KR20190053224A - 힘줄 및/또는 인대 손상에 사용하기 위한 아자-인다졸 화합물 - Google Patents

힘줄 및/또는 인대 손상에 사용하기 위한 아자-인다졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00133
,
본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 약리활성제 및 약학적 조성물의 조합물을 제공한다.

Description

힘줄 및/또는 인대 손상에 사용하기 위한 아자-인다졸 화합물
본 발명은 아자-인다졸 화합물, 힘줄 및/또는 인대 손상 치료를 위한 이의 용도 및 상기 화합물을 이용한 힘줄 및/또는 인대 손상 치료 방법을 제공한다.
힘줄과 인대는 각각 근육과 뼈를, 그리고 뼈와 뼈를 연결함으로써 근골격계의 필수적인 부분을 구성한다. 힘줄과 인대 둘 다는 동일한 분화 과정을 통해 생성된다(Schweitzer, R. et al. Development, 2001 Oct;128(19):3855-66). 발달 및 회복 과정 중에 다수의 특이적 성장 인자 및 전사 인자가 테노제네시스(tenogenesis)에 관여함이 밝혀졌지만, 힘줄 병리학에 대한 상세한 이해는 여전히 초기에 머물러 있다.
힘줄 생물학에 관한 리뷰(Duprez D. et al., Nature, 2015, 11, 223-233)는 현재까지 힘줄 생물학에서 이루어진 발전 내용을 요약하고, 힘줄 손상의 효과적인 치료가 여전히 필요함을 강조하고 있다.
지금까지, 힘줄 파열의 치료 기준은 수술이지만, 물리치료가 힘줄 변성에 사용되고 있다.
현재 힘줄 손상에 대한 임상 시험을 거치고 있는 접근법 중에는 세포 요법 및 혈소판 풍부 혈장이 있다.
힘줄 및 인대 손상 치료에 유용한 화합물을 개발할 필요가 있다. 그러한 화합물은 그 중에서도, 특히 힘줄 및 인대 회복을 위한, 힘줄 및 인대 손상 치료에서 활용될 것이다.
본 발명은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 약학적 조성물 및 이의 조합물을 제공하는데, 이러한 화합물은 스클레락시스(scleraxis) 유전자 발현 유도물질이다. 또한, 본 발명은 필요로 하는 대상체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 힘줄 및/또는 인대 손상 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 구현예가 본 설명에 기술된다.
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 I]
Figure pct00001
.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 약학적 조합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 힘줄 및/또는 인대 손상 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 I]
Figure pct00002
(화학식에서,
R1은 C1-C3알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 NHSO2(CH2)nR3 또는 SO2NR5R6으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 R4로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록실로 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; 융합된 두고리 방향족 고리 시스템으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, C1-C3알콕시, 시아노, C1-C3알킬, 하이드록실, 할로C1-C3알킬, NHC(O)CH3, 할로C1-C3알콕시, SO2NH(CH3)으로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는
인접한 탄소 원자에서의 두 개의 R4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리를 형성하는데, 상기 헤테로고리는 페닐 고리에 융합되고 C(O)CH3으로 선택적으로 치환된 것이고;
R5는 H, C1-C3알킬로부터 선택되고;
R6은 R7로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 옥소로 1회 이상 선택적으로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로고리 비방향족 고리; 벤질로부터 선택되고;
R7은 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C3알킬, C(O)OH, 하이드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는
R5 및 R6은 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R8로 1회 이상 선택적으로 치환된 것임); 6 내지 8원 포화 두고리 시스템을 형성하고;
R8은 할로겐; 하이드록시C1-C3알킬; C(O)NH2; 하이드록실; 하이드록실로 선택적으로 치환된 할로C1-C3알킬; 페녹시; SO2C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택됨).
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb)의 화합물 및 이의 염뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 이성 내부 부가 생성물 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환 포함) 및 본질적으로 형성된 모이어티도 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "C1-C3알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화는 포함하지 않으며, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C1-C3알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필)을 포함한다.
본 설명에 사용되는 용어 "하이드록시C1-C3알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭하며, 이때, Ra는 위에서 정의된 바와 같은 C1-3알킬이다. 하이드록시C1-C3알킬의 예는 하이드록시-메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 설명에 사용되는 용어 "C3-C6시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C4-C6시클로알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C4-C6시클로알킬의 예는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 설명에 사용되는 용어 "C1-C3알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 위에서 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3알킬 라디칼이다. C1-C3알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "할로겐C1-C3알킬" 또는 "할로C1-C3알킬"은 위에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C3알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 설명에 사용되는 용어 "할로C1-C3알콕시"는 위에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. 할로C1-C3알콕시의 예는 트리플루오로메톡시를 포함한다.
페닐 고리의 인접한 탄소 원자에서의 두 개의 R4를 지칭할 때 본 설명에 사용되는 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리"는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 비방향족 고리를 지칭하며, 디옥솔란, 모르폴린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
R6과 관련하여 본 설명에 사용되는 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로고리 비방향족 고리"는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 또는 6원 포화 또는 불포화 고리(이때, 이 고리는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨)를 지칭하며, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
R5 및 R6이, 그것들이 부착되는 N 원자와 함께 지칭될 때 본 설명에 사용되는 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리"는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5 또는 6원 N-함유 포화 또는 불포화 고리를 지칭하며, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 그것은 피롤리딘이다.
R5 및 R6이, 그것들이 부착되는 N 원자와 함께 지칭될 때 본 설명에 사용되는 용어 "6 내지 8원 포화 두고리 시스템"은 6, 7 또는 8원 N-함유 포화 두고리 시스템을 지칭하고, 헥사하이드로시클로펜타피롤, 아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 설명에 사용되는 용어 "1회 이상 선택적으로 치환된"은 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회를 의미한다.
본 설명에 사용되는 "힘줄"은 근육과 뼈를 연결하고, 긴장을 견딜 수 있는 결합조직을 지칭한다. 바람직하게는, 힘줄은 아킬레스힘줄 또는 회전근개힘줄을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 "인대"는 뼈와 뼈를 연결하는 결합조직을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "힘줄 손상"은 급성 손상과 만성 손상을 모두 포함한다. 급성 손상은 예를 들어, 힘줄의 부분 또는 완전 파열을 초래하는 외상성 이벤트의 결과이다. 만성 손상은 힘줄의 파열 없이 힘줄 변성을 초래하는 손상이다. 급성 손상은 또한, 만성 손상에 더하여 발생하여 변성된 힘줄의 추후 부분 또는 완전 파열을 초래할 가능성이 있다.
본 설명에 사용되는 용어 "인대 손상"은 급성 손상과 만성 손상을 모두 포함한다. 급성 손상은 예를 들어, 인대의 부분 또는 완전 파열을 초래하는 외상성 이벤트의 결과이다. 만성 손상은 인대의 파열 없이 인대 변성을 초래하는 손상이다. 급성 손상은 또한, 만성 손상에 더하여 발생하여 변성된 인대의 추후 부분 또는 완전 파열을 초래할 가능성이 있다.
본 설명에 사용되는 용어 "테노제네시스(tenogenesis)"는 힘줄 또는 인대 조직의 생성을 지칭한다.
인대 조직의 생성은 리가멘토제네시스(ligamentogenesis)라고도 지칭될 수 있다. 테노제네시스는 스클레락시스 유전자 발현, 테노모둘린(tenomodulin) 유전자 발현 및/또는 콜라겐 I형(Col1a2)의 유도에 의해 달성될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 II]
Figure pct00003
(화학식에서, R1, R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIa)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 IIa]
Figure pct00004
(화학식에서, R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIb)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 IIb]
Figure pct00005
(화학식에서, R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다
[화합식 III]
Figure pct00006
(화학식에서, R1 및 R3은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIIa)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 IIIa]
Figure pct00007
(화학식에서, R3은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIIb)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 IIIb]
Figure pct00008
(화학식에서, R3은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
본 발명의 다양한 열거된 구현예가 본 설명에 기술된다. 각 구현예에 명시된 특징은 본 발명의 추가적인 구현예를 제공하기 위하여 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다.
구현예 1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00009
(화학식에서,
R1은 C1-C3알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 NHSO2(CH2)nR3 또는 SO2NR5R6으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 R4로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록실로 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; 융합된 두고리 방향족 고리 시스템으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, C1-C3알콕시, 시아노, C1-C3알킬, 하이드록실, 할로C1-C3알킬, NHC(O)CH3, 할로C1-C3알콕시, SO2NH(CH3)으로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는
인접한 탄소 원자에서의 두 개의 R4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리를 형성하는데, 상기 헤테로고리는 페닐 고리에 융합되고 C(O)CH3으로 선택적으로 치환된 것이고;
R5는 H, C1-C3알킬로부터 선택되고;
R6은 R7로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 옥소로 1회 이상 선택적으로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로고리 비방향족 고리; 벤질로부터 선택되고;
R7은 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C3알킬, C(O)OH, 하이드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는
R5 및 R6은 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R8로 1회 이상 선택적으로 치환된 것임); 6 내지 8원 포화 두고리 시스템을 형성하고;
R8은 할로겐; 하이드록시C1-C3알킬; C(O)NH2; 하이드록실; 하이드록실로 선택적으로 치환된 할로C1-C3알킬; 페녹시; SO2C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택됨).
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (II)의 화합물
[화학식 II]
Figure pct00010
.
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIa)의 화합물
[화학식 IIa]
Figure pct00011
.
구현예 4. 구현예 1 또는 2에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIb)의 화합물
[화학식 IIb]
Figure pct00012
.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 임의의 구현예에 있어서,
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 R7로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이고;
R7은 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C3알킬, 하이드록실-C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 임의의 구현예에 있어서,
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 R7로 1회 또는 2회 치환된 시클로부틸이고;
R7은 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
구현예 7. 구현예 1 내지 5 중 임의의 구현예에 있어서,
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 하이드록실 또는 하이드록시C1-C3알킬로 1회 치환된 시클로펜틸인 화합물.
구현예 8. 구현예 1 내지 5 중 임의의 구현예에 있어서,
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 R7로 1회 또는 2회 치환된 시클로헥실이고;
R7은 하이드록실 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
구현예 9. 구현예 1 내지 4 중 임의의 구현예에 있어서, R5 및 R6은 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, R8로 1회, 2회 또는 3회 치환된 5원 헤테로고리 비방향족 고리를 형성하고;
R8은 할로겐, 하이드록실-C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
구현예 10. 구현예 1에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (III)의 화합물
[화학식 III]
Figure pct00013
.
구현예 11. 구현예 10에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIIa)의 화합물
[화학식 IIIa]
Figure pct00014
.
구현예 12. 구현예 10에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (IIIb)의 화합물
[화학식 IIIb]
Figure pct00015
.
구현예 13. 구현예 1 또는 10 내지 12 중 임의의 구현예에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물로서,
R3은 R4로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 할로겐, C1-C3알콕시, 시아노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
구현예 14. 구현예 13에 있어서, R3은 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 15. 구현예 1에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로-3-플루오로벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)시클로헥산설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
5-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-시아노벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드;)
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시-5-메틸벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-페닐벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디클로로벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-플루오로-N-페닐벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드;
5-(2-클로로-4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-1-페닐메탄설폰아미드;
N-(5-(N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설파모일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
5-(4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일설포닐)-2-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-메톡시벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-벤질-3-클로로벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)피리딘-3-설폰아미드;
5-(2-클로로-4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-tert-부틸-3-플루오로벤젠설폰아미드;
N1-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-N4-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)나프탈렌-2-설폰아미드;
2-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)에탄올;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-아세틸-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드;
5-(2-클로로-4-((3-페녹시아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
2-(4-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피페라진-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-클로로페닐)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드; 및
5-(2-클로로-4-((3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민.
구현예 16. 구현예 15에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
(1S,2R)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(2R,4R)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
(R)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드; 및
4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
구현예 17. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 18. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
구현예 19. 의약으로서 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물.
구현예 20. 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물.
구현예 21. 구현예 20에 있어서, 힘줄 손상은 힘줄 부분 파열인 것인 화합물.
구현예 22. 구현예 20에 있어서, 힘줄 손상은 힘줄 완전 파열인 것인 화합물.
구현예 23. 구현예 20에 있어서, 힘줄 손상은 힘줄 변성인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 24. 구현예 20 내지 23 중 임의의 구현예에 있어서, 힘줄은 아킬레스힘줄인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 25. 구현예 20 내지 23 중 임의의 구현예에 있어서, 힘줄은 회전근개힘줄인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 26. 인대 손상의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 인대 손상은 인대 부분 파열인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 28. 구현예 26에 있어서, 인대 손상은 인대 완전 파열인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 29. 구현예 26에 있어서, 인대 손상은 인대 변성인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 30. 구현예 19 내지 29 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드인 화합물.
구현예 31. 구현예 19 내지 29 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드인 화합물.
구현예 32. 구현예 19 내지 29 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드인 화합물.
구현예 33. 구현예 19 내지 29 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드인 화합물.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 예를 들어, 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물로서, 예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한, 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하고자 한 것이다. 광학 활성 (R)-이성질체와 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 종래의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스-배열 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한, 포함되어야 한다.
본 설명에 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히, "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 식으로든 바람직한 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생적인 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제공한다.
본 설명에 주어진 임의의 화학식은 또한, 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태도 나타내고자 한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 설명에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I가 포함된다. 본 발명은 본 설명에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
나아가, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 향상으로 인한 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 맥락에서 중수소는 화학식 (I)의 화합물의 치환체로 간주된다고 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 설명에 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재도와 천연 존재도 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉, 수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서의 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액에서 화학식 (I)의 화합물과 공-결정 형성제와의 접촉 및 그에 의해 형성된 공-결정의 단리를 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기술된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 설명에 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이의 조합물을 포함한다(예를 들어, 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성이지 않다면, 치료 조성물 또는 약학적 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할, 예를 들어, 증상을 호전시키거나 병태를 경감시킬, 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.
본 설명에 사용되는, 임의의 질병 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 일 구현예에서, 질병 또는 장애를 호전시키는 것(즉, 질병 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별할 수 없을 것들을 포함한 적어도 1종 이상의 물리적 파라미터를 경감 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 물리적으로, (예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다에 의해 조정하는 것을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이익을 얻을 경우 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 설명에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서 (특히, 청구범위의 맥락에서) 사용되는 단수형 용어("a", "an", "the") 및 비슷한 용어는 본 설명에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 다를 포함시키는 것으로 해석되어야 한다.
본 설명에 기술된 모든 방법은 본 설명에서 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백하게 달리 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 설명에 제공된 모든 예, 또는 예시적인 언어(예컨대, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상 이성질적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50% 거울상 이성질체 과량, 적어도 60% 거울상 이성질체 과량, 적어도 70% 거울상 이성질체 과량, 적어도 80% 거울상 이성질체 과량, 적어도 90% 거울상 이성질체 과량, 적어도 95% 거울상 이성질체 과량, 또는 적어도 99% 거울상 이성질체 과량을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 설명에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성요소의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예컨대, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된, 이의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해, 광학적 거울상체로 분리될 수 있다. 따라서, 특히, 염기성 모이어티는 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-설폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학적 거울상체로 분해하는 데 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한, 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
나아가, 그의 염을 포함한, 본 발명의 화합물은 또한, 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 약학적으로 허용 가능한 용매(물 포함)로 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 아우르고자 한 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 그러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
염, 수화물 및 용매화물을 포함한, 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00016
화학식 (I)의 화합물로서 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 디옥산, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 및 적합한 촉매, 바람직하게는 예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(Ph3)4)과 같은 팔라듐 기반 촉매의 존재 하에 화학식 (I-1)의 화합물로서 X1은 할로겐, 예컨대, 클로로인 화합물을, 화학식 (I-2)의 화합물로서 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같고 X2는 할로겐 또는 보론산 유도체인 화합물과 커플링시킴으로써 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. X2가 예컨대, 보론산 피나콜레이트와 같은 보론산 유도체일 때, 커플링은 예컨대, 소듐 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 이루어질 수 있다. X2가 예컨대, 브로마이드와 같은 할로겐일 때, 커플링은 예컨대, 헥사메틸디틴과 같은 스탄난의 존재 하에 이루어질 수 있다.
