ES2901193T3 - Una composición medicinal nasal para uso en el tratamiento de infecciones víricas respiratorias agudas - Google Patents
Una composición medicinal nasal para uso en el tratamiento de infecciones víricas respiratorias agudas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2901193T3 ES2901193T3 ES19155156T ES19155156T ES2901193T3 ES 2901193 T3 ES2901193 T3 ES 2901193T3 ES 19155156 T ES19155156 T ES 19155156T ES 19155156 T ES19155156 T ES 19155156T ES 2901193 T3 ES2901193 T3 ES 2901193T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- water
- nasal
- composition
- hexapeptide
- medicinal composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 title description 4
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 24
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 5
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 2
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000124740 Bocaparvovirus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010057517 Strep-avidin conjugated horseradish peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000002168 angioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 108010038983 glycyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000012768 mass vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- FQMLTEAEJZVTAJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(9-oxoacridin-10-yl)acetate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2N(CC(=O)[O-])C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 FQMLTEAEJZVTAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Una composición medicinal nasal que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (dalargina) o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias agudas víricas (IRAV).
Description
DESCRIPCIÓN
Una composición medicinal nasal para uso en el tratamiento de infecciones víricas respiratorias agudas
Campo de la invención
La invención que se define en las reivindicaciones 1-12 es relativa a la medicina, en particular a la farmacología, y se refiere a la aplicación de una composición medicinal nasal que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanilleucil-arginina o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de las infecciones respiratorias agudas víricas (IRAV), en particular las causadas por el virus de la gripe.
En particular, la invención se refiere a una composición medicinal nasal para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias agudas víricas (IRAV).
Antecedentes de la invención
Las infecciones respiratorias agudas víricas (IRAV) son actualmente el tipo de infección más común y representan más del 90 % del total (consulte la Referencia [1] a continuación). Según la Organización Mundial de la Salud, cada año se notifican más de 40 millones de casos nuevos. La carga social de las IRAV se caracteriza principalmente por altos costos indirectos, tales como los costos por el período de ausencia en el lugar de trabajo, las pérdidas económicas debido a la reducción de la productividad laboral y los costos de la ausencia en el lugar de trabajo de los miembros de la familia que cuidan a los pacientes (las pérdidas económicas en los EE. UU. por incapacidad temporal solo se evalúan en 232 millones de dólares) [2].
Este problema también es extremadamente relevante para Rusia, ya que, según cifras oficiales, en la Federación de Rusia se notifican anualmente entre 27,3 y 41,2 millones de casos de infecciones del tracto respiratorio. Esta enfermedad, con un peso específico elevado en la estructura de morbilidad global, representa casi el 40 % de los días de incapacidad [3].
Actualmente se conocen más de 200 virus que causan enfermedades similares a la gripe. El análisis de los resultados de numerosos estudios de la estructura de las causas de las IRAV, que fueron realizados en diferentes países por diferentes equipos de investigación, demuestra que los patógenos más comunes incluyen rinovirus, virus de la gripe, virus de la paragripe, virus respiratorio sincitial (VRS), coronavirus, bocavirus y adenovirus [4].
Los virus de la gripe pertenecen al grupo de los ortomixovirus y tienen forma esférica. La parte interna del virus consiste en un complejo de isopolimerasa (PA, PB1, PB2), una ribonucleoproteína y una proteína de matriz. En el exterior, el virus está cubierto por una envoltura con dos tipos de antígenos de superficie: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). Estas estructuras permiten que el virus se adhiera a la célula hospedadora y la penetre. Los antígenos de superficie exhiben variabilidad, lo que da lugar a nuevas cepas del virus de la gripe. La mayor variabilidad la exhiben los virus de la gripe A, que son capaces de causar, en poco tiempo, epidemias de gripe en todo el país o pandemias de gripe en todo el continente. Según el Centro de Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC), las epidemias de gripe estacional causan 200 mil hospitalizaciones por año, mientras que la mortalidad es de 1,4-1,67 por cada 100 mil habitantes [5]. Una pandemia de gripe que comenzó en 2009 fue causada por un virus de la gripe A (H1N1) con potencial pandémico. Este virus llegó a Rusia más tarde, y se notificó el mayor número de pacientes en 2010-2011 y 2015 [6]. Las investigaciones farmacoepidemiológicas de muestreo llevadas a cabo en 1462 pacientes demostraron que las personas de entre 18 y 49 años representaban el 84,7 % de los pacientes [7].
Por lo tanto, la prevención de la propagación de este grupo de enfermedades es un objetivo importante para cualquier país. Por consiguiente, se encuentran disponibles varios métodos para el tratamiento y la prevención de este grupo de enfermedades.
En concreto, la vacunación masiva de la población es la principal medida profiláctica destinada a prevenir epidemias. Las vacunas se desarrollan anualmente sobre la base de datos epidemiológicos sobre las cepas de virus que circulan dentro de un territorio en particular. Sin embargo, la deriva antigénica del virus de la gripe puede ocurrir después de que se haya desarrollado la vacuna para el año en curso. En los últimos años, las IRAV causadas por varios patógenos diferentes se han convertido en un fenómeno común. Según algunas estimaciones, estos casos afectan al 70 % de los pacientes. Un paciente puede diseminar simultáneamente varios virus, o un virus en combinación con bacterias u otras asociaciones. Ha habido informes que indican que una infección puede estar causada por un virus, con otro virus implicado durante la progresión de la infección, lo que puede agravar el curso clínico de la enfermedad. Estas infecciones mixtas a menudo agravan el estado del paciente, prolongan la enfermedad, pueden exacerbar enfermedades crónicas preexistentes o contribuir a complicaciones secundarias [8].
Adicionalmente, el tratamiento de las enfermedades respiratorias víricas implica fármacos antivíricos, incluidos péptidos con efecto antivírico. Por ejemplo, los péptidos antimicrobianos (PAM) son moléculas de la propia defensa inmunitaria del hospedador, que probablemente son producidas por todas las plantas y animales multicelulares. Son la primera línea de inmunidad congénita, que elimina rápidamente los patógenos invasores durante las primeras etapas de la infección y puede causar una respuesta inmune adaptativa sistémica. La mayoría de los PAM son moléculas anfipáticas y catiónicas capaces de unirse a las membranas microbianas, que suelen portar una carga
negativa. Se han identificado y clasificado cientos de PAM por sus características estructurales y/o composición de aminoácidos. Dos familias de PAM en vertebrados, las catelicidinas y las defensinas, son moléculas pequeñas que son producidas principalmente por leucocitos y células epiteliales.
Es conocida en el estado de la técnica una composición que contiene esta clase de péptidos, donde el péptido puede suprimir diversas infecciones respiratorias víricas. Gracias a un dominio funcional capaz de unirse a la glicoproteína de superficie de un virus respiratorio, el péptido puede unirse a la glicoproteína de superficie del virus y llegar al interior de los endosomas por endocitosis. Como el péptido es rico en aminoácidos básicos, puede prevenir la disminución del pH en los endosomas tardíos, bloqueando así la fusión de las membranas vírica y endosómica y la posterior degradación del virus con la liberación de ARN vírico. Por lo tanto, el péptido demuestra una gran capacidad para bloquear infecciones causadas por virus respiratorios, como diversos subtipos de virus de la gripe y coronavirus; puede usarse para bloquear infecciones de células diana con virus respiratorios y para prevenir o tratar infecciones respiratorias víricas (patente RU 2639559, 21/12/2017).
Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el uso de tales productos se ve obstaculizado por la variabilidad del material genético de los virus; en consecuencia, su efecto se limita a un patógeno específico que responde a este tipo de tratamiento.
También se utiliza el tratamiento con productos combinados. Por ejemplo, puede considerarse aconsejable el uso de productos combinados con efecto antipirético, analgésico, antiedematoso y angioprotector para el tratamiento sintomático de las IRAV en la práctica clínica diaria. El uso de fármacos sintomáticos combinados se asocia con una incidencia reducida de eventos adversos en relación con un conjunto de fármacos de un solo componente, y es más razonable económicamente [9].
Sin embargo, el uso de este tipo de fármacos descuida la importancia de conservar la función respiratoria nasal y los factores de inmunidad local específicos y no específicos en pacientes con IRAV.
Mientras tanto, las causas de las IRAV incluyen cambios en la función de la respiración nasal, que está asociada con el funcionamiento de los mecanismos mediante los cuales los patógenos se retiran del aire inhalado. Esta función depende de la producción de factores de protección inmunitaria no específicos y específicos por la mucosa nasal y del aclaramiento mucociliar.
El efecto preventivo y terapéutico de tales productos está directamente relacionado con su capacidad para retirar los factores orgánicos e inorgánicos agresivos del aire inhalado de la cavidad nasal y normalizar la inmunidad específica y no específica y el aclaramiento mucociliar.
