структура неизвестна |
АС-410 ([(S)-(4-фторфенил)(4- ((5-метил-1Н-пиразол-3- ил)амино)хиназолин-2ил)метанол]) | Φ Φ / -г λ_______/ λ. Α \\ « |
-30039908
Цердулатиниб | _ 0 ' А К Ο ί I L.. ,N.. Ж g N у L .1 д д. ’Ν N Н | 0 А . N Н | |
TG-02, также известный 1317 от Pharmaceuticals | как SB- Tragara | —/ \Д 3 / λ. ,γ '—о ζι л С ί--С Ζ у / у. у | |
LS-104 (от Therapeutics) | Aegera | Структура неизвестна | |
Пефицитиниб | Структура неизвестна | ||
Итацитиниб | Структура неизвестна | ||
R-348 (от Rigel) | Структура неизвестна | ||
Ганетеспиб | Структура неизвестна | ||
Лестауртиниб | НМ—η О“Д I 5 X. Д Д-Д / । । iz \\ Д—N J—ОН Ν-Ό '__7 н а-д он | ||
PF-04965842 (от Pfizer) | м N Д. -N fl ' 1 Дж-Л Д Λ \ -Д 's ’ N 'Д Н | ||
ASN-002 (от Asana | Biosciences) | Структура неизвестна | |
NS-018 (от Nippon | Shinyaku) | Структура неизвестна | |
TD-1473 (от Biopharma) | Theravance | Структура неизвестна | |
R-548 (от Aclaris) | Структура неизвестна | ||
СТ-1578 (от Cell | Therapeutics) | Структура неизвестна |
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо перед ними, либо после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно от других средств посредством такого же или иного пути введения или же вместе с ними в одной и той же фармацевтической композиции. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при терапии. В одном варианте осуществления тера
- 31 039908 пия представляет собой лечение повреждения сухожилия и/или связки. Продукты, предусмотренные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) вместе в одной и той же фармацевтической композиции или соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в раздельной форме, например в форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает набор, содержащий две или больше отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги.
В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть сведены воедино в комбинированную терапию: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например, во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Соответственно, настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для лечения повреждения сухожилия и/или связки, где лекарственный препарат готовят для введения с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает применение другого терапевтического средства при повреждении сухожилия и/или связки, где лекарственный препарат вводят с соединением формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения повреждения сухожилия и/или связки, где соединение формулы (I) готовят для введения с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения повреждения сухожилия и/или связки, где другое терапевтическое средство готовят для введения с соединением формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I) для применения в способе лечения повреждения сухожилия и/или связки, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения повреждения сухожилия и/или связки, где другое терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в однократной дозировке, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от субъекта, веса тела, возраста и состояния индивидуума, нарушения или заболевания, подлежащих лечению, или их тяжести. Квалифицированный специалист, являющийся врачом, клиницистом или ветеринаром, может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Свойства вышеприведенных дозировок являются очевидными из тестов in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо околосухожильно, либо внутрисухожильно, например в виде суспензии или в водном растворе. Доза in vitro может находиться в диапазоне концентраций от приблизительно 10-3 моль/л до 10-9 моль/л. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.
На фиг. 1 представлено графическое изображение кумулятивного высвобождения составов на основе микрочастиц на основе 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида в зависимости от времени в PBS-буфере с рН 7,4
- 32 039908 (об./об.), 1% Tween® 20, DL=содержание лекарственного средства.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например микроанализа и спектроскопических характеристик, например MS, IR, ЯМР. Используемые сокращения представляют собой стандартные в уровне техники сокращения.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области. Также соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области, как показано в следующих примерах.
Примеры
Сокращения δ химический сдвиг
ACN ацетонитрил водн. водный
API-MS масс-спектроскопия с ионизацией при атмосферном давлении cDNA комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота
Ct пороговый цикл
DCM метиленхлорид
DIPEA диизопропилэтиламин
DMSO-d6 диметилсульфоксид-d6
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ESI-MS масс-спектроскопия с ионизацией электрораспылением
FIA-MS масс-спектроскопия с проточно-инжекционным анализом ч час
HBSS сбалансированный солевой раствор Хенкса
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3 карбонат калия
KOAc ацетат калия л литр
LiAlH4 алюмогидрид лития л/мин литров в минуту
М моль/л мг миллиграмм мМ ммоль/л
MeOH метанол мин минута мл миллилитр
MgSO4 сульфат магния
МГц мегагерц
MSCGM ростовая среда для мезенхимальных стволовых клеток
MW микроволновое излучение
н. нормальный
Na2SO4 сульфат натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaOH гидроксид натрия
NH4Cl хлорид аммония
NH4OH гидроксид аммония
ЯМР ядерный магнитный резонанс
PCy3 трициклогексилфосфин
PdCl2(dppf) [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) ppm части на миллион qPCR количественная полимеразная цепная реакция
РНК рибонуклеиновая кислота
к. т. комнатная температура
SAIB изобутират ацетата сахарозы
- 33 039908 насыщ. водн. насыщенный водный
Scx склераксис
Scx-Luc склераксис-люцифераза
SFC сверхкритическая флюидная хроматография
TGFei трансформирующий фактор роста - бета 1
THF тетрагидрофуран tR время удерживания
UPLC-MS масс-спектроскопия с сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографией
UPLC-MS
Колонка: Waters Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, термостат при 60°C. Поток: 1,0 мл/мин. Градиент: от 5 до 98% В за 1,40 мин, затем 98% В в течение 0,40 мин, от 98 до 5% В за 0,10 мин, 5% В в течение 0,10 мин; A=вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ ацетата аммония, B=ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Диапазон масс-спектрометра: 100-1200 Да.
Препаративная HPLC (способ 1)
Gilson GX-281, насосы 331/332.
Колонка: Waters Sunfire C18, 30x100 мм, 5 мкм. Скорость потока 30 мл/мин.
Подвижная фаза: вода+0,1% TFA и ацетонитрил.
Колоночная хроматография с обращенными фазами (способ 2)
Teledyne ISCO CombiFlash.
Высокоэффективная колонка Redisep Rf Gold C18, предварительно заполненные колонки на 15,5 г или 50 г, 20-40 мкм, 100A.
Подвижная фаза: вода и ацетонитрил.
Препаративная HPLC (способ 3)
Gilson GX-281, насосы 331/332.
Колонка: Dr Maisch Reprosil-Pur Basic C18, 5 мкм, 30x100 мм).
Подвижная фаза: вода (+7,3 мМ NH4OH) и ацетонитрил (+7,3 мМ NH4OH).
Препаративная ахиральная SFC (способ 4)
Waters THAR SFC 100.
Скорость потока: 100 мл/мин.
Подвижная фаза: MeOH.
ЯМР
Измерения проводили на спектрометре Bruker Ultrashield Plus™ 400 (400 МГц) с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта или без него. Химические сдвиги (d-значения) приведены в ppm, отсчитывая от тетраметилсилана, при этом спектры на схеме расщепления обозначены как синглет (s), дуплет (d), триплет (t), квартет (q), мультиплет, неразделенные или в большей степени перекрывающиеся сигналы (m), широкий сигнал (br). Растворители приведены в скобках.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1a: 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамид.
Раствор 4-бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (80 мг, 0,28 ммоль) и (1s,3s)-3-амино-1(трифторметил)циклобутан-1-ола гидрохлорида (53 мг, 0,28 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при 0°C и добавляли DIPEA (0,15 мл, 0,83 ммоль). Обеспечивали достижение реакционной смесью комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем разделяли между EtOAc и насыщ. водн. раствором NaHCO3. Водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,07 мин; ESI-MS 408,0 [M-H]+.
Промежуточное соединение 1b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамид.
Стадия 1. Флакон наполняли 6-бром-3-фторпиколинонитрилом (48 мг, 0,24 ммоль), бис(пинаколато)дибором (73 мг, 0,29 ммоль), KOAc (47 мг, 0,48 ммоль) и PdCl2(dppf) (8,7 мг, 0,012 ммоль). Флакон герметично закрывали, добавляли с помощью шприца диоксан (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM/EtOAc и пропускали через подушку из целита. Подушку промывали несколько раз с помощью EtOAc и MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила.
Стадия 2. Неочищенный материал разбавляли с помощью ACN (4 мл) и обрабатывали 4-бром-3хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамидом (промежуточным соединением 1a, 103 мг, 0,24 ммоль), K2CO3 (99 мг, 0,72 ммоль) и PdCl2(dppf) (8,7 мг, 0,012 ммоль). Флакон герметично закрывали и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин.
- 34 039908
Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и пропускали через подушку из целита. Фильтрат промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,06 мин; ESI-MS 448,0 [M-H]+.
Промежуточное соединение 2a: 4-бром-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3метилбензолсульфонамид.
Раствор (1s,3s)-3-амино-1-(трифторметил)циклобутан-1-ола гидрохлорида (ActivateScientific, номер согласно CAS 1408075-93-3) (249 мг, 1,30 ммоль) в пиридине (6,5 мл) обрабатывали 4-бром-3метилбензолсульфонила хлоридом (Sigma-Aldrich, номер согласно CAS 72256-93-0) (350 мг, 1,30 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,60 мин; APIMS 387,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 2b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N((1 s,3s)-3-гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 2a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLCMS) tR 1,52 мин; API-MS 430,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 3a: 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрил.
Устойчивый к MW флакон наполняли 6-бром-3-фторпиколинонитрилом (Enamine, номер согласно CAS 1256788-71-2) (1 г, 4,98 ммоль), 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (abcr, номер согласно CAS 877160-63-9) (1,514 г, 5,97 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,182 г, 0,249 ммоль). Добавляли ACN (20 мл) и 2 М водн. K2CO3 (7,46 мл, 14,93 ммоль) и смесь подвергали циклам облучения с помощью MW в течение 30 мин при 120°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и пропускали через подушку из целита. Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3. Водн. слой дважды обратно экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 25% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта в виде бежевого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,97 мин; ESI-MS 248,1 [M+H]+; ESI-MS 246,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 3b: 4-хлор-М-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
В герметично закрытый флакон, содержащий перемешанный раствор 4-хлорбензол-1-сульфонила хлорида (54 мг, 0,256 ммоль) в пиридине (0,5 мл), охлажденный до 0°C, добавляли по каплям раствор 6(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a, 57 мг, 0,230 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и дважды промывали 1 н. водн. раствором NH4Cl, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в цилогексане) с получением указанного в заголовке продукта в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,18 мин; ESI-MS 422,0/424,0 [M+H]+; ESI-MS 420,0/422,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 4a: 4-бром-3-хлор-М-(3,3-дифторциклобутил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3,3дифторциклобутанамина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,03 мин; ESI-MS 356,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 4b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-(3,3-дифторциклобутил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 4a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,09 мин; ESI-MS 400,1 [M-H]+.
Промежуточное соединение 5b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 4-метоксибензол-1-сульфонила хлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при к. т. в течение 45 ч. без обработки с помощью экстракции с получением указанно- 35 039908 го в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,11 мин; ESI-MS 418,1
[M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]’.
Промежуточное соединение 6b: №(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 4фторбензолсульфонила хлорида (Sigma-Aldrich, номер согласно CAS 349-88-2) и 6-(4-амино-2хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,12 мин; ESI-MS 406,1 [M+H]+; ESI-MS 404,1 [M-H]’.
Промежуточное соединение 7a: 4-бром-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,03 мин; ESI-MS 356,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 7b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 7a) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,00 мин; ESI-MS 396,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 8a: 4-бром-N-(3,3-дифторциклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 3,3-дифторциклобутанамина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,11 мин; ESI-MS 340,0 [M-H]+.
Промежуточное соединение 8b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-3метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-(3,3-дифторциклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 8a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,06 мин; ESI-MS 380,1 [MH]+.
Промежуточное соединение 9a: 4-бром-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3диметилбензолсульфонамид.
К раствору 4-бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида (1,32 г, 4,90 ммоль) и (1s,3s)-3-(метиламино)-1-(трифторметил)циклобутанола (промежуточного соединения 9c, 828 мг, 4,90 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DIPEA (2,57 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем разделяли между EtOAc и насыщ. водн. раствором NaHCO3. Водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,13 мин; ESI-MS 402,1/404,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 9b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид.
Стадия 1. Флакон наполняли 6-бром-3-фторпиколинонитрилом (435 мг, 2,16 ммоль), бис(пинаколато)дибором (659 мг, 2,60 ммоль), KOAc (425 мг, 4,33 ммоль) и PdCl2(dppf) (79 мг, 0,108 ммоль). Флакон герметично закрывали, добавляли с помощью шприца диоксан (3,75 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч., охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Подушку из целита промывали с помощью MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила.
Стадия 2. Неочищенный материал разбавляли с помощью ACN (15 мл) и обрабатывали 4-бром-N((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамидом (промежуточным соединением 9a, 871 мг, 2,16 ммоль), K2CO3 (897 мг, 6,49 ммоль) и PdCl2(dppf) (79 мг, 0,108 ммоль). Флакон герметично закрывали и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали водой и EtOAc. После разделения фаз водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной
- 36 039908 хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,08 мин; ESI-MS 461,1 [M+H2O+H]+.
Промежуточное соединение 9c: (1s,3s)-3-(метиламино)-1-(трифторметил)циклобутан-1-ол.