화학식 (I-1) 및 (I-2)의 화합물은 더 아래의 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 1a
Figure pct00017
화학식 (I)의 화합물로서 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 다음 단계를 수행함으로써 반응식 1a에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 화학식 (I-3)의 화합물로서 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트, 및 적합한 촉매, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(dppf))의 존재 하에 화학식 (I-2)의 화합물로서 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같고 X2는 할로겐, 예컨대, 브로모인 화합물을, 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 (I)의 화합물로서 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서 화학식 (I-3)의 화합물로서 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 R1 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을, 하이드라진 함유 용액으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴은 더 아래의 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00018
화학식 (II)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 다음 단계를 수행함으로써 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘은 예컨대, 황산과 같은 적합한 산의 존재 하에 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 예컨대, 질산과 같은 니트로화제로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민은, 적합한 용매, 예컨대, 메탄올 중 적합한 촉매, 예컨대, 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 적합한 수소화제, 예컨대, H2의 존재 하에 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 수소화에 의해 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 (II-2)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘 중에 적합한 염기, 예컨대, 디이소프로필 에틸아민의 존재 하에, 화학식 (II-5)의 화합물로서 R1은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을, 화학식 (II-6)의 화합물로서 R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 4: 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민은, 적합한 용매, 예컨대, 디옥산의 존재 하에, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(Ph3)4)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예컨대, 헥사메틸디틴과 같은 스탄난의 존재 하에 화학식 (II-2)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 커플링되어 화학식 (II)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을 제공한다.
반응식 2a
Figure pct00019
화학식 (II)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 다음 단계를 수행함으로써 반응식 2a에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴은 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 아세테이트의 존재 하에, 예컨대, 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 예컨대, 비스(피나콜라토)디보론과 같은 붕소화제의 존재 하에 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴로부터 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 (II-3)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트, 및 적합한 촉매, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(dppf))의 존재 하에, 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴을 화학식 (II-2)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물(이는 반응식 2에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 (II)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서 화학식 (II-3)의 화합물로서 R1, R5 및 R6은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을 하이드라진 함유 용액과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00020
화학식 (III)의 화합물로서 R1 및 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 다음 단계를 수행함으로써 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 화학식 (III-2')의 화합물로서 R1 및 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 예컨대, 디이소프로필 에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (III-5)의 화합물로서 R1은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을, 화학식 (III-6)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 (III-2)의 화합물로서 R1 및 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 포타슘 아세테이트와 같은 적합한 염기 및 예컨대, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)과 같은 적합한 촉매 및 예컨대, 트리시클로헥실포스핀(PCy3)과 같은 적합한 리간드의 존재 하에, 화학식 (III-2')의 화합물로서 R1 및 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을 예컨대, 비스(피나콜라토)디보론과 같은 적합한 붕소화제로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 (III)의 화합물로서 R1 및 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 소듐 카보네이트와 같은 적합한 염기, 및 예컨대, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중의 예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2)와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 화학식 (III-2)의 화합물로서 R1 및 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을, 반응식 2에 기술된 바와 같이 수득될 수 있는 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
반응식 3a
Figure pct00021
화학식 (IIIa)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 다음 단계를 수행함으로써 반응식 3a에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴은 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트, 및 적합한 촉매, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(dppf))의 존재 하에, 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴을 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린과 결합시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 (IIIa-3)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중 예컨대, 디이소프로필 에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴을 화학식 (III-6)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 (IIIa)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 화학식 (IIIa-3)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서 하이드라진 함유 용액으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
반응식 3b
Figure pct00022
화학식 (IIIb)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 다음 단계를 수행함으로써 반응식 3b에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 화학식 (IIIb-2')의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중 예컨대, 디이소프로필 에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 4-브로모-3-메틸아닐린을 화학식 (III-6)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴은 적합한 용매, 예컨대, 디옥산 중에서 예컨대, 포타슘 아세테이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴을 예컨대, 비스(피나콜라토)디보론과 같은 적합한 붕소화제로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 (IIIb-3)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트, 및 적합한 촉매, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(dppf))의 존재 하에, 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴을, 화학식 (IIIb-2')의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 4: 화학식 (IIIb)의 화합물로서 R3은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 화학식 (IIIb-3)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서 하이드라진 함유 용액으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3)의 화합물은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서 화학식 (I-1), (I-3), (II-3), (IIIa-3), (IIIb-3)의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 나아가, 본 방법의 임의의 단계에서 수득될 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계들이 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 본래의 장소에 생성되거나, 반응 구성요소들이 그것들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용되는, 본 방법의 임의의 변형예를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-1)의 화합물을 화학식 (I-2)의 화합물과 커플링시켜 본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
b) 그렇게 수득될 수 있는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 단계.
추가적인 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-3)의 화합물을 하이드라진으로 처리하는 단계;
b) 그렇게 수득될 수 있는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 조성물은 본 설명에 기술된 것들과 같은, 적어도 2종의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균한 것이다. 약학적 조성물은 힘줄 주위 투여, 힘줄 내 투여 또는 경피 투여와 같은 특정 투여 경로를 위하여 제형화될 수 있다.
일부 주사 가능한 조성물은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액이다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 기타 치료적으로 가치가 큰 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 활성 성분을 함유하거나 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다. 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 및 에탄올이 본 발명의 화합물을 포함하는 주사 가능한 제형에 이용될 수 있다.
추가적인 특정 구현예에서, 본 발명은 또한, 활성 성분(약물)으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)를 포함하는 (특히 주사를 위한) 미세입자 제형 형태의 지속 방출 제형에 관한 것이다.
여기서, 약물은 2종 이상의 상이한 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)로 구성된 생분해성 중합체 매트릭스 내로 혼입된다. PLGA는 100:0 내지 0:100, 바람직하게는 75:20 내지 20:75, 더욱 바람직하게는 50:50의 락티드: 글리콜리드 단량체 비율을 갖는다.
바람직하게는, PLGA(들)는 약 10 내지 70 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 미세입자 제형은 50:50 몰 비율에서 최대 75:25 몰 비율의 DL-락티드 및 글리콜리드의 공중합체를 함유하며, 고유 점도가 0.15 내지 0.60 dL/g 범위이며, 에스테르 또는 산 말단 기, 분지형 또는 선형 또는 둘 다가 조합된 공중합체 플러스 약물을 함유한다. 미세입자 내로 혼입된 약물은 바람직하게는 1 내지 25%, 특히 2 내지 10% (w/w) 범위이다. 미세입자는 크기가 바람직하게는 5 내지 100, 예컨대, 5 내지 25미크론 범위인 덩어리를 의미하도록 제형화된다. 미세입자의 집단은 22게이지 이상의 니들 사이로 전달되도록 제형화된다.
등장성을 달성하고 주사능(syringeability)을 촉진하기 위하여 카복시메틸 셀룰로스 소듐, 만니톨 또는 폴록사머 또는 이의 둘 또는 전부의 조합과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 추가적인 부형제가 미세입자 제형에 첨가될 수 있다.
미세입자 제형은 다음 방법 단계 (a) 내지 (e)에 따라 제조될 수 있다:
(a) 약물을 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 폴리(락트-코-글리콜)산 공중합체 유기 용액에 용해시켜 약물 용액을 생성하는 단계;
(b) 예를 들어, 가열 챔버를 이용하여 약물-PLGA 용액을 처리하여 용매가 10,000 ppm 이하, 예컨대, 100 내지 5000 ppm의 양으로 남아있도록 용매를 제거하고; 생성된 용액을 예를 들어, 0.5 내지 2중량%, 예컨대 1중량%의 양으로 폴리비닐 알코올과 같은 적절한 유화제를 함유하는 수상 내로 첨가하여 생성된 용액을 미세액적으로 유화시키는 단계;
(c) 진공 여과 또는 바람직하게는 원심분리를 이용하여 바람직하게는 제어 방출 또는 지속 방출 미세입자를 수집하는 단계;
(d) 바람직하게는 제2 건조 단계를 이용하여 잔류 용매를 제거하는 단계, 특히 동결 건조하는 단계; 및
(e) 바람직하게는 체, 예컨대, 150미크론 체를 이용하여 수집된 제어 방출 또는 지속 방출 미세입자를 체질하는 단계.
단계 (a)에서 미세입자의 제조를 위해 1차 용매로서 사용되는 특별한 유기 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄(DCM) 및 에틸 아세테이트(EA)이고, 이는 단독으로 또는 조합하여 또는 메탄올(MeOH) 및/또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 조합하여 사용된다. 예를 들어, DCM/EA 혼합물 중 DCM의 부피 점유율은 5% 내지 50% 범위일 수 있다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 가치 있는 약리학적 성질, 예컨대, 실시예에 제공된 바와 같은 시험관 내 및 생체 외 시험에서 나타난 바와 같이, 스클레락시스, 테노모둘린과 같은 힘줄 마커 및/또는 하류 세포 외 기질(ECM) 유전자, 예컨대, 콜라겐 1a2형 유도를 나타내며, 따라서 치료를 위한 것임, 또는 연구용 화학물질로서의 용도, 예컨대, 도구 화합물로서의 용도를 보여준다.
특히 관심 있는 본 발명의 화합물은 본 설명에 기술된 생물학적 검정에서 양호한 효능을 갖는다. 또 다른 양태에서, 그것들은 유리한 안전성 프로파일을 가질 것이다. 또 다른 양태에서, 그것들은 유리한 약물동역학 성질을 보유할 것이다. 나아가, 이상적인 약물 후보는 안정적이고, 비흡습성이며 용이하게 제형화되는 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 스클레락시스 유도 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 스클레락시스는 힘줄 세포 특이적 전사 인자이다. 문헌에 근거하면, 스클레락시스는 힘줄 세포 분화 경로에서 조기에 작용하는 것으로 보이며, 힘줄 세포의 전구세포(힘줄 줄기세포)의 마커이자 생체 내 성숙한 힘줄 세포의 마커이다. 따라서, 이론에 얽매이게 되기를 바라지는 않지만, 이러한 성질이 본 발명의 화합물이 힘줄 및/또는 인대 손상 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다고 간주된다.
스클레락시스의 유도는 실시예에 기술된 시험관 내 및 생체 외 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한, 테노모둘린 및 콜라겐 I형(Col1a2) 유도 성질을 갖는다. 테노모둘린(Tnmd) 유전자는 힘줄 세포에서 농축되어 있고 테노제네시스와 관련이 있는 것으로 밝혀져 있는 한편, 힘줄 콜라겐 I형(Col1a2)의 증가는 힘줄 생성과 관련된 분화보다는 2차적이며, 적절한 치유에 필수적이다. 따라서, 이론에 얽매이게 되기를 바라지는 않지만, 이러한 성질이 본 발명의 화합물이 힘줄 및/또는 인대 손상 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다고 간주된다.
테노모둘린 및 콜라겐 I형(Col1a2)의 유도는 실시예에 기술된 생체 외 검정에 의해 측정될 수 있다.
스클레락시스 유도물질로서의 활성을 고려하면, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 힘줄 및/또는 인대 손상과 같은, 스클레락시스의 유도에 반응하는 (특히 치료적으로 유익한 방식으로 의미가 있는) 병태의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 만성 힘줄 손상의 치료에 유용할 수 있는데, 만성 힘줄 손상은 힘줄 변성을 초래할 수 있다. 그것들은 또한, 힘줄 변성의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 힘줄 부분 또는 완전 열상과 같은 급성 힘줄 손상의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 만성 인대 손상의 치료에 유용할 수 있는데, 만성 인대 손상은 인대 변성을 초래할 수 있다. 그것들은 또한, 인대 변성의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 인대 부분 또는 완전 열상과 같은 급성 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다. 힘줄 및 인대의 부분 또는 완전 열상은 MRI(자기 공명 영상화) 또는 초음파와 같은 당업자에게 공지된 기술에 의해 결정될 수 있다.
따라서, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 치료법에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 추가적인 구현예에서, 치료법은 스클레락시스의 유도에 의해 치료될 수 있는 질병을 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열, 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
힘줄 및 인대 손상은 MRI(자기 공명 영상화) 및 초음파와 같은 기술을 이용하여 숙련된 의사가 확인할 수 있다.
따라서, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 치료법은 스클레락시스의 유도에 의해 치료될 수 있는 질병을 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열 또는 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 허용 가능한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함하는 스클레락시스의 유도에 의해 치료되는 질병의 치료 방법을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열 또는 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
따라서, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 추가적인 구현예에서, 의약은 스클레락시스의 유도에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료를 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열 또는 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 부분 파열, 힘줄 완전 파열 또는 힘줄 변성의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 부분 파열, 인대 완전 파열 또는 인대 변성의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 부분 파열, 힘줄 완전 파열 또는 힘줄 변성의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 부분 파열, 인대 완전 파열 또는 인대 변성의 치료에 사용하기 위한 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄은 아킬레스힘줄이다. 또 다른 구현예에서, 힘줄은 회전근개힘줄이다.
또한, 스클레락시스 및 기타 힘줄 관련 유전자(테노모둘린 및 콜라겐)의 유도물질로서 표 1에 나타낸 화합물은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 표 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
n.d.: 결정되지 않음
표 1에 나타낸 화합물은 또한, JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 억제제로서 생화학적 활성을 나타낸다.
JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 활성 측정에 사용된 검정법은 아래에 기술하였다:
기질 펩티드 인산화를 측정하는 키나제 선택성 패널이 재조합 인간 Jak1(aa 866-1154), Jak2(aa808-1132), Jak3(aa811-1124) 및 Tyk2(aa888-1187)에 대하여 설치되었다. 기술된 검정법에 사용된 기술은 전기장에서의 기질 및 생성물의 분리 및 정량화를 기반으로 한다. 키나제 반응의 과정에서, 펩티드 기질은 키나제에 의해 인산화된다. 포스페이트 잔기의 이동 또한, 두 개의 추가적인 음전하 도입을 유발하여 인산화되지 않은 펩티드와 비교하여 포스포-펩티드의 순전하의 변화를 초래한다. 이러한 전하 차로 인해, 인산화된 펩티드와 인산화되지 않은 펩티드가 전기장에서 상이한 속도로 이동한다.
적용된 방법에서, 이러한 분리는 12개 샘플의 동시 분석을 위한 복합 모세관 시스템을 함유하는 칩("12-시퍼(sipper) 칩", 캘리퍼 테크놀로지스 코포레이션(Caliper Technologies Corp.), 미국 마운틴뷰 소재) 내부에서 발생한다. 모세관 시스템에서 펩티드 검출 및 정량화를 허용하기 위하여, 펩티드는 형광 라벨(플루오레세인)을 수반한다. 이 라벨로, 레이저 및 검출 시스템 장치(LC3000, 캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Sciences))를 통한 형광 강도에 의해 펩티드가 정량화될 수 있다.
검정법은 384-웰, 저부피 마이크로적정 분석 플레이트에서 9 ul의 최종 반응 부피로 수행되었다. DMSO에 희석된 화합물의 존재 또는 부존재 하에 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 uM Na3VO4, 10 mM β-글리세롤포스페이트, 특정 농도의 MgCl2(Jak1 12 mM, Jak2 및 Tyk2 9 mM, Jak3 1.5 mM) 및 45 uM ATP에 각각의 키나제 3 nM을 각 효소에 특이적인 형광 라벨링된 기질 펩티드 2 uM(Jak1 및 Jak3 기질 FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2, Jak2 및 Tyk2 기질 5(6)-카르복시플루오레세인-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK)과 함께 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하여 용량-반응 곡선을 생성하였다. 15 ul 정지 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% 캘리퍼 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% Brij35)을 첨가하여 키나제 반응을 종결시켰다.
종결된 키나제 반응물이 있는 플레이트를 판독을 위해 캘리퍼 LC3000 워크스테이션(캘리퍼 테크놀로지스 코포레이션, 미국 마운틴뷰 소재)으로 옮겼다. 인산화된 펩티드의 상대적인 양 r을 기질 피크의 높이 s와 생성물 피크의 높이 p를 이용하여 계산하였다: r = p/(p+s).