El uso de productos que activan la resistencia no específica del cuerpo es un área prometedora de tal prevención. Los inductores de interferones endógenos, como Tiloron, Arbidol y Cycloferon, se usan ampliamente en la práctica clínica rusa con este propósito.
El dipéptido a-glutamil-triptófano en forma de sal sódica es conocido por la bibliografía (patente de la Federación de Rusia 2107691, 1998). Este péptido se usa como inmunomodulador que afecta la respuesta inmune humoral y mediada por células y la resistencia no específica del cuerpo. Estimula los procesos de regeneración si se suprimen y mejora el metabolismo celular. También promueve la diferenciación de las células linfoides y puede estimular la actividad formadora de colonias de las células de la médula ósea, induce la expresión de receptores de diferenciación en los linfocitos, normaliza el número de células T auxiliares y células T supresoras y su relación en pacientes con una variedad de afecciones inmunodeficientes.
Este péptido se usó en una composición para administración nasal, que se aplicó para la prevención y/o tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio superior, en particular, infecciones respiratorias agudas víricas (IRAV), incluida la gripe. La composición contiene ingredientes activos y excipientes; las sustancias activas incluyen sal marina y aglutamil-triptófano en la siguiente relación (% en peso):
• sal marina: 95,00-98,00;
• a-glutamil-triptófano: 2,00-5,00 (patente RU2540496, publicada el 10-Feb-2015).
Este medicamento nasal contiene ingredientes de agua de mar y permite el lavado activo de la cavidad nasal, ayudando a eliminar la mucosidad, reducir la secreción infectada y la hinchazón de la mucosa nasal, suavizar y retirar las costras. El producto normaliza la función protectora del epitelio ciliar de la mucosa nasal y mejora la respiración nasal.
Sin embargo, el uso de sal marina como ingrediente adicional no potencia exactamente la actividad del dipéptido; en cambio, esta degrada su estabilidad y actividad. Debido a esto, a pesar de que la memoria descriptiva de la patente menciona la propiedad inmunomoduladora conocida general del péptido, no cubre los resultados directos de investigaciones o comparaciones de eficacia con los productos antivíricos actualmente en uso, lo que hace imposible evaluar el mecanismo de acción antivírico del producto, su eficacia antivírica o selectividad.
Estos inconvenientes requieren el desarrollo de nuevos productos basados en péptidos con un efecto antivírico
pronunciado, que desencadenan mecanismos fisiológicos que inhiben el desarrollo de las IRAV.
En particular, es conocido en el estado de la técnica el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (designado como dalargina), que es un análogo estructural sintético del pentapéptido regulador de opioides endógeno leucina-encefalina (H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH, peso molecular 555,6 uma).
La dalargina exhibe una afinidad no específica por los receptores opioides g (mu), 5 (delta) y k (kappa), lo que explica el amplio espectro de su actividad biológica: propiedades analgésicas [9] y antioxidantes [10]. Está registrado en Rusia como un producto para reducir la acidez del jugo gástrico y la actividad secretora exocrina del páncreas (base de datos del Registro Estatal de Medicamentos, Rusia). Adicionalmente, es conocido que la sustancia exhibe un efecto hipotensor y cronotrópico positivo [11].
Hasta ahora, se han registrado decenas de patentes que demuestran diversos efectos de la dalargina. La patente RU 2196603 divulga el uso de dalargina para el tratamiento de quemaduras como parte de la terapia de infusión. Las patentes UA 6829U, UA 6823U y UA 6826U divulgar el uso de dalargina para el tratamiento de la pancreatitis aguda experimental. El uso de dalargina como agente antiestrés estaba cubierto por las patentes UA 67632, UA 67630 y UA 67629 en modelos experimentales de pancreatitis crónica, anexitis aguda y peritonitis respectivamente. La actividad antiestrés de la dalargina se demostró en la patente UA 67626 en un modelo de estrés crónico experimental. Dontsov AV, "Dalargin in the correction of anxiety and depressive disorders in patients with metabolic syndrome”, BIOSIS, BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, FILADELFIA, PA, EE. UU., (2013) describe la administración endonasal de dalargina para su uso en el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos en pacientes con síndrome metabólico. La patente RU2323019 describe la administración de dalargina para su uso en el tratamiento de la sordera neurosensorial postraumática en la etapa aguda causada por la explosión de una mina en combinación con el uso paralelo de la electropunción. Buglak N.P. et al, "The use of dalargin for treating duodenal peptic ulcer recurrences on an outpatient basis", MEDLINE, BIBLIOTECA NACIONAL DE MEDICINA DE LOS EE. UU. (NLM), BETHESDA, MD, EE. UU., (199407) describen la administración intranasal de dalargina para su uso en el tratamiento de las recurrencias de la úlcera péptica duodenal, mientras que la patente RU2436588 describe una composición de dalargina intranasal para su uso en el tratamiento de enfermedades ulcerosas gástricas y duodenales, pancreatitis y pancreatonecrosis. Buglak N.P. et al "Use of a dalargin aerosol in treating the exacerbations of uncomplicated duodenal peptic ulcer", MEDLINE, BIBLIOTECA NACIONAL DE MEDICINA DE LOS EE. UU. (NLM), BETHESDA, MD, EE. UU., (198807) describen la composición intranasal de dalargina (aerosol) para su uso en el tratamiento de las exacerbaciones de la úlcera péptica duodenal no complicada.
La patente RU 2180598 divulga el uso de dalargina para el tratamiento de la hepatitis tóxica en pacientes con adicción crónica a las drogas. La publicación MD1413F divulga el uso de dalargina para el tratamiento de la mucosa oral y el liquen plano, y la publicación MD1296F presenta datos sobre la terapia del liquen plano con dalargina. La solicitud RU 2008131509 presenta una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, que incluye dalargina. La patente RU 2218896 divulga el uso de dalargina para el tratamiento de la queratopatía bullosa. Las publicaciones MD1963F y MD1610F cubren el uso de dalargina en casos de ulceración oral crónica recurrente y la patente RU 2230549 cubre su uso para el tratamiento de la dermatosis alérgica.
Adicionalmente, la eficacia de la dalargina en el tratamiento de varias enfermedades víricas se demostró en las patentes RU 2261722 (tratamiento de una forma latente de herpes genital en una mujer con síndrome de pérdida fetal) y RU 2167671 (tratamiento de encefalitis transmitida por garrapatas). Sin embargo, estos trabajos no cubren el tratamiento de las IRAV; están relacionados con el tratamiento de otras enfermedades. Adicionalmente, no dan ninguna indicación de un efecto antivírico directo del hexapéptido en cuestión.
Además, a pesar de que la patente RU 2241488 describe el uso de dalargina como solución para inyecciones y la solicitud RU 2010152024 describe las propiedades inmunomoduladoras de la dalargina; en particular, se ignora su efecto sobre la producción de citocinas, la actividad de las células citolíticas naturales, la actividad inductora de interferón o los efectos sobre la fagocitosis. En efecto, estos trabajos no logran demostrar la potenciación de la inmunidad local bajo el efecto del hexapéptido.
Para resumir lo anterior, los materiales publicados hasta ahora no consideran la actividad antivírica de la dalargina como tal, no divulgan completamente sus propiedades inmunomoduladoras y no cubren la viabilidad de usar este producto en la terapia de IRAV.
Objeto y breve resumen de la invención
Al mismo tiempo, los estudios llevados a cabo por los presentes autores demostraron que los efectos de la dalargina, en particular el efecto antivírico directo, la capacidad de potenciar los factores de inmunidad local y sistémica tras la administración nasal local, permiten su uso como monoterapia o en combinación con otros medicamentos como producto para el tratamiento y la prevención de las IRAV, incluida la gripe. La presente invención se define en las reivindicaciones 1 a 12.
Los resultados permitieron a los autores desarrollar y proponer para su aplicación una composición medicinal nasal que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas víricas (IRAV), en particular las causadas por el virus de la gripe.
En una realización particular de la invención, esta enfermedad es la gripe.
En una realización particular de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable es diacetato de tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina.
En una realización particular, la composición nasal se prepara en forma de pulverizador que contiene, como ingrediente activo, el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina o su forma farmacéuticamente aceptable al porcentaje en peso del 0,01 % al 3 % y excipientes completando el resto.
En una realización particular de la invención, la composición se caracteriza por contener el hexapéptido tirosil-D-alanilglicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente relación de los componentes en % en masa: hexapéptido: 0,01-3 %, cloruro de sodio 7-11 %, con agua completando el resto. En una realización particular de la invención, la composición se caracteriza por contener el hexapéptido tirosil-D-alanilglicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente relación de los ingredientes en % en masa: hexapéptido: 0,01-3 %, con agua completando el resto.