К раствору (1s,3s)-3-амино-1-(трифторметил)циклобутан-1-ола (324 мг, 1,69 ммоль) и DIPEA (0,86 мл, 5,07 ммоль) в THF (15 мл) добавляли метила карбонохлоридат (0,26 мл, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и обрабатывали с помощью LiAlH4 (1 М в THF, 8,46 мл, 8,46 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, затем перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и 1 н. водн. NaOH, экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. FIA-MS (ES) 170,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 10b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4-дифторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3,4дифторбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3b) при 0°C в течение 2 ч без обработки с помощью экстракции с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,17 мин; ESI-MS 424,2 [M+H]+; ESI-MS 422,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 11b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением бензо[d][1,3]диоксол-5-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2,5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,09 мин; ESI-MS 432,1 [M+H]+; ESI-MS 430,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 12a: 4-бром-3-хлор-М-(2-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 2аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (UPLC-MS) tR 1,08 мин; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 12b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(2-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-(2-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 12a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,05 мин; ESI-MS 410,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 13b: 4-хлор-М-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 4хлор-3-фторбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 1,5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,20 мин; ESI-MS 440,0/442,0 [M+H]+; ESI-MS 438./440,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 15b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)циклогексансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением большого избытка циклогексансульфонилхлорида (5 экв.) и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при к. т. в течение ночи до завершения реакции. После двух очисток посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,18 мин; ESI-MS 394,1 [M+H]+; ESI-MS 392,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 16a: 4-бром-3-метил-М-фенилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и анилина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESI-mS 328,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 16b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метил-N-фенилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N- 37 039908 (3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-метил-К-фенилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 16a) с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как неочищенный материал без очистки.
(UPLC-MS) tR 1,11 мин; ESI-MS 366,2 [M-H]’.
Промежуточное соединение 17b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением большого избытка 2-гидроксициклогексан-1-сульфонилхлорида (3 экв.) и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,07 мин; ESI-MS 410,1 [M+H]+; ESI-MS 408,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 18a: (S)-(1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением (S)(4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола и 4-бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,56 мин; API-MS масса/заряд: 390,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 18b: (S)-6-(2-хлор-4-((4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2b) с применением (S)-(1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола (промежуточного соединения 18a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,51 мин; API-MS 432,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 19a: 4-бром-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1R,3S)-3-аминоциклопентанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,90 мин; ESI-MS 334,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 19b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 19a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,89 мин; ESI-MS 374,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 20a: 4-бром-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1S,2R)-2-аминоциклопентанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,01 мин; ESI-MS 334,1/336,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 20b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 20a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 376,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 21a: 2-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)октагидроциклопента[с]пиррол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и октагидроциклопента[с]пиррола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,33 мин; ESI-MS 344,1/346,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 21b: 3-фтор-6-(4-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)пиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с
- 38 039908 применением 2-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)октагидроциклопента[с]пиррола (промежуточного соединения 21a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,24 мин; ESI-MS 386,2
[M+H]+.
Промежуточное соединение 22b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-цианобензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3цианобензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч без обработки с помощью экстракции с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,08 мин; ESI-MS 413,1 [M+H]+; ESI-MS 411,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 23a: 4-бром-3-хлор-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (1R,3S)-3-аминоциклопентанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 354,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 23b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3 -хлор-К-(( 1R,3 S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 23a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,93 мин; ESI-MS 394,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 24a: 4-бром-3-хлор-К-(4,4-диметилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4,4диметилциклогексанамина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,36 мин; ESI-MS 380,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 24b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(4,4-диметилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(4,4-диметилциклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 24a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESI-MS 420,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 25b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 4метилбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч. с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESI-MS 402,2 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 26a: 4-бром-К-(1-(гидроксиметил)циклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1-аминоциклопентил)метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,02 мин; ESI-MS 346,0/348,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 26b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(1-(гидроксиметил)циклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-К-(1 -(гидроксиметил)циклопентил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 26a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,98 мин; ESI-MS 388,2 [M-H]-
Промежуточное соединение 27b: 3-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3-хлор-4фторбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного
- 39 039908 соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч без обработки с помощью экстракции с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,22 мин; ESI-MS
440,0/442,0 [M+H]+; ESI-MS 438,0/440,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 28b: 3-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 1 ч, затем при к. т. в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,20 мин; ESI-MS 421,9/424,1 [M+H]+; ESI-MS 420,1/422,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 29a: 4-бром-3-хлор-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (1R,2R)-2-аминоциклопентанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 354,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 29b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 29a) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 394,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 30a: 4-бром-3-хлор-К-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению la) с применением (1аминоциклопентил)метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,04 мин; ESI-MS 366,1/368,1/370,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 30b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 30a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,02 мин; ESI-MS 408,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 31a: 4-бром-3-хлор-К-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3аминотетрагидротиофен-1,1-диоксида с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 388,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 31b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-( 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 31a) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,90 мин; ESI-MS 428,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 32b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-гидрокси-5метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением избытка 2гидрокси-5-метилбензол-1-сульфонилхлорида (1,7 экв.) и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при к. т. в течение 4 дней с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. (UPLC-MS) tR 1,09 мин; ESI-MS 418,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 33a: К-(4-бром-3-метилфенил)-3-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3фторбензол-1-сульфонилхлорида и 4-бром-3-метиланилина при 0°C в течение 2,5 ч. Обработку не проводили, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный материал очища- 40 039908 ли посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESIMS 342,0/344,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 33b: №(4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метилфенил)-3-фторбензолсульфонамид.
Стадия 1. Флакон наполняли 6-бром-3-фторпиколинонитрилом (50 мг, 0,249 ммоль), бис(пинаколато)дибором (76 мг, 0,299 ммоль), KOAc (48,8 мг, 0,498 ммоль) и PdCl2(dppf) (9,10 мг, 0,012 ммоль). Флакон герметично закрывали, добавляли диоксан (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, охлаждали до к. т., разбавляли с помощью EtOAc и пропускали через подушку из целита. Подушку промывали несколько раз с помощью EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила.
Стадия 2. Неочищенный материал разбавляли с помощью ACN (2 мл) и обрабатывали N-(4-6pom-3метилфенил)-3-фторбензолсульфонамидом (промежуточным соединением 33a, 94 мг, 0,274 ммоль), 2 М водн. K2CO3 (0,249 мл, 0,498 ммоль) и PdCl2(dppf) (9,10 мг, 0,012 ммоль). Флакон герметично закрывали и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и пропускали через подушку из целита. Фильтрат промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии с нормальными фазами (от 0 до 20% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,09 мин; ESI-MS 386,1 [M+H]+; ESI-MS 384,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 34a: 1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4,4дифторпирролидин-2-карбоксамида с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,66 мин; API-MS масса/заряд: 384,0/386,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 34b: 1-((4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метилфенил)сульфонил)4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида (промежуточного соединения 34a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESIMS 425,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 35a: 4-бром-3-хлор-N-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению la) с применением (1R,2S)-2-аминоциклопентанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,00 мин; ESI-MS 354,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 35b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 29a) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,98 мин; ESI-MS 394,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 36a: 4-бром-3-хлор-М-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4метилциклогексанамина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,33 мин. и 1,45 мин. (смесь диастереомеров); ESI-MS 368,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 36b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-М-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 36a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,28 мин; ESI-MS 408,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 37a: (S)-(1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично (S)-(1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)- 41 039908
4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанолу (промежуточному соединению 18a) с применением 4-бром-3метилбензол-1-сульфонилхлорида с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,52 мин; API-MS масса/заряд: 370,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 37b: (S)-6-(4-((4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично (S)-6-(2-хлор-4-((4,4-дифтор-2(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрилу (промежуточному соединению 18b) с применением (S)-(1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2ил)метанола (промежуточного соединения 37a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,51 мин; API-MS 412,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 38a: 5-хлор-3-нитро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин.
Раствор HNO3 (4,18 мл, 61 ммоль) и H2SO4 (4,13 мл, 75 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (1,05 г, 6,84 ммоль) в H2SO4 (6,84 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 115°C в течение 30 мин, а затем выливали в ледяную воду и регулировали рН до значения 8 с помощью водн. NH4OH (33%). Светло-желтую суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали несколько раз ледяной водой с получением указанного в заголовке соединения, которое высушивали в условиях высокого вакуума. (UPLC-MS) tR 0,60 мин; ESI-MS 199,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 38b: 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин.
К суспензии 5-хлор-3-нитро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (промежуточного соединения 38a) (1,48 г, 7,45 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли Pd-C (0,16 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода, перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью MeOH и объединенные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 169,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 38c: 4-бром-3-хлор-М-фенилбензолсульфонамид.
К раствору 4-бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (1,00 г, 3,45 ммоль) в безводном пиридине (6,9 мл) добавляли по каплям анилин (0,32 мл, 3,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,14 мин; ESI-MS 346,6 [M+H]+.
Промежуточное соединение 39a: 4-бром-N-циклогексил-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и циклогексанамина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,26 мин; ESI-MS 332,1/334,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 39b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-циклогексил-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-М-циклогексил-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 39a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,18 мин; ESI-MS 374,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 40a: 4-бром-3-хлор-М-(3-фторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-М-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и 3-фторанилина. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 17 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,17 мин; ESI-MS 362,0/364,0/366,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 40b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-(3-фторфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 40a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,16 мин; ESI-MS 404,1/406,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 41b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3фторбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 1 ч, затем при к. т. в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESI-MS 406,1 [M+H]+; ESI-MS 404,1 [M-H]-.
- 42 039908
Промежуточное соединение 42a: К-(4-бром-3-метилфенил)-3-хлорбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3хлорбензол-1-сульфонилхлорида и 4-бром-3-метиланилина при 0°C в течение 4 ч. Обработку с помощью экстракции не проводили, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,22 мин; ESI-MS 358,0/360,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 42b: 3-хлор-К-(4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метилфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично К-(4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3метилфенил)-3-фторбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 33b) с применением К-(4-бром3-метилфенил)-3-хлорбензолсульфонамида (промежуточного соединения 42a) на второй стадии с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,14 мин; ESI-MS 402,1 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 43b: 3,4-дихлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 1,5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде грязнобелого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,25 мин; ESI-MS 456,0/458,0/459,9 [M+H]+; ESI-MS 454,0/456,0/458,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 44a: 4-бром-3-хлор-К-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 44b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 44a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 410,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 45a: 4-бром-3-хлор-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (1r,4r)-4-аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,89 мин; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 45b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 45a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,90 мин; ESI-MS 408,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 46a: К-(4-бром-3-хлорфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3,5-дифторанилина и бензолсульфонилхлорида при к. т. в течение 2 ч. Обработку с помощью экстракции не проводили, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,13 мин; ESI-MS 343,9/345,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 4 6b: К-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
К раствору К-(4-бром-3-хлорфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 46a, 219 мг, 0,632 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (193 мг, 0,758 ммоль), PCy3 (12,40 мг, 0,044 ммоль), KOAc (93 мг, 0,948 ммоль) и Pd2(dba)3 (17,36 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 1 ч. Реакцию гасили водой
- 43 039908 и реакционную смесь трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,19 мин; ESI-MS 392,2
[M-H]-.
Промежуточное соединение 47a: 4-бром-К- ((1s,3s)-3-(гидроксиметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и ((1s,3s)-3-аминоциклобутил)метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,89 мин; ESI-MS 334,1/336,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 47b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-(гидроксиметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1s,3s)-3-(гидроксиметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 47a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESIMS 376,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 48a: 4-бром-3-хлор-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (1s,4s)-4-аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,97 мин; ESI-MS 366,0/368,0/370,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 48b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 48a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 410,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 49a: 4-бром-3-фтор-К-фенилбензолсульфонамид.
К раствору анилина (0,033 мл, 0,366 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли по каплям 4-бром-3фторбензол-1-сульфонилхлорид (0,054 мл, 0,366 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 35 мин, затем разделяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли и водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 4 до 20% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения. (UPlC-MS) tR 1,09 мин; ESI-MS 328,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 49b: 3-фтор-К-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 46b) с применением 4бром-3-фтор-К-фенилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 49a) в безводном диоксане. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, которую промывали с помощью DCM. Объединенные растворы концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,22 мин; ESI-MS 376,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 50a: 4-бром-3-хлор-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 402,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 50b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 50a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,90 мин;
- 44 039908
ESI-MS 442,2 [M-H]-
Промежуточное соединение 51a: 2-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)октагидроциклопента[c]пиррол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением октагидроциклопента[c]пиррола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,33 мин; ESI-MS 364,1/366,0/367,8 [M+H]+.
Промежуточное соединение 51b: 6-(2-хлор-4-((гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 2-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)октагидроциклопента[c]пиррола (промежуточного соединения 51a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,27 мин; ESI-MS 406,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 52a: 4-бром-3-хлор-К-(3-хлор-2-фторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и 3-хлор-2-фторанилина. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 4,5 ч. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,22 мин; ESI-MS 395,9/397,9/399,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 52b: 3-хлор-К-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(6-циано-5-фторпиридин-2ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(3-хлор-2-фторфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 52a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,20 мин; ESI-MS 438,0/440,0 [MH]-.
Промежуточное соединение 53b: 4-ацетил-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4дигидро-2H-бензо[b] [ 1,4]оксазин-6-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением избытка 4ацетил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-сульфонилхлорида (1,5 экв.) и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при к. т. в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,02 мин; ESI-MS 487,2 [M+H]+; ESI-MS 485,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 54a: 4-бром-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1r,4r)-4-аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,87 мин; ESI-MS 348,0/350,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 54b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-К-((1 R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3 -метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 54a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 390,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 55a: (2R,4R)-1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (2R,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,85 мин; ESI-MS 387,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 55b: (2R,4R)-1-((3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением (2R,4R)-1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (промежуточного соединения 55a) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 427,1 [M-H]-.
- 45 039908
Промежуточное соединение 56a: 4-бром-3-хлор-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонαмид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4-бром3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и 2,3-дихлоранилина. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 5,5 ч. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,30 мин; ESI-MS 411,9/413,9/415,9/417,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 56b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 56a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,25 мин; ESI-MS 454,0/456,0 [MH]-.
Промежуточное соединение 57a: (R)-1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-М-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и (R)-пирролидин-3-ола. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 60 мин. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 340,0/342,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 57b: (R)-6-(2-хлор-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил)фенил)3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением (R)-1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола (промежуточного соединения 57a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 382,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 58a: 4-бром-3-хлор-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-М-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и (1R,4R)-4-амино-1-метилциклогексанола. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и при к. т. в течение 6,5 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой дважды промывали с помощью 1 н. водн. NH4C1. Водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; 380,0/382,1/384,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 58b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4метилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3 -хлор-М-(( 1 R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 58a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,95 мин; ESI-MS 422,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 59b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-1-фенилметансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением фенилметансульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч. без обработки с помощью экстракции с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,12 мин; ESI-MS 402,1 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 61b: N-(5-(N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)сульфамоил)-2-метоксифенил)ацетамид.