표 1에 나타낸 생화학적 활성을 고려하면, 이론에 얽매이게 되기를 바라지는 않으나, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 TYK2의 억제는 힘줄 및/또는 인대 손상에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 가설을 세울 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK1 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK1 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK3 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK3 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK1/TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK1/TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
JAK 억제제로서의 공지된 활성을 고려하면, 표 2에 나타난 다음의 화합물 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 표 2의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제들과 동일한 약학적 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에 투여될 때 치료적으로 활성이 있거나 치료 활성을 증진시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 동시, 개별, 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 치료법은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료이다. 조합된 제제로서 제공된 제품은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 기타 치료제(들)을 동일한 약학적 조성물 내에 함께, 또는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 기타 치료제(들)을 개별 형태로, 예컨대, 키트의 형태로, 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 또 다른 치료제(들)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약학적 조성물은 위에 기술된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 개별적 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하는데, 2종 이상의 개별적 약학적 조성물 중 적어도 1종은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상을 치료하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하는데, 이때, 의약은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상을 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하는데, 이때, 이 의약은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공하는데, 이때, 화학식 (I)의 화합물은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하는데, 이때, 이 다른 치료제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하는데, 이때, 화학식 (I)의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하는데, 이때, 이 다른 치료제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 약학적 조성물, 또는 이의 조합물의 치료적으로 유효한 투여량은 대상체, 체중, 연령 및 개별적인 상태, 치료되는 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 의존한다. 통상의 지식을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 예방, 치료 또는 이의 진행의 억제에 필수적인 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
위에 언급된 투여량 특성은 유리하게도 포유동물, 예컨대, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 표본을 이용한 시험관 내 및 생체 내 시험에서 증명할 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예컨대, 수용액의 형태로, 및 생체 내에서 힘줄 주위로 또는 힘줄 내로, 예컨대, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3몰 내지 10-9몰 농도의 범위일 수 있다. 시험관 내에서 치료적으로 유효한 양은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
도 1은 PBS 완충액 pH 7.4 (v/v), 1% 트윈(Tween®) 20, DL = 약물 부하에서 시간 경과에 따른 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드의 미세입자 제형의 누적 방출을 그래프로 보여 준다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것으로, 본 발명에 대한 제한인 것으로 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압 하에서, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 일반적인 분석방법, 예컨대, 미세분석 및 분광학적 특징, 예컨대, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당해 분야에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 구성요소(빌딩블록), 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생산될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 다음 실시예에 나타나 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생산될 수 있다.
실시예
약어
δ 화학적 이동
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
API-MS 대기압 이온화 질량 분광분석법
cDNA 상보적 데옥시리보핵산
Ct 주기 임계값
DCM 메틸렌 클로라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO-d6 디메틸설폭사이드-d6
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
ESI-MS 전기분무 이온화 질량 분광분석
FIA-MS 유동 주입 분석 질량 분광분석
h 시간
HBSS 행크의 균형 염 용액
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 포타슘 카보네이트
KOAc 포타슘 아세테이트
L 리터
LiAlH4 리튬 알루미늄 하이드라이드
LPM 분당 리터(liters per minute)
M 몰
mg 밀리그램
mM 밀리몰
MeOH 메탄올
min 분
mL 밀리리터
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르츠
MSCGM 중간엽 줄기세포 성장 배지
MW 마이크로웨이브
N 노르말
Na2SO4 소듐 설페이트
NaHCO3 소듐 비카보네이트
NaOH 소듐 하이드록사이드
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
NMR 핵 자기 공명
PCy3 트리시클로헥실포스핀
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
ppm 백만분율
qPCR 정량적 중합효소 연쇄 반응
RNA 리보핵산
RT 실온
SAIB 수크로스 아세테이트 이소부티레이트
sat. aq. 포화 수성
Scx 스클레락시스
Scx-Luc 스클레락시스-루시페라제
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TGFβ1 형질전환 성장 인자-베타 1
THF 테트라하이드로푸란
tR 머무름 시간
UPLC-MS 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분광분석
UPLC-MS
컬럼: Waters Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃ 오븐. 유속: 1.0 mL/min. 구배: 1.40 min 내에 5%에서 98% B까지, 그런 다음 0.40 min 동안 98% B, 0.10 min 내에 98%에서 5% B까지, 0.10 min 동안 5% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광분석기 범위: 100 내지 1200 Da.
분취 HPLC(방법 1)
Gilson GX-281, 펌프 331/332.
컬럼: Waters Sunfire C18, 30x100 mm, 5 μm. 유속 30 mL/min.
이동상: 물 + 0.1% TFA 및 아세토니트릴.
역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2) :
Teledyne ISCO CombiFlash
컬럼 Redisep Rf Gold C18 고성능, 15.5 g 또는 50 g 사전 충전 컬럼, 20 내지 40 μm, 100A
이동상: 물 및 아세토니트릴
분취 HPLC(방법 3)
Gilson GX-281, 펌프 331/332.
컬럼: Dr Maisch Reprosil-Pur Basic C18 5 μm, 30x100 mm)
이동상: 물 (+7.3 mM NH4OH) 및 아세토니트릴(+7.3 mM NH4OH)
분취 아키랄 SFC(방법 4)
Waters THAR SFC 100
유속: 100 mL/min
이동상: MeOH
NMR
내부 표준물질로 테트라메틸실란을 사용하거나 사용하지 않고 브루커 울트라쉴드 플러스(Bruker Ultrashield Plus TM ) 400(400 MHz) 분광분석기로 측정을 수행하였다. 화학적 이동(d-값)은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 ppm으로 보고하였고, 스펙트럼 스플릿팅 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선, 미분해 또는 더 중첩된 신호(m), 넓은 신호(br)로 표기하였다. 용매는 괄호 안에 제공하였다.
중간체
중간체 1a: 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드.
DCM(2 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(80 mg, 0.28 mmol) 및 (1s,3s)-3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(53 mg, 0.28 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, DIPEA(0.15 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 이르게 하고, 2 h 동안 교반한 다음, EtOAc와 sat. aq. NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 30% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.07 min; ESI-MS 408.0 [M-H]+.
중간체 1b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드.
단계 1: 바이알을 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴(48 mg, 0.24 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(73 mg, 0.29 mmol), KOAc(47 mg, 0.48 mmol) 및 PdCl2(dppf)(8.7 mg, 0.012 mmol)로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 디옥산(4 mL)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 80℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고, DCM/EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 패드를 EtOAc 및 MeOH로 여러 차례 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴을 제공하였다.
단계 2: 미정제 물질을 ACN(4 mL)로 희석하고 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a, 103 mg, 0.24 mmol), K2CO3(99 mg, 0.72 mmol), 및 PdCl2(dppf)(8.7 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30 min 동안 조사하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 50% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.06 min; ESI-MS 448.0 [M-H]+.
중간체 2a: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
피리딘(6.5 ml) 중 (1s,3s)-3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(ActivateScientific, CAS Nr. 1408075-93-3)(249 mg, 1.30 mmol) 용액을 4-브로모-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드(Sigma-Aldrich, CAS Nr. 72256-93-0)(350 mg, 1.30 mmol)로 처리하고 50℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그에 따른 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS) tR 1.60 min; API-MS 387.9 [M+H]+.
중간체 2b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.52 min; API-MS 430.2 [M+H]+.
중간체 3a: 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴
MW 바이알을 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴(Enamine, CAS Nr. 1256788-71-2)(1 g, 4.98 mmol), 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(abcr, CAS Nr. 877160-63-9)(1.514 g, 5.97 mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.182 g, 0.249 mmol)로 채웠다. ACN(20 mL) 및 aq. K2CO3 2M(7.46 mL, 14.93 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 min 동안 120℃에서 MW 조사하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 유기층을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 25% EtOAc까지)로 정제하여 표제 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.97 min; ESI-MS 248.1 [M+H]+; ESI-MS 246.0 [M-H]-.
중간체 3b: 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드
0℃로 냉각된 피리딘(0.5 mL) 중 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(54 mg, 0.256 mmol)의 교반 용액을 함유하는 밀봉된 바이알에 피리딘(1 mL) 중 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a, 57 mg, 0.230 mmol)의 용액을 점적 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N NH4Cl 수용액, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 30% EtOAc까지)로 정제하여 표제 생성물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.18 min; ESI-MS 422.0/424.0 [M+H]+; ESI-MS 420.0/422.0 [M-H]-.
중간체 4a: 4-브로모-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드.
3,3-디플루오로시클로부탄아민을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.03 min; ESI-MS 356.0 [M+H]+.
중간체 4b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 4a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.09 min; ESI-MS 400.1 [M-H]+.
중간체 5b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드
4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 RT에서 45 h 동안 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 추출 워크업 없이 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.11 min; ESI-MS 418.1 [M+H]+; ESI-MS 416.1 [M-H]-.
중간체 6b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드
4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(Sigma-Aldrich, CAS Nr. 349-88-2) 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.12 min; ESI-MS 406.1 [M+H]+; ESI-MS 404.1 [M-H]-.
중간체 7a: 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
(1S,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.03 min; ESI-MS 356.0 [M+H]+.
중간체 7b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 7a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.00 min; ESI-MS 396.2 [M+H]+.
중간체 8a: 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 3,3-디플루오로시클로부탄아민을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.11 min; ESI-MS 340.0 [M-H]+.
중간체 8b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 8a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.06 min; ESI-MS 380.1 [M-H]+.
중간체 9a: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드.
DCM(20 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.32 g, 4.90 mmol) 및 (1s,3s)-3-(메틸아미노)-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄올(중간체 9c, 828 mg, 4.90 mmol)의 용액에 DIPEA(2.57 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 min 동안 교반한 다음, EtOAc와 sat. aq. NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.13 min; ESI-MS 402.1/404.1 [M+H]+.
중간체 9b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드.
단계 1: 바이알을 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴(435 mg, 2.16 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(659 mg, 2.60 mmol), KOAc(425 mg, 4.33 mmol) 및 PdCl2(dppf)(79 mg, 0.108 mmol)로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 디옥산(3.75 mL)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 80℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴을 제공하였다.
단계 2: 미정제 물질을 ACN(15 mL)로 희석하고 4-브로모-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드(중간체 9a, 871 mg, 2.16 mmol), K2CO3(897 mg, 6.49 mmol), 및 PdCl2(dppf)(79 mg, 0.108 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30 min 동안 조사하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 처리하였다. 상 분리 후, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.08 min; ESI-MS 461.1 [M+H2O+H]+.
중간체 9c: (1s,3s)-3-(메틸아미노)-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올
THF(15 mL) 중 (1s,3s)-3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올(324 mg, 1.69 mmol) 및 DIPEA(0.86 ml, 5.07 mmol)의 용액에 메틸 카보노클로리데이트(0.26 mL, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하고, 아르곤 분위기 하의 0℃에서 LiAlH4(THF 중 1M, 8.46 mL, 8.46 mmol)로 처리한 다음, 60℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 수성 1N NaOH로 ?치시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. FIA-MS (ES) 170.1 [M+H]+.
중간체 10b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드
3,4-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3b)을 이용하여 0℃에서 2 h 동안 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 추출 워크업 없이 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.17 min; ESI-MS 424.2 [M+H]+; ESI-MS 422.1 [M-H]-.
중간체 11b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드
0℃에서 2.5 h 동안 벤조[d][1,3]디옥솔-5-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.09 min; ESI-MS 432.1 [M+H]+; ESI-MS 430.1 [M-H]-.
중간체 12a: 4-브로모-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
2-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.08 min; ESI-MS 366.0/368.0/370.0 [M-H]-.
중간체 12b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 12a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.05 min; ESI-MS 410.2 [M+H]+.
중간체 13b: 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드
0℃에서 1.5 h 동안 4-클로로-3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.20 min; ESI-MS 440.0/442.0 [M+H]+; ESI-MS 438./440.0 [M-H]-.
중간체 15b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)시클로헥산설폰아미드
RT에서 밤새 과량의 시클로헥산설포닐 클로라이드(5 eq) 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 반응을 완료하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 30% EtOAc까지)를 이용한 2회의 정제는 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.18 min; ESI-MS 394.1 [M+H]+; ESI-MS 392.2 [M-H]-.
중간체 16a: 4-브로모-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 아닐린을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 328.0 [M+H]+.
중간체 16b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드(중간체 16a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였고, 이는 정제 없이 미정제 물질로서 사용되었다. (UPLC-MS) tR 1.11 min; ESI-MS 366.2 [M-H]-.
중간체 17b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드
과량의 2-하이드록시시클로헥산-1-설포닐 클로라이드(3 eq) 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.07 min; ESI-MS 410.1 [M+H]+; ESI-MS 408.1 [M-H]-.
중간체 18a: (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올.
(S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 및 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.56 min; API-MS m/z: 390.0 [M+H]+.
중간체 18b: (S)-6-(2-클로로-4-((4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
(S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 18a)을 이용하여 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.51 min; API-MS 432.1 [M+H]+.
중간체 19a: 4-브로모-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,3S)-3-아미노시클로펜타놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.90 min; ESI-MS 334.0 [M-H]-.
중간체 19b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 19a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 374.2 [M-H]-.
중간체 20a: 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1S,2R)-2-아미노시클로펜타놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.01 min; ESI-MS 334.1/336.0 [M+H]+.
중간체 20b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 20a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 376.1 [M+H]+.
중간체 21a: 2-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 옥타하이드로시클로펜타[c]피롤을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.33 min; ESI-MS 344.1/346.2 [M+H]+.
중간체 21b: 3-플루오로-6-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴.
2-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤(중간체 21a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.24 min; ESI-MS 386.2 [M+H]+.
중간체 22b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-시아노벤젠설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 3-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 추출 워크업 없이 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.08 min; ESI-MS 413.1 [M+H]+; ESI-MS 411.1 [M-H]-.
중간체 23a: 4-브로모-3-클로로-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
(1R,3S)-3-아미노시클로펜타놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 354.2 [M+H]+.
중간체 23b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 23a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.93 min; ESI-MS 394.1 [M+H]+.
중간체 24a: 4-브로모-3-클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4,4-디메틸시클로헥산아민을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.36 min; ESI-MS 380.0 [M-H]-.
중간체 24b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 24a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 420.0 [M+H]+.
중간체 25b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 402.2 [M+H]+; ESI-MS 400.1 [M-H]-.
중간체 26a: 4-브로모-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1-아미노시클로펜틸)메탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.02 min; ESI-MS 346.0/348.0 [M-H]-.
중간체 26b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 26a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.98 min; ESI-MS 388.2 [M-H]-.
중간체 27b: 3-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 3-클로로-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 추출 워크업 없이 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.22 min; ESI-MS 440.0/442.0 [M+H]+; ESI-MS 438.0/440.1 [M-H]-.
중간체 28b: 3-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드
0℃에서 1 h 동안, 그런 다음 RT에서 30 min 동안, 3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.20 min; ESI-MS 421.9/424.1 [M+H]+; ESI-MS 420.1/422.0 [M-H]-.
중간체 29a: 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
(1R,2R)-2-아미노시클로펜타놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 354.0 [M-H]-.
중간체 29b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 29a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 394.0 [M-H]-.
중간체 30a: 4-브로모-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
(1-아미노시클로펜틸)메탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.04 min; ESI-MS 366.1/368.1/370.1 [M-H]-.
중간체 30b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 30a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.02 min; ESI-MS 408.2 [M-H]-.
중간체 31a: 4-브로모-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드.
3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드를 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 388.0 [M-H]-.
중간체 31b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(중간체 31a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.90 min; ESI-MS 428.1 [M-H]-.
중간체 32b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-하이드록시-5-메틸벤젠설폰아미드
RT에서 4일 동안 과량의 2-하이드록시-5-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.7 eq) 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 거품으로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.09 min; ESI-MS 418.0 [M+H]+.
중간체 33a: N-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드
0℃에서 2.5 hr 동안 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 4-브로모-3-메틸아닐린을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 어떠한 워크업도 이루어지지 않았고, 반응물을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중에서 0에서 10% EtOAc까지)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 342.0/344.0 [M-H]-.
중간체 33b: N-(4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드
단계 1: 바이알을 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴(50 mg, 0.249 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(76 mg, 0.299 mmol), KOAc(48.8 mg, 0.498 mmol) 및 PdCl2(dppf)(9.10 mg, 0.012 mmol)로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 디옥산(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 80℃에서 교반하고, RT까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 패드를 EtOAc로 여러 차례 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴을 제공하였다.
단계 2: 미정제 물질을 ACN(2 mL)로 희석하고, N-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 33a, 94 mg, 0.274 mmol), K2CO3 aq. 2 M(0.249 mL, 0.498 mmol), 및 PdCl2(dppf)(9.10 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30 min 동안 조사하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 20% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.09 min; ESI-MS 386.1 [M+H]+; ESI-MS 384.1 [M-H]-.