En una realización particular de la invención, la composición se caracteriza por contener el hexapéptido tirosil-D-alanilglicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente relación de los componentes en % en masa: hexapéptido: 0,01-3 %, cloruro de sodio 7-11 %, cloruro de benzalconio 0,1-0,2%, con agua completando el resto.
En una realización particular de la invención, la composición se caracteriza por contener, como excipientes, cloruro de sodio y agua en la siguiente relación de componentes en % en masa: cloruro de sodio 9 %, agua 90 %.
En una realización particular de la invención, la composición se caracteriza por contener, como agua, agua para inyecciones.
En una realización particular de la invención, la composición se caracteriza por contener, como agua, agua purificada. Los resultados técnicos de la invención reivindicada son:
• la ampliación del conjunto de herramientas técnicas para desarrollar composiciones nasales para el tratamiento de IRAV;
• el desarrollo de productos cuya aplicación puede retirar los factores orgánicos e inorgánicos del aire inhalado de la cavidad nasal y normalizar la protección inmunológica específica y no específica.
• el desarrollo de un producto a base de péptidos capaz de exhibir un efecto antivírico directo sobre los patógenos causantes de IRAV presentes en el organismo y en los portales de entrada.
Por lo tanto, la novedad y esencia de esta invención consiste en el desarrollo de un producto en el que se demuestra el efecto antivírico real de la dalargina para los principales patógenos causantes de IRAV: virus de la gripe y adenovirus, y la divulgación completa del componente de actividad inmunomoduladora de la dalargina en la terapia de estas enfermedades.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un diagrama de concentración de IFN-a en plasma sanguíneo murino después de la administración de dalargina, Arbidol y placebo.
La Figura 2 muestra un diagrama que refleja un efecto de la dalargina sobre la actividad citotóxica de las células citolíticas naturales.
La Figura 3 muestra un diagrama que refleja la supresión de la síntesis de citocinas proinflamatorias bajo el efecto de la dalargina.
La Tabla 1 muestra las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI50) y la actividad de los productos de comparación en relación con la cepa de referencia del virus de la gripe A/Nueva Caledonia/20/99 (H1N1) en el cultivo de tejido de MDCK.
Tabla 1
La Tabla 2 muestra la eficacia antivírica de los compuestos en un modelo de neumonía inducida por gripe en ratones.
Tabla 2
La Tabla 3 muestra la eficacia de la dalargina frente a adenovirus de tipo 5 en un cultivo monocapa de células HeLa.
Tabla 3
La Tabla 4 muestra el efecto de la dalargina sobre la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos murinos.
Tabla 4
Descripción de ejemplos de la invención
A continuación, se presentan ejemplos de implementación de la invención.
Ejemplo 1. Preparación de dalargina
Un método de producción de dalargina y su sal farmacéuticamente aceptable se describió previamente y es un método clásico de síntesis de péptidos. A continuación, se proporciona una descripción de un método de síntesis de dalargina. Síntesis de H-Phe-Leu-Arg
Disolver 750 g de Z-Leu-ONSu en 3 L de DMF, añadir 368 g de Arg a la solución resultante, agitar durante 24 horas.
Evaporar la DMF en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de paletas rotativas. Disolver el aceite resultante en 15 l de butanol y transferir a un desecador de vidrio equipado con un agitador. Añadir 10 l de agua destilada al desecador. Agitar durante 5 minutos hasta que las capas se hayan separado por completo (10-24 horas). Decantar el agua en un bote limpio. Lavar la capa orgánica 3 veces más con porciones de 3 l de agua destilada. Agrupar la capa acuosa y el agua de enjuague y extraer adicionalmente con 4 l de butanol. Evaporar el butanol en un evaporador rotatorio a 43 °C al vacío de una bomba de diafragma.
Disolver el aceite resultante de Z-Leu-Arg en 3 l de etanol. Transferir la solución a un reactor de hidrogenación. Añadir 50 g de Pd/C suspendido en 1,5 l de agua. Antes de la hidrogenación, purgar el reactor con nitrógeno. Presurizar el reactor con hidrógeno a 2 kgf/cm2 y poner en marcha la bomba de recirculación, manteniendo la temperatura a 43 °C 0 menos. Filtrar el catalizador, lavar el reactor con 2 l de agua destilada, luego lavar el catalizador en el filtro con la misma agua. Evaporar el filtrado en un evaporador rotatorio a 43 °C al vacío de una bomba de diafragma.
Disolver el aceite resultante de H-Leu-Arg en 3 l de DMF y evaporar 1 l en un evaporador rotatorio al vacío de una bomba de paletas rotativas. Añadir una solución de 785 g de Z-Phe-ONsu en 2 l de DMF a la solución resultante y agitar durante 24 horas. Evaporar la DMF en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de paletas rotativas. Disolver el aceite resultante en 15 l de butanol y transferir a un desecador de vidrio equipado con un agitador. Añadir 10 l de agua destilada al desecador. Agitar durante 5 minutos. Lavar la capa orgánica 3 veces más con porciones de 3 l de agua destilada. Agrupar la capa acuosa y el agua de enjuague y extraer adicionalmente con 4 l de butanol. Agrupar las porciones de butanol y evaporar el butanol en un evaporador rotatorio a 43 °C al vacío de una bomba de diafragma.
Disolver el aceite resultante de Z-Phe-Leu-Arg en 3 l de etanol, para hacer 6 l de la solución. Transferir la solución a un reactor de hidrogenación. Añadir 50 g de paladio sobre carbón suspendido en 1,5 l de agua. Antes de la hidrogenación, purgar el reactor con nitrógeno. Presurizar el reactor con hidrógeno a 2 kgf/cm2 y poner en marcha la bomba de recirculación. La recirculación causa calentamiento; mantener la temperatura a 43 °C o menos. Después de filtrar el catalizador, lavar el reactor con 2 l de agua destilada, luego lavar el catalizador en el filtro con la misma agua. Evaporar el filtrado en un evaporador rotatorio a 43 °C al vacío de una bomba de diafragma. Disolver e1H-Phc-Leu-Arg resultante en 3 l de DMF (aproximadamente 0,6 moles por kg de solución), luego usar la solución para la reticulación de proteínas.
Síntesis de Boc-Tyr(Boc)-Ala-Gly-ONP
Disolver 907 g de H-Gly (OBzl)*Tos en 3 l de DMF, ajustar el pH a 7,2-7,5 con N-metilmorfolina. Añadir una solución de 773 g de Boc-Ala-ONSu en 2 l de DMF en una sola porción bajo enfriamiento en un baño de agua. T < 25 °C. Retirar el baño y agitar a temperatura ambiente. Control de TLC. Evaporar la DMF en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de paletas rotativas. Disolver el aceite resultante en 15 l de acetato de etilo y transferir a un desecador de vidrio equipado con un agitador. Lavar la capa orgánica 3 veces con porciones de 3 l de agua. Llevar 200 ml de solución saturada de Na2CO3 a 3 l con agua, lavar la capa orgánica con esta solución, luego lavar 3 veces más con porciones de 3 l de agua. Preparar una solución de 6,5 ml de ácido sulfúrico al 20 % en 3 l de agua, lavar la capa orgánica con esta solución, luego lavar 3 veces más con porciones de 3 l de agua. En cada lavado, añadir 0,5 l de acetato de etilo. Evaporar el acetato de etilo en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de diafragma.
Disolver el Boc-Ala-Gly(OBzl) resultante en 3,4 kg de ácido trifluoroacético enfriado a 5 °C bajo enfriamiento en un baño de hielo y agitación vigorosa. Después de completar la disolución, retirar el baño y agitar durante otras 1,5 horas a temperatura ambiente. Evaporar el TFA en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de diafragma. Luego, coevaporar con 0,5 l de benceno tres veces.
Disolver el aceite resultante de H-Ala-Gly(OBzl) en 2,5 l de DMF bajo enfriamiento en un baño de agua, ajustar el pH a 7,2-7,4. Añadir una solución de 1183 g de Boc2-Tyr-ONSu en 2 l de DMF, T < 25 °C. Retirar el baño y agitar a temperatura ambiente durante 12 horas.
Control de TLC. Evaporar la DMF en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de paletas rotativas. Disolver el aceite resultante en 15 l de acetato de etilo y transferir a un desecador de vidrio equipado con un agitador. Lavar la capa orgánica 3 veces con porciones de 3 l de agua. Llevar 200 ml de solución saturada de Na2CO3 a 3 l con agua, lavar la capa orgánica con esta solución, luego lavar 3 veces más con porciones de 3 l de agua. Preparar una solución de 7,5 ml de ácido sulfúrico al 20 % en 3 l de agua, lavar la capa orgánica con esta solución, luego lavar 3 veces más con porciones de 3 l de agua. Evaporar el acetato de etilo en un rotavapor a 41 °C. Disolver el aceite en 2,6 l de alcohol isopropílico caliente y en porciones, durante aproximadamente una hora, añadir 7,5 l de hexano, agitar hasta que se produzca un precipitado. Filtrar el Boc2-Tyr-Ala-Gly precipitado (OBzl), lavar 2 veces con porciones de 5 1 de mezcla de hexano/IPA (4,2/0,8). Secar al aire ambiente. Rendimiento 1300 g.