К раствору 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (56 мг, 0,226 ммоль) в пиридине (3 мл), охлажденном до 0°C, добавляли 3-ацетамидо-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (59,6 мг, 0,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 5 ч, добавляли 0,6 экв. 3ацетамидо-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь гасили насыщ. водн. раствором NH4C1 и добавляли EtOAc. Обе фазы разделяли и водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в циклогексане) с получением указанно- 46 039908 го в заголовке соединения в виде светло-желтой пены. (UPLC-MS) tR 1,01 мин; ESI-MS 475,1 [M+H]+;
ESI-MS 473,1 [M-H]’.
Промежуточное соединение 62b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,20 мин; ESI-MS 456,1 [M+H]+; ESI-MS 454,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 63a: 3-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3азабицикло[3.1.0]гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,17 мин; ESI-MS 338,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 63b: 6-(4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илсульфонил)-2-хлорфенил)-3фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 3-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 63a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,19 мин; ESI-MS 378,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 64a: 4-бром-N-((1S,3S)-3-гидроксициkлобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1S,3S)-3-аминоциклобутанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 320,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 64b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,3S)-3-гидроксициkлобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1S,3S)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 64a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,83 мин; ESI-MS 362,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 65a: 4-бром-К-(3-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 3-аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 348,1/350,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 65b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(3-гидроксициклогексил)-3метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-К-(3-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 65a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,90 мин; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 66a: 1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)-3-(трифторметил)азетидин3-ол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 3-(трифторметил)азетидин-3-ола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,07 мин; ESI-MS 372,2 [MH]-.
Промежуточное соединение 66b: 3-фтор-6-(4-((3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)пиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ола (промежуточного соединения 66a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,78 мин; ESI-MS 428,1 [M+H]+.
- 47 039908
Промежуточное соединение 67b: №(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-метоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3-метоксибензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,12 мин; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 68a: 4-бром-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-3метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1R,4R)-4-амино-1-(трифторметил)циклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,06 мин; ESI-MS 414,1/416,1 [M-H]’.
Промежуточное соединение 68b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 68a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,03 мин; ESI-MS 458,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 69a: 4-бром-N-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1S,4S)-4-аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 348,0/350,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 69b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 69a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 70a: (S)-(1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (S)-пирролидин-2-илметанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,98 мин; ESI-MS 336,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 70b: (S)-3-фтор-6-(4-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)сульфонил)2-метилфенил)пиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением (S)-(1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-2-ил)метанола (промежуточного соединения 70a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,98 мин; ESI-MS 376,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 71a: (S)-1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично (S)-l-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-олу (промежуточному соединению 57a) с применением (S)-пирролидин-3-ола и перед очисткой проводили водную обработку, при которой реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и последовательно промывали 1 н. водн. раствором NH4Cl, 0,1 М водн. раствором LiBr и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 340,0/342,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 71b: (S)-6-(2-хлор-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил)фенил)3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением (S)-1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола (промежуточного соединения
- 48 039908
71a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR0,95 мин; ESI-MS 382,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 72a: 4-бром-3-хлор-К-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 2аминоэтанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,84 мин; ESI-MS 311,9/313,9/315,9 [M-H]-
Промежуточное соединение 72b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 72a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,89 мин; ESI-MS 356,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 73a: К-бензил-4-бром-3-хлорбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и бензиламина. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3,5 ч. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества. (UPLCMS) tR 1,16 мин; ESI-MS 357,9/359,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 73b: К-бензил-3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением К-бензил-4-бром-3-хлорбензолсульфонамида (промежуточного соединения 73a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESI-MS 402,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 74a: 1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3,3-дифторазетидин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3,3дифторазетидина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,12 мин; ESI-MS-ионизацию ионов-предшественников не наблюдали.
Промежуточное соединение 74b: 6-(2-хлор-4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3,3-дифторазетидина (промежуточного соединения 74a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,10 мин; ESI-MS 384,3 [M+H]+.
Промежуточное соединение 75a: 4-бром-К-(трет-бутил)-3-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-фторбензол-1-сульфонилхлорида и трет-бутиламина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,12 мин; ESI-MS 308,0/309,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 7 5b: 6-(2-хлор-4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-К-(трет-бутил)-3-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 75a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,11 мин; ESI-MS 350,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 76b: К1-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-К4-метилбензол-1,4-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 4-(Н-метилсульфамоил)бензол-1-сульфонилхлорида и 6-4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч. с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,03 мин; ESI-MS 481,1 [M+H]+; ESI-MS 479,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 77a: 4-бром-N-((1R,3R)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида, который использовали вместо 4-бром-3-хлорбензол-1сульфонилхлорида, и (1R,3R)-3-аминоциклобутанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,84 мин; ESI-mS 320,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 77b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,3R)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
- 49 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1R,3R)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 77a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 362,2
[M+H]+.
Промежуточное соединение 78b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 4(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 1,5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,23 мин; ESI-MS 456,1 [M+H]+; ESI-MS 454,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 79b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением большого избытка 3,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при к. т. в течение 2 дней с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,08 мин; ESI-MS 448,1 [M+H]+; ESIMS 446,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 80a: 4-бром-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и (1R,4R)-4-амино-1-метилциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,92 мин; 362,1/364,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 80b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 80a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 404,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 81a: 4-бром-3-хлор-К-(2,3-дифторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 2,3дифторанилина. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 5,5 ч. Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,19 мин; ESI-MS 380,0/382,0/383,5/384,8 [M-H]-.
Промежуточное соединение 81b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(2,3-дифторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(2,3-дифторфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 82a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,16 мин; ESI-MS 424,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 82b: К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)нафталин-2сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением нафталин-2-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде грязнобелого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,21 мин; ESI-MS 438,1 [M+H]+; ESI-MS 436,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 83a: 2-(1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-3-ил)этанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 2-(пирролидин-3-ил)этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,96 мин; 348,2/350,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 83b: 3-фтор-6-(4-((3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил)сульфонил)-2метилфенил)пиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с
- 50 039908 применением 2-(1-((4-бром-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-3-ил)этанола (промежуточного соединения 83a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 390,2
[M+H]+.
Промежуточное соединение 84b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением 3метилбензол-1-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при 0°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,15 мин; ESI-MS 402,1 [M+H]+; ESI-MS 400,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 85a: 4-бром-3-хлор-N-((1S,3S)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением ((1S,3S)-3-аминоциклобутил)метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 356,1 [M+H]+ .
Промежуточное соединение 8 5b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,3S)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-N-((1S,3S)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 85a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESIMS 396,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 86b: 4-ацетил-№(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4дигидро-2H-бензо[b] [ 1,4]оксазин-6-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-хлор-№(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 3b) с применением избытка 4-ацетил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-сульфонилхлорида и 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 3a) при температуре в диапазоне от 0°C до к. т. в течение 8 ч с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,04 мин; ESI-MS 487,1 [M+H]+; ESI-MS 485,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 87a: 1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3-феноксиазетидин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3феноксиазетидина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,27 мин; ESI-MS-ионизации ионов-предшественников не наблюдали.
Промежуточное соединение 87b: 6-(2-хлор-4-((3-феноксиазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3-феноксиазетидина (промежуточного соединения 87a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,23 мин; ESI-MS 444,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 88b: N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид.
К раствору 6-(4-амино-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (60 мг, 0,242 ммоль) в DCM (4 мл), охлажденному до 0°C, добавляли 4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид (0,042 мл, 0,254 ммоль) и DIPEA (0,085 мл, 0,485 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к. т. и перемешивали при данной температуре в течение 24 ч. Смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 и добавляли EtOAc. Обе фазы разделяли и водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,22 мин; ESI-MS 472,0 [M+H]+; ESI-MS 470,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 89a: 2-(4-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)пиперазин-2-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 1,1,1-трифтор-2-(пиперазин-2-ил)пропан-2-ола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 453,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 89b: 6-(2-хлор-4-((3-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин1 -ил)сульфонил)фенил)-3 -фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N- 51 039908 (3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 2-(4-((4-бром-3 -хлорфенил)сульфонил)пиперазин-2-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола (промежуточного соединения 89a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,96 мин;
ESI-MS 493,4 [M+H]+.
Промежуточное соединение 90a: 4-бром-3-хлор-К-(3-хлорфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамиду (промежуточному соединению 2a) с применением 4бром-3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида и 3-хлоранилина 1. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 4,5 ч. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,23 мин; ESI-MS 377,9/379,9/381,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 90b: 3-хлор-К-(3-хлорфенил)-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(3-хлорфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 90a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,22 мин; ESI-MS 422,1/242,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 91a: 4-бром-К-(2-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 4бром-3-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 2-аминоциклогексанола с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,04 мин; ESI-MS 346,1/348,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 91b: 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(2-гидроксициклогексил)-3метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-К-(2-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 91a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 1,01 мин; ESI-MS 390,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 92a: 4-бром-3-хлор-К-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3аминотиетан-1,1-диоксида с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (UPLC-MS) tR 0,89 мин; ESI-MS 373,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 92b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К-(1,1-диоксидотиетан-3ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 4-бром-3-хлор-К-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 92a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLCMS) tR 0,92 мин; ESI-MS 414,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 93a: 1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3-(метилсульфонил)азетидин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением 3(метилсульфонил)азетидина с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (UPLC-MS) tR 0,93 мин; ESI-ионизацию ионов-предшественников не наблюдали.
Промежуточное соединение 93b: 6-(2-хлор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с применением 1-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)-3-(метилсульфонил)азетидина (промежуточного соединения 93a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,95 мин; ESI-MS 432,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 94a: 4-бром-3-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-бром-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1a) с применением (1S,2S)-2-аминоциклопентанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (UPLC-MS) tR 0,93 мин; ESI-MS 354,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 94b: 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-К(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (промежуточному соединению 1b) с
- 52 039908 применением 4-бром-3-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 94a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 394,1
[M-H]+.
Примеры
Пример 1: 4-(3-амино-1 H-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлор-Щ( 1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамид.
Во флаконе раствор 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 1b, 148 мг, 0,29 ммоль) в EtOH (2 мл) обрабатывали водн. раствором гидразина гидрата (78%, 274 мкл, 4,39 ммоль). Флакон герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,44 (q, 1H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 462,1 [M+H]+.
Пример 2: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-N-(( 1 s,3s)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 2b). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении без экстрактивной обработки. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d3) δ ppm 10,03 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,64-3,52 (m, 1Н), 2,77-2,68 (m, 2Н), 2,49 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 2Н). (UPLC-MS) tR 1,26 мин; API-MS 442,2 [M+H]+.
Пример 3: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамид.
В устойчивый к MW флакон, содержащий раствор 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2ил)фенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 3b, 94 мг, 0,211 ммоль) в EtOH (3 мл), добавляли 55%-й раствор гидразина гидрата в воде (0,187 мл, 2,115 ммоль). Флакон герметично закрывали и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и концентрировали при пониженном давлении без какой-либо обработки с помощью экстракции. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,79 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1 H), 5,36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 434,1/436,1 [M+H]+; ESI-MS 432,1/434,1 [M-H]-.
Пример 4: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3,3-дифторциклобутил)бенолсульфонамид.
- 53 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5uл)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 4b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,61-3,72 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,54-2,38 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,2 [M-H]-.
Пример 5: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамида (промежуточного соединения 5b) при 80°C в течение 4,5 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2) (от 10% до 30% ACN в воде). После второй очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,83 мин; ESI-MS 430,2 [M+H]+; ESI-MS 428,2 [M-H]-.
Пример 6: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пuразоло[4,3-b]пuридин-5ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 6b) при 80°C в течение 6 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,73 (br s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,507,43 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,85 мин ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Пример 7: 4-(3-амино-1H-πиразоло[4,3-b]πиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклоπентил)бензолсульфонамид.
Во флаконе раствор 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 7b, 55 мг, 0,14 ммоль) в THF (2 мл) обрабатывали безводным гидразином (1 М раствор в THF, 0,70 мл, 0,70 ммоль). Флакон герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 4%
- 54 039908
MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,607,54 (m, 2H), 5,45 (br s, 2H), 4,71 (d, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,52-1,34 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,70 мин; ESI-MS 408,1 [M+H]+; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Пример 8: 4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-N-(3,3-дифторциkлобутил)-3 -метилбензолсульфонамид.
II N's J Д 1
Р Л Л F НЛ Ga θ ΓΎ-ι
-g у
A· 'N'
()
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циkлобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3,3-дифторциkлобутил)-3 -метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 8b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,76 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 (br d, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,61 (quin, 1H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,48-2,38 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,78 мин; ESI-MS 394,2 [M+H]+; ESI-MS 392,2 [M-H]-.
Пример 9: 4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-N-(( 1 s,3s)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циkлобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамид.
Η
Ν-^. ·
Ν I I Ν ϊ γ
ΗΝ I L Ο
л.
d ϊ
CF3OH
Во флаконе раствор 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1 s,3s)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циkлобутил)-N,3-диметилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 9b, 1,50 г, 2,37 ммоль) в EtOH (20 мл) обрабатывали водн. Раствором гидразина гидрата (78%, 2,21 мл, 35,5 ммоль). Флакон герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин. Реакционную смесь разделяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Водн. слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH в DCM) и посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2) (от 5 до 50% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. Стереоизомерную конфигурацию указанного в заголовке соединения определяли посредством рентгеноструктурной кристаллографии.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,79 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (d, 3H), 7,47 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,45 (br s, 2H), 3,75 (quin, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,81 мин; ESI-MS 456,2 [M+H]+ ESI-MS 454,2 [M-H]-.