중간체 34a: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드.
4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드를 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.66 min; API-MS m/z: 384.0/386.0 [M+H]+.
중간체 34b: 1-((4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드.
1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드(중간체 34a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 425.2 [M+H]+.
중간체 35a: 4-브로모-3-클로로-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
(1R,2S)-2-아미노시클로펜타놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.00 min; ESI-MS 354.0 [M-H]-.
중간체 35b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 29a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.98 min; ESI-MS 394.0 [M-H]-.
중간체 36a: 4-브로모-3-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-메틸시클로헥산아민을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.33 min 및 1.45 min(부분입체이성질체의 혼합물); ESI-MS 368.0 [M+H]+.
중간체 36b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 36a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.28 min; ESI-MS 408.1 [M+H]+.
중간체 37a: (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 18a)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.52 min; API-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
중간체 37b: (S)-6-(4-((4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
(S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 37a)을 이용하여 (S)-6-(2-클로로-4-((4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 18b)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.51 min; API-MS 412.2 [M+H]+.
중간체 38a: 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
HNO3(4.18 mL, 61 mmol) 및 H2SO4(4.13 mL, 75 mmol)의 용액을 0℃에서 H2SO4(6.84 mL) 중 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.05 g, 6.84 mmol)의 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 얼음물에 따라 붓고 aq. NH4OH(33%)로 pH 8까지 조정하였다. 연노란색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 얼음물로 여러 차례 세척하여 표제 화합물을 제공하였고, 이를 높은 진공 하에서 건조시켰다. (UPLC-MS) tR 0.60min; ESI-MS 199.1 [M+H]+.
중간체 38b: 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민.
MeOH(100 mL) 중 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 38a)(1.48 g, 7.45 mmol)의 현탁액에 Pd-C(0.16 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 놓고, 실온에서 5 h 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과 케이크를 MeOH로 세척하고, 합한 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였는데, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. (UPLC-MS) tR 0.48 min; ESI-MS 169.0 [M+H]+.
중간체 38c: 4-브로모-3-클로로-N-페닐벤젠설폰아미드.
무수 피리딘(6.9 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.00 g, 3.45 mmol)의 용액에 아닐린(0.32 mL, 3.52 mmol)을 점적 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 h 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.14 min; ESI-MS 346.6 [M+H]+.
중간체 39a: 4-브로모-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 시클로헥산아민을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.26 min; ESI-MS 332.1/334.1 [M+H]+.
중간체 39b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 39a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.18 min; ESI-MS 374.2 [M+H]+.
중간체 40a: 4-브로모-3-클로로-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 3-플루오로아닐린을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 17 h 동안 교반하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.17 min; ESI-MS 362.0/364.0/366.0 [M+H]+.
중간체 40b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 40a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.16 min; ESI-MS 404.1/406.1 [M-H]-.
중간체 41b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드
0℃에서 1 h 동안, 그런 다음 RT에서 30 min 동안, 3-플루오로벤젠벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 406.1 [M+H]+; ESI-MS 404.1 [M-H]-.
중간체 42a: N-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드
0℃에서 4 h 동안 3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 4-브로모-3-메틸아닐린을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 어떠한 워크업도 이루어지지 않았고, 반응물을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중에서 0에서 15% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.22 min; ESI-MS 358.0/360.0 [M-H]-.
중간체 42b: 3-클로로-N-(4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)벤젠설폰아미드
두 번째 단계에서 N-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드(중간체 42a)를 이용하여 N-(4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 33b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.14 min; ESI-MS 402.1 [M+H]+; ESI-MS 400.1 [M-H]-.
중간체 43b: 3,4-디클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드
0℃에서 1.5 h 동안 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.25 min; ESI-MS 456.0/458.0/459.9 [M+H]+; ESI-MS 454.0/456.0/458.0 [M-H]-.
중간체 44a: 4-브로모-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
3-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 366.0/368.0/370.0 [M-H]-.
중간체 44b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 44a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 410.2 [M+H]+.
중간체 45a: 4-브로모-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
(1r,4r)-4-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 366.0/368.0/370.0 [M-H]-.
중간체 45b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 45a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.90 min; ESI-MS 408.2 [M-H]-.
중간체 46a: N-(4-브로모-3-클로로페닐)벤젠설폰아미드
RT에서 2 hr 동안 4-브로모-3,5-디플루오로아닐린 및 벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 어떠한 추출 워크업도 이루어지지 않았고, 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 0에서 20% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.13 min; ESI-MS 343.9/345.9 [M-H]-.
중간체 46b: N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)벤젠설폰아미드
무수 디옥산(3 mL) 중 N-(4-브로모-3-클로로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 46a, 219 mg, 0.632 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(193 mg, 0.758 mmol), PCy3(12.40 mg, 0.044 mmol), KOAc(93 mg, 0.948 mmol) 및 Pd2(dba)3(17.36 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1 h 동안 조사하였다. 반응물을 물로 ?치시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.19 min; ESI-MS 392.2 [M-H]-.
중간체 47a: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 ((1s,3s)-3-아미노시클로부틸)메탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 334.1/336.0 [M+H]+.
중간체 47b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 47a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 376.1 [M-H]-.
중간체 48a: 4-브로모-3-클로로-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
(1s,4s)-4-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.97 min; ESI-MS 366.0/368.0/370.0 [M-H]-.
중간체 48b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 48a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 410.1 [M+H]+.
중간체 49a: 4-브로모-3-플루오로-N-페닐벤젠설폰아미드.
피리딘(2 mL) 중 아닐린(0.033 mL, 0.366 mmol)의 용액에 4-브로모-3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.054 mL, 0.366 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 35 min 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그에 따른 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 4에서 20% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.09 min; ESI-MS 328.0 [M-H]-.
중간체 49b: 3-플루오로-N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠설폰아미드.
무수 디옥산 중 4-브로모-3-플루오로-N-페닐벤젠설폰아미드(중간체 49a)를 이용하여 N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 46b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였고, 셀라이트 패드는 DCM으로 세척하였다. 합한 용액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.22 min; ESI-MS 376.0 [M-H]-.
중간체 50a: 4-브로모-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드.
4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드를 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 402.3 [M-H]-.
중간체 50b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드(중간체 50a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.90 min; ESI-MS 442.2 [M-H]-.
중간체 51a: 2-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤.
옥타하이드로시클로펜타[c]피롤을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.33 min; ESI-MS 364.1/366.0/367.8 [M+H]+.
중간체 51b: 6-(2-클로로-4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
2-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤(중간체 51a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.27 min; ESI-MS 406.2 [M+H]+.
중간체 52a: 4-브로모-3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 3-클로로-2-플루오로아닐린을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4.5 h 동안 교반하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS) tR 1.22 min; ESI-MS 395.9/397.9/399.9 [M-H]-.
중간체 52b: 3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 52a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.20 min; ESI-MS 438.0/440.0 [M-H]-.
중간체 53b: 4-아세틸-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드
RT에서 밤새 과량의 4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설포닐 클로라이드(1.5 eq) 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.02 min; ESI-MS 487.2 [M+H]+; ESI-MS 485.3 [M-H]-.
중간체 54a: 4-브로모-N-((1R,4R)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1r,4r)-4-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.87 min; ESI-MS 348.0/350.0 [M+H]+.
중간체 54b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,4R)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1R,4R)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 54a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 390.1 [M+H]+.
중간체 55a: (2R,4R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드.
(2R,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드를 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.85 min; ESI-MS 387.2 [M+H]+.
중간체 55b: (2R,4R)-1-((3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드.
(2R,4R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드(중간체 55a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 427.1 [M-H]-.
중간체 56a: 4-브로모-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 2,3-디클로로아닐린을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5.5 h 동안 교반하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS) tR 1.30 min; ESI-MS 411.9/413.9/415.9/417.9 [M-H]-.
중간체 56b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 56a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.25 min; ESI-MS 454.0/456.0 [M-H]-.
중간체 57a: (R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (R)-피롤리딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60 min 동안 교반하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 340.0/342.1 [M+H]+.
중간체 57b: (R)-6-(2-클로로-4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
(R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 57a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 382.1 [M+H]+.
중간체 58a: 4-브로모-3-클로로-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,4R)-4-아미노-1-메틸시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 및 RT에서 6.5 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1 N aq. NH4Cl로 2회 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 40% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; 380.0/382.1/384.0 [M-H]-.
중간체 58b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 58a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.95 min; ESI-MS 422.1 [M-H]-.
중간체 59b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-1-페닐메탄설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 페닐메탄설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 추출 워크업 없이 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.12 min; ESI-MS 402.1 [M+H]+; ESI-MS 400.1 [M-H]-.
중간체 61b: N-(5-(N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)설파모일)-2-메톡시페닐)아세트아미드
0℃로 냉각시킨 피리딘(3 mL) 중 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(56 mg, 0.226 mmol)의 용액에 3-아세트아미도-4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(59.6 mg, 0.226 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 5 h 동안 교반하였다. 0.6 eq의 3-아세트아미도-4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액으로 ?치시키고, EtOAc을 첨가하였다. 두 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 거품으로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.01 min; ESI-MS 475.1 [M+H]+; ESI-MS 473.1 [M-H]-.
중간체 62b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.20 min; ESI-MS 456.1 [M+H]+; ESI-MS 454.1 [M-H]-.
중간체 63a: 3-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산.
3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.17 min; ESI-MS 338.0 [M+H]+.
중간체 63b: 6-(4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일설포닐)-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
3-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(중간체 63a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.19min; ESI-MS 378.2 [M+H]+.
중간체 64a: 4-브로모-N-((1S,3S)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1S,3S)-3-아미노시클로부탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.82 min; ESI-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 64b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,3S)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1S,3S)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 64a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.83 min; ESI-MS 362.0 [M+H]+.
중간체 65a: 4-브로모-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 3-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 348.1/350.0 [M+H]+.
중간체 65b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 65a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.90 min; ESI-MS 390.2 [M+H]+.
중간체 66a: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.07 min; ESI-MS 372.2 [M-H]-.
중간체 66b: 3-플루오로-6-(4-((3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴.
1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올(중간체 66a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.78 min; ESI-MS 428.1 [M+H]+.
중간체 67b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-메톡시벤젠설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 3-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.12 min; ESI-MS 418.1 [M+H]+; ESI-MS 416.1 [M-H]-.
중간체 68a: 4-브로모-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,4R)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.06 min; ESI-MS 414.1/416.1 [M-H]-.
중간체 68b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 68a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.03 min; ESI-MS 458.2 [M+H]+.
중간체 69a: 4-브로모-N-((1S,4S)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1S,4S)-4-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 348.0/350.0 [M+H]+.
중간체 69b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1S,4S)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 69a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 390.2 [M+H]+.
중간체 70a: (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.98 min; ESI-MS 336.0 [M+H]+.
중간체 70b: (S)-3-플루오로-6-(4-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴.
(S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 70a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.98 min; ESI-MS 376.1 [M+H]+.
중간체 71a: (S)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올.
(S)-피롤리딘-3-올을 이용하여 (S)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 57a)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 수성 워크업에 의한 정제가 선행되었고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이후에 1 N NH4Cl 수용액, 0.1 M LiBr 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 340.0/342.0 [M+H]+.
중간체 71b: (S)-6-(2-클로로-4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
(S)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 71a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.95 min; ESI-MS 382.1 [M+H]+.
중간체 72a: 4-브로모-3-클로로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드.
2-아미노에탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.84 min; ESI-MS 311.9/313.9/315.9 [M-H]-.
중간체 72b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드(중간체 72a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 356.1 [M+H]+.
중간체 73a: N-벤질-4-브로모-3-클로로벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 벤질아민을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS) tR 1.16 min; ESI-MS 357.9/359.9 [M+H]+.
중간체 73b: N-벤질-3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드.
N-벤질-4-브로모-3-클로로벤젠설폰아미드(중간체 73a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 402.1 [M+H]+.
중간체 74a: 1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘.
3,3-디플루오로아제티딘을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.12 min; 모체의 ESI-MS 이온화가 전혀 관찰되지 않았다.
중간체 74b: 6-(2-클로로-4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘(중간체 74a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.10 min; ESI-MS 384.3 [M+H]+.
중간체 75a: 4-브로모-N-(tert-부틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 tert-부틸아민을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.12 min; ESI-MS 308.0/309.9 [M-H]-.
중간체 75b: 6-(2-클로로-4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
4-브로모-N-(tert-부틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 75a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.11 min; ESI-MS 350.1 [M-H]-.
중간체 76b: N1-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-N4-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 4-(N-메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.03 min; ESI-MS 481.1 [M+H]+; ESI-MS 479.0 [M-H]-.
중간체 77a: 4-브로모-N-((1R,3R)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신 4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,3R)-3-아미노시클로부탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.84 min; ESI-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 77b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1R,3R)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 77a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.79 min; ESI-MS 362.2 [M+H]+.
중간체 78b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
0℃에서 1.5 h 동안 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.23 min; ESI-MS 456.1 [M+H]+; ESI-MS 454.1 [M-H]-.
중간체 79b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드
RT에서 2일 동안 과량의 3,4-디메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.08 min; ESI-MS 448.1 [M+H]+; ESI-MS 446.1 [M-H]-.
중간체 80a: 4-브로모-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,4R)-4-아미노-1-메틸시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.92 min; 362.1/364.0 [M+H]+.
중간체 80b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 80a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 404.2 [M-H]-.
중간체 81a: 4-브로모-3-클로로-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드.
2,3-디플루오로아닐린을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5.5 h 동안 교반하였다. 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS) tR 1.19 min; ESI-MS 380.0/382.0/383.5/384.8 [M-H]-.
중간체 81b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 82a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.16 min; ESI-MS 424.0 [M+H]+.
중간체 82b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)나프탈렌-2-설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.21 min; ESI-MS 438.1 [M+H]+; ESI-MS 436.1 [M-H]-.
중간체 83a: 2-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)에탄올.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 2-(피롤리딘-3-일)에탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.96 min; 348.2/350.0 [M+H]+.
중간체 83b: 3-플루오로-6-(4-((3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴.
2-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)에탄올(중간체 83a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 390.2 [M+H]+.
중간체 84b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-메틸벤젠설폰아미드
0℃에서 2 h 동안 3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.15 min; ESI-MS 402.1 [M+H]+; ESI-MS 400.1 [M-H]-.
중간체 85a: 4-브로모-3-클로로-N-((1S,3S)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드.
((1S,3S)-3-아미노시클로부틸)메탄올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 356.1 [M+H]+.
중간체 85b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,3S)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1S,3S)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 85a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 396.1 [M-H]-.
중간체 86b: 4-아세틸-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드
0℃에서 RT까지 8 h 동안 과량의 4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설포닐 클로라이드 및 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 3a)을 이용하여 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.04 min; ESI-MS 487.1 [M+H]+; ESI-MS 485.1 [M-H]-.
중간체 87a: 1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3-페녹시아제티딘.
3-페녹시아제티딘을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.27 min; 모체의 ESI-MS 이온화가 전혀 관찰되지 않았다.
중간체 87b: 6-(2-클로로-4-((3-페녹시아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3-페녹시아제티딘(중간체 87a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.23 min; ESI-MS 444.2 [M+H]+.
중간체 88b: N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
0℃로 냉각시킨 DCM(4 mL) 중 6-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(60 mg, 0.242 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.042 mL, 0.254 mmol) 및 DIPEA(0.085 mL, 0.485 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT까지 가온하고, 이 온도에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 ?치시키고, EtOAc을 첨가하였다. 두 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 중 0에서 20% EtOAc까지)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.22 min; ESI-MS 472.0 [M+H]+; ESI-MS 470.0 [M-H]-.
중간체 89a: 2-(4-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피페라진-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올.
1,1,1-트리플루오로-2-(피페라진-2-일)프로판-2-올을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 453.2 [M+H]+.
중간체 89b: 6-(2-클로로-4-((3-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
2-(4-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피페라진-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(중간체 89a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 493.4 [M+H]+.
중간체 90a: 4-브로모-3-클로로-N-(3-클로로페닐)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 3-클로로아닐린 l을 이용하여 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4.5 h 동안 교반하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS) tR 1.23 min; ESI-MS 377.9/379.9/381.9 [M-H]-.