Disolver el Boc2-Tyr-Ala-Gly(OBzl) resultante en 5 l de etanol, para hacer 6 l de la solución. Transferir la solución a un reactor de hidrogenación. Añadir 50 g de paladio sobre carbón suspendido en 1,5 l de agua. Antes de la hidrogenación, purgar el reactor con nitrógeno. Presurizar el reactor con hidrógeno a 2 kgf/cm2 y poner en marcha la bomba de recirculación. La recirculación causa calentamiento; mantener la temperatura a 43 °C o menos. Control de TLC en 3 horas. Filtrar el catalizador, evaporar el filtrado en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de diafragma.
Disolver en 2 l de DMF, evaporar 1 l en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de paletas rotativas. Añadir 1 l de DMF y 3,5 l de acetato de etilo, luego añadir una solución de 310 g de nitrofenol en 0,5 l de acetato de etilo y 0,3 l de DMF. Enfriar a 18 °C. Preparar una solución de 470 g de DCC en 0,8 l de acetato de etilo y 0,4 l de DMF. Enfriar a -18 °C. Después del equilibrio térmico, mezclar ambas soluciones y dejarlas durante 24 horas a temperatura ambiente. Filtrar la urea precipitada, lavar dos veces con porciones de 2 l de acetato de etilo. Evaporar el filtrado en un evaporador rotatorio al vacío de una bomba de diafragma y luego una bomba de paletas rotativas a 41 °C. Cristalizar el aceite precipitado en isopropanol caliente y hexano en la siguiente relación: tomar 0,8 l de isopropanol y 0,4 l de hexano por 0,6 mol de Boc2-Tyr-Ala-Gly-ONP, agitar hasta que se produzca un precipitado. Filtrar el Boc2-Tyr-Ala-Gly-ONP precipitado, lavar 2 veces con porciones de 5 l de mezcla de hexano/isopropanol (1/2). Rendimiento 1170 g.
Disolver 530 g de Boc2-Tyr-Ala-Gly-ONP en 1,2 l de DMF y, enfriando en un baño de agua, añadirlo a la cantidad calculada de una solución de H-Phe-Leu-Arg (1/1). Agitar durante 2 horas. Evaporar la DMF en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de paletas rotativas. Disolver el aceite en 3,2 l de isopropanol caliente y añadir en porciones 4,5 l de hexano caliente bajo agitación. Una vez que la solución se enfríe a aproximadamente 40-45 °C, añadir 110 g de ácido acético glacial. Agitar durante 2 horas. Filtrar el Boc2-Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg precipitado, lavar 2 veces con porciones de 1,5 l de mezcla de hexano/isopropanol (2/1). Secar al aire ambiente. Rendimiento 700 g.
Síntesis de dalargina
Disolver 100 g de Boc2-Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg en TFA con enfriamiento en un baño de hielo. Agitar durante una hora después de que esté completamente disuelto. Evaporar el TFA en un evaporador rotatorio a 41 °C al vacío de una bomba de diafragma. Mezclar el residuo con 1,5 l de éter dietílico, filtrar y lavar 3 veces con éter. Dejar secar al vacío de una bomba de diafragma a 35 °C durante 6 horas. Rendimiento 95 g.
Ejemplo 2. Preparación de una composición nasal del hexapéptido.
La preparación de una composición que contiene dalargina en forma de pulverizador incluye: preparación de la solución de dalargina, llenado de viales.
Para preparar la composición nasal, añadir de 0,01 a 3 g del hexapéptido (dependiendo de la composición de la solución) a 50 ml de agua para inyecciones a 20-25 °C. Llevar la solución resultante a 100 ml con agua para inyecciones. Esterilizar la solución resultante mediante filtración por membrana en condiciones asépticas haciéndola pasar por un filtro de 0,22 pm, llenar viales de polímero o vidrio bajo una capa de gas inerte, cerrar los viales con el producto acabado.
Adicionalmente, se puede añadir cloruro de sodio como parte del proceso de preparación de la composición. Para ello, disolver de 7 a 11 g de cloruro de sodio (dependiendo de la composición de la solución) en 50 ml de agua para inyecciones a 20-25 °C bajo agitación. Luego añadir de 0,01 a 3 g del hexapéptido (dependiendo de la composición de la solución) bajo agitación. Llevar la solución resultante a 100 ml con agua para inyecciones. Esterilizar la solución resultante mediante filtración por membrana en condiciones asépticas haciéndola pasar por un filtro de 0,22 pm, llenar viales de polímero o vidrio bajo una capa de gas inerte, cerrar los viales con el producto acabado.
Adicionalmente, se puede añadir cloruro de benzalconio como parte del proceso de preparación de la composición. Para ello, disolver de 7 a 11 g de cloruro de sodio (dependiendo de la composición de la solución) y 0,1-0,2 g de cloruro de benzalconio en 50 ml de agua para inyecciones purificada a 20-25 °C bajo agitación. Luego añadir de 0,01 a 3 g del hexapéptido (dependiendo de la composición de la solución) bajo agitación. Llevar la solución resultante a 100 ml con agua purificada. Esterilizar la solución resultante mediante filtración por membrana en condiciones asépticas haciéndola pasar por un filtro de 0,22 pm, llenar viales de polímero o vidrio bajo una capa de gas inerte, cerrar los viales con el producto acabado.
Este método se puede usar para producir formulaciones de la siguiente composición:
A continuación, se presentan los resultados de los experimentos que confirman la eficacia de la dalargina como producto antivírico e inmunomodulador. Los estudios proporcionados en estos ejemplos se diseñaron y realizaron de acuerdo con las directrices de procedimiento eficaces relativas al desarrollo preclínico de medicamentos antivíricos, productos inmunomoduladores e inductores de interferón [17].
Ejemplo 3. Investigación in vitro de la actividad antivírica del hexapéptido frente a la cepa de referencia del virus de la gripe A/H1N1
Se realizó una prueba con respecto a Arbidol usando cepas del virus de la gripe A/Nueva Caledonia/20/99 (H1N1) en un modelo de cultivo de tejido de MDCK.
Como Arbidol exhibía un efecto inhibidor del 100 % (sobre la reproducción de cepas de virus epidémicos) a una concentración de 10,0 pg/ml, esta concentración en agua se eligió para comparar la eficacia antivírica de los productos en condiciones de idéntico grado de infección con el virus de la gripe A.
Adicionalmente, se calcularon las concentraciones que inhiben la reproducción del virus en un 50 % (CMI50) para cada producto.
Puede verse en los datos presentados en la Tabla 1 (Anexo 4) que ambas sustancias exhiben una alta actividad antivírica con respecto a las cepas del virus de la gripe A/Nueva Caledonia/20/99 (H1N1), teniendo el hexapéptido valores de CMI más bajos en concentraciones extremadamente bajas en solución.
Ejemplo 4. Investigación de la eficacia antivírica de la dalargina con respecto al virus de la gripe A en un modelo de neumonía en ratones
Los ratones (n = 40, hembras BALB, peso medio 18-22 g) se expusieron por vía intranasal al virus de la gripe A/Aichi/2/69 (H3N2) bajo una suave anestesia con éter. La dosis de virus que contenía 10 DL50 se determinó de antemano. Para ello, grupos de 5-6 diluciones de ratones (de 10-1 a 10-6). Los datos sugerían que la DL50 correspondía a una dilución 10-3 del virus. A continuación, todos los animales se expusieron a una dosis letal media de 10 veces del virus en 50 pl.
Se eligió Arbidol como control activo. Se compusieron aleatoriamente cuatro grupos de animales (10 animales cada uno) (por asignación al azar):
• grupo de control (solución salina);
• grupo de Arbidol;
• grupo de dalargina IM;
• grupo de dalargina intranasal.
Régimen de dosificación de dalargina, Arbidol y placebo: 24 h y 1 h antes de la exposición, luego cada 24 horas después de la exposición durante 5 días. La dalargina se administró a una dosis diaria de 2 mg/kg IM o por vía intranasal. El Arbidol se administró a través de un tubo estomacal (por vía oral).
La dalargina se administró como una composición farmacéutica diluida a la concentración requerida como en el Ejemplo 2, con o sin cloruro de sodio, con el fin de alcanzar los volúmenes recomendados para la vía de administración intramuscular (0,5 ml) o intranasal (0,01 ml).
Los animales tratados y de control se monitorizaron diariamente. Los ratones se pesaron los días 3, 5 y 15 después de la exposición.