Пример 10: N-(4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 -хлорфенил)-3,4-дифторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4-дифторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 10b) при 80°C в течение 1, 5 ч. Остаток дважды очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 4% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,93 (m, 1 Н), 7,75 (d, 1H), 7,70-7,73
- 55 039908 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,38 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESIMS 436,1 [M+H]+; ESI-MS 434,1 [M-H]-.
Пример 11: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)бензо[d][1,3]диоксол-5сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-сульфонамида (промежуточного соединения 11b) при 80°C в течение 2 ч. Остаток дважды очищали посредством колоночной хроматографии с нормальными фазами (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,83 мин; ESI-MS 444,1 [M+H]+; ESI-MS 442,1 [M-H]-.
Пример 12: 4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 -хлор-N-(2-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Η
АтА α
J, 1 ι 'Γ Ν' ЖЖ „ ОН η2ν il Д' к Λ
-S·- -Ύ- η °' Ο k. J
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 3-хлор-4(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(2-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 12b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 4,60 (d, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 1,66-1,32 (m, 5H), 1,261,09 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,76 мин; ESI-MS 422,1 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Пример 13: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлор-3-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением 4-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 13b) при 80°C в течение 2 ч. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (способ 3, от 5 до 50% ACN (+ 7,3 мМ NH4OH) в воде (+ 7,3 мМ NH4OH)). После второй очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 2% MeOH в DCM) получали указанное в заголовке соединение в виде бледножелтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,87 (br s, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,95 мин; ESI-MS 452,1 [M+H]+; ESI-MS 450,0 [M-H]-.
Пример 14: (1S,2R)-N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамид.
- 56 039908
Указанное в заголовке соединение получали посредством хирального разделения №(4-(3-амино-Шпиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида (пример 17) с применением системы для HPLC SEPIATEC ASAP (колонка Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм; подвижная фаза: н-гептан:EtOH:MeOH 70:15:15 (об.:об.:об.) + 0,1% DEA; скорость потока 10 мл/мин; обнаружение при 27 0 нм) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 11,72 (s, 1Н), 9,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,05 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,47 (d, 1H), 1,33-1,12 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,78 мин; ESI-MS 422,1 [M+H]+; ESI-MS 420,1 [M-H]-.
Пример 15: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)циклогексансульфона мид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)циклогексансульфонамида (промежуточного соединения 15b) при 80°C в течение 7 ч. Неочищенный материал сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM). Проводили вторую очистку посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+0,1% TFA)). После третьей очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 4% MeOH в DCM) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,74 (s, 1H) 10,12 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,11 (tt, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,60 (dq, 1H), 1,51-1,38 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 406,1 [M+H]+; ESIMS 404,2 [M-H]-.
Пример 16: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метил-N-фенилбензолсульфонамид.
Во флаконе раствор 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метил-М-фенилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 16b, 30 мг, 0,039 ммоль) в водн. растворе гидразина гидрата (64%, 0,10 мл, 3,15 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 80 мин. Реакционную смесь разделяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой трижды промывали водой и один раз солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 2 до 100% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 5,40 (br s, 2H), 2,35 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,85 мин; ESI-MS 380,1 [M+H]+; ESI-MS 378,2 [M-H]-.
Пример 17: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан1 -сульфонамид.
- 57 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида (промежуточного соединения 17b) при 80°C в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Сперва остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH в DCM). Вторая очистка предусматривала колоночную хроматографию с обращенными фазами (способ 2) (от 2 до 100% ACN в воде). После третьей очистки посредством колоночной хроматографии с нормальными фазами (от 0 до 4% MeOH в DCM) получали указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 11,73 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,07 (br s, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,31-1,17 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,1 [M-H]-.
Пример 18: (S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)-4,4дифторпирролидин-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением (S)-6-(2-хлор-4-((4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 18b). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении без экстрактивной обработки. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 25% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-dз) δ ppm 10,11 (s, 1Н), 8,04 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,99 (dtd, 1H), 3,89 (dddd, 1H), 3,77 (dq, 2H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,522,31 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 1,23 мин; API-MS 444,2 [M+H]+.
Пример 19: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циkлобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 19b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,66-1,39 (m, 4H), 1,29-1,20 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,67 мин; ESI-MS 388,3 [M+H]+; ESIMS 368,3 [M-H]-.
Пример 20: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-3метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-3-метилбензола сульфонамида (проме
- 58 039908 жуточного соединения 20b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,74 (br s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 5,41 (br s, 2H), 4,63 (d, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,51-1,28 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,70 мин; ESI-MS 388,1 [M+H]+; ESI-MS 386,1 [M-H]-.
Пример 21: 5-(4-((гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин.
H2N
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 3-фтор-6(4-((гексагидроциклопента[c]пиррол-2( 1 Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)пиколинонитрила (промежуточного соединения 21b). Продукт дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA) ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и пропускали через картридж PL-HCO3 MP (Stratospheres, предварительно обработанный с помощью MeOH) с последующей промывкой с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,77 (br s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 5,42 (br s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,85 (dd, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,58-1,37 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 398,3 [M+H]+; ESI-MS 396,2 [M-H]-.
Пример 22: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-цианобензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-3-цианобензолсульфонамида (промежуточного соединения 22b) при 80°C в течение 2,5 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 10 до 35% ACN в воде). После второй очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) получали указанный в заголовке продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,89 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18-8,10 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 425,1 [M+H]+; ESI-MS 423,1 [M-H]-.
Пример 23: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3 -хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1 R,3 S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 23b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1Н), 8,03-7,78 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,47 (q, 1H), 3,18 (d, 1H), 1,97 (dt, 1H), 1,79-1,39 (m, 4H), 1,38-1,19 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,67 мин; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,2 [M-H]-.
Пример 24: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(4,4-диметилциклогексил)бензолсульфонамид.
- 59 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циkлобутил)бензолсульфонамиду (пример 1), за исключением того, что вместо 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 1b) применяли 3-хлор-4-(6-циано5-фторпиридин-2-ил)-N-(4,4-диметилциклогексил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение 24b).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,82 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,88-7,78 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,42-1,19 (m, 5H), 1,17-1,03 (m, 2H), 0,82 (d, 6H). (UPLC-MS) tR 1,04 мин; ESI-MS 434,2 [M+H]+.
Пример 25: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 25b) при 80°C в течение 2 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 4% MeOH в DCM). После второй очистки посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA)) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (d, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,89 мин; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Пример 26: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-b]пиридин-5-ил)-N-( 1 -(гидроксиметил)циклопентил)-3 метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(1-(гидроксиметил)циклопентил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 26b). Продукт дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA)). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и пропускали через картридж PL-HCO3 MP (Stratospheres, предварительно обработанный с помощью MeOH) с последующей промывкой с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,74 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 5,42 (br s, 2H), 4,72 (t, 1H), 3,37 (d, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,661,54 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,70 мин; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Пример 27: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-хлор-4-фторбензолсульфонамид.
- 60 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]nиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением 3-хлор-N-(3-хлор-4-(6-циано5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 27b) при 80°C в течение 2 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 10 до 45% ACN в воде). Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,38 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,93 мин; ESI-MS 452,1/454,0 [M+H]+; ESI-MS 450,1/452,1 [M-H]-.
Пример 28: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-хлорбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]nиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением 3-хлор-К-(3-хлор-4-(6-циано5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 28b) при 80°C в течение 3,5 ч. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 5 до 45% ACN в воде). Продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 434,1/436,1 [M+H]+; ESI-MS 432,1/434,1 [M-H]-.
Пример 29: 4-(3-амино-1H-nиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,2R)-2-гидроксициклоnентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 29b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (br s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 5,46 (br s, 2H), 4,74 (d, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,24 (br s, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,43-1,25 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,67 мин; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Пример 30: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-b] пиридин-5-ил)-3 -хлор-Ж( 1 -(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-nиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 3-хлор-4(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(1-(гидроксиметил)циклоnентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 30b). Продукт дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5
- 61 039908 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA) ). Объединяли фракции, содержащие чистый продукт, добавляли NaHCO3 в виде твердого вещества, выпаривали ацетонитрил при пониженном давлении и полученный в результате водный слой трижды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,46 (br s, 2H), 4,78 (t, 1H), 3,36 (d, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,74 мин; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Пример 31: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3 -Ь]пиридин-5-ил)-3 -хлор-№-( 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 31b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (br s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,65 мин; ESI-MS 442,2 [M+H]+; ESI-MS 440,1 [M-H]-.
Пример 32: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидрокси-5-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамиду (пример 17) с применением Ν-(3-χλορ-4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-гидрокси-5-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 32b) при 80°C в течение 1 ч. Продукт дважды очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, 2-100% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,69 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,287,20 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,19 Гц, 1H), 5,35 (br s, 1H), 2,23 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 430,2 [M+H]+; ESI-MS 428,3 [M-H]-.
Пример 3 3: N-(4-(3-амино-1 H-пиразоло[4,3 -Ь]пиридин-5-ил)-3 -метилфенил)-3 -фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метилфенил)-3-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 33b) при 80°C в течение 20 ч. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 10 до 30% ACN в воде). Продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,637,58 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 5,32 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H). (UPLC- 62 039908
MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 398,2 [M+H]+; ESI-MS 396,1 [M-H]-.
Пример 34: 1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-Ш-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 1-((4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида (промежуточного соединения 34b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,78 (s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,65 мин; ESI-MS 437,2 [M+H]+; ESI-MS 435,2 [M-H]-.
Пример 35: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)бензол сульфонамида (промежуточного соединения 35b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,71 (d, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 1,71-1,56 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,72 мин; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,2 [M-H]-.
Пример 36: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3 -b] пиридин-5-ил)-3 -хлор-N-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 36b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,82 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,89-7,75 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,26-2,89 (m, 1H), 1,68-0,87 (m, 9H), 0,86-0,76 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,99 мин; ESI-MS 420,2 [M+H]+; ESI-MS 418,2 [M-H]-.
Пример 37: (S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-4,4дифторпирролидин-2-ил)метанол.
- 63 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением (S)-6-(4-((4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 37b). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении без экстрактивной обработки. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии с нормальными фазами (от 0 до 25% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-dз) δ ppm 10,07 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,95 (ddt, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,21 (t, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 1,19 мин; API-MS 424,2 [M+H]+.
Пример 38: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-фенилбензолсульфонамид.
Во флаконе раствор 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амина (промежуточного соединения 38b, 100 мг, 0,48 ммоль) в безводном диоксане (2,5 мл) обрабатывали гексаметилдиоловом (171 мг, 0,52 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27,4 мг, 0,024 ммоль) в атмосфере аргона и перемешивали при 110°C в течение 24 ч. Добавляли 4-бром-3-хлор-N-фенилбензолсульфонамид (промежуточное соединение 38c) и реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе при 140°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разделяли между водой и EtOAc. Водн. слой трижды экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 0 до 4% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,82 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82-7,75 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 5,44 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,84 мин; ESI-MS 400,1 [M+H]+; ESI-MS 398,2 [M-H]-.
Пример 39: 4-(3-aмино-1H-пирaзоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-циклогексил-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-циклогексил-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 39b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,41 (br s, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,27-0,99 (m, 5H). (UPLC-MS) tR 0,90 мин; ESI-MS 386,2 [M+H]+; ESI-MS 384,2 [M-H]-.
Пример 40: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-циклогексил-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-метил-N-фенилбензолсульфонамиду (пример 16) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 40b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (br s, 1H), 10,78 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86-7,77 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,02-6,88 (m, 3H), 5,46 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,91 мин; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Пример 41: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-фторбензолсульфонамид.
- 64 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-3-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 41b) при 80°C в течение 3,5 ч. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 5 до 45% ACN в воде). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,64 (br d, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,36 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,85 мин; ESI-MS 418,1 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Пример 42: N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3 -Ь]пиридин-5-ил)-3 -метилфенил)-3 -хлорбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением 3-хлор-N-(4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)-3-метилфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 42b) при 80°C в течение 2,5 ч, затем при к. т. в течение ночи. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 10 до 35% ACN в воде). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (s, 1H), 10,46 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 3H), 7,65-7,59 (dt, 1H), 7,29 (dt, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,32 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 414,1 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Пример 43: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением 3,4-дихлор-N-(3-хлор-4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 43b) при 80°C в течение 2 ч. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (способ 3, от 20 до 70% ACN (+ 7,3 мМ NH4OH) в воде (+ 7,3 мМ NH4OH) ). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,86 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 1,00 мин; ESI-MS 468,1/470,1/472,1 [M+H]+; ESI-MS 466,0/468,0/470,0 [M-H]-.
Пример 44: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5
- 65 039908 ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 3-хлор-4(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 44b). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA)). Фракции, содержащие очищенный продукт, объединяли и пропускали через картридж PL-HCO3 MP (Stratospheres, предварительно обработанный с помощью MeOH). После отмывки с помощью MeOH фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Данный продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, представляющего собой диастереоизомерную смесь.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,89-7,79 (m, 3H), 7,98-7,78 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 5,46 (br s, 2H), 4,65-4,41 (m, 1H), 3,87-3,36 (m, 1H), 3,31-2,98 (m, 1H), 1,86-1,65 (m, 1H), 1,63-1,30 (m, 4H), 1,27-0,82 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Пример 45: 4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 -хлор-N-((1 r,4r)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-Ы-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамиду (пример 44) с применением 3-хлор-4-(6циано-5-фторпuридин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 45b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,89-7,79 (m, 4H) 7,57 (d, 1H) 5,45 (s, 2H) 4,50 (d, 1H) 3,05-2,94 (m, 1H) 1,77-1,69 (m, 2H) 1,68-1,60 (m, 2H) 1,28-1,04 (m, 5H). (UPLC-MS) tR 0,65 мин; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Пример 46: N-(4-(3-амино-1H-пuразоло[4,3-b]пuридин-5-ил)-3-хлорфенuл)бензолсульфонамид.