중간체 90b: 3-클로로-N-(3-클로로페닐)-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(3-클로로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 90a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.22 min; ESI-MS 422.1/242.0 [M+H]+.
중간체 91a: 4-브로모-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 2-아미노시클로헥사놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.04 min; ESI-MS 346.1/348.1 [M-H]-.
중간체 91b: 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드.
4-브로모-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 91a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 1.01 min; ESI-MS 390.2 [M+H]+.
중간체 92a: 4-브로모-3-클로로-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드.
3-아미노티에탄 1,1-디옥사이드를 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 373.9 [M-H]-.
중간체 92b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드(중간체 92a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 414.0 [M-H]-.
중간체 93a: 1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3-(메틸설포닐)아제티딘.
3-(메틸설포닐)아제티딘을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.93 min; 모체의 ESI 이온화가 전혀 관찰되지 않았다.
중간체 93b: 6-(2-클로로-4-((3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴.
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3-(메틸설포닐)아제티딘(중간체 93a)을 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.95 min; ESI-MS 432.0 [M+H]+.
중간체 94a: 4-브로모-3-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
(1S,2S)-2-아미노시클로펜타놀을 이용하여 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1a)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.93 min; ESI-MS 354.0 [M-H]-.
중간체 94b: 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
4-브로모-3-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 94a)를 이용하여 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 394.1 [M-H]+.
실시예
실시예 1: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드.
Figure pct00032
바이알에서, EtOH(2 mL) 중 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b, 148 mg, 0.29 mmol)의 용액을 수성 하이드라진 수화물(78%, 274 μL, 4.39 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 20% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 7.86 - 7.81 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 5.46 (s, 2 H) 3.44 (q, 1 H) 2.62 - 2.54 (m, 2 H) 2.12 - 2.03 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.79 min; ESI-MS 462.1 [M+H]+.
실시예 2: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드.
Figure pct00033
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 2b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추출 워크업 없이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 15% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ ppm 10.03 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H),7.75 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 1.26 min; API-MS 442.2 [M+H]+.
실시예 3: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드
Figure pct00034
EtOH(3 mL) 중 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 3b, 94 mg, 0.211 mmol)의 용액을 함유하는 MW 바이알에 물 중 하이드라진 수화물 55%(0.187 mL, 2.115 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 가열하고, 80℃에서 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 임의의 추출 워크업 없이 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 정제하여 표제 생성물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.79 (br s, 1 H) 7.84 (d, 2 H) 7.74 (d, 1 H) 7.69 (d, 2 H) 7.48 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 434.1/436.1 [M+H]+; ESI-MS 432.1/434.1 [M-H]-.
실시예 4: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00035
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 4b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (s, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 7.89 - 7.81 (m, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 3.61 - 3.72 (m, 1 H) 2.89 - 2.75 (m, 2 H) 2.54 - 2.38 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.82 min; ESI-MS 414.2 [M+H]+; ESI-MS 412.2 [M-H]-.
실시예 5: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00036
80℃에서 4.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(중간체 5b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2)(물 중 10%에서 30% ACN까지)로 정제하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)를 이용한 제2의 정제는 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1 H) 10.57 (br s, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 2 H) 7.73 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.12 (m, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.83 min; ESI-MS 430.2 [M+H]+; ESI-MS 428.2 [M-H]-.
실시예 6: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00037
80℃에서 6 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 6b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.73 (br s, 1 H) 7.90 (m, 2 H) 7.74 (d, 1 H) 7.50 - 7.43 (m, 3 H) 7.41 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.85 min; ESI-MS 418.1 [M+H]+; ESI-MS 416.1 [M-H]-.
실시예 7: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00038
바이알에서, THF(2 mL) 중 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 7b, 55 mg, 0.14 mmol)의 용액을 무수 하이드라진(THF 중 1 M 용액, 0.70 mL, 0.70 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 0에서 4% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.83 (br s, 1 H) 8.02 (d, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.81 (dd, 2 H) 7.60 - 7.54 (m, 2 H) 5.45 (br s, 2 H) 4.71 (d, 1 H) 3.84 - 3.77 (m, 1 H) 3.41 - 3.33 (m, 1 H) 1.70 - 1.56 (m, 2 H) 1.52 - 1.34 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.70 min; ESI-MS 408.1 [M+H]+; ESI-MS 414.2 [M+H]+; ESI-MS 406.1 [M-H]-.
실시예 8: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00039
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 8b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.76 (br s, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.71 (br d, 1 H) 7.65 - 7.61 (m, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 5.41 (s, 2 H) 3.61 (quin, 1 H) 2.85 - 2.71 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.48 - 2.38 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.78 min; ESI-MS 394.2 [M+H]+; ESI-MS 392.2 [M-H]-.
실시예 9: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00040
바이알에서, EtOH(20 mL) 중 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드(중간체 9b, 1.50 g, 2.37 mmol)의 용액을 수성 하이드라진 수화물(78%, 2.21 mL, 35.5 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 60 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 20% MeOH까지) 및 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2)(물 중 5%에서 50% ACN까지)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. 표제 화합물의 입체 배치를 X선 결정학으로 결정하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.79 (s, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.69 (d, 3 H) 7.47 (d, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 5.45 (br s, 2 H) 3.75 (quin, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.66 - 2.58 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.38 - 2.32 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.81 min; ESI-MS 456.2 [M+H]+ ESI-MS 454.2 [M-H]-.
실시예 10: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00041
80℃에서 1.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드(중간체 10b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 4% MeOH까지)로 2회 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.70 - 7.73 (m, 2 H) 7.50 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.38 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 436.1 [M+H]+; ESI-MS 434.1 [M-H]-.
실시예 11: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드
Figure pct00042
80℃에서 2 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드(중간체 11b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 2회 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.28 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.16 (s, 2 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.83 min; ESI-MS 444.1 [M+H]+; ESI-MS 442.1 [M-H]-.
실시예 12: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00043
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 12b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (s, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 7.89 (dd, 1 H) 7.81 (dd, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 5.45 (br s, 2 H) 4.60 (d, 1 H) 3.66 - 3.59 (m, 1 H) 3.20 - 3.10 (m, 1 H) 1.66 - 1.32 (m, 5 H) 1.26 - 1.09 (m, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.76 min; ESI-MS 422.1 [M+H]+; ESI-MS 420.2 [M-H]-.
실시예 13: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로-3-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00044
80℃에서 2 h 동안 4-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 13b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취 HPLC(방법 3, 물(+7.3 mM NH4OH) 중 5%에서 50% ACN(+7.3 mM NH4OH)까지)로 정제하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 2% MeOH까지)로의 제2의 정제는 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.87 (br s, 1 H) 7.92 - 7.83 (m, 2 H) 7.75 (d, 1 H) 7.68 (dd, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.95 min; ESI-MS 452.1 [M+H]+; ESI-MS 450.0 [M-H]-.
실시예 14: (1S,2R)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드
SEPIATEC ASAP HPLC 시스템(컬럼 Chiralpak AD-H, 5 μm, 250x20 mm; 이동상: n-헵탄:EtOH:MeOH 70:15:15 (v:v:v) + 0.1% DEA; 유속 10 mL/min; 검출 270nm)을 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(실시예 17)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 수득하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.47 (d, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0.78 min; ESI-MS 422.1 [M+H]+; ESI-MS 420.1 [M-H]-.
실시예 15: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)시클로헥산설폰아미드
Figure pct00046
80℃에서 7 hr 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)시클로헥산설폰아미드(중간체 15b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 물질을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0%에서 3% MeOH까지)로 정제하였다. 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)에 의한 제2의 정제를 수행하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 4% MeOH까지)에 의한 제3의 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.30 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 3.11 (tt, 1 H) 2.09 - 2.02 (m, 2 H) 1.82 - 1.73 (m, 2 H) 1.60 (dq, 1 H) 1.51 - 1.38 (m, 2 H) 1.32 - 1.19 (m, 2 H) 1.19 - 1.07 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 406.1 [M+H]+; ESI-MS 404.2 [M-H]-.
실시예 16: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드.
Figure pct00047
바이알에서, aq. 하이드라진 수화물(64%, 0.10 mL, 3.15 mmol) 중 4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드(중간체 16b, 30 mg, 0.039 mmol)의 용액을 100℃에서 80 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 3회 및 염수로 1회 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.73 - 7.69 (m, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.28 - 7.22 (m, 2 H) 7.17 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.12 (m, 1 H) 7.07 - 7.00 (m, 1 H) 5.40 (br s, 2 H) 2.35 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.85 min; ESI-MS 380.1 [M+H]+; ESI-MS 378.2 [M-H]-.
실시예 17: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드
Figure pct00048
80℃에서 2 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(중간체 17b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 ?치시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0%에서 20% MeOH까지)를 이용하여 정제하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2에서 100% ACN까지)에 의한 제2의 정제. 정상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 4% MeOH까지)에 의한 제3의 정제는 표제 화합물을 베이지색 거품으로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 9.64 (br s, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.29 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 5.07 (br s, 1 H) 3.83 - 3.75 (m, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 2.11 - 2.02 (m, 1 H) 1.94 - 1.86 (m, 1 H) 1.74 - 1.65 (m, 1 H) 1.65 - 1.58 (m, 1 H) 1.54 - 1.42 (m, 1 H) 1.31 - 1.17 (m, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.79 min; ESI-MS 422.2 [M+H]+; ESI-MS 420.1 [M-H]-.
실시예 18: (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00049
(S)-6-(2-클로로-4-((4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 18b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추출 워크업 없이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 25% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ ppm 10.11 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (dtd, 1H), 3.89 (dddd, 1H), 3.77 (dq, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.52-2.31 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 1.23 min; API-MS 444.2 [M+H]+.
실시예 19: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00050
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 19b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.73 - 7.69 (m, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 4.57 (d, 1 H) 3.97 - 3.88 (m, 1 H) 3.44 - 3.37 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 1.98 - 1.89 (m, 1 H) 1.66 - 1.39 (m, 4 H) 1.29 - 1.20 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.67 min; ESI-MS 388.3 [M+H]+; ESI-MS 368.3 [M-H]-.
실시예 20: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00051
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠 설폰아미드(중간체 20b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.74 (br s, 1 H) 7.82 - 7.78 (m, 2 H) 7.75 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 5.41 (br s, 2 H) 4.63 (d, 1 H) 3.83 - 3.76 (m, 1 H) 3.30 - 3.25 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.69 - 1.54 (m, 2 H) 1.51 - 1.28 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.70 min; ESI-MS 388.1 [M+H]+; ESI-MS 386.1 [M-H]-.
실시예 21: 5-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure pct00052
3-플루오로-6-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴(중간체 21b)을 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 추가로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP 카트리지(Stratospheres, MeOH로 사전 조정됨)를 통과시킨 다음, MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.77 (br s, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 5.42 (br s, 2 H) 3.12 (m, 2 H) 2.85 (dd, 2 H) 2.58 - 2.52 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.75 - 1.64 (m, 2 H) 1.58 - 1.37 (m, 2 H) 1.36 - 1.27 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 398.3 [M+H]+; ESI-MS 396.2 [M-H]-.
실시예 22: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-시아노벤젠설폰아미드
Figure pct00053
80℃에서 2.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-시아노벤젠설폰아미드(중간체 22b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 10%에서 35% ACN까지)로 정제하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)를 이용한 제2의 정제는 표제 생성물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.89 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.18 - 8.10 (m, 2 H) 7.84 (t, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.82 min; ESI-MS 425.1 [M+H]+; ESI-MS 423.1 [M-H]-.
실시예 23: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00054
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 23b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 8.03-7.78 (m, 5H), 7.58 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.47 (q, 1H), 3.18 (d, 1H), 1.97 (dt, 1H), 1.79-1.39 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0.67 min; ESI-MS 408.2 [M+H]+; ESI-MS 406.2 [M-H]-.
실시예 24: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00055
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 1b) 대신 3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 24b)를 사용하였다는 점을 제외하고는 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.82 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88-7.78 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.42-1.19 (m, 5H), 1.17-1.03 (m, 2H), 0.82 (d, 6H). (UPLC-MS) tR 1.04 min; ESI-MS 434.2 [M+H]+.
실시예 25: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00056
80℃에서 2 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드(중간체 25b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0%에서 4% MeOH까지)로 정제하였다. 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)에 의한 제2의 정제는 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1 H) 10.64 (s, 1 H) 7.76 - 7.70 (m, 3 H) 7.46 (d, 1 H) 7.40 (d, 3 H) 7.24 (d, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 2.36 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 414.2 [M+H]+; ESI-MS 412.1 [M-H]-.
실시예 26: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00057
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 26b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 추가로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP 카트리지(Stratospheres, MeOH로 사전 조정됨)를 통과시킨 다음, MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.74 (br s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.75 (br s, 1 H) 7.74 - 7.70 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.45 - 7.41 (m, 2 H) 5.42 (br s, 2 H) 4.72 (t, 1 H) 3.37 (d, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 1.79 - 1.68 (m, 2 H) 1.66 - 1.54 (m, 2 H) 1.49 - 1.34 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.70 min; ESI-MS 402.3 [M+H]+; ESI-MS 400.2 [M-H]-.
실시예 27: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00058
80℃에서 2 h 동안 3-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 27b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 10%에서 45% ACN까지)로 정제하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.06 - 8.03 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.68 (t, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.38 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.93 min; ESI-MS 452.1/454.0 [M+H]+; ESI-MS 450.1/452.1 [M-H]-.
실시예 28: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드
Figure pct00059
80℃에서 3.5 h 동안 3-클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 28b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 5%에서 45% ACN까지)로 정제하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H) 7.85 (t, 1 H) 7.82 - 7.72 (m, 3 H) 7.65 (t, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 434.1/436.1 [M+H]+; ESI-MS 432.1/434.1 [M-H]-.
실시예 29: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00060
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 29b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (br s, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 7.89 - 7.85 (m, 1 H) 7.85 - 7.78 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 5.46 (br s, 2 H) 4.74 (d, 1 H) 3.84 - 3.77 (m, 1 H) 3.24 (br s, 1 H) 1.81 - 1.70 (m, 2 H) 1.60 - 1.50 (m, 2 H) 1.43 - 1.25 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.67 min; ESI-MS 408.2 [M+H]+; ESI-MS 406.1 [M-H]-.
실시예 30: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00061
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜실)벤젠설폰아미드(중간체 30b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 추가로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 고체 NaHCO3을 첨가하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고, 그에 따른 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (br s, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 7.89 - 7.85 (m, 1 H) 7.84 - 7.77 (m, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 5.46 (br s, 2 H) 4.78 (t, 1 H) 3.36 (d, 2 H) 1.78 - 1.70 (m, 2 H) 1.67 - 1.57 (m, 2 H) 1.51 - 1.37 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.74 min; ESI-MS 422.2 [M+H]+; ESI-MS 420.2 [M-H]-.
실시예 31: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00062
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(중간체 31b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.85 (br s, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 7.92 - 7.88 (m, 1 H) 7.87 - 7.82 (m, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 5.45 (br s, 2 H) 4.12 - 4.00 (m, 1 H) 3.30 - 3.20 (m, 2 H) 3.16 - 3.07 (m, 1 H) 2.88 (dd, 1 H) 2.31 - 2.22 (m, 1 H) 2.09 - 1.95 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.65 min; ESI-MS 442.2 [M+H]+; ESI-MS 440.1 [M-H]-.
실시예 32: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시-5-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00063
80℃에서 1 hr 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2-하이드록시-5-메틸벤젠설폰아미드(중간체 32b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(실시예 17)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)를 이용하여 2회 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.69 (br s, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.43 - 7.37 (m, 2 H) 7.28 - 7.20 (m, 2 H) 7.20 - 7.14 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 2.23 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.79 min; ESI-MS 430.2 [M+H]+; ESI-MS 428.3 [M-H]-.
실시예 33: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00064
80℃에서 20 hr 동안 N-(4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 33b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 10에서 30% ACN까지)로 정제하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 생성물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (s, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.67 - 7.63 (m, 2 H) 7.63 - 7.58 (m, 1 H) 7.56 - 7.48 (m, 1 H) 7.32 - 7.25 (m, 2 H) 7.06 - 7.00 (m, 2 H) 5.32 (br s, 2 H) 2.24 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.82 min; ESI-MS 398.2 [M+H]+; ESI-MS 396.1 [M-H]-.