La actividad quimioterapéutica de los compuestos en el modelo de neumonía inducida por gripe en ratones se evaluó usando dos criterios: 1) vida media y 2) pérdida de peso a lo largo del tiempo (con respecto al grupo de control).
La vida media de los ratones se calculó usando la fórmula MSD = f*(d-1 )/n, donde f es el número de ratones que murieron el día d; los ratones supervivientes también se incluyen en f, y d en este caso es 15; n es el número de ratones del grupo). £
Los ratones se pesaron los días 3, 5 y 15 después de la exposición. La pérdida o ganancia de peso se calculó por
separado para cada ratón y se expresó en porcentaje. El peso del animal antes de la exposición se tomó como 100 %. Se calculó el porcentaje medio de pérdida o ganancia de peso para todos los ratones dentro de un grupo.
En el grupo de control, la pérdida de peso era mayor el día 5 después de la exposición. En los grupos que recibieron los fármacos de prueba, la reducción de peso era estadísticamente significativamente menor que en ambos grupos de control. Los grupos que recibieron Arbidol o dalargina no mostraban diferencias significativas en la pérdida de peso a lo largo del tiempo entre sí.
La vida media de los ratones del grupo de control era la más baja, 8,5 días. El tratamiento con Arbidol o dalargina aumentaba la vida media de los animales, que creció a 11-14 días. Sin embargo, la terapia, aunque permitía aumentar la proporción de animales que sobrevivían después de la exposición (con respecto al placebo), no lograba prevenir completamente la mortalidad animal (Tabla 2 - Anexo 4).
Los datos indican que la administración IM o intranasal de dalargina a 2 mg/kg/día durante 5 días reduce la mortalidad de los ratones debido a neumonía inducida por la gripe y reduce la pérdida de peso con respecto al placebo. La dalargina demostraba una mayor eficacia con respecto a Arbidol en términos de vida media y tasa de supervivencia. La administración intramuscular e intranasal de dalargina procuraba resultados similares en términos de actividad antivírica.
Ejemplo 5. Ensayo experimental de la eficacia antivírica de la dalargina con respecto a la infección por adenovirus
El trabajo se realizó usando adenovirus de tipo 5, que se adquirió en 1998 en el Instituto de Investigación de Virología D.I. Ivanovsky y se almacenó en la Colección Especializada de una rama del 48° Instituto Central de Investigación del Ministerio de Defensa de Rusia - Centro de Computación.
Se usó un cultivo de tipo HeLa (células de carcinoma cervical) con una densidad de 200-250 mil/ml. Se usaron medios de crecimiento semisintéticos a base de solución de Hank que contenía 7,5 y 2 % de suero bovino, respectivamente. Se infectó un cultivo en monocapa de 48 horas de células HeLa con adenovirus de tipo 5 a una dosis de 0,01 TCID50 por célula. A continuación, se incubó el cultivo en monocapa a 37 ± 0,5 °C durante 96 horas.
La actividad antivírica del producto se evaluó mediante la supresión del efecto citopatogénico (ECP) del virus en el cultivo de HeLa después de que el virus se aplicara a un cultivo en monocapa establecido de células HeLa.
Los criterios de eficacia del fármaco de prueba eran: tasa de detección de ECP y constante de inhibición (Ki, %). La constante de inhibición se calculó según la siguiente fórmula: Ki = 100(Cc-Ct)/Cc, donde Cc y Ct son el título infeccioso del virus en la muestra de control y la muestra de prueba, respectivamente.
Cuando se administraba dalargina 24 h antes de que el cultivo en monocapa fuera expuesto al adenovirus a una dosis de 0,01 TCID50 por célula a concentraciones de 100, 20 y 10 pg/ml, el producto protegía casi por completo a las células del efecto citopatogénico del virus. A 10 pg/ml, la eficacia protectora del producto era del 40,0 %. Cuando se administraba dalargina al medio de mantenimiento 24 h antes de la exposición, la eficacia protectora del producto aumentaba en un 10-20 % con respecto a la administración del fármaco 2 horas después de la exposición.
Por lo tanto, la aplicación de dalargina suprimía la reproducción del adenovirus de tipo 5 en un cultivo monocapa de HeLa, y los resultados corroboran la eficacia antivírica del fármaco de estudio con respecto a la infección por adenovirus (Tabla 3).
Ejemplo 6. Evaluación del efecto inductor de interferón de la dalargina en ratones
En todas las infecciones víricas, los interferones (INF) se producen como parte de la respuesta temprana de las citocinas. Causan que los ribosomas produzcan una serie de enzimas que inhiben la transcripción y traducción del genoma vírico, lo que suprime la reproducción del virus. Las células alteradas infectadas por el virus se eliminan con la ayuda de células NK y células T citotóxicas, por lo que las defensas antivíricas de las células no infectadas se activan debido al efecto de IFN-a e IFN-p. Por esta razón, la búsqueda de inductores no tóxicos de interferón endógeno, así como las rutas para estimular su producción, son de gran interés e importancia para la virología médica [18, 19].
El Arbidol, un producto antivírico con actividad inductora de interferón, se eligió como fármaco de comparación.
Los experimentos se realizaron en 40 ratones CBA x C57BI/6 macho con un peso corporal de 20-25 g. Los animales se asignaron al azar en 4 grupos (de 10 animales cada uno): dos grupos activos (que recibieron dalargina o Arbidol) y dos grupos de control. Un grupo de control estaba destinado a determinar los niveles de INF de valor de referencia (antes del inicio del experimento), el otro grupo estaba destinado a determinar los niveles de INF 24 horas después de la administración de placebo (solución salina), asegurando la equivalencia de las condiciones.
Los animales se alojaron en jaulas en una habitación insonorizada con un ciclo natural de luz y oscuridad a 20-22 °C; el pienso y el agua estaban disponibles a voluntad.
La dalargina se administró a una dosis de 1 mg/kg, que equivale a una dosis humana de 5-6 mg. El Arbidol se administró por vía intragástrica como una premezcla de suspensión en gel de almidón al 1 %. El análisis estadístico se realizó usando la corrección de Bonferroni para pruebas múltiples.
Los niveles de IFN-a en el plasma sanguíneo de ratones se midieron 24 horas después de la administración de los fármacos. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de interferón del corazón bajo anestesia con Nembutal (60 mg/kg). Las muestras de sangre se dejaron a temperatura ambiente durante 2 horas para inducir la coagulación, el plasma sanguíneo se separó por centrifugación, se agrupó (2 ratones por grupo), se congeló y se almacenó a -20 °C hasta las pruebas. Los niveles de IFN se determinaron usando kits de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente fabricados por VeriKine™ (EE. UU.). El ELISA se realizó después de una dilución doble del suero agrupado con los diluyentes recomendados en el manual del fabricante del kit.
Se aplicaron las muestras de prueba y los patrones diluidos a la placa por duplicado. En el inmunoensayo en fase sólida empleado, el analito es un antígeno (Ag) con dos sitios de unión (epítopos) y el agente de reconocimiento está representado por dos tipos de anticuerpos monoclonales (Ac) (ELISA de sándwich). Un tipo de Ac se inmoviliza en la fase sólida y se une a un epítopo de la molécula de analito, que está presente en la fase líquida; el segundo tipo de Ac está presente en un conjugado de biotina y se une al segundo epítopo en la molécula de analito. La peroxidasa de rábano picante conjugada con estreptavidina es el componente indicador. Se usó tetrametilbencidina (TMB) como sustrato en el sistema de detección. La actividad de la peroxidasa unida se midió en un analizador de inmunoensayo UNIPLAN™ (Picon) a 450 nm.
Los grupos de control no mostraban diferencias en los niveles de IFN antes y después de la dosificación con placebo (solución salina). Se detectó una elevación numérica (pero insignificante) en los niveles de IFN-a en muestras de suero sanguíneo recolectadas para análisis a las 24 horas después de la dosificación con Arbidol.
Mientras tanto, el grupo de dalargina demostró una producción significativa de INF-a tanto con respecto a los grupos de control como con respecto a Arbidol (p <0,001) (Fig. 1).
Ejemplo 7. Evaluación del efecto de la dalargina sobre la actividad funcional de las células citolíticas naturales (NK)
Las células citolíticas naturales son linfocitos granulares de gran tamaño con un fenotipo CD3-CD16+CD56+, que pueden reconocer y destruir las células diana sin sensibilización previa, lo que es especialmente importante en el funcionamiento de la inmunidad antitumoral y en casos de infestación por parásitos intracelulares.
Al evaluar el efecto de la dalargina in vitro sobre la actividad funcional de las células NK, estas células se obtuvieron a partir de una suspensión de células mononucleares de sangre periférica de donantes sanos (n = 20).