В устойчивом к MW флаконе раствор 5-хлор-1H-пuразоло[4,3-b]пuридин-3-амина (промежуточного соединения 38b) (30 мг, 0,142 ммоль) в ACN (0,75 мл) обрабатывали N-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (промежуточным соединением 46b, 119 мг, 0,184 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (9,99 мг, 0,014 ммоль) и 2 М водн. раствором Na2CO3 (214 мкл, 0,427 ммоль) в атмосфере аргона и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 2 ч. После удаления летучих веществ при пониженном давлении неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 2 до 100% ACN в воде). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 6% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (br s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,36 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,81 мин; ESI-MS 400,1 [M+H]+; ESI-MS 398,1 [M-H]-.
Пример 47: 4-(3-амино-1H-пuразоло[4,3-b]пuридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-(гидроксиметuл)циклобутил)3 -метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с при- 66 039908 менением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 36b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,42 (t, 1H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,23 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,59 мин; ESI-MS 388,3 [M+H]+; ESIMS 386,3 [M-H]-.
Пример 48: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-Ы-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамиду (пример 44) с применением 3-хлор-4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(( 1 s,4s)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 48b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 1H), 1,63-1,48 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,69 мин; ESI-MS 422,2 [M+H]+; ESI-MS 420,2 [M-H]-.
Пример 49: 4-(3-амино-1H-пирαзоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-фтор-N-фенилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)бензолсульфонамиду (пример 46) с применением 3-фтор-N-фенил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 49b). После удаления летучих веществ при пониженном давлении неочищенный продукт дважды очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (сперва от 0 до 20% MeOH в DCM, затем от 0 до 100% EtOAc в циклогексане). Полученный таким образом продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 2 до 100% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 5,48 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,81 мин; ESI-MS 384,1 [M+H]+; ESI-MS 382,1 [M-H]-.
Пример 50: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Hтиопиран-4-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циkлобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 50b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80-7,92 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,55 (br s, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,05 (br d, 2H), 2,03-1,82 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,64 мин; ESI-MS 456,2 [M+H]+; ESI-MS 454,2 [M-H]-.
- 67 039908
Пример 51: 5-(2-хлор-4-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)сульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-№-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамиду (пример 30) с применением 6-(2хлор-4-((гексагидроциkлопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 51b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,86 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 3,18 (br dd, 2H), 2,89 (dd, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,59-1,38 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 2H). (UPLCMS) tR 1,00 мин; ESI-MS 418,2 [M+H]+; ESI-MS 416,1 [M-H]-.
Пример 52: 4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-хлор-Щ3-хлор-2-фторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s, 3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3 -хлор-Щ3-хлор-2-фторфенил)-4-(6-циано-5 -фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 52b). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое подвергали очистке посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 5 до 50% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (br s, 1H), 10,70 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 5,47 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 452,2/454,1 [M+H]+; ESI-MS 450,2/452,2 [M-H]-.
Пример 53: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3,4-дигидро-2H-бензо [b] [ 1,4]оксазин-6-сульфонамид.
Раствор 4-ацетил-N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b] [1,4]оксазин-6-сульфонамида (промежуточного соединения 53b) (82 мг, 0,168 ммоль) в 78%-о растворе гидразина гидрата в воде (600 мкл, 9,63 ммоль) нагревали и перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и трижды промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 2 до 100% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,69 (s, 1Н), 10,47 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,20-4,09 (m, 2H), 3,27 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,78 мин; ESI-MS 457,2 [M+H]+; ESI-MS 455,1 [M-H]-.
Пример 54: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
- 68 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 4-(6-циано-5 -фторпиридин-2-ил)-N-((1 r,4r)-4-гидроксициклогексил) -3 -метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 54b).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (br s, 2H), 4,48 (br s, 1H), 3,37-3,24 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,25-1,02 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,60 мин; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,3 [M-H]-.
Пример 55: (2R,4R)-1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)-4фторпирролидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением (2R,4R)-1-((3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2карбоксамида (промежуточного соединения 55b).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,30 (br d, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,32-5,12 (m, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,63-3,46 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 439,2 [M+H]+; ESI-MS 437,1 [M-H]-.
Пример 56: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 56b). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который подвергали очистке посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 5 до 50% ACN в воде). Фракции, содержащие чистое указанное в заголовке соединение, объединяли и трижды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (br s, 1H), 10,54 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 5,47 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,99 мин; ESI-MS 468,0/470,0/472,0 [M+H]+; ESI-MS 466,0/468,0/470,0 [M-H]-.
Пример 5 7: (R)-1 -((4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил) -3 -хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ол.
- 69 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5uл)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметuл)циkлобугuл)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением (R)-6-(2-хлор-4-((3-гидроксипирролидин-1 -ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 57b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm. 11,84 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,96 (d, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,11 (br d, 1H). 1,88-1,77 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,66 мин; ESI-MS 394,1 [M+H]+; ESI-MS 392,1 [M-H]-.
Пример 58: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3 -хлор-N-((1 r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензолсульфонамиду (пример 30) с применением 3-хлор4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 58b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,14 (br s, 1H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,35-1,22 (m, 4H), 1,07 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 436,1 [M+H]+; ESI-MS 434,2 [M-H]-.
Пример 59: N-(4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 -хлорфенил)-1 -фенилметансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением А(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-1-фенилметансульфонамида (промежуточного соединения 59b) при 80°C в течение 2,5 ч. Сперва очищали остаток за счет очистки посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 10 до 30% ACN в воде). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а полученный таким образом продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,74 (s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,58 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,83 мин; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Пример 60: (1 R,2S)-N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 -хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1 -сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали посредством хирального разделения А(4-(3-амино-Шпиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида (пример 17) с при- 70 039908 менением тех же условий, что описаны для (1S,2R)-N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамида (пример 14), с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1Н), 9,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,05 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,54-1,38 (m, 1H), 1,25 (dd, 4H). (UPLC-MS) tR 0,76 мин; ESI-MS 422,1 [M+H]+; ESI-MS 420,1 [M-H]-.
Пример 61: N-(5-(N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метоксифенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением К-(5-(К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)сульфамоил)-2-метоксифенил)ацетамида (промежуточного соединения 61b) при 80°C в течение 3,5 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 2 до 100% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,44 (d, 1Н), 7,40 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,72 мин; ESI-MS 487,3 [M+H]+; ESI-MS 485,3 [M-H]-.
Пример 62: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением К-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 62В) при 80°C в течение 2 ч. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA)). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 4% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 3H), 7,87 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,95 мин; ESI-MS 468,1 [M+H]+; ESI-MS 466,1 [M-H]-.
Пример 63: 5-(4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илсульфонил)-2-хлорфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 6-(4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илсульфонил)-2-хлорфенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 63Ь).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 7,91-7,81 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 2H), 0,64-0,56 (m, 1H), 0,11-0,06 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,87 мин; ESI-MS 390,0 [M+H]+; ESI-MS 388,1 [M-H]-.
Пример 64: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-3метилбензолсульфонамид.
- 71 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобугил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 64b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,42 (br s, 2H), 5,01 (d, 1H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,60 мин; ESI-MS 374,1 [M+H]+; ESI-MS 372,1 [M-H]’.
Пример 65: 4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-(3 -гидроксициклогексил)-3 -метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 5-(4-((гексагидроциклопента[с]пиррол2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амину (пример 21) с применением 4(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(3-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 65b) с получением смеси диастереомеров, которую не характеризовали посредством 1H ЯМР. (UPLC-MS) tR 0,64 мин; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]’.
Пример 66: 1 -((4-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-метилфенил)сульфонил)-3 -(трифторметил)азетидин-3 -ол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-фтор-6-(4-((3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)пиколинонитрила (промежуточного соединения 66b).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,75 (d, 2H), 2,51-2,45 (m, 3Н). (UPLC-MS) tR 0,78 мин; ESI-MS 428,1 [M+H]+; ESI-MS 426,1 [M-H]’.
Пример 67: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-метоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением Ы-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3-метоксибензолсульфонамида (промежуточного соединения 67b) при 80°C в те- 72 039908 чение 2,5 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ
2, от 10 до 30% ACN в воде). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,68 (br s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). (UPLCMS) tR 0,85 мин; ESI-MS 430,2 [M+H]+; ESI-MS 428,1 [M-H]-.
Пример 68: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 68b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,41 (br s, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,76-1,64 (br t, J=13,14 Гц, 2H), 1,57-1,42 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,75 мин; ESI-MS 470,2 [M+H]+; ESI-MS 468,2 [M-H]-.
Пример 69: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-3метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 5-(4-((гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амину (пример 21) с применением 4(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 69b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,647,58 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,44 (br s, 2H), 4,34 (br s, 1H), 3,58 (br s, 1H), 3,09-2,93 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,641,46 (m, 4H), 1,44-1,29 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,64 мин; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Пример 70: (S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s, 3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением (S)-3-фтор-6-(4-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)пиколинонитрила (промежуточного соединения 70b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,76 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,687,63 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,84 (t, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,65 мин; ESI-MS 388,2 [M+H]+; ESI-MS 386,2 [M-H]-.
Пример 71: (S)-1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ол.
- 73 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-Х-((18,38)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением (S)-6-(2-хлор-4-((3 -гидроксипирролидин-1 -ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 71b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,96 (d, 1H), 4,21 (br d, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,11 (d, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,751,66 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,64 мин; ESI-MS 394,3 [M+H]+; ESI-MS 392,3 [M-H]-.
Пример 72: 4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-хлор-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 3-хлор-4(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 72b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,74 (t, 1H), 3,41 (q, 2H), 2,87 (q, 2H). (UPLC-MS) tR 0,61 мин; ESI-MS 368,1 [M+H]+; ESI-MS 366,0 [M-H]’.
Пример 73: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-бензил-3-хлорбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением N-бензил-3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 73b).
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении без экстрактивной обработки. Неочищенный продукт очищали посредством HPLC с обращенными фазами (способ 3, от 5 до 50% ACN (+7,3 мМ NH4OH) в воде (+7,3 мМ NH4OH)). Фракции объединяли, ACN удаляли при пониженном давлении и водн. слой трижды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Данный материал дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 2% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,89-7,76 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,347,20 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 4,08 (s, 2H). (UPLC-MS) tR0,89 мин; ESI-MS 414,1 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Пример 74: 5-(2-хлор-4-((3,3-дифторазетидин-1 -ил)сульфонил)фенил)-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин3-амин.
- 74 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 6-(2-хлор-4-((3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 74b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,87 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,40 (t, 4H). (UPLC-MS) tR 0,85 мин; ESI-MS 400,0 [M+H]+; ESI-MS 398,0 [M-H]-.
Пример 75: 4-(3-амино-Ш-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-К-трет-бутил-3-фторбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением К-(трет-бутил)-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-3-фторбензолсульфонамида (промежуточного соединения 75b).
Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+0,1% TFA) ). Объединяли фракции, содержащие чистый продукт, добавляли NaHCO3 в виде твердого вещества, выпаривали ACN при пониженном давлении и полученный в результате водный слой трижды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69-7,76 (m, 3H), 5,50 (s, 2H), 1,15 (s, 9H). (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 364,2 [M+H]+; ESI-MS 362,1 [M-H]-.
Пример 76: N1-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-N4-метилбензол-1,4дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением К1-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-К4-метилбензол-1,4-дисульфонамида (промежуточного соединения 76b) при 80°C в течение 6 ч. Остаток дважды очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,37 (d, 3H). (UPLC-MS) tR 0,80 мин; ESI-MS 493,2 [M+H]+; ESI-MS 491,1 [M-H]-.
Пример 77: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-3метилбензолсульфонамид.
- 75 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 77b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,697,64 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,41 (br s, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,15 (br d, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,55 мин; ESI-MS 374,1 [M+H]+; ESI-MS 372,1 [M-H]-.
Пример 78: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 78b) при 80°C в течение 2,5 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,95 (br s, 1H). 7,99-8,09 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,95 мин; ESI-MS 468,1 [M+H]+; ESI-MS 466,1 [M-H].
Пример 79: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида (промежуточного соединения 79b) при 80°C в течение 3 ч. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (способ 3, от 5 до 95% ACN (+7,3 мМ NH4OH) в воде (+7,3 мМ NH4OH) ). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (dd, Гц, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,80 (d, 6H). (UPLC-MS) tR 0,81 мин; ESI-MS 460,2 [M+H]+; ESI-MS 458,1 [M-H]-.
Пример 80: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
- 76 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-(3-гидроксициклогексил)бензолсульфонамиду (пример 44) с применением 4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 80b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (br s, 2H), 4,13 (br s, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,34-1,22 (m, 4H), 1,06 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,64 мин; ESI-MS 416,3 [M+H]+; ESI-MS 414,2 [MH]-.
Пример 81: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(2,3-дифторфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамиду (пример 56) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)-N-(2,3-дифторфенил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 81b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (br s, 1H), 10,72 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 5,47 (br s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,87 мин; ESI-MS 436,2 [M+H]+; ESI-MS 434,2 [M-H]-.
Пример 82: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)нафталин-2-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением N-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)нафталин-2-сульфонамида (промежуточного соединения 82b) при 80°C в течение 4 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, от 5 до 40% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (s, 1H), 10,85 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, 1H). 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,66-7,75 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 450,1 [M+H]+; ESI-MS 448,1 [M-H]-.
Пример 83: 2-(1 -((4-(3 -амино-1H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3 -метилфенил)сульфонил)пирролидин-3 -ил)этанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 5-(4-((гексагидроциклопента[c]пиррол
2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амину (пример 21), за исключением того, что вместо
3-фтор-6-(4-((гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфе нил)пиколинонитрила (промежуточного соединения 21b) применяли 3-фтор-6-(4-((3-(2-гидрокси- 77 039908 этил)пирролидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)пиколинонитрил (промежуточное соединение 83b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,76 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,677,63 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,42 (br s, 2H), 4,42 (br t, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,26-3,39 (m, 3H), 3,09-3,18 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,3 [M-H]-.
Пример 84: N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамиду (пример 3) с применением К-(3-хлор-4-(6-циано-5фторпиридин-2-ил)фенил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 84b) при 80°C в течение 2 ч. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 65% ACN в воде (+0,1% TFA) ). Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (br d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,35 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,88 мин; ESI-MS 414,2 [M+H]+; ESI-MS 412,1 [M-H]-.