실시예 34: 1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00065
1-((4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드(중간체 34b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.78 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). (UPLC-MS) tR 0.65 min; ESI-MS 437.2 [M+H]+; ESI-MS 435.2 [M-H]-.
실시예 35: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00066
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠 설폰아미드(중간체 35b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (s, 1 H) 8.02 (d, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.81 (dd, 2 H) 7.61 - 7.54 (m, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 4.71 (d, 1 H) 3.83 - 3.78 (m, 1 H) 3.41 - 3.33 (m, 1 H) 1.71 - 1.56 (m, 2 H) 1.52 - 1.32 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.72 min; ESI-MS 408.2 [M+H]+; ESI-MS 406.2 [M-H]-.
실시예 36: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00067
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 36b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.82 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.26 - 2.89 (m, 1H), 1.68 - 0.87 (m, 9H), 0.86 - 0.76 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0.99 min; ESI-MS 420.2 [M+H]+; ESI-MS 418.2 [M-H]-.
실시예 37: (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00068
(S)-6-(4-((4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 37b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추출 워크업 없이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 정상 크로마토그래피(DCM 중 0에서 25% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ ppm 10.07 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.95 (ddt, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 1.19 min; API-MS 424.2 [M+H]+.
실시예 38: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-페닐벤젠설폰아미드.
Figure pct00069
바이알에서, 무수 디옥산(2.5 mL) 중 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(중간체 38b, 100 mg, 0.48 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 헥사메틸디틴(171 mg, 0.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4(27.4 mg, 0.024 mmol)로 처리하고, 110℃에서 24 h 동안 교반하였다. 4-브로모-3-클로로-N-페닐벤젠설폰아미드(중간체 38c)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 2 h 동안 조사하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 0에서 4% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.82 (s, 1 H) 10.46 (s, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 7.82 - 7.75 (m, 3 H) 7.52 (d, 1 H) 7.32 - 7.26 (m, 2 H) 7.16 (d, 2 H) 7.11 - 7.06 (m, 1 H) 5.44 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.84 min; ESI-MS 400.1 [M+H]+; ESI-MS 398.2 [M-H]-.
실시예 39: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00070
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 39b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.71 (dd, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 5.41 (br s, 2 H) 2.98 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.68 - 1.54 (m, 4 H) 1.50 - 1.40 (m, 1 H) 1.27 - 0.99 (m, 5 H). (UPLC-MS) tR 0.90 min; ESI-MS 386.2 [M+H]+; ESI-MS 384.2 [M-H]-.
실시예 40: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00071
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 40b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드(실시예 16)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (br s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.86 - 7.77 (m, 3 H) 7.53 (d, 1 H) 7.38 - 7.29 (m, 1 H) 7.02 - 6.88 (m, 3 H) 5.46 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.91 min; ESI-MS 418.1 [M+H]+; ESI-MS 416.1 [M-H]-.
실시예 41: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00072
80℃에서 3.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 41b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 5%에서 45% ACN까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 생성물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.68 (m, 2 H) 7.64 (br d, 1 H) 7.60 - 7.52 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.36 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.85 min; ESI-MS 418.1 [M+H]+; ESI-MS 416.1 [M-H]-.
실시예 42: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드
Figure pct00073
80℃에서 2.5 h 동안, 그런 다음 RT에서 밤새, 3-클로로-N-(4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸페닐)벤젠설폰아미드(중간체 42b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 10%에서 35% ACN까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (s, 1 H) 10.46 (br s, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.78 - 7.69 (m, 3 H) 7.65 - 7.59 (dt, 1 H) 7.29 (dt, 2 H) 7.02 (m, 2 H) 5.32 (br s, 2 H) 2.24 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 414.1 [M+H]+; ESI-MS 412.1 [M-H]-.
실시예 43: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디클로로벤젠설폰아미드
Figure pct00074
80℃에서 2 h 동안 3,4-디클로로-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 43b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취 HPLC(방법 3, 물(+7.3 mM NH4OH) 중 20%에서 70% ACN(+7.3 mM NH4OH)까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.86 (br s, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 7.79 - 7.76 (dd, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 1.00 min; ESI-MS 468.1/470.1/472.1 [M+H]+; ESI-MS 466.0/468.0/470.0 [M-H]-.
실시예 44: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00075
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 44b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP 카트리지(Stratospheres, MeOH로 사전 조정됨)를 통과시켰다. MeOH로 세척 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 10% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 부분입체이성질체 혼합물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (s, 1 H) 7.96 - 7.91 (m, 1 H) 7.89 - 7.79 (m, 3 H) 7.98 - 7.78 (m, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 5.46 (br s, 2 H) 4.65 - 4.41 (m, 1 H) 3.87 - 3.36 (m, 1 H) 3.31 - 2.98 (m, 1 H) 1.86 - 1.65 (m, 1 H) 1.63 - 1.30 (m, 4 H) 1.27 - 0.82 (m, 3 H) (UPLC-MS) tR 0.68 min; ESI-MS 422.2 [M+H]+; ESI-MS 420.2 [M-H]-.
실시예 45: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00076
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 45b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(실시예 44)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.89 - 7.79 (m, 4 H) 7.57 (d, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 3.05 - 2.94 (m, 1 H) 1.77 - 1.69 (m, 2 H) 1.68 - 1.60 (m, 2 H) 1.28 - 1.04 (m, 5 H). (UPLC-MS) tR 0.65 min; ESI-MS 422.2 [M+H]+; ESI-MS 420.2 [M-H]-.
실시예 46: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤젠설폰아미드
Figure pct00077
MW 바이알에서, ACN(0.75 mL) 중 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(중간체 38b)(30 mg, 0.142 mmol)의 용액을 아르곤 분위기에서 N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)벤젠설폰아미드(중간체 46b, 119 mg, 0.184 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(9.99 mg, 0.014 mmol) 및 2M aq. Na2CO3 용액(214 μL, 0.427 mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 2 h 동안 조사하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 0에서 6% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.72 (br s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 7.88 - 7.82 (m, 2 H) 7.73 (d, 1 H) 7.69 - 7.58 (m, 3 H) 7.47 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 5.36 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.81 min; ESI-MS 400.1 [M+H]+; ESI-MS 398.1 [M-H]-.
실시예 47: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00078
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 36b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (s, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.69 (dd, 1 H) 7.62 - 7.58 (m, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 5.41 (s, 2 H) 4.42 (t, 1 H) 3.61 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 (t, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.04 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 1.85 (m, 1 H) 1.55 - 1.45 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.59 min; ESI-MS 388.3 [M+H]+; ESI-MS 386.3 [M-H]-.
실시예 48: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00079
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 48b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(실시예 44)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (s, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 7.90 - 7.86 (m, 1 H) 7.86 - 7.80 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 5.46 (s, 2 H) 4.36 (d, 1 H) 3.63 - 3.56 (m, 1 H) 3.13 - 3.02 (m, 1 H) 1.63 - 1.48 (m, 4 H) 1.45 - 1.32 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.69 min; ESI-MS 422.2 [M+H]+; ESI-MS 420.2 [M-H]-.
실시예 49: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-플루오로-N-페닐벤젠설폰아미드
Figure pct00080
3-플루오로-N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠설폰아미드(중간체 49b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤젠설폰아미드(실시예 46)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(먼저 DCM 중 0에서 20% MeOH까지, 그런 다음 시클로헥산 중 0에서 100% EtOAc까지)로 2회 정제하였다. 이렇게 생성된 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (s, 1 H) 10.42 (s, 1 H) 8.13 (t, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.71 - 7.62 (m, 3 H) 7.31 - 7.23 (m, 2 H) 7.14 (d, 2 H) 7.07 (t, 1 H) 5.48 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.81 min; ESI-MS 384.1 [M+H]+; ESI-MS 382.1 [M-H]-.
실시예 50: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00081
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드(중간체 50b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.85 (s, 1 H) 8.20 (br s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 3.55 (br s, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, 2 H) 2.03 - 1.82 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.64 min; ESI-MS 456.2 [M+H]+; ESI-MS 454.2 [M-H]-.
실시예 51: 5-(2-클로로-4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure pct00082
6-(2-클로로-4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 51b)을 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 30)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.86 (s, 1 H) 7.90 - 7.81 (m, 4 H) 7.58 (d, 1 H) 5.45 (br s, 2 H) 3.18 (br dd, 2 H) 2.89 (dd, 2 H) 2.61 - 2.53 (m, 2 H) 1.76 - 1.65 (m, 2 H) 1.59 - 1.38 (m, 2 H) 1.37 - 1.28 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 1.00 min; ESI-MS 418.2 [M+H]+; ESI-MS 416.1 [M-H]-.
실시예 52: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드
Figure pct00083
3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(중간체 52b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 황색 오일을 제공하였는데, 이 황색 오일을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 5%에서 50% ACN까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (br s, 1 H) 10.70 (br s, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 7.85 - 7.77 (m, 3 H) 7.55 (d, 1 H) 7.47 - 7.41 (m, 1 H) 7.33 - 7.26 (m, 1 H) 7.25 - 7.18 (m, 1 H) 5.47 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.92 min; ESI-MS 452.2/454.1 [M+H]+; ESI-MS 450.2/452.2 [M-H]-.
실시예 53: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드
Figure pct00084
물 중 하이드라진 수화물 78%(600 μL, 9.63 mmol) 중 4-아세틸-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드(중간체 53b)(82 mg, 0.168 mmol)의 용액을 가열하고, 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 3회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.27 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0.78 min; ESI-MS 457.2 [M+H]+; ESI-MS 455.1 [M-H]-.
실시예 54: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00085
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 54b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.76 - 7.73 (m, 1 H) 7.73 - 7.69 (m, 1 H) 7.65 - 7.58 (m, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 5.42 (br s, 2 H) 4.48 (br s, 1 H) 3.37 - 3.24 (m, 1 H) 3.00 - 2.88 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.76 - 1.69 (m, 2 H) 1.68 - 1.60 (m, 2 H) 1.25 - 1.02 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.60 min; ESI-MS 402.3 [M+H]+; ESI-MS 400.3 [M-H]-.
실시예 55: (2R,4R)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00086
(2R,4R)-1-((3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드(중간체 55b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.85 (s, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 7.88 - 7.81 (m, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.30 (br d, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 5.32 - 5.12 (m, 1 H) 4.32 (d, 1 H) 3.77 - 3.64 (m, 1 H) 3.63 - 3.46 (m, 1 H) 2.31 - 2.18 (m, 1 H) 2.11 - 1.89 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.62 min; ESI-MS 439.2 [M+H]+; ESI-MS 437.1 [M-H]-.
실시예 56: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드
Figure pct00087
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 56b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 제공하였는데, 이 미정제 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 5%에서 50% ACN까지)로 정제하였다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (br s, 1 H) 10.54 (br s, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 7.85 - 7.77 (m, 3 H) 7.57 - 7.51 (m, 2 H) 7.40 - 7.33 (m, 1 H) 7.32 - 7.27 (m, 1 H) 5.47 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.99 min; ESI-MS 468.0/470.0/472.0 [M+H]+; ESI-MS 466.0/468.0/470.0 [M-H]-.
실시예 57: (R)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure pct00088
(R)-6-(2-클로로-4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 57b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.89 - 7.81 (m, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 5.46 (s, 2 H) 4.96 (d, 1 H) 4.25 - 4.18 (m, 1 H) 3.40 - 3.22 (m, 3 H) 3.11 (br d, 1 H) 1.88 - 1.77 (m, 1 H) 1.75 - 1.65 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.66 min; ESI-MS 394.1 [M+H]+; ESI-MS 392.1 [M-H]-.
실시예 58: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드
Figure pct00089
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드(중간체 58b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 30)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (s, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 7.89 - 7.85 (m, 1 H) 7.84 - 7.79 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 5.45 (br s, 2 H) 4.15 (s, 1 H) 3.14 (br s, 1 H) 1.69 - 1.59 (m, 2 H) 1.55 - 1.46 (m, 2 H) 1.35 - 1.22 (m, 4 H) 1.07 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.68 min; ESI-MS 436.1 [M+H]+; ESI-MS 434.2 [M-H]-.
실시예 59: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-1-페닐메탄설폰아미드
Figure pct00090
80℃에서 2.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-1-페닐메탄설폰아미드(중간체 59b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 먼저 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 10%에서 30% ACN까지)에 의한 정제로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (s, 1 H) 10.19 (br s, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.41 - 7.35 (m, 3 H) 7.33 - 7.29 (m, 2 H) 7.28 - 7.22 (m, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 4.58 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.83 min; ESI-MS 414.2 [M+H]+; ESI-MS 412.1 [M-H]-.
실시예 60: (1R,2S)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드
Figure pct00091
(1S,2R)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(실시예 14)에 대해 기술된 동일한 조건을 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(실시예 17)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 수득하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 7.75 (d, 1H) 7.53 (d, 1H) 7.46 (d, 1H) 7.35 (d, 1H) 7.28 (dd, 1H) 5.34 (s, 2H) 5.05 (d, 1H) 3.77 (d, 1H) 3.02 - 2.92 (m, 1H) 2.05 (d, 1H) 1.88 (d, 1H) 1.65 (d, 2H) 1.54 - 1.38 (m, 1H) 1.25 (dd, 4H). (UPLC-MS) tR 0.76 min; ESI-MS 422.1 [M+H]+; ESI-MS 420.1 [M-H]-.
실시예 61: N-(5-(N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설파모일)-2-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00092
80℃에서 3.5 h 동안 N-(5-(N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)설파모일)-2-메톡시페닐)아세트아미드(중간체 61b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1 H) 10.64 (br s, 1 H) 9.37 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 5.35 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.72 min; ESI-MS 487.3 [M+H]+; ESI-MS 485.3 [M-H]-.
실시예 62: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00093
80℃에서 2 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(중간체 62B)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 4% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H) 8.06 - 8.14 (m, 3 H) 7.87 (t, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.95 min; ESI-MS 468.1 [M+H]+; ESI-MS 466.1 [M-H]-.
실시예 63: 5-(4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일설포닐)-2-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure pct00094
6-(4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일설포닐)-2-클로로페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 63b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.85 (s, 1 H) 7.91 - 7.81 (m, 4 H) 7.59 (d, 1 H) 5.45 (br s, 2 H) 3.45 (d, 2 H) 3.17 - 3.11 (m, 2 H) 1.57 - 1.51 (m, 2 H) 0.64 - 0.56 (m, 1 H) 0.11 - 0.06 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.87 min; ESI-MS 390.0 [M+H]+; ESI-MS 388.1 [M-H]-.
실시예 64: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00095
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 64b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.62 - 7.58 (m, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 5.42 (br s, 2 H) 5.01 (d, 1 H) 3.71 - 3.60 (m, 1 H) 3.19 - 3.11 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.31 - 2.23 (m, 2 H) 1.65 - 1.55 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.60 min; ESI-MS 374.1 [M+H]+; ESI-MS 372.1 [M-H]-.
실시예 65: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00096
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 65b)를 이용하여 5-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(실시예 21)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 1H NMR에 의해 특성화되지 않은 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하였다. (UPLC-MS) tR 0.64 min; ESI-MS 402.3 [M+H]+; ESI-MS 400.2 [M-H]-.
실시예 66: 1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올
Figure pct00097
3-플루오로-6-(4-((3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴(중간체 66b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.75 (d, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0.78 min; ESI-MS 428.1 [M+H]+; ESI-MS 426.1 [M-H]-.
실시예 67: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-메톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00098
80℃에서 2.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-메톡시벤젠설폰아미드(중간체 67b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 10%에서 30% ACN까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.68 (br s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.55 - 7.50 (m, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.43 - 7.38 (m, 2 H) 7.33 (t, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.24 - 7.17 (m, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.85 min; ESI-MS 430.2 [M+H]+; ESI-MS 428.1 [M-H]-.
실시예 68: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00099
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 68b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 3 H) 7.62 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.41 (br s, 2 H) 3.25 (br s, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 1.88 - 1.77 (m, 2 H) 1.76 - 1.64 (br t, J=13.14 Hz, 2 H) 1.57 - 1.42 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.75 min; ESI-MS 470.2 [M+H]+; ESI-MS 468.2 [M-H]-.