La actividad funcional de las células NK se determinó sobre la base de la reacción citotóxica (las NK pueden lisar células de líneas mieloblastoides y linfoblastoides) usando el ensayo radiométrico. Para realizarlo, se incubaron células de la línea mieloblastoide K-562 a una concentración de 106/ml durante una hora a 37 °C con 3H-uridina a 3 gCi/ml de la suspensión celular el día 2 después del subcultivo. Después de la incubación, las células se lavaron del radiomarcador en medio 199 tres veces.
La reacción citotóxica se llevó a cabo en muestras de 200 gl en placas de 96 pocillos de fondo redondo. Para ello, se mezclaron 100 gl de células diana marcadas y 100 gl de células mononucleares (efectoras) de la sangre periférica de un donante a una relación de 1:50 por triplicado para cada dilución.
En un caso, después de que las células efectoras y las células diana se aplicaran a las placas, se añadió dalargina a una concentración molar de 5-10-8 M (~0,036 gg/ml). El fármaco no se añadió a las muestras de control. Con el fin de determinar el marcador liberado, se añadió una cantidad igual de Triton X-100 a las células diana. Luego, las placas se incubaron durante 24 horas en una incubadora de CO2 a 37 °C, tras lo cual el contenido se transfirió a filtros de fibra de vidrio, se lavó, se secó, se colocó en viales con un líquido de centelleo y se determinó la radioactividad usando un contador de partículas p. El índice de citotoxicidad (IC) se determinó usando la fórmula IC = ((A-B)/(C-B))100 %, donde A es la radiactividad de las células diana en presencia de células efectoras, B es la radiactividad residual después de tratar las células diana con T riton X -100, C es la radiactividad en las células diana en ausencia de células efectoras.
Como se muestra en la Fig. 2, los resultados de la prueba indican el potencial inmunotrópico de la dalargina con respecto a las células citolíticas naturales.
Ejemplo 8. Investigación del efecto de la dalargina sobre la fagocitosis
La dalargina está actualmente autorizada para uso humano en el intervalo de dosis única de 1 a 5 mg [20], que, si se vuelve a calcular para ratones, corresponde a =0,2-1 mg/kg. Por lo tanto, la dosis usada para evaluar la eficacia del fármaco en células del exudado peritoneal fagocítico murino era de 0,2 mg/kg. De interés adicional era una investigación del posible efecto de la vía de administración del fármaco sobre la actividad funcional de los fagocitos.
La actividad inmunomoduladora del fármaco se evaluó mediante microscopía. La prueba se realizó en 60 ratones
macho BALB/c con un peso corporal de 18-22 g. Los animales se distribuyeron en 6 grupos iguales de 10 ratones cada uno. Dos grupos sirvieron como controles. Los grupos de terapia activa recibieron dalargina IM o por vía intranasal en una dosis única de 0,2 mg/kg. Los procedimientos de extracción de macrófagos y neutrófilos se realizaron al día siguiente de administrar los fármacos de estudio.
Se administró a los ratones una inyección intraperitoneal de 3-4 ml de solución de peptona al 10 % como quimioatractor para causar la acumulación de neutrófilos y, 2 horas después, los ratones se sacrificaron usando cloroformo 2 horas después. Posteriormente se les practicó la necropsia en condiciones asépticas. El líquido de la cavidad abdominal se extrajo usando una pipeta Pasteur, se colocó en tubos de ensayo y se centrifugó durante 10 min a 1000 rpm. Luego, se resuspendió el precipitado para lograr concentraciones de neutrófilos de 2,5 millones/ml.
Con el fin de aislar los macrófagos, los ratones se sacrificaron el día 3 después de la inyección de peptona. Luego, se administraron por vía intraperitoneal 3-4 ml de medio 199 con 10% de suero fetal bovino y se aspiró el líquido.
Se añadieron bacterias Staph. aureus (de una cepa libre de proteína A) preopsonizadas con suero murino agrupado (10 min. a 37 °C) a un volumen igual de la suspensión de células fagocíticas a una relación de 10:1 (es decir, 25 millones/ml). Se preparó un frotis después de la incubación (tinción de Romanovsky-Giemsa).
La actividad fagocítica de los neutrófilos se evaluó mediante los siguientes parámetros: índice fagocítico y número de fagocitos. La actividad funcional de los macrófagos se evaluó mediante microscopía, así como su capacidad para absorber nitroazul de tetrazolio (NBT) en estado activado.
Los resultados demostraban que la dalargina (0,2 mg/kg) era capaz de aumentar la actividad fagocítica (fagocitosis) de neutrófilos movilizados por peptona en ratones. La vía de administración no tuvo ningún efecto sobre la eficacia. La dalargina también mostraba un efecto estimulante sobre la fagocitosis de los macrófagos del exudado peritoneal, potenciando su capacidad para reducir el NBT. No se detectaron diferencias relacionadas con la vía de administración (Tabla 4).
Por lo tanto, la dalargina exhibía un efecto estimulante sobre el componente fagocítico de la inmunidad no específica.
Ejemplo 9. Evaluación del efecto de la dalargina sobre la producción de citocinas proinflamatorias.
El efecto de la dalargina sobre la síntesis de las citocinas IL-1 (interleucina-1), IL-6 (interleucina-6) y TNF-a (factor de necrosis tumoral a) se evaluó en un experimento in vitro usando un cultivo de células mononucleares de sangre periférica de donantes sanos (n = 20). Se usó la estimulación con un polisacárido enterobacteriano para inducir la producción de citocinas proinflamatorias.
Con el fin de obtener una suspensión de células mononucleares, se diluyó sangre a una relación 1: 2 con medio 199, se aplicó a un gradiente de densidad Ficoll-Paque, d = 1,077 g/cm3 y se centrifugó a 400 g durante 40 min. El anillo blanco producido en la interfase de fases, que contenía células mononucleares, se extrajo cuidadosamente con una pipeta Pasteur y se lavó dos veces con medio 199 usando una centrifugación de 10 minutos (200 g). El precipitado se resuspendió en un medio nutritivo, se contó en una cámara de recuento Goryayev y se ajustó a la concentración requerida.
Se añadió dalargina a una concentración molar de 5-10-8 M (0,036 pg/ml) a las muestras de prueba con el polisacárido y la suspensión de células mononucleares. El fármaco no se añadió a las muestras de control.
La cuantificación de citocinas en suero sanguíneo se realizó usando ELISA de dos sitios.
Los resultados presentados en la Fig. 3 demuestran una supresión significativa de la producción inducida por lipopolisacáridos de IL-6, IL-1 y TNF-a por la dalargina. El grado de producción de las citocinas proinflamatorias se presentó como una relación respecto a su concentración en las muestras de control, que se tomó como 100 %.
Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que el hexapéptido de prueba exhibe propiedades antivíricas e inmunomoduladoras. Regula la actividad de las células de inmunidad congénita y adaptativa. La dalargina potencia la actividad del componente fagocítico de la inmunidad (macrófagos y neutrófilos) y la actividad de las células citolíticas naturales. El producto también estimula la producción de interferones endógenos.
Además, la dalargina, al suprimir la hipersecreción de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-a), puede reducir la intoxicación y controlar otras manifestaciones de la cascada inflamatoria.
Por lo tanto, la composición farmacéutica demostraba actividad antivírica en un experimento en ratones que recibieron dalargina por vía intranasal a 2 mg/kg/día, lo que corresponde a una dosis humana de 10 mg diarios.
El volumen de solución para una sola administración intranasal en humanos es de 1 a 2 gotas por fosa nasal (para un total de 2 a 4 gotas), lo que corresponde a un volumen de 0,1 a 0,2 ml.
Las pruebas realizadas justifican la conclusión de que la concentración humana equivalente de la composición farmacéutica para administración intranasal es de 0,01-30 mg/ml (solución de dalargina al 0,01-3 %).
Cuando se administra por vía intranasal, la composición presenta efectos antivíricos e inmunomoduladores comparables a la administración intramuscular, lo que es especialmente relevante para la aplicación clínica.
Referencias
[1] Influenza and flu-like infections (including especially dangerous forms of influenza infections). Fundamental and applied aspects of investigation. Bulletin of the Task Committee. Eds.: V.I. Pokrovsky, D.K. Lvov, O.I. Kiselyov, F.I. Yershov. San Petersburgo, Roza mira, 2008.
[2] Sullivan KM, Monto AS, Longini IM. Estimates of the US health impact of influenza. AmlPublicHealth, 1993, 83:
1712-1716.
[3] According to reports of the Federal State Healthcare Institution “Federal Centre for Hygiene and Epidemiology of Pospotrebnadzor of the Russian Ferderation. Disponible en: http://www.fcgsen.ru/.
[4] Turner R. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Annals of allergy, asthma and immunology, 1997, 78: 531-539.
[5] Hayden F, Couch R. Clinical and epidemiological importance of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine. Reviews in Medical Virology, 1992, 2: 89-96.