Пример 85: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 85b).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,45 (t, 1H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,06-1,86 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 2H). (UPLCMS) tR 0,66 мин; ESI-MS 408,1 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Пример 86: 4-ацетил-N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3,4-дигидро2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамиду (пример 17) с применением 4-ацетил-Ы-(3хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-сульфонамида (промежуточного соединения 86b) при 80°C в течение 1 ч. Остаток трижды очищали посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (способ 2, 2-100% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,72 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,37-5,30 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,22 (br s, 3H). (UPLC-MS) tR 0,78 мин; ESI-MS 499,2 [M+H]+; ESI-MS 497,1 [M-H]-.
Пример 87: 5-(2-хлор-4-((3-феноксиазетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3амин.
- 78 039908
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 6-(2-хлор-4-((3 -феноксиазетидин-1 -ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 87b).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 2H), 5,46 (br s, 2H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,34 (dd, 2H), 3,74 (dd, 2H). (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 456,2 [M+H]+; ESI-MS 454,1 [M-H]-.
Пример 88: N-(4-(3-амино-1H-nиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-сульфонамиду (пример 17) с применением Ν-(3-χλορ-4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)фенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 88b) при 80°C в течение 1 ч. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (br d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (br d, 1H), 5,36 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,94 мин; ESI-MS 484,2 [M+H]+; ESI-MS 482,2 [M-H]-.
Пример 8 9: 2-(4-((4-(3-амино-1 H-пиразоло [4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пиперазин-2-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-αмино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 6-(2-хлор-4-((3-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1 -ил)сульфонил)фенил)-3фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 89b). Очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле повторяли дважды для удаления примесей из указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,76 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,20-2,10 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,71 мин; ESI-MS 505,2 [M+H]+; ESI-MS 503,2 [M-H]-.
Пример 90: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-хлорфенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамиду (пример 56) с применением 3-хлор-N-(3-хлорфенил)-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 90b). После проведения препаративной HPLC (способ 1) объединяли фракции, содержащие чистый продукт, добавляли NaHCO3 в виде твердого вещества, выпаривали ACN при пониженном давлении и полученный в результате водн. слой трижды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои про- 79 039908 мывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, 400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,85 (s, 1Н), 10,79 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 5,48 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,97 мин; ESI-MS 434,1/436,1 [M+H]+. ESI-MS 432,0/434,1 [M-H]-.
Пример 91: 4-(3-амино-1H-nиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамид.
Η Λ 4б χ·. ·Ι. I но н J v llj-h
O'· 4Q
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-πирαзоло[4,3-b]πиридин-5ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклоnентил)бензолсульфонамиду (пример 7) с применением 4-(6циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(2-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида (промежуточного соединения 91b).
Неочищенный продукт очищали сперва посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA)). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и пропускали через картридж PL-HCO3 MP (Stratospheres, предварительно обработанный с помощью MeOH) с последующей промывкой с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток дополнительно очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 0 до 11% MeOH в DCM) и посредством препаративной ахиральной SFC (колонка Waters VIRIDIS BEH 250x30 мм, 5 мкм, 100 А; от 18 до 22% CO2 в MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,74 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,53 (d, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,65-1,29 (m, 4H), 1,28-1,05 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,73 мин; ESI-MS 402,3 [M+H]+; ESI-MS 400,2 [M-H]-.
Пример 92: 4-(3-αмино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонαмиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 92b). После экстрактивной обработки неочищенное соединение подвергали очистке посредством колоночной хроматографии с обращенными фазами (от 5 до 95% ACN в воде (+0,1% TFA)). Объединяли фракции, содержащие чистый продукт, добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO3 и полученную смесь трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 3H), 7,59 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,04 (d, 3H). (UPLC-MS) tR 0,66 мин; ESI-MS 428,1 [M+H]+; ESI-MS 426,1 [M-H]-.
Пример 93: 5-(2-хлор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-1H-пиразоло[4,3b]пиридин-3-αмин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s, 3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 6-(2-хлор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-фторпиколинонитрила (промежуточного соединения 93b). Повторяли очистку посредством колоночной хроматографии на си- 80 039908 ликагеле для удаления примесей из указанного в заголовке соединения.
' H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,87 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 4,09-4,02 (m, 2Н), 2,96 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 442,2 [M+H]+; ESI-MS 440,2 [M-H]-.
Пример 94: 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-3-хлор-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамиду (пример 1) с применением 3-хлор-4-(6-циано-5-фторпиридин-2-ил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида (промежуточного соединения 94b). После экстрактивной обработки неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (способ 1, от 5 до 95% ACN в воде (+ 0,1% TFA)). Объединяли фракции, содержащие чистый продукт, добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO3 и полученную смесь трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
' H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,83 (br s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,73 (d, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,43-1,22 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,67 мин; ESI-MS 408,2 [M+H]+; ESI-MS 406,1 [M-H]-.
Пример 95: анализы in vitro, ex vivo и in vivo. Анализ с SCX-LUC in vitro.
Склераксис (Scx) представляет собой фактор транскрипции, специфичный в отношении сухожильных клеток. Основываясь на литературных данных, Scx, по-видимому, действует в начале пути дифференциации сухожильных клеток. Фрагмент геномной последовательности длиной 1,5 т. н. выше кодирующего участка Scx клонировали в лентивирусную репортерную конструкцию pGreenFirel. Данную конструкцию применяли для получения устойчивой линии иммортализованных клеток TT-D6, которые экспрессируют люциферазу при транскрипционной активации Scx.
Для определения транскрипционной активации гена склераксиса (Scx) после обработки с помощью соединений согласно настоящему изобретению, линию иммортализованных клеток TT-D6 мыши, экспрессирующих Scx-люциферазу (ScxL), сначала высевали в белый 384-луночный планшет с цельным дном (Greiner, номер по кат. 789163-G) в 50 мкл среды (Alpha MEM, 10% FBS, 1% пенициллинстрептомицин; Gibco, номер по кат. 12571048 и 15140122), дополненной 1 нг/мл TGFe1 (PeproTech, номер по кат. 100-21), при плотности 6000 клеток/лунка. Затем клетки обрабатывали с помощью соединений согласно настоящему изобретению с серийным разведением (1:3) или только DMSO в течение четырех дней при 37°C. После периода инкубирования среду удаляли и в лунки добавляли 20 мкл реагента Bright-Glo (Promega, номер по кат. E2620). Сразу же люминесценцию люциферазы считывали на планшет-ридере SprectraMax M5E с шагом интегрирования 50 мс.
Результаты показаны в таблице ниже.
Анализы ex vivo
Степень дифференциации сухожильных клеток измеряли ex vivo исходя из уровней mRNA как в случае генов, характерных для сухожильных клеток, так и в случае генов, экспрессирующих компоненты внеклеточного матрикса. Было показано, что экспрессия генов как склераксиса (Scx), так и теномодулина (Tnmd) повышена в сухожильных клетках и ассоциируется с теногенезом, тогда как увеличение количества коллагена I типа (Col1a2) в сухожилии является вторичным по отношению к дифференциации сухожильных клеток и необходимым для надлежащего заживления.
Для определения изменений в отношении экспрессии генов ex vivo после стимуляции с помощью соединений согласно настоящему изобретению сухожильные пучки сперва извлекали из хвостов самцов крыс Sprague Dawley возрастом примерно 2-3 месяца. Сухожильные пучки промывали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (HBSS, Hyclone, GE номер по кат. SH30268.01) перед разрезанием на куски длиной 2,5 см. Затем помещали по два куска сухожильного пучка на лунку в 48-луночный планшет для тканевой культуры, содержащий 1 мл ростовой среды для мезенхимальных стволовых клеток (MSCGM, Lonza, номер по кат. PT-3001) с соединениями с серийными разведениями (1:2) или только с DMSO. Затем сухожильные пучки стимулировали при 37°C в течение четырех дней в инкубаторе для клеточных культур. После периода инкубирования выделяли РНК из сухожильных пучков с применением набора RNeasy 96 (Qiagen, номер по кат. 74181). Затем синтезировали cDNA из РНК с применением qScript Supermix от Quanta (VWR, номер по кат. 101414-106) и протокола термоциклера: 25°C в течение 5 мин, 42°C в течение 45 мин, 85°C в течение 5 мин, выдерживали при 4°C. Реакции qPCR проводили на Roche
- 81 039908
Lightcycler 480 II (версия программного обеспечения: 1.5.0 SP3, Roche, номер по кат. 05015243001), с применением SYBR зеленого (Roche, номер по кат. 04707516001), с применением следующего протокола циклических испытаний: предварительное инкубирование в течение 10 мин при 95°C с последующими 4 5 циклами амплификации в течение 10 с при 95°C, 10 с при 60°C и 20 с при 72°C. Наконец, данные экспрессии генов рассчитывали путем применения способа дельта-дельта Ct с применением среднего значения для 3 генов домашнего хозяйства (Gadph, B-актин и 36b4).
Последовательности праймера__________________________________________________
Название гена Gadph 3 6Ь4 | Прямой праймер АТС АСС АТС ТТС CAG GAG С GA (SEQ ID NO: 1) GAT GCC CAG GGA AGA CAG (SEQ ID NO: 2) | Обратный праймер AGC CTT CTC CAT GGT GGT GAA (SEQ ID NO: 7) CAC AAT GAA GCA TTT TGG GTA G (SEQ ID NO: 8) |
Бета-актин | GCT CCT CCT GAG CGC AAG (SEQ ID NO: 3) | CAT CTG CTG GAA GGT GGA CA (SEQ ID NO: 9) |
Склераксис | CCC AAA CAG АТС TGC ACC TT (SEQ ID NO: 4) | TCT GTC ACG GTC TTT GCT CA (SEQ ID NO: 10) |
Теномодулин | TGG АТС AAT CCC ACT СТА ATA GC (SEQ ID NO: 5) | TCG CTG GTA GGA AAG TGA AGA (SEQ ID NO: 11) |
Коллаген 1 типа (Со11а2) | CCT GGC TCT CGA GGT GAA C (SEQ ID NO: 6) | CAA TGC CCA GAG GAC CAG (SEQ ID NO: 12) |
Результаты показаны в таблице ниже, и из нее видно, что соединения согласно настоящему изобретению что касается анализа с Scx-Luc, то значения EC50 получали путем считывания люминесценции люциферазы на планшет-ридере SprectraMax M5E;
ч то касается анализов ex vivo, то расчеты EC50 осуществляли с использованием дельта-дельта значений Ct для каждого гена, рассчитанных с использованием среднего значения для 3 генов домашнего хозяйства.
Пример | Scx-Luc (EC50, mkM) | Sex ex vivo (EC50, mkM) | Tnmd ex vivo (EC50, mkM) | Colla2 ex vivo (EC50, mkM) |
1 | 0,183 | 2,108 | 0, 804 | 1,586 |
2 | 0,376 | H . о . | H . о . | H . о . |
3 | 0,801 | >10 | 1,153 | 3, 079 |
4 | 0,444 | H . о . | H . о . | H . о . |
5 | 0, 909 | H . о . | H . о . | H . о . |
6 | 0,580 | H . о . | H . о . | H . о . |
7 | 0,305 | 1, 602 | 1, 681 | 2,062 |
8 | 0,346 | 0, 110 | 0,261 | 1,292 |
9 | 0,460 | 2,271 | 2,141 | 0,577 |
- 82 039908
10 | 0, 640 | н. ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
11 | 0,801 | 3, 048 | 0, 841 | 2,458 | |
12 | 0,765 | 5,793 | 5,387 | 4, 623 | |
13 | 1,343 | н. ο . | н. | ο. | Η . ο. |
14 | 1,119 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
15 | 0,874 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . Ο . |
16 | 0, 610 | 3,864 | 2,807 | 4, 646 | |
17 | 1,840 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
18 | 0,764 | 1,767 | 0,750 | 1,827 | |
19 | 1,698 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
20 | 0,797 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
21 | 0,598 | 4,927 | 3,508 | 3,709 | |
22 | 0,035 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
23 | 2,278 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
24 | 1,592 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
25 | 0, 611 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
26 | 0,811 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
27 | 1,083 | Η. ο. | Η . | ο. | Η. ο. |
28 | 2,500 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
29 | 1,909 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
30 | 2,067 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
31 | 0,411 | 2,314 | 2,762 | 2, 634 | |
32 | 1,937 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
33 | 1,025 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
34 | 5, 021 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
35 | 2,729 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
36 | 0,414 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
37 | 0,593 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
38 | 0, 610 | 0, 188 | 1,892 | 0,396 | |
39 | 0,473 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
40 | 0,416 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
41 | 2,250 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
- 83 039908
42 | 2,001 | н. ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
43 | 3,309 | Η. ο. | Η . | ο. | Η. ο. |
44 | 4,122 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
45 | 4,725 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
46 | 0, 010 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
47 | 5, 341 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . Ο . |
48 | 2,025 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
49 | 0, 870 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
50 | >10 | 2,325 | 6, 301 | 6, 372 | |
51 | 2,391 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
52 | 1,104 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
53 | 2,737 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
54 | 1,127 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
55 | 6, 157 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
56 | 1, 638 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
57 | 0, 633 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
58 | 1,514 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
59 | 4,319 | >10 | 4, 614 | 5,706 | |
60 | 3, 040 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
61 | 1,540 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
62 | 1,300 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
63 | 1,239 | 2,125 | 4, 602 | 3,344 | |
64 | 0,162 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
65 | 0, 122 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
66 | 0,794 | 0, 890 | 0,719 | 0, 921 | |
67 | 2,317 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
68 | 0,354 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
69 | 0, 912 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
70 | 0,762 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
71 | 3,532 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
72 | 4,091 | 3, 937 | 3,421 | 3,283 | |
73 | 3,533 | Η . ο . | Η . | ο. | Η . ο. |
- 84 039908
74 | 2,033 | н. о. | н. о. | н. о. |
75 | 1,523 | н. о. | н. о. | н. о. |
76 | 0, 003 | н. о. | н. о. | н. о. |
77 | 0,777 | н. о. | н. о. | н. о. |
78 | 2,435 | н. о. | н. о. | н. о. |
79 | 0, 061 | н. о. | н. о. | н. о. |
80 | 0,225 | н. о. | н. о. | н. о. |
81 | 0,203 | н. о. | н. о. | н. о. |
82 | 2, 609 | >10 | 4,874 | 7,274 |
83 | 5, 328 | н. о. | н. о. | н. о. |
84 | 0, 045 | н. о. | н. о. | н. о. |
85 | 1,754 | н. о. | н. о. | н. о. |
86 | 5, 387 | >10 | 4,864 | >10 |
87 | 0, 830 | н. о. | н. о. | н. о. |
88 | 2,430 | н. о. | н. о. | н. о. |
89 | 2,186 | 4,444 | 5, 007 | 7,273 |
90 | 2,542 | н. о. | н. о. | н. о. |
91 | 1,815 | н. о. | н. о. | н. о. |
92 | 0, 968 | 4,889 | 6,281 | 1,352 |
93 | 5, 740 | 2,951 | 3,524 | 1,759 |
94 | 0, 026 | н. о. | н. о. | н. о. |
Соединения (S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-2-ил)метанол и 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пириgин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4(трифторметил)циклогексил)бензолсульфонамид проявляют эффективность в анализе с Scx-Luc, описанном выше, со значением EC50 > 10 мкМ.