실시예 69: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00100
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 69b)를 이용하여 5-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(실시예 21)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.74 - 7.70 (m, 1 H) 7.64 - 7.58 (m, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 5.44 (br s, 2 H) 4.34 (br s, 1 H) 3.58 (br s, 1 H) 3.09 - 2.93 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.64 - 1.46 (m, 4 H) 1.44 - 1.29 (m, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.64 min; ESI-MS 402.3 [M+H]+; ESI-MS 400.2 [M-H]-.
실시예 70: (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00101
(S)-3-플루오로-6-(4-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴(중간체 70b)을 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.76 (s, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.74 - 7.70 (m, 1 H) 7.68 - 7.63 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 4.84 (t, 1 H) 3.64 - 3.55 (m, 2 H) 3.38 - 3.32 (m, 2 H) 3.16 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 1.86 - 1.74 (m, 2 H) 1.56 - 1.39 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.65 min; ESI-MS 388.2 [M+H]+; ESI-MS 386.2 [M-H]-.
실시예 71: (S)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure pct00102
(S)-6-(2-클로로-4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 71b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 7.89 - 7.81 (m, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 5.46 (s, 2 H) 4.96 (d, 1 H) 4.21 (br d, 1 H) 3.40 - 3.32 (m, 2 H) 3.30 - 3.22 (m, 1 H) 3.11 (d, 1 H) 1.88 - 1.78 (m, 1 H) 1.75 - 1.66 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.64 min; ESI-MS 394.3 [M+H]+; ESI-MS 392.3 [M-H]-.
실시예 72: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00103
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드(중간체 72b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (br s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.88 - 7.80 (m, 4 H) 7.56 (d, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.74 (t, 1 H) 3.41 (q, 2 H) 2.87 (q, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.61 min; ESI-MS 368.1 [M+H]+; ESI-MS 366.0 [M-H]-.
실시예 73: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-벤질-3-클로로벤젠설폰아미드
Figure pct00104
N-벤질-3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(중간체 73b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추출 워크업 없이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(방법 3, 물(+7.3 mM NH4OH) 중 5%에서 50% ACN(+7.3 mM NH4OH)까지)로 정제하였다. 분획을 합하고, ACN을 감압 하에 제거하고, 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 2% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (s, 1 H) 8.38 (br s, 1 H) 7.89 - 7.76 (m, 4 H) 7.54 (d, 1 H) 7.34 - 7.20 (m, 5 H) 5.44 (s, 2 H) 4.08 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.89 min; ESI-MS 414.1 [M+H]+; ESI-MS 412.1 [M-H]-.
실시예 74: 5-(2-클로로-4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure pct00105
6-(2-클로로-4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 74b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.87 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 8.02 - 7.97 (m, 1 H) 7.95 - 7.91 (m, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 4.40 (t, 4 H). (UPLC-MS) tR 0.85 min; ESI-MS 400.0 [M+H]+; ESI-MS 398.0 [M-H]-.
실시예 75: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-tert-부틸-3-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00106
N-(tert-부틸)-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로벤젠설폰아미드(중간체 75b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 고체 NaHCO3을 첨가하고, ACN을 감압 하에 증발시키고, 그에 따른 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1 H) 8.18 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 1.15 (s, 9H). (UPLC-MS) tR 0.82 min; ESI-MS 364.2 [M+H]+; ESI-MS 362.1 [M-H]-.
실시예 76: N1-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-N4-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드
Figure pct00107
80℃에서 6 h 동안 N1-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-N4-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(중간체 76b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 2회 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.86 (t, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.49 (d, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 2.37 (d, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.80 min; ESI-MS 493.2 [M+H]+; ESI-MS 491.1 [M-H]-.
실시예 77: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00108
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 77b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.71 - 7.69 (m, 1 H) 7.69 - 7.64 (m, 1 H) 7.63 - 7.59 (m, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 5.41 (br s, 2 H) 4.93 (d, 1 H) 4.15 (br d, 1 H) 3.81 - 3.71 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.05 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 1.87 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.55 min; ESI-MS 374.1 [M+H]+; ESI-MS 372.1 [M-H]-.
실시예 78: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00109
80℃에서 2.5 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(중간체 78b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.95 (br s, 1 H) 7.99 - 8.09 (m, 4 H) 7.74 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.95 min; ESI-MS 468.1 [M+H]+; ESI-MS 466.1 [M-H]-.
실시예 79: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00110
80℃에서 3 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드(중간체 79b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취 HPLC(방법 3, 물(+7.3 mM NH4OH) 중 5%에서 95% ACN(+7.3 mM NH4OH)까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.43 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.38 (m, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.19 (dd, Hz, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 3.80 (d, 6 H). (UPLC-MS) tR 0.81 min; ESI-MS 460.2 [M+H]+; ESI-MS 458.1 [M-H]-.
실시예 80: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00111
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 80b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드(실시예 44)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.60 (dd, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 5.42 (br s, 2 H) 4.13 (br s, 1 H) 3.12 - 3.03 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.67 - 1.56 (m, 2 H) 1.55 - 1.47 (m, 2 H) 1.34 - 1.22 (m, 4 H) 1.06 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.64 min; ESI-MS 416.3 [M+H]+; ESI-MS 414.2 [M-H]-.
실시예 81: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드
Figure pct00112
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드(중간체 81b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드(실시예 56)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (br s, 1 H) 10.72 (br s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.85 - 7.77 (m, 3 H) 7.55 (d, 1 H) 7.34 - 7.26 (m, 1 H) 7.23 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.09 (m, 1 H) 5.47 (br s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.87 min; ESI-MS 436.2 [M+H]+; ESI-MS 434.2 [M-H]-.
실시예 82: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)나프탈렌-2-설폰아미드
Figure pct00113
80℃에서 4 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)나프탈렌-2-설폰아미드(중간체 82b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 5%에서 40% ACN까지)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.70 (s, 1 H) 10.85 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 3 H) 7.43 (d, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.29 (d, 1 H) 7.23 (dd, 1 H) 5.35 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 450.1 [M+H]+; ESI-MS 448.1 [M-H]-.
실시예 83: 2-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)에탄올
Figure pct00114
3-플루오로-6-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴(중간체 21b) 대신 3-플루오로-6-(4-((3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)피콜리노니트릴(중간체 83b)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 5-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(실시예 21)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.76 (s, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.72 - 7.69 (m, 1 H) 7.67 - 7.63 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 5.42 (br s, 2 H) 4.42 (br t, 1 H) 3.47 - 3.40 (m, 1 H) 3.26 - 3.39 (m, 3 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.11 - 1.98 (m, 1 H) 1.96 - 1.86 (m, 1 H) 1.41 - 1.31 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.68 min; ESI-MS 402.3 [M+H]+; ESI-MS 400.3 [M-H]-.
실시예 84: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00115
80℃에서 2 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 84b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드(실시예 3)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+ 0.1% TFA) 중 5%에서 65% ACN까지)로 정제하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 3% MeOH까지)로 추가로 정제하여 표제 생성물을 연노란색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.67 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.64 (br d, 1 H) 7.52 - 7.45 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 5.35 (br s, 2 H) 2.38 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.88 min; ESI-MS 414.2 [M+H]+; ESI-MS 412.1 [M-H]-.
실시예 85: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00116
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 85b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (s, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 7.87 - 7.79 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.45 (t, 1 H) 3.65 - 3.53 (m, 1 H) 3.24 (t, 2 H) 2.06 - 1.86 (m, 3 H) 1.58 - 1.45 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.66 min; ESI-MS 408.1 [M+H]+; ESI-MS 406.1 [M-H]-.
실시예 86: 4-아세틸-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드
Figure pct00117
80℃에서 1 h 동안 4-아세틸-N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드(중간체 86b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(실시예 17)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(방법 2, 물 중 2%에서 100% ACN까지)를 이용하여 3회 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H) 10.64 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.52 - 7.44 (m, 2 H) 7.40 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.07 (d, 1 H) 5.37 - 5.30 (m, 2 H) 4.33 (t, 2 H) 3.87 (t, 2 H) 2.22 (br s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.78 min; ESI-MS 499.2 [M+H]+; ESI-MS 497.1 [M-H]-.
실시예 87: 5-(2-클로로-4-((3-페녹시아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure pct00118
6-(2-클로로-4-((3-페녹시아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 87b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1 H) 8.01 - 7.98 (m, 1 H) 7.93 (d, 2 H) 7.86 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.30 - 7.22 (m, 2 H) 7.00 - 6.93 (m, 1 H) 6.80 - 6.73 (m, 2 H) 5.46 (br s, 2 H) 4.97 - 4.88 (m, 1 H) 4.34 (dd, 2 H) 3.74 (dd, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.96 min; ESI-MS 456.2 [M+H]+; ESI-MS 454.1 [M-H]-.
실시예 88: N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
Figure pct00119
80℃에서 1 h 동안 N-(3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(중간체 88b)를 이용하여 N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드(실시예 17)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0에서 20% MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H) 10.85 (s, 1 H) 7.97 (d, 2 H) 7.74 (d, 1 H) 7.62 (br d, 2 H) 7.50 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.20 (br d, 1 H) 5.36 (s, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.94 min; ESI-MS 484.2 [M+H]+; ESI-MS 482.2 [M-H]-.
실시예 89: 2-(4-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피페라진-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00120
6-(2-클로로-4-((3-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 89b)을 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 2회 반복하여 표제 화합물로부터 불순물을 제거하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.88 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.88-7.80 (m, 3 H), 7.60 (d, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.76 (d, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.02 (d, 1 H), 2.20 - 2.10 (m, 4 H), 1.26 (s, 3 H), 1.10-1.25 (m, 1 H). (UPLC-MS) tR 0.71 min; ESI-MS 505.2 [M+H]+; ESI-MS 503.2 [M-H]-.
실시예 90: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-클로로페닐)벤젠설폰아미드
Figure pct00121
3-클로로-N-(3-클로로페닐)-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(중간체 90b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드(실시예 56)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 분취 HPLC(방법 1) 후, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 고체 NaHCO3을 첨가하고, ACN을 감압 하에 증발시키고, 그에 따른 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 미색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 5.48 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0.97 min; ESI-MS 434.1/436.1 [M+H]+. ESI-MS 432.0/434.1 [M-H]-.
실시예 91: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00122
4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 91b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(실시예 7)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 먼저 분취 HPLC(방법 1, 물(+0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP 카트리지(Stratospheres, MeOH로 사전 조정됨)를 통과시킨 다음, MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 0에서 11% MeOH)로, 그리고 분취 아키랄 SFC(컬럼 Waters VIRIDIS BEH 250 x 30 mm, 5 μm, 100A; MeOH 중 18%에서 22% CO2까지)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.74 (s, 1 H) 7.82 - 7.77 (m, 2 H) 7.74 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 5.41 (s, 2 H) 4.53 (d, 1 H) 3.62 (br s, 1 H) 3.13 - 3.04 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.65 - 1.29 (m, 4H) 1.28 - 1.05 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0.73 min; ESI-MS 402.3 [M+H]+; ESI-MS 400.2 [M-H]-.
실시예 92: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00123
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드(중간체 92b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추출 워크업 후, 미정제 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(+0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, sat. aq. NaHCO3 용액을 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 3H), 7.59 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.04 (d, 3H). (UPLC-MS) tR 0.66 min; ESI-MS 428.1 [M+H]+; ESI-MS 426.1 [M-H]-.
실시예 93: 5-(2-클로로-4-((3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure pct00124
6-(2-클로로-4-((3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-3-플루오로피콜리노니트릴(중간체 93b)을 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 반복하여 표제 화합물로부터 불순물을 제거하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.87 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.95 - 7.89 (m, 2 H) 7.85 (d, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 5.47 (s, 2 H) 4.34 - 4.24 (m, 1 H) 4.14 (t, 2 H) 4.09 - 4.02 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H). (UPLC-MS) tR 0.68 min; ESI-MS 442.2 [M+H]+; ESI-MS 440.2 [M-H]-.
실시예 94: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00125
3-클로로-4-(6-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 94b)를 이용하여 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(실시예 1)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추출 워크업 후, 미정제 생성물을 분취 HPLC(방법 1, 물(+0.1% TFA) 중 5%에서 95% ACN까지)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, sat. aq. NaHCO3 용액을 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.83 (br s, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 7.89 - 7.85 (m, 1 H) 7.85 - 7.77 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 4.73 (d, 1 H) 3.84 - 3.78 (m, 1 H) 3.28 - 3.21 (m, 1 H) 1.82 - 1.69 (m, 2 H) 1.59 - 1.50 (m, 2 H) 1.43 - 1.22 (m, 2 H). (UPLC-MS) tR 0.67 min; ESI-MS 408.2 [M+H]+; ESI-MS 406.1 [M-H]-.
실시예 95 - 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 분석
SCX-LUC 시험관 내 분석
스클레락시스(Scx)는 힘줄 세포 특이적 전사 인자이다. 문헌에 기초하면, Scx는 힘줄 세포 분화 경로에서 초기에 작용하는 것으로 보인다. Scx 암호화 영역 상류의 길게 이어진 1.5kb의 게놈 서열을 pGreenFire1 렌티바이러스 리포터 구성체 내로 클로닝하였다. 이 구성체를 Scx 전사 활성화 시 루시페라제를 발현하는 TT-D6 무한증식 세포에서 안정적인 계통을 만드는 데 이용하였다.
본 발명의 화합물 처리 후, 스클레락시스(Scx) 유전자의 전사 활성화를 결정하기 위하여, 마우스 무한증식 TT-D6 Scx-루시페라제(ScxL) 세포주를 먼저 6,000개 세포/웰의 밀도로 1 ng/ml TGFβ1(PeproTech, cat# 100-21)가 첨가된 배지(알파 MEM, 10% FBS, 1% pen-strep; Gibco, cat# 12571048 및 15140122) 50 ul 중의 흰색의 솔리드 바닥 384웰 플레이트(Greiner, cat# 789163-G)에 시딩하였다. 그런 다음, 세포에 4일 동안 37℃에서 본 발명의 화합물의 단계별 희석액(1:3) 또는 DMSO를 단독으로 처리하였다. 인큐베이션 기간 후, 배지를 제거하고, 20 ul Bright-Glo 시약(Promega, cat #E2620)을 웰에 첨가하였다. 즉시, 루시페라제 발광을 50 ms 적분법으로 SprectraMax M5E 플레이트 판독기에서 판독하였다.
결과를 아래 표에 나타내었다.
생체 외 분석
힘줄 생성 유전자 및 세포 외 기질 유전자 둘 다를 mRNA 수준에서 살펴, 힘줄 생성과 관련된 분화를 생체 외에서 측정하였다. 스클레락시스(Scx) 유전자와 테노모둘린(Tnmd) 유전자 둘 다는 힘줄 세포에서 농축되어 있고 테노제네시스와 관련이 있는 것으로 밝혀져 있는 한편, 힘줄 콜라겐 I형(Col1a2)의 증가는 힘줄 생성과 관련된 분화보다는 2차적이며, 적절한 치유에 필수적이다.
본 발명의 화합물로의 자극 후, 생체 외 유전자 발현 변화를 결정하기 위하여, 대략 2 내지 3개월령 수컷 Sprague Dawley 랫트 꼬리에서 힘줄 다발을 먼저 제거하였다. 힘줄 다발을 2.5 cm 길이의 조각으로 절단하기 전에 행크 균형 염 용액(HBSS, Hyclone, GE cat# SH30268.01)에 세척하였다. 다음으로, 화합물의 단계별 희석액(1:2) 또는 DMSO 단독과 함께, 중간엽 줄기세포 성장 배지(MSCGM, Lonza, cat# PT-3001) 1 ml을 함유하는 48웰 조직 배양 플레이트 웰마다 힘줄 다발 두 조각을 넣었다. 그런 다음, 힘줄 다발을 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 4일 동안 자극하였다. 인큐베이션 기간 후, RNeasy 96 키트(Qiagen, cat# 74181)를 이용하여 힘줄 다발로부터 RNA를 분리하였다. 그런 다음, Quanta의 qScript Supermix(VWR, cat# 101414-106)와 서모사이클러 프로토콜: 25℃에서 5분, 42℃에서 45분, 85℃에서 5분, 4℃ 유지를 이용하여 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. 다음 사이클링 프로토콜을 이용하여 Roche Lightcycler 480 II(소프트웨어 버전: 1.5.0 SP3, Roche cat# 05015243001)에서 SYBR 그린(Roche, cat# 04707516001)을 이용하여 qPCR 반응을 수행하였다: 95℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션한 후, 45회의 증폭 사이클(95℃에서 10초, 60℃에서 10초, 72℃에서 20초). 마지막으로, 3개의 하우스키핑 유전자(Gadph, B-액틴 및 36b4)의 평균을 이용한 델타-델타 Ct 방법을 이용하여 유전자 발현 데이터를 계산하였다.