[6] O.I. Kiselyov, E.G. Deyeva, T.V. Sologub, V.V. Tsvetkova. Recommendations for the Treatment and Prevention of Influenza in Adults. Instituto de Investigación de la Gripe del Ministerio de Salud de Rusia. San Petersburgo, 2014, 4.
[7] E.P. Selkova. Current Problems of Symptomatic and Pathogenetic Treatment of Acute Respiratory Viral Infections. Reference Book of the Polyclinic Physician, 2013, 01: 9-13.
[8] E.P. Selkova. New Technologies in the Prevention and Treatment of Acute Respiratory Viral Infections. Consilium Medicum Pediatriya, 2007, 1: 66-68.
[9] N.B. Lazareva, M.V. Zhuravlyova, L.R. Panteleyeva. ARVI: Rational Pharmacotherapy from the Standpoint of Clinical Pharmacology//Meditsinsky Sovet. - 2016. - N°. 4.
[10] B.V. Balachevsky, A.N. Kurzanov, A.A. Slavinsky. Dalargin-induced Modulation of Functional-Metabolic Activity of Neutrophilic Leukocytes//Uspekhi Sovremennogo Yestestvoznaniya. - 2008. -N°. 5.
[11] A.N. Zokhirov y col. Effect of Dalargin, a Synthetic analogue of Opioid Peptides, on the Anti-oxidant Status of Dogs//Vestnik Kurskoy Gosudarstvennoy Selskokhozyaystvennoy Akademii. - 2016. -N°. 9.
[12] L.N. Maslov y col. Effects of D-Ala2, Leu5, Arg6-enkephalin (Dalargin) are Associated with the Activation of Peripheral Opioid p-Receptors//Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. - 2008. - Vol. 71. - N°. 2. - p.
21-28.
[13] Gabrilovac, J., Ikic-Sutlic, M., Knezevic, N. y Poljak, L. (1996). Leu-enkephalin enhances interferon secretion in mice. Research in experimental medicine, 196 (1), 137-144.
[14] V.Yu. Cherdakov y col. Application of Regulatory Peptides: Timogen, Dalargin, Glycil-histidyl-lysine and Combinations Thereof, for the Correction of the Neutrophilic Component of Anti-Infection Immunity in Femur Fractures//Kursky Nauchno-Praktichesky Vestnik Chelovek.
[15] M.A. Zemskov y col. Peculiarities of Immunological Disturbances and their Correction in Infections of Different Origin//Vestnik Novykh Meditsinskikh Tekhnologiy. -2011. - Vol. 18. -N°. 3.
[16] O.I. Chernyshyova, I.I. Bobyntsev. Biological effects of the GLY-HIS-LYS Peptide//Mezhdunarodny Zhurnal Prikladnykh i Fundamentalnykh Issledovaniy. - 2014. -N°. 11-4. - p. 688-692.
[17] V.A. Zemskova, S.S. Zemskova, V.I. Domnich, V.I. Shabunina. Mechanisms of Action of Differentiated Immunotherapy of Suppurative-Inflammatory Diseases of Various Origin//Prikladniye Informatsionniye Aspekty Meditsiny. - 2009. - Vol. 12. - N2.2. - p. 71-77.
[18] Guidelines on the Clinical Studies of Medicinal Products; Parte uno. Moscú. Grif i K, 2012. - 944 p.
[19] I.E. Makarenko y col. Possible routes and Volumes of Administration of Medicinal Products to Laboratory Animals//Mezhdunarodny Vestnik Veterinarii. -2013. -N°. 3. - p. 78-84.
[20] F.I. Yershov, O.I. Kiselyov. Interferons and their Inductors (from Molecules to Drugs). Moscú, GEOTAR-Meida. -2005. - 368 p.
[21] V.P. Kuznetsov. Interferons in the Cytokine Cascade: Historical and Modern Aspects//Antibiotiki i Khimioterapiya.
1988. - Vol. 43. -N2.5. -C.28 - 40.
[22] Instruction for use of the medicinal product for human use Dalargin-Deko (LP-004596, web portal of the State Registry of Medicinal Products https://grls.rosminzdrav.ru/, consultado el 31/01/2018).
Claims (12)
1. Una composición medicinal nasal que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (dalargina) o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias agudas víricas (IRAV).
2. La composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es la gripe.
3. La composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es diacetato de tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina.
4. La composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 1, en la que la composición nasal se prepara en forma de pulverizador que contiene, como ingrediente activo, el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina o su forma farmacéuticamente aceptable en el porcentaje en peso del 0,01 % al 3 % y excipientes completando el resto.
5. La composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 4, en la que la composición contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente relación de ingredientes en % en masa: hexapéptido: 0,01-3 %, con agua completando el resto.
6. La composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 4, en la que la composición contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente relación de ingredientes en % en masa: hexapéptido: 0,01-3 %, cloruro de sodio 7-11 %, con agua completando el resto.
7. La composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 6, en la que la composición contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina o su sal y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente relación de ingredientes en % en masa: hexapéptido: 0,01-3 %, cloruro de sodio 7-11 %, cloruro de benzalconio 0,1-0,2 %, con agua completando el resto.
8. Composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 1, en la que la composición contiene, como excipientes, cloruro de sodio y agua en la siguiente relación de componentes en % en masa: cloruro de sodio 9 %, agua 90 %.
9. Composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 5, en la que la composición contiene, como agua, agua para inyecciones o agua purificada.
10. Composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 6, en la que la composición contiene, como agua, agua para inyecciones o agua purificada.
11. Composición medicinal nasal para su según la reivindicación 7, en la que la composición contiene, como agua, agua para inyecciones o agua purificada.
12. Composición medicinal nasal para uso según la reivindicación 8, en la que la composición contiene, como agua, agua para inyecciones o agua purificada.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018114273A RU2672888C1 (ru) | 2018-04-18 | 2018-04-18 | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2901193T3 true ES2901193T3 (es) | 2022-03-21 |
Family
ID=64328036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19155156T Active ES2901193T3 (es) | 2018-04-18 | 2019-04-10 | Una composición medicinal nasal para uso en el tratamiento de infecciones víricas respiratorias agudas |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11365216B2 (es) |
| EP (1) | EP3556377B1 (es) |
| JP (1) | JP6952379B2 (es) |
| KR (2) | KR102489519B1 (es) |
| CN (1) | CN112020367B (es) |
| CA (1) | CA3093492C (es) |
| EA (1) | EA037430B1 (es) |
| ES (1) | ES2901193T3 (es) |
| HR (1) | HRP20211906T1 (es) |
| HU (1) | HUE056471T2 (es) |
| PH (1) | PH12020551709A1 (es) |
| PL (1) | PL3556377T3 (es) |
| PT (1) | PT3556377T (es) |
| RS (1) | RS62632B1 (es) |
| RU (1) | RU2672888C1 (es) |
| SG (1) | SG11202009591PA (es) |
| WO (1) | WO2019202380A1 (es) |
| ZA (1) | ZA202006656B (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687485C1 (ru) * | 2018-09-12 | 2019-05-14 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи |
| EA038010B1 (ru) * | 2020-01-20 | 2021-06-22 | Ооо "Промомед Рус" | Стабильные янтарнокислые соли гексапептида |
| WO2021211006A1 (en) | 2020-04-13 | 2021-10-21 | Federal State Budgetary Institution Center Of Biomedical Technologies Of Federal Medical And Biological Agency | Inhaled hexapeptide for treating interleukin-6 related respiratory diseases |
| RU2728939C1 (ru) * | 2020-04-16 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции covid-19 |
| RU2737799C1 (ru) * | 2020-07-23 | 2020-12-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Ингаляционный гексапептид для лечения респираторных заболеваний, связанных с интерлейкином-6 |
| EP3906934B1 (en) * | 2020-05-06 | 2024-09-25 | PVP Labs PTE. Ltd. | Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections |
| RU2728938C1 (ru) * | 2020-05-06 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии |
| RU2728821C1 (ru) * | 2020-05-13 | 2020-07-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом |
| RU2739573C1 (ru) * | 2020-05-29 | 2020-12-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид |
| RU2733269C1 (ru) * | 2020-07-03 | 2020-10-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида |
