EA045870B1 - Лекарственная форма для лечения гриппа и орви - Google Patents
Лекарственная форма для лечения гриппа и орви Download PDFInfo
- Publication number
- EA045870B1 EA045870B1 EA202191124 EA045870B1 EA 045870 B1 EA045870 B1 EA 045870B1 EA 202191124 EA202191124 EA 202191124 EA 045870 B1 EA045870 B1 EA 045870B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- acid
- form according
- imidazol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 119
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CNC=N1 BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 44
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 43
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 43
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 43
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 41
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 38
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 38
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 36
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 31
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 29
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 27
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 18
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1CCC1=CN=CN1 DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 claims description 5
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 claims description 5
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 claims description 5
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 claims description 5
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 5
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 5
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 claims description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 claims description 4
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 4
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 claims description 4
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 claims description 4
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 claims description 4
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 4
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 claims description 4
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 4
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 4
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 4
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 3
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VBMWKMUTTTVHTM-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CN1 VBMWKMUTTTVHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 64
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 8
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 8
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 8
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 7
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 241001473385 H5N1 subtype Species 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 6
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 6
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 5
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- BSVYJQAWONIOOU-UHFFFAOYSA-N tilorone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OCCN(CC)CC)C=C2C(=O)C3=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C3C2=C1 BSVYJQAWONIOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229910002018 Aerosil® 300 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000722818 Aralia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000490050 Eleutherococcus Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000252870 H3N2 subtype Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 1
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000030279 prolonged fever Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Лекарственная форма для лечения гриппа и ОРВИ
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается новой жидкой лекарственной формы для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащей 2-(имидазол-4ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в эффективном количестве и вспомогательные вещества.
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - группа инфекционных заболеваний вирусной этиологии, характеризующихся поражением респираторного тракта, преимущественно верхних отделов, и общностью клинических симптомов. Успехи, достигнутые медициной в области инфекционной патологии, способствовали развитию и совершенствованию методов профилактики и лечения заболеваний, но ОРВИ продолжают оставаться серьезной проблемой здравоохранения для большинства стран мира изза чрезвычайно высокого уровня заболеваемости, обычно носящей характер сезонных эпидемий.
В России ежегодно регистрируется 30-40 млн случаев инфекционных заболеваний, в структуре которых 70% (в некоторые годы 90%) приходится на грипп и острые инфекции респираторного тракта вирусной и неуточненной этиологии [Селькова Е.П. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций. Применение амиксина. Пособие для врачей. М., 2004]. Причинами такой высокой заболеваемости считают скученность населения в больших городах, плохую экологию, большую мобильность населения, неполный охват вакцинацией, низкую гигиеническую культуру людей, неполноценное питание [Жаркова Н.Е. Симптоматическое лечение ОРВИ: будущее за комбинированными препаратами. Рус. мед. журн., 2007, 22: 1636].
ОРВИ занимают одно из лидирующих положений по обращаемости за врачебной помощью детского и взрослого населения, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств за период болезни. Высокая заболеваемость ОРВИ ассоциируется со значительными экономическими потерями, в первую очередь за счет косвенных издержек, связанных с потерей трудоспособности. В наибольшей степени сезонной заболеваемости подвержены дети, пожилые люди, лица с сопутствующими заболеваниями (различные иммунодефицитные состояния, заболевания легких, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, сахарный диабет и пр.).
ОРВИ - полиэтиологичные заболевания. В настоящее время известно более 200 возбудителей, однако преимущественное значение имеют риновирусы (30-50%) и вирусы гриппа (5-15%), обусловливающие высокую вспышечную заболеваемость в осенне-зимний период, значительно реже заболевания вызывают аденовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус [Селькова Е.П. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций. Применение амиксина. Пособие для врачей. М., 2004].
Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа А и В, вызывающие ежегодные эпидемии, экономический ущерб от которых исчисляется миллиардами долларов США. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа оценивается экспертами в сумму, достигающую 40 миллиардов руб. В мире каждый год от гриппа погибают 250-500 тысяч человек. В многочисленных исследованиях показана последовательная связь между гриппом и острым инфарктом миокарда [Кузнецова О.Ю., Плешанова Ж.В. Место современных комбинированных препаратов в лечении острых респираторновирусных инфекций в амбулаторной практике. Consilium medicum, 2012, 3: 74-83].
Смертность от некоторых форм гриппа, даже при высокотехнологичных методах лечения, составляет более 50%. При этом заболевание характеризуется, как правило, острым началом и тяжелым течением: высокой (40°C и более) температурой и длительной лихорадкой с симптомами интоксикации - головной болью, бессонницей, болевыми ощущениями в мышцах и суставах, менингеальными симптомами. Одно из неблагоприятных течений - это молниеносная форма, т.е. быстрое развитие геморрагического токсического отека легких и летальный исход от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [Int. J. Tuberc. Lung Dis. // 2007 - V.11. - N7. - С.710-721].