Из данных, показанных в таблице выше, видно, что соединения согласно настоящему изобретению характеризуются активностью в качестве индукторов склераксиса, теномодулина и коллагена I типа, что позволяет предположить, что соединения являются применимыми при лечении повреждений сухожилий.
Анализ in vivo
Спустя 3 дня после хирургического вмешательства животных обрабатывали с помощью 1 мг соединения в 10 мкл среды-носителя, доставляемых посредством инъекции под кожу в околосухожильной области. Через 25 дней после обработки собирали сухожилия. Интенсивное окрашивание альциановым синим применяли для выявления образования внутрихрящевой ткани, которое затем со временем окостеневает. Можно было выполнить сравнение между животными, обработанными средой-носителем, и животными, обработанными соединением согласно настоящему изобретению. Ожидалось, что обработка соединением согласно настоящему изобретению может противодействовать в некоторой степени неправильному заживлению, вызванному аберрантной дифференциацией в направлении хондрогенных и остеогенных линий дифференциации. Программное обеспечение от Definiens Tissue Studio можно было использовать для количественного визуального анализа области, положительной по альциановому синему. Для количественного определения использовали ряд последовательных срезов, предусматривающих очаги повреждения по 2 мм.
Пример 96: анализ пучков ex vivo.
Получение образца
Хвост развитой в отношении скелета крысы (Sprague Dawley, самка, возраст 30-50 недель) удаляли и хранили на льду. Участок длиной примерно 40 мм вырезали из средней части хвоста. Пучки хвоста крысы (n=12) осторожно извлекали из участка. Затем пучки произвольным образом распределяли в три группы: без обработки (n=4), обработанную средой-носителем (n=4) и обработанную 4-(3-амино-1Hпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1s,3s)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамидом (далее в данном документе тестируемое соединение A) (n=4).
Биомеханические свойства измеряли непосредственно после извлечения для группы без обработки. Образцы групп, обработанных средой-носителем и тестируемым соединением А, помещали в 6луночные планшеты (2 пучка/лунка) в 2 мл/лунка бессывороточной среды для тканевой культуры, состоящей из DMEM/F12 (Gibco®, номер по каталогу: 31331093), добавки N2 (1X концентрация, Gibco®, номер по каталогу: 17502048), аскорбиновой кислоты (300 мкг/мл, Wako, номер по каталогу: 013-10641) и пенициллина-стрептомицина (1%, Gibco®, номер по каталогу: 15140122). Для группы, обработанной
- 85 039908 тестируемым соединением, добавляли в лунки 1 мкМ тестируемого соединения A. Такое же количество
DMSO добавляли для группы, обработанной средой-носителем. Обе группы инкубировали при 37°C в течение 4 недель. Обновление сред проводили один раз в неделю.
Механическое испытание
Образцы фиксировали для механического испытания с использованием стандартного аппарата для испытания материала с одноосным напряжением (ElectroPuls E3000, 50 H тензометрический датчик, Instron, США) в специализированной камере для испытаний на воздействие внешних факторов, заполненной PBS. Образцы предварительно натягивали в положении, в котором изгиб (макроскопическая извитость пучка) исчезал, и регистрировали исходную длину (L0) на основе расстояния от зажима до зажима. Изображения пучка снимали с ортогональных перспектив с использованием двух телецентрических линз (FABRIMEX T80 1.0L, Fabrimex AG, Швейцария) для характеристики эллипсоидальной площади поперечного сечения каждого образца. Образцы разрушались при постоянной величине деформации 0,025% L0/c. Значения длины образцов и соответствующие значения усилия регистрировали для расчета условных напряжения и деформации. Модули Юнга рассчитывали по линейной области кривых зависимости напряжение-деформация. Разрушающее напряжение получали в точке, в которой достигали максимального напряжения.
В состоянии без нагрузки дегенерацию сухожилия, таким образом, можно было наблюдать in vitro, видную по морфологическим изменениям в структуре сухожилия и снижению биомеханических свойств (разрушающее напряжение и модуль Юнга).
Пример 97: состав на основе микрочастиц для инъекции с 4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин5-πλ)-Ν-((1 s,3s)-3 -гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамидом (тестируемое соединение A).
В настоящем изобретении применяли состав в виде микрочастиц, содержащий сополимер DLлактида и гликолида в молярном соотношении 50:50 с концевой группой сложного эфира и тестируемым соединением A. Общее количество тестируемого соединения A, включенное в микрочастицы, составляло в диапазоне от 2 до 10% (вес/вес). Микрочастицы составляли с обеспечением диапазона среднемассового размера от 5 до 25 микрон. Совокупность микрочастиц составляли для доставки посредством игл 22 калибра или больше (см. табл. A, ниже). Органический растворитель, который применяли для получения микрочастиц, представлял собой дихлорметан (DCM) и этилацетат (EA) либо отдельно, либо в комбинации с метанолом (MeOH) и/или диметилсульфоксидом (DMSO), например, соотношение MeOH/DMSO 515% в DCM или EA в качестве первичного растворителя. Могут быть добавлены дополнительные наполнители, такие как, без ограничения, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, маннит и плоксамер, для достижения изотоничности и способствования проходимости через иглу шприца.
Тестируемое соединение A, включенное в микрочастицы, предусматривает исходное высвобождение (выброс) приблизительно 5-10% лекарственного средства в течение периода, составляющего 1-2 дня, с последующим устойчивым высвобождением лекарственного средства в течение периода, составляющего 21 день (фиг. 1). In-vivo микрочастицы могут продлевать высвобождение тестируемого соединения A в пределах 4 недель в крысиной модели.
Подробный состав представлен ниже (см. также табл. A).
Материалы и способы
Состав A: с применением DCM в качестве первичного растворителя.
1. Растворить 180 мг PLGA в 2 мл метиленхлорида (DCM) с использованием флакона объемом 4 мл. Подготовить два флакона.
2. Добавить 20 мг тестируемого соединения A в каждый флакон. Обозначить как флакон 1 и флакон 2.
3. Во флакон 1 добавить 300 мкл MeOH с получением прозрачного/желтого раствора.
4. Во флакон 2 добавить 120 мкл DMSO с получением прозрачного/желтого раствора.
5. Подготовить два стакана объемом 250 мл с 240 мл 0,1% раствора PVA и обозначить как стакан 1 и 2. Добавить магнитный якорь и обеспечить перемешивание при комнатной температуре в умеренном режиме перемешивания (~250 об./мин).
6. Подготовить два флакона объемом 20 мл с 8 мл 2% раствора PVA. Обозначить каждый флакон как 1 и 2.
7. Медленно перенести при помощи пипетки содержимое флакона 1 в соответствующий флакон с 2% раствором PVA с образованием раствора лекарственного средства и полимера с применением гомогенизатора (скорость примерно 5000 об./мин.).
8. После перенесения при помощи пипетки обеспечить продолжение эмульсификации двухкомпонентной системы при помощи гомогенизатора в течение примерно 10 с.
9. Перенести двухкомпонентную систему в соответствующий стакан объемом 250 мл (подготовленный на стадии 5).
10. Повторить стадии 7-9 для флакона 2.
11. Обеспечить перемешивание смеси в течение ночи.
12. Обозначить четыре пробирки для центрифугирования с капилляром объемом 50 мл как 1.
13. Перенести содержимое стакана 1 в четыре (или больше) пробирки объемом 50 мл и при необхо-
- 86 039908 димости заполнить до 50 мл достаточным количеством воды.
14. Повторить стадии 12 и 13 для образца 2.
15. Убедится, что все пробирки имеют одинаковый вес. Центрифугировать все пробирки при
4000 об./мин в течение 4 мин.
16. Декантировать супернатант из всех флаконов, оставить осадки ненарушенными.
17. Объединить все осадки из пробирок с образцом 1 в одной пробирке. Ополоснуть каждую пустую пробирку водой и собрать. Довести конечную пробирку до 50 мл. Перемешивать на вортексе.
18. Повторить стадию 17 для образца 2.
19. Повторить стадии 15-18 с центрифугированием, декантированием, повторным заполнением водой и перемешиванием на вортексе в совокупности с 3 циклами промывки.
20. Перенести растворы, содержащие конечные продукты, в стеклянные флаконы объемом 4 мл (обозначенные 1 и 2 соответственно).
21. Погрузить в жидкий азот на примерно 45 с.
22. Накрыть верх флаконов с помощью KimWipe (сложенного в квадрат, толщиной в четыре слоя), закрепить клейкой лентой вокруг флакона, чтобы зафиксировать, и обеспечить нанесение на ленту обозначений 1 и 2 для соответствующего образца.
23. Хранить образцы под вакуумом в течение 24 ч.
24. Построить калибровочную кривую с использованием тестируемого соединения A в ACN:H2O 1:1, 1 мг/мл рабочего раствора, трех стандартов [0,1 мг/мл], [0,01 мг/мл], [0,001 мг/мл].
Высушенные частицы анализируют в отношении эффективности включения в капсулы с применением UPLC как указано далее.
25. 0,97 мг (1) частиц PLGA растворяют в 250 мкл ацетонитрила. Добавляют 750 мкл метанола с осаждением PLGA (тестируемое соединение A растворяют в метаноле).
26. 1,01 мг (2) частиц PLGA растворяют в 250 мкл ацетонитрила. Добавляют 750 мкл метанола с осаждением PLGA (тестируемое соединение A растворяют в метаноле).
27. Суспензию перемешивают на вортексе и центрифугируют при 15000 об./мин с применением центрифужной пробирки Эппендорфа с фильтром 0,22 мкм.
28. Прозрачный раствор анализируют с применением UPLC в отношении содержания лекарственного средства.
Состав B: с применением EA в качестве первичного растворителя.
Применяемая процедура является точно такой же, как для состава А. Единственным отличием является то, что на стадии 3 количество добавленного MeOH составляет 120 мкл и на стадии 4 количество добавленного DMSO составляет 50 мкл.
Таблица A. Состав, содержащий тестируемое соединение A (лекарственное средство) в микрочастицах PLGA, с различным содержанием лекарственного средства и композиция, содержащая, PLGA | |||
Mw (кДа) со | Содержание лекарственного | ||
Состав | PLGA 50:50 | сложноэфирным кэпом | средства (вес/вес) % |
1 | Линейный | 7-17 | 2,15 |
2 | Линейный | 7-17 | 2,09 |
3 | Линейный | 7-17 | 9, 12 |
4 | Линейный | 7-17 | 8,52 |
Тестируемое соединение A, включенное в микрочастицы, предусматривает исходное высвобождение (выброс) приблизительно 5-10% лекарственного средства в течение периода, составляющего 1-2 дня, с последующим устойчивым высвобождением лекарственного средства в течение периода, составляющего 21 день (фиг. 1). In-vivo микрочастицы могут продлевать высвобождение тестируемого соединения A в пределах 4 недель в крысиной модели.
Вместо тестируемого соединения A может быть составлено любое другое из приведенных соединений с применением процедуры, аналогичной представленной в настоящем примере. Микрочастицы также можно получать с использованием этилацетата в качестве первичного растворителя с повышением содержания лекарственного средства и достижением контролируемого высвобождения инкапсулированного материала.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая сольО), где R1 выбран из C1-C3-алкила и галогена;R2 выбран из NHSO2(CH2)nR3 или SO2NR5R6;n равняется 0 или 1;R3 выбран из фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза R4; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного гидроксилом; нафталинила;R4 независимо выбран из галогена, C1-C3-алкокси, циано, C1-C3-алкила, гидроксила, галогенС1-C3алкила, NHC(O)CH3, галогенС1-C3-алкокси, SO2NH(CH3); и/или два R4 при смежных атомах углерода образуют 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо является конденсированным с фенильным кольцом и необязательно замещено C(O)CH3;R5 выбран из H, C1-C3-алкила;R6 выбран из C3-C6-циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более одного раза R7; фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза галогеном; C1-C6-алкила, необязательно замещенного гидроксилом; 4-6-членного гетероциклического неароматического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенного один раз или более одного раза оксо; бензила;R7 независимо выбран из гидроксила, галогенС1-C3-алкила, галогена, C1-C3-алкила, C(O)OH, гидроксиС1 -C3-алкила;илиR5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более одного раза R8; 6-8-членную насыщенную бициклическую кольцевую систему;R8 независимо выбран из галогена; гидроkсиС1-C3-алkила; C(O)NH2; гидроксила; галогенС1-C3алкила, необязательно замещенного гидроксилом; фенокси; SO2C1-C3-алкила.
- 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой хлор или метил; иR2 представляет собой SO2NR5R6.
- 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR5 представляет собой H или метил; иR6 представляет собой C4-C6-циклоалкил, необязательно замещенный один раз или более одного раза R7; иR7 независимо выбран из гидроксила, галогенС1-C3-алкила, галогена, C1-C3-алкила, гидроксиС1-С3алкила.