| RU2737800C1 (ru) * | 2020-10-29 | 2020-12-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия в виде суппозитория, содержащая гексапептид |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2465805A (en) * | 1946-08-08 | 1949-03-29 | Union Switch & Signal Co | Relay control circuits |
| EP0336976A4 (de) * | 1987-10-02 | 1990-06-27 | Vsesojuznyj Kardiologitsches | Arzneimittelzubereitung zur behandlung der multiplen sklerose und der seitlichen amyotrophen sklerose. |
| RU2107691C1 (ru) | 1995-03-02 | 1998-03-27 | Дейгин Владислав Исакович | Пептид и способ его получения |
| RU2167671C2 (ru) | 1999-07-02 | 2001-05-27 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечения клещевого энцефалита |
| RU2196603C2 (ru) | 2000-03-09 | 2003-01-20 | Красноярская государственная медицинская академия | Способ лечения ожоговой болезни |
| RU2180598C1 (ru) | 2001-01-29 | 2002-03-20 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечения токсического гепатита у больных с хронической наркоманией |
| RU2230549C2 (ru) | 2001-12-06 | 2004-06-20 | Дальневосточный государственный медицинский университет | Способ лечения аллергических дерматозов |
| RU2218896C1 (ru) | 2002-08-07 | 2003-12-20 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова | Способ лечения поствоспалительной буллезной кератопатии |
| RU2241488C1 (ru) | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Раствор даларгина для инъекций |
| UA67629A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of peritonitis |
| UA67630A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of acute adnexitis |
| UA67626A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | F H Yanovskyi Inst Of Phthisia | Method for treating patients with destructive pulmonary tuberculosis |
| UA67632A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of chronic pancreatitis |
| RU2261722C1 (ru) * | 2004-04-02 | 2005-10-10 | Владимирова Наталья Юрьевна | Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода |
| UA6829U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
| UA6826U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
| UA6823U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
| RU2323019C1 (ru) * | 2006-11-23 | 2008-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Способ лечения больных с посттравматической сенсоневральной тугоухостью в остром периоде, возникшей в результате минно-взрывной травмы |
| RU2413528C2 (ru) | 2007-01-18 | 2011-03-10 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
| UA36558U (en) * | 2008-06-17 | 2008-10-27 | Александр Викторович Стадниченко | Process for the hexapeptide preparation |
| RU2008131509A (ru) | 2008-07-31 | 2010-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биовалент" (Ru) | Фармацевтическая композиция и набор для лечения димиелинизирующих заболеваний |
| DK2536747T3 (en) | 2010-02-19 | 2017-12-04 | Université de Liège | POLYNUCLEOTIDE USED FOR THE TREATMENT OF INFLUENZA A VIRUS-INDUCED DISEASES AND CODING MODIFIED MX PROTEIN, THE MODIFIED MODIFIED MX PROTEIN, AND A TRANSGENT ANIMATED DRIVE, AS AN EXTENDED ANIMALS, AS AN EXTERNAL DRIVE, AS AN EXTENDED ANIMALS |
| US8986689B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-03-24 | National Research Council Of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
| RU2436588C1 (ru) * | 2010-07-06 | 2011-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" | Даларгинсодержащая интраназальная композиция и ее применение для лечения заболеваний |
| RU2010152024A (ru) | 2010-12-20 | 2012-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" (RU) | Даларгинсодержащая интраназальная композиция в виде спрея, способ ее изготовления и применение для лечения гастроэнтерологических заболеваний |
| RU2521199C1 (ru) * | 2013-03-06 | 2014-06-27 | Антон Евгеньевич Стрекалов | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сосудистых нарушений и нейропатий |
| CN103554244B (zh) | 2013-05-09 | 2016-09-07 | 香雪集团(香港)有限公司 | 具有抑制呼吸道病毒感染的活性的肽及其应用和制备方法 |
| RU2540496C1 (ru) | 2014-01-20 | 2015-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" | Композиция для назального применения, лекарственное средство на его основе и способ его пременения |
-
2018
- 2018-04-18 RU RU2018114273A patent/RU2672888C1/ru active
- 2018-12-15 US US16/221,475 patent/US11365216B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-18 EA EA201900025A patent/EA037430B1/ru unknown
- 2019-01-22 JP JP2020558503A patent/JP6952379B2/ja active Active
- 2019-01-22 CN CN201980025401.3A patent/CN112020367B/zh active Active
- 2019-01-22 KR KR1020227011476A patent/KR102489519B1/ko active IP Right Grant
- 2019-01-22 SG SG11202009591PA patent/SG11202009591PA/en unknown
- 2019-01-22 KR KR1020207029395A patent/KR20200132931A/ko not_active IP Right Cessation
- 2019-01-22 WO PCT/IB2019/000028 patent/WO2019202380A1/en active Application Filing
- 2019-01-22 CA CA3093492A patent/CA3093492C/en active Active
- 2019-04-10 PL PL19155156T patent/PL3556377T3/pl unknown
- 2019-04-10 HR HRP20211906TT patent/HRP20211906T1/hr unknown
- 2019-04-10 HU HUE19155156A patent/HUE056471T2/hu unknown
- 2019-04-10 ES ES19155156T patent/ES2901193T3/es active Active
- 2019-04-10 PT PT191551563T patent/PT3556377T/pt unknown
- 2019-04-10 RS RS20211474A patent/RS62632B1/sr unknown
- 2019-04-10 EP EP19155156.3A patent/EP3556377B1/en active Active
-
2020
- 2020-10-14 PH PH12020551709A patent/PH12020551709A1/en unknown
- 2020-10-26 ZA ZA2020/06656A patent/ZA202006656B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3556377A1 (en) | 2019-10-23 |
| KR20200132931A (ko) | 2020-11-25 |
| CA3093492A1 (en) | 2019-10-24 |
| CN112020367B (zh) | 2021-06-01 |
| PH12020551709A1 (en) | 2021-06-07 |
| EA201900025A1 (ru) | 2019-10-31 |
| JP2021511370A (ja) | 2021-05-06 |
| WO2019202380A1 (en) | 2019-10-24 |
| CN112020367A (zh) | 2020-12-01 |
| KR20220047893A (ko) | 2022-04-19 |
| JP6952379B2 (ja) | 2021-10-20 |
| SG11202009591PA (en) | 2020-10-29 |
| EA037430B1 (ru) | 2021-03-26 |
| RS62632B1 (sr) | 2021-12-31 |
| RU2672888C1 (ru) | 2018-11-20 |
| CA3093492C (en) | 2023-04-11 |
| ZA202006656B (en) | 2021-07-28 |
| PL3556377T3 (pl) | 2022-01-24 |
| HUE056471T2 (hu) | 2022-02-28 |
| KR102489519B1 (ko) | 2023-01-18 |
| HRP20211906T1 (hr) | 2022-03-18 |
| PT3556377T (pt) | 2021-11-30 |
| US11365216B2 (en) | 2022-06-21 |
| EP3556377B1 (en) | 2021-09-08 |
| US20190322701A1 (en) | 2019-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2901193T3 (es) | Una composición medicinal nasal para uso en el tratamiento de infecciones víricas respiratorias agudas | |
| CN110325187B (zh) | N-氨基甲酰亚胺基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胺在制备治疗流感的药物中的用途 | |
| ES2741444T3 (es) | Inhibidores de la replicación de virus de la gripe | |
| ES2606541T3 (es) | Proteína CC10 humana recombinante para el tratamiento de la gripe | |
| JP7439367B2 (ja) | 最適化化合物 | |
| US20200276262A1 (en) | Peptides for use in the treatment of viral infections | |
| ES2524425T3 (es) | Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades virales | |
| CN102268072A (zh) | 流感病毒血凝素蛋白结合多肽的结构和用途 | |
| JP2017025055A (ja) | エズリン由来ペプチド、およびその医薬組成物 | |
| EP4188546A2 (en) | Treatment of viral diseases | |
| Wang et al. | Effect of Echinacea purpurea (L.) Moench and its extracts on the immunization outcome of avian influenza vaccine in broilers | |
| EP3017816B1 (en) | Diindolylmethane-based medicinal agent and use thereof to treat influenza and viral respiratory infections | |
| RU2437664C1 (ru) | Средство профилактики птичьего гриппа у млекопитающих | |
| WO2021198962A1 (en) | Method for treating viral diseases | |
| RU2694906C2 (ru) | Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе | |
| RU2695336C1 (ru) | Композиция на основе пептида, подавляющего репликацию вируса гриппа А | |
| EA045870B1 (ru) | Лекарственная форма для лечения гриппа и орви | |
| EA044475B1 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
| JP2008074820A (ja) | インフルエンザ予防用若しくは治療用の経口薬又は健康食品 | |
| CN114129706A (zh) | 一种多肽在制备预防和治疗流感病毒感染的药物中的应用 | |
| WO2021224659A1 (es) | Composición farmacéutica y kit-de-partes para ser usados frente a infecciones causadas por corona virus | |
| JPH11193242A (ja) | 抗インフルエンザウイルス剤 | |
| WO2023250110A1 (en) | Combination therapies for the treatment of viral infections | |
| CN117838697A (zh) | 巴瑞替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用 | |
| CN113667711A (zh) | 一种基于自噬-外泌通路调节巨噬细胞极化的方法及其用途 |