프라이머 서열
Figure pct00126
결과를 아래 표에 나타내었는데, 이 결과는 본 발명의 화합물을 보여준다.
Scx-Luc 분석의 경우, SprectraMax M5E 플레이트 판독기로 판독한 루시페라제 발광을 이용하여 EC50 값을 획득하였다.
생체 외 분석의 경우, 3개의 하우스키핑 유전자의 평균을 이용하여 각각의 유전자에 대해 계산한 델타-델타 Ct 값을 이용하여 EC50 계산을 하였다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
화합물 (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올 및 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)벤젠설폰아미드는 위에 기술된 Scx-Luc 분석에서 EC50 > 10 μM의효능을 나타내었다.
위의 표에 나타낸 데이터는 본 발명의 화합물이 스클레락시스, 테노모둘린 및 콜라겐 I형의 유도물질로서의 활성을 가지고 있음을 보여 주어, 이 화합물이 힘줄 손상의 치료에 유용함을 시사한다.
생체 내 분석
동물들을 힘줄 주위 영역의 피부 아래에 주사로 전달된 10 μl의 비히클 중 화합물 1 mg으로 수술 3일 후 처리하였다. 처리 25일 후에 힘줄을 수확한다. 시간의 경과와 함께 더 골화하는 연골 내 조직 형성을 검출하는 데 강한 알시안 블루 염색이 사용된다. 비히클 처리된 동물과 본 발명의 화합물로 처리된 동물 사이의 비교가 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물 처리는 연골발생 및 골형성 계통으로의 비정상적인 분화로 인한 일부 부적절한 치유에 대항할 수 있으리라고 기대된다. 알시안 블루 양성 영역에 대한 정량적인 영상 분석을 위해 데피니엔스 티슈 스튜디오(Definiens Tissue Studio) 소프트웨어가 이용될 수 있다. 2 mm의 병변을 포함하는 순차적인 단계 섹션을 정량화를 위해 사용한다.
실시예 96: 생체 외 다발 분석:
샘플 준비
골격이 성숙한 랫트(Sprague Dawley, 암컷, 30 내지 50주령)의 꼬리를 절단하여 얼음 위에 보관한다. 꼬리의 중간 부분으로부터 대략 40 mm 길이의 세그먼트를 절단한다. 이 세그먼트로부터 랫트 꼬리 다발(n=12)을 조심스럽게 빼내었다. 그런 다음, 다발을 무작위로 3개 군: 미처리군(n=4), 비히클군(n=4) 및 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(이하, 시험 화합물 A) 처리군(n=4)으로 선택하였다. 미처리군에 대해서는 추출 직후 생체역학적 성질을 측정한다. 비히클군 및 시험 화합물 A군의 샘플을 DMEM/F12(Gibco®, 카탈로그 번호: 31331093), N2 보충제(1X 농도, Gibco®, 카탈로그 번호: 17502048), 아스코르브산(300 ug/ml, Wako 카탈로그 번호: 013-10641) 및 Pen-strep(1%, Gibco®, 카탈로그 번호: 15140122)로 구성된 무혈청 조직 배양 배지 2 ml/웰 중 6 웰 플레이트에 넣는다(2개 다발/웰). 시험 화합물군의 경우, 1 uM 시험 화합물 A를 웰에 첨가한다. 동량의 DMSO를 비히클군에 첨가한다. 두 군을 37℃에서 4주 동안 인큐베이션 시켰다. 배지는 매주 1회 다시 채워주었다.
기계적 시험
PBS로 채운 맞춤형 환경 시험 챔버에서 표준 일축 재료 시험기(ElectroPuls E3000, 50 N 로드 셀, Instron, 미국)를 사용하는 기계적 시험을 위해 샘플을 클램핑한다. 샘플을 크림프(거시적인 다발의 물결 모양)가 사라지는 위치까지 미리 로드하고, 그립과 그립 사이의 거리를 기준으로 한 초기 길이(L0)를 기록한다. 각 시편의 타원체 단면적을 특성화하기 위하여 두 개의 텔레센트릭 렌즈(FABRIMEX T80 1.0L, Fabrimex AG, 스위스)를 이용하여 직교 시각에서 다발 영상을 찍는다. 0.025%L0/s의 일정한 변형률로 샘플을 휘게 하여 파괴되도록 하였다. 샘플 길이와 해당하는 힘을 기록하여 공학적 응력과 변형을 계산한다. 응력-변형 곡선의 선형 영역으로부터 영률을 계산한다. 최대 응력에 도달한 지점에서 파괴 응력을 얻는다.
무부하 상태에서, 힘줄 구조의 형태학적 변화 및 생체역학적 특성(파괴 응력 및 영률)의 감소로 표시되는 힘줄 변성이 이렇게 하여 시험관 내에서 관찰될 수 있다.
실시예 97: 4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(시험 화합물 A)를 함유한 주사용 미세입자 제형
본 발명에서, 에스테르 말단 기가 있는, 50:50 몰 비율의 DL-락티드 및 글리콜리드의 공중합체 플러스 시험 화합물 A를 함유하는 미세입자 제형이 사용된다. 미세입자 내로 혼입된 시험 화합물 A의 총량은 2% 내지 10% (w/w) 범위이다. 미세입자는 크기가 5 내지 25미크론 범위인 덩어리를 의미하도록 제형화된다. 미세입자의 집단은 22게이지 이상의 니들 사이로 전달되도록 제형화된다(아래 표 A 참조). 미세입자의 제조에 사용된 유기 용매는 디클로로메탄(DCM) 및 에틸 아세테이트(EA)가 단독으로, 또는 메탄올(MeOH) 및/또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 조합되었는데, 예를 들어, 1차 용매로서 DCM 또는 EA 중 MeOH/DMSO의 비율이 5 내지 15%였다. 등장성을 달성하고 주사능을 촉진하기 위하여 카복시메틸 셀룰로스 소듐, 만니톨 및 폴록사머와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 추가적인 부형제가 첨가될 수 있다.
미세입자 내로 혼입된 시험 화합물 A는 1 내지 2일의 기간에 걸쳐 약물의 약 5 내지 10%의 초기 방출(버스트)에 이어, 21일의 기간에 걸쳐 약물의 정상 상태 방출을 제공한다(도 1). 생체 내에서 미세입자는 랫트 모델에서 4주에 걸쳐 시험 화합물 A의 방출을 연장할 수 있었다.
상세한 제형을 아래에 제시하였다(표 A도 참조):
재료 및 방법:
제형 A: DCM을 1차 용매로 사용함:
1. 4 mL 바이알을 이용하여 메틸렌 클로라이드(DCM) 2 mL에 180 mg의 PLGA를 용해시킨다. 두 개의 바이알을 준비한다.
2. 시험 화합물 A 20 mg을 각 바이알에 첨가한다. 바이알 1과 바이알 2라 라벨링한다.
3. 바이알 1에 300 uL의 MeOH를 첨가하여 투명한/황색 용액을 수득한다.
4. 바이알 2에 120 uL의 DMSO를 첨가하여 투명한/황색 용액을 수득한다.
5. 240 mL의 0.1% PVA 용액을 함유한 두 개의 250 mL 비커를 준비하고, 비커 1 및 비커 2로 라벨링한다. 교반 막대를 첨가하고, 중간 정도의 교반(약 250 rpm)으로 실온에서 교반되도록 한다.
6. 8 mL의 2% PVA 용액을 함유한 두 개의 20 mL 바이알을 준비한다. 각 바이알을 1 및 2로 라벨링한다.
7. 바이알 1을 서서히 각각의 2% PVA 용액 바이알에 피펫팅하여 균질기(속도 약 5000 rpm)를 이용하여 약물-중합체 용액을 형성한다.
8. 피펫팅 후, 균질기가 약 10초 동안 이성분계의 유화를 계속하게 한다.
9. 이성분계를 (단계 5에서 준비한) 각각의 250 mL 비커로 옮긴다.
10. 바이알 2에 대해 단계 7 내지 9를 반복한다.
11. 혼합물을 밤새 교반되게 한다.
12. 네 개의 50 mL 모세 원심분리관에 "1"이라고 라벨링한다.
13. 비커 1로부터 내용물을 네 개의 (또는 그보다 많은) 50 mL 관에 옮기고, 50 mL까지 채운다. 필요한 경우 물로 충분히 채운다.
14. 샘플 2에 대해 단계 12 및 13을 반복한다.
15. 반드시 모든 관이 동일한 중량이게 한다. 모든 관을 4000 rpm에서 4분 동안 원심분리한다.
16. 모든 바이알로부터 상청액을 따라 붓고, 펠릿을 그대로 둔다.
17. 샘플 1 관으로부터 모든 펠릿을 하나의 관으로 합한다. 각각의 빈 관을 물로 헹구고 수집한다. 최종 관을 50 mL이 되도록 채운다. 볼텍싱한다.
18. 샘플 2에 대해 단계 17을 반복한다.
19. 단계 15 내지 18을 반복하여, 총 3회의 세척 사이클 동안, 원심분리하고, 따라 붓고, 물로 다시 채우고, 볼텍싱한다.
20. 최종 생성물 용액을 (각각 1 및 2로 라벨링된) 4 mL 유리 바이알로 옮긴다.
21. 약 45초 동안 액체 질소에 담갔다 꺼낸다.
22. 바이알의 상부를 (4 각형으로 접어 4겹 두께의) KimWipe로 덮고, 바이알 주위에 테이프로 고정하고, 각 샘플에 대해 테이프에 1과 2로 라벨링한다.
23. 24시간 동안 샘플을 진공 하에 보관한다.
24. ACN:H2O 1:1 중 시험 화합물 A, 1 mg/mL 표준용액, 세 개의 표준물질 [0.1 mg/mL], [0.01 mg/mL], [0.001 mg/mL]을 이용하여 검정 곡선을 생성한다.
다음과 같이 UPLC를 이용하여 건조 입자의 캡슐화 효율을 분석한다:
25. 0.97 mg의 (1) PLGA 입자를 250 uL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 750 uL의 메탄올을 첨가하여 PLGA를 침전시킨다(시험 화합물 A를 메탄올에 용해시킨다).
26. 1.01 mg의 (2) PLGA 입자를 250 uL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 750 uL의 메탄올을 첨가하여 PLGA를 침전시킨다(시험 화합물 A를 메탄올에 용해시킨다).
27. 현탁액을 볼텍싱하고, 0.22 um 필터 에펜도르프 원심분리관을 이용하여 15000 rpm에서 원심분리한다.
28. 투명한 용액의 약물 로딩을 UPLC를 이용하여 분석한다.
제형 B: EA를 1차 용매로 사용함:
사용된 절차는 제형 A의 경우와 똑같다. 유일한 차이점은 단계 3에서 첨가된 MeOH의 양이 120 uL이고, 단계 4에서 첨가된 DMSO의 양이 50 uL인 것이다.
Figure pct00131
미세입자 내로 혼입된 시험 화합물 A는 1 내지 2일의 기간에 걸쳐 약물의 약 5 내지 10%의 초기 방출(버스트)에 이어, 21일의 기간에 걸쳐 약물의 정상 상태 방출을 제공한다(도 1). 생체 내에서 미세입자는 랫트 모델에서 4주에 걸쳐 시험 화합물 A의 방출을 연장할 수 있었다.
시험 화합물 A 대신, 예시된 화합물 중 임의의 다른 화합물이 본 실시예와 동일한 절차를 이용하여 제형화될 수 있다. 또한, 약물 로딩을 증가시키고, 캡슐화된 물질의 제어 방출을 달성하기 위하여 이 미세입자는 1차 용매로서 에틸 아세테이트를 이용하여 제조될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Aza-indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries <130> PAT057265 <150> US 62/398865 <151> 2016-09-23 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 1 atcaccatct tccaggagcg a 21 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 2 gatgcccagg gaagacag 18 <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 3 gctcctcctg agcgcaag 18 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 4 cccaaacaga tctgcacctt 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 5 tggatcaatc ccactctaat a 21 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 6 cctggctctc gaggtgaac 19 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 7 agccttctcc atggtggtga a 21 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 8 cacaatgaag cattttgggt ag 22 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 9 catctgctgg aaggtggaca 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 10 tctgtcacgg tctttgctca 20 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 11 tcgctggtag gaaagtgaag a 21 <210> 12 <211> 18 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 12 caatgcccag aggaccag 18

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물
    [화학식 I]
    Figure pct00132

    (화학식에서,
    R1은 C1-C3알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R2는 NHSO2(CH2)nR3 또는 SO2NR5R6으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    R3은 R4로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록실로 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; 융합된 두고리 방향족 고리 시스템으로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, C1-C3알콕시, 시아노, C1-C3알킬, 하이드록실, 할로C1-C3알킬, NHC(O)CH3, 할로C1-C3알콕시, SO2NH(CH3)으로부터 독립적으로 선택되고; 및/또는
    인접한 탄소 원자에서의 두 개의 R4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리를 형성하는데, 상기 헤테로고리는 페닐 고리에 융합되고 C(O)CH3으로 선택적으로 치환된 것이고;
    R5는 H, C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R6은 R7로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 옥소로 1회 이상 선택적으로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로고리 비방향족 고리; 벤질로부터 선택되고;
    R7은 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C3알킬, C(O)OH, 하이드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    또는
    R5 및 R6은 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R8로 1회 이상 선택적으로 치환된 것임); 6 내지 8원 포화 두고리 시스템을 형성하고;
    R8은 할로겐; 하이드록시C1-C3알킬; C(O)NH2; 하이드록실; 하이드록실로 선택적으로 치환된 할로C1-C3알킬; 페녹시; SO2C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 SO2NR5R6인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 H 또는 메틸이고;
    R6은 R7로 1회 이상 선택적으로 치환된 C4-C6시클로알킬이고;
    R7은 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C3알킬, 하이드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5 및 R6은 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R8로 1회 이상 선택적으로 치환된 것임)를 형성하고;
    R8은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 NHSO2R3이고;
    R3은 R4로 1회 이상 선택적으로 치환된 페닐; 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R4는 할로겐, C1-C3알콕시, 시아노, C1-C3알킬, 하이드록실, 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고/선택되거나;
    인접한 탄소 원자에서의 두 개의 R4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리를 형성하는데, 상기 헤테로고리는 페닐 고리에 융합되고 C(O)CH3으로 선택적으로 치환된 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-클로로-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)시클로헥산설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸-N-페닐벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    5-(4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-시아노벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)벤젠설폰아미드);
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시-5-메틸벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-페닐벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-시클로헥실-3-메틸벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-3-클로로벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디클로로벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-플루오로-N-페닐벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)벤젠설폰아미드;
    5-(2-클로로-4-((헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-1-페닐메탄설폰아미드;
    N-(5-(N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설파모일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    5-(4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일설포닐)-2-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-메톡시벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-벤질-3-클로로벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    5-(2-클로로-4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-tert-부틸-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    N1-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-N4-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(2,3-디플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)나프탈렌-2-설폰아미드;
    2-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)에탄올;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-아세틸-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-설폰아미드;
    5-(2-클로로-4-((3-페녹시아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민;
    N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    2-(4-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피페라진-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(3-클로로페닐)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)벤젠설폰아미드; 및
    5-(2-클로로-4-((3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민.
  8. 제7항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    (1S,2R)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (2R,4R)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
    (R)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)벤젠설폰아미드;
    (1R,2S)-N-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-1-설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-1-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드; 및
    4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드.
  9. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 조성물은 지속 방출 제형의 형태인 약학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 조성물은 주사를 위해 제형화되는 것인 약학적 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 미세입자 제형의 형태이고 1개 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  13. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  14. 의약으로서 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 인대 손상의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  17. 힘줄 및/또는 인대 손상 치료용 의약의 제조에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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