- 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более одного раза R8; иR8 независимо выбран из галогена, гидроксиС1-C3-алкила.
- 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой хлор или метил;R2 представляет собой NHSO2R3; иR3 выбран из фенила, необязательно замещенного один раз или более одного раза R4; или C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного гидроксилом.
- 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR4 независимо выбран из галогена, C1-C3-алкокси, циано, C1-C3-алкила, гидроксила, галогенС1-C3алкила; и/или два R4 при смежных атомах углерода образуют 5- или 6-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо является конденсированным с фенильным кольцом и необязательно замещено C(O)CH3.- 88 039908
- 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-№(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-К-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-3метилбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-4-хлорбензолсульфонамида;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-К-(3,3-дифторциклобутил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-4-метоксибензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-4-фторбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-N-(2-гидроксициклоиентил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-N-(3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)-N,3диметилбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3,4-дифторбензолсульфонамида;N-(4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлорфенил)бензо[d][1,3]диоксол-5-сульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-N-(2-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-4-хлор-3 -фторбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1 сульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)циклогексансульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-метил-N-фенилбензолсульфонамида;1-((4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)-4,4-дифториирролидин2-ил)метанола;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-N-(3-гидроксициклоиентил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-N-(2-гидроксициклоиентил)-3-метилбензолсульфонамида;5-(4-((гексагидроциклоиента[с]ииррол-2(1Н)-ил)сульфонил)-2-метилфенил)-1Н-ииразоло[4,3Ь]ииридин-3-амина;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3 -цианобензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-гидроксициклоиентил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-N-(4,4-диметилциклогексил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-4-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-N-(1-(гидроксиметил)циклоиентил)-3-метилбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3 -хлор-4-фторбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3 -хлорбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-N-(1-(гидроксиметил)циклоиентил)бензолсульфонамида);4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-К-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3ил)бензолсульфонамида;К-(4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидрокси-5-метилбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-метилфенил)-3 -фторбензолсульфонамида;1-((4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифториирролидин-2-карбоксамида;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-К-(2,3-гидроксициклоиентил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-К-(4-метилциклогексил)бензолсульфонамида;1-((4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифториирролидин-2-ил)метанола;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-3-хлор-К-фенилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-К-циклогексил-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5-ил)-К-циклогексил-3-метилбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3 -фторбензолсульфонамида;- 89 039908N-(4-(3-амино-Ш-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)-3-хлорбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3,4-дихлорбензолсульфонамида;4-(3-амино-Ш-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-гидроксициклоreксил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-(гидроксиметил)циклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-фтор-N-фенилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4ил)бензолсульфонамида;5-(2-хлор-4-((reксагидроциклопента[c]пиррол-2(Ш)-ил)сульфонил)фенил)-Ш-пиразоло[4,3Ь]пиридин-3-амина;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-хлор-2-фторфенил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6-сульфонамида;1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)-4-фторпирролидин-2карбоксамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(2,3-дихлорфенил)бензолсульфонамида;1-((4-(3-амино-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-1 -фенилметансульфонамида;N-(5-(N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метоксифенил)ацетамида;N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида;5-(4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илсульфонил)-2-хлорфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амина;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(3-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ола;N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3 -метоксибензолсульфонамида;4-(3-амино-Ш-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(4-гидрокси-4-(трифторметил)циклоreксил)-3метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-2ил)метанола;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-бензил-3-хлорбензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)пиридин-3-сульфонамида;5-(2-хлор-4-((3,3-дифторазетидин-1 -ил)сульфонил)фенил)-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3 -амина;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-трет-бутил-3-фторбензолсульфонамида;N1 -(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-N4-метилбензол-1,4дисульфонамида;N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(2,3-дифторфенил)бензолсульфонамида;N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)нафталин-2-сульфонамида;2-(1 -((4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-3ил)этанола;N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-3 -метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамида;4-ацетил-N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-3,4-дигидро-2H- 90 039908 бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6-сульфонамида;5-(2-хлор-4-((3-феноксиазетидин-1 -ил)сульфонил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-3 -амина;N-(4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида;2-(4-((4-(3 -амино-1 H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5 -ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пиперазин-2-ил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(3-хлорфенил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)бензолсульфонамида и5-(2-хлор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)сульфонил)фенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3амина.
- 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,3S)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1S,3S)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1S,3S)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил)N,3-диметилбензолсульфонамида;(1S,2R)-N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1сульфонамида;(S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида;(S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,4R)-4гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1S,3S)-3-(гидроксиметил)циклобутил)-3метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)бензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3метилбензолсульфонамида;(2R,4R)-1 -((4-(3 -амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3 -хлорфенил)сульфонил)-4фторпирролидин-2-карбоксамида;(R)-1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола;4-(3-амино-Ш-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)бензолсульфонамида;(1R,2S)-N-(4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1сульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1S,3S)-3-гидроксициклобутил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-αмино-1H-nирαзоло[4,3-b]nиридин-5-ил)-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-(Ί'рифторметил)циклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-πиразоло[4,3-b]πиридин-5-ил)-N-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-3-метилбензолсульфонамида;(S)-(1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-метилфенил)сульфонил)пирролидин-2ил)метанола;(S)-1-((4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлорфенил)сульфонил)пирролидин-3-ола;- 91 0399084-(3 -амино-1 H-пиразоло [4,3-Ь]пиридин-5 -ил)-N-((1 R,3R)-3 -гидроксициклобутил)-3 -метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-nиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-N-((1R,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-3метилбензолсульфонамида;4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,3S)-3-(гидроксиметил)циклобутил)бензолсульфонамида и4-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-3-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)бензолсульфонамида.
- 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
- 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
- 11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
- 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где композиция представлена в форме состава с замедленным высвобождением.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.13 или 14, где композиция составлена для инъекции.
- 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15, где композиция представлена в форме состава на основе микрочастиц и содержит один или несколько сополимеров полилактида и гликолида (PLGA).
- 17. Лекарственное средство для лечения повреждения сухожилия и/или связки, содержащее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.
- 18. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения повреждения сухожилия и/или связки.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662398865P | 2016-09-23 | 2016-09-23 | |
PCT/IB2017/055737 WO2018055551A1 (en) | 2016-09-23 | 2017-09-21 | Aza-indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201990765A1 EA201990765A1 (ru) | 2019-08-30 |
EA039908B1 true EA039908B1 (ru) | 2022-03-25 |
Family
ID=60164748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201990765A EA039908B1 (ru) | 2016-09-23 | 2017-09-21 | Азаиндазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10766894B2 (ru) |
EP (1) | EP3515913B1 (ru) |
JP (1) | JP7008065B2 (ru) |
KR (1) | KR102472017B1 (ru) |
CN (1) | CN109715629B (ru) |
AU (1) | AU2017332868B2 (ru) |
BR (1) | BR112019005318A2 (ru) |
CA (1) | CA3033253A1 (ru) |
CL (1) | CL2019000768A1 (ru) |
CO (1) | CO2019002618A2 (ru) |
CR (1) | CR20190144A (ru) |
CU (1) | CU24550B1 (ru) |
DO (1) | DOP2019000070A (ru) |
EA (1) | EA039908B1 (ru) |
EC (1) | ECSP19019613A (ru) |
ES (1) | ES2924104T3 (ru) |
IL (1) | IL264763B (ru) |
JO (1) | JOP20190053A1 (ru) |
MX (1) | MX2019003373A (ru) |
MY (1) | MY197464A (ru) |
PE (1) | PE20191006A1 (ru) |
PH (1) | PH12019500328A1 (ru) |
RU (1) | RU2758256C2 (ru) |
SG (1) | SG11201901249YA (ru) |
WO (1) | WO2018055551A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201900861B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20190053A1 (ar) * | 2016-09-23 | 2019-03-21 | Novartis Ag | مركبات أزا إندازول للاستخدام في إصابات الأوتار و/ أو الرباط |
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Jak激酶家族之小分子抑制劑 |
GB201813312D0 (en) | 2018-08-15 | 2018-09-26 | Modern Biosciences Ltd | Compounds and their therapeutic use |
EP4442315A2 (en) | 2019-01-11 | 2024-10-09 | Novartis AG | Lta4h inhibitor for the treatment or prevention of hidradenitis suppurativa |
TW202342048A (zh) | 2022-02-28 | 2023-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用lou064治療化膿性汗腺炎之方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014140065A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Sanofi | N-(4-(azaindazol-6-yl)-phenyl)-sulfonamides and their use as pharmaceuticals |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002222293A1 (en) | 2000-12-19 | 2002-07-01 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrazolo(3,4-c)pyridines as gsk-3 inhibitors |
JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
FR2871158A1 (fr) | 2004-06-04 | 2005-12-09 | Aventis Pharma Sa | Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
DE102004028862A1 (de) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck Patent Gmbh | 3-Aminoindazole |
PE20060373A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2 |
FR2889526B1 (fr) | 2005-08-04 | 2012-02-17 | Aventis Pharma Sa | 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
US9554319B2 (en) * | 2005-09-27 | 2017-01-24 | Qualcomm Incorporated | Channel handoff methods in wireless broadcast systems |
WO2008104473A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyriidine derivatives and their use as kinase inhibitors |
CN101790526A (zh) | 2007-06-08 | 2010-07-28 | 雅培制药有限公司 | 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物 |
US20110237633A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-09-29 | Bijoy Panicker | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
EP2464647B1 (en) | 2009-08-11 | 2016-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof |
IN2012DN03799A (ru) * | 2009-10-29 | 2015-08-28 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | |
EP2637660A4 (en) | 2010-11-08 | 2014-04-09 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | GRAS SYNTHASE ACID INHIBITORS |
WO2012158810A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
UA112028C2 (uk) * | 2012-12-14 | 2016-07-11 | Пфайзер Лімітед | Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора |
CN105991238A (zh) | 2015-03-06 | 2016-10-05 | 中兴通讯股份有限公司 | 信道状态信息的测量和反馈方法及发送端和接收端 |
WO2016161571A1 (en) * | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole and azaindazole btk inhibitors |
RU2749547C2 (ru) * | 2016-09-23 | 2021-06-15 | Новартис Аг | Индазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок |
JOP20190053A1 (ar) | 2016-09-23 | 2019-03-21 | Novartis Ag | مركبات أزا إندازول للاستخدام في إصابات الأوتار و/ أو الرباط |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0053A patent/JOP20190053A1/ar unknown
- 2017-09-21 RU RU2019111886A patent/RU2758256C2/ru active
- 2017-09-21 US US16/335,496 patent/US10766894B2/en active Active
- 2017-09-21 AU AU2017332868A patent/AU2017332868B2/en not_active Ceased
- 2017-09-21 CN CN201780057672.8A patent/CN109715629B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-09-21 CA CA3033253A patent/CA3033253A1/en active Pending
- 2017-09-21 KR KR1020197010513A patent/KR102472017B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-21 PE PE2019000681A patent/PE20191006A1/es unknown
- 2017-09-21 EA EA201990765A patent/EA039908B1/ru unknown
- 2017-09-21 CR CR20190144A patent/CR20190144A/es unknown
- 2017-09-21 ES ES17788297T patent/ES2924104T3/es active Active
- 2017-09-21 SG SG11201901249YA patent/SG11201901249YA/en unknown
- 2017-09-21 CU CU2019000029A patent/CU24550B1/es unknown
- 2017-09-21 MX MX2019003373A patent/MX2019003373A/es unknown
- 2017-09-21 WO PCT/IB2017/055737 patent/WO2018055551A1/en unknown
- 2017-09-21 MY MYPI2019000712A patent/MY197464A/en unknown
- 2017-09-21 JP JP2019515597A patent/JP7008065B2/ja active Active
- 2017-09-21 EP EP17788297.4A patent/EP3515913B1/en active Active
- 2017-09-21 BR BR112019005318A patent/BR112019005318A2/pt active Search and Examination
-
2019
- 2019-02-10 IL IL264763A patent/IL264763B/en active IP Right Grant
- 2019-02-11 ZA ZA2019/00861A patent/ZA201900861B/en unknown
- 2019-02-15 PH PH12019500328A patent/PH12019500328A1/en unknown
- 2019-03-20 EC ECSENADI201919613A patent/ECSP19019613A/es unknown
- 2019-03-20 DO DO2019000070A patent/DOP2019000070A/es unknown
- 2019-03-21 CO CONC2019/0002618A patent/CO2019002618A2/es unknown
- 2019-03-22 CL CL2019000768A patent/CL2019000768A1/es unknown
-
2020
- 2020-07-28 US US16/941,395 patent/US11203595B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014140065A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Sanofi | N-(4-(azaindazol-6-yl)-phenyl)-sulfonamides and their use as pharmaceuticals |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GEOFFROY NOURISSAT, FRANCIS BERENBAUM, DELPHINE DUPREZ: "Tendon injury: from biology to tendon repair", NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 11, no. 4, 1 January 2015 (2015-01-01), GB , pages 223 - 233, XP055426579, ISSN: 1759-4790, DOI: 10.1038/nrrheum.2015.26 * |
US -A1-2008020768 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2758256C2 (ru) | Азаиндазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок | |
CN100482223C (zh) | 用作5-ht6和/或5-ht75-羟色胺受体的配体的5-卤代-色胺衍生物 | |
BR112014017840B1 (pt) | Compostos terapeuticamente ativos, sua composição farmacêutica e seu uso | |
WO2005020882A2 (ja) | S1p受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途 | |
BR112014009306B1 (pt) | Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1 | |
AU2017332867B2 (en) | Indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries | |
BR112020008371A2 (pt) | novos derivados de alcoxiamino para tratamento de dor e condições relacionadas à dor | |
JP2019517500A (ja) | 動物及びヒトの抗トリパノソーマならびに抗リーシュマニア薬 | |
JPWO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドff受容体拮抗剤 | |
RU2818677C2 (ru) | Ингибитор egfr для лечения рака | |
JP2022532526A (ja) | Hbv感染又はhbv誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体 | |
TW200524871A (en) | Chemical compounds |