В ряде случаев вирусная инфекция предрасполагает к развитию осложнений, наиболее частыми из которых являются отит (чаще всего у детей), синусит (у взрослых), обострение хронического бронхита/ХОБЛ или бронхиальной астмы.
ОРВИ негриппозной этиологии чаще характеризуются более легким непродолжительным течением. Это связано с тем, что риновирусы поражают преимущественно эпителий верхних дыхательных путей, в то время как вирусы гриппа обладают тропностью к эпителию нижних отделов респираторного тракта и могут вызывать развитие острого трахеобронхита, бронхиолита. Пневмония является редким осложнением риновирусной инфекции, но развивается у 5-30% пациентов с гриппом А и у 10% пациентов с гриппом В [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн., 2009, 17(23): 1525].
Самым эффективным способом контроля за сезонной заболеваемостью гриппом до настоящего времени остается вакцинация. Вакцины, эффективной против риновирусной инфекции, не существует. Вакцины против гриппа в зависимости от технологии изготовления делятся на два класса: живые и инактивированные. Живые вакцины вводятся интраназально, традиционный путь введения инактивированных вакцин - подкожно или внутримышечно. Несмотря на перспективный неинвазивный путь введения и низкую стоимость живых вакцин, их применение ограничено из-за высокой реактогенности (развитие симптомов инфекции - головная боль, повышение температуры тела, недомогание), аллергенности и це
- 1 045870 лого ряда противопоказаний (возраст старше 50 лет, острые заболевания, заболевания внутренних органов, иммуносупрессия и другие). В этой связи для массовой профилактики гриппа рекомендованы инактивированные вакцины. Самым важным требованием к применяемым вакцинам является соответствие антигенного состава штаммам вируса гриппа, актуальным в данном эпидемиологическом сезоне [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23): 1525].
Главный недостаток вакцинации и специфической противовирусной профилактики состоит в том, что их действие ограничено только вирусами гриппа, защита против других возбудителей ОРВИ отсутствует. Перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма. При этом для отечественного здравоохранения характерно нередкое использование препаратов с ограниченной доказательной базой [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн, 2009, 17(23): 1525]. Препараты эхинацеи обладают слабым интерфероногенным действием, а серьезные исследования различных адаптогенов (женьшень, элеутерококк, аралия и пр.) для профилактики респираторных инфекций не проводились [Melchart D., Linde K., Fischer Р., Kaesmayr J. Echinacea for the prevention and treatment of the common cold. Cochrane Review, latest version 16 November 1998, In: The Cochrane Library, Oxford].
Лечение и профилактика противовирусными препаратами показана в следующих случаях [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн., 2009, 17(23): 1525]: 1) как дополнение к поздней вакцинации у лиц из групп риска в первые 2 недели после вакцинации (на период выработки антител); 2) для детей, которые вакцинируются впервые: прием препаратов показан в течение 6 недель после первой вакцинации (окончательная выработка антител заканчивается к 2 неделям после второй вакцинации); 3) для лиц с иммунодефицитом, которые на вакцинацию могут дать недостаточный иммунный ответ; 4) для лиц, которым вакцинация противопоказана (например, при аллергических реакциях на куриный белок); 5) у пожилых лиц, для которых эффективность вакцинации снижается и достигает 50-70%, как дополнение к вакцинации; 6) для невакцинированных лиц, находящихся в контакте с заболевшими родственниками и соседями; 7) когда имеется угроза пандемии; 8) при несоответствии антигенного состава используемой вакцины эпидемической ситуации.
Учитывая, что невозможно предсказать антигенную структуру будущего эпидемического (пандемического) вируса гриппа А, заблаговременное конструирование эффективных гриппозных вакцин затруднительно, поэтому важно иметь в арсенале химиотерапевтические средства профилактики и лечения заболеваний, вызываемых высокопатогенными штаммами вирусов.
Средства, обладающие прямым действием на вирус гриппа (блокаторы М2-каналов амантадин и римантадин, и ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир) применяют для экстренного лечения и профилактики гриппа.
Блокаторы М2-каналов активны в отношении вируса гриппа А. В терапии гриппа широко использовались и до сих пор используются препараты амантадин и римантадин, которые являются противовирусными в отношении штаммов вируса гриппа [Am. J. Med. -1997. - V.102(3A) - N17. - Р.55-60], [Watts J. Asian nations step up action to curb spread of avian influenza // Lancet. - 2004. - V.363 - N9406. - P.373]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат римантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А. Его профилактическая эффективность в периоды сезонных вспышек гриппа достигает 70-90% [Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Барсук А.Л. Исследование клинической эффективности и переносимости препарата АнтигриппинМаксимум при лечении ОРВИ (гриппа). Справочник поликлинического врача, 2010, 1: 3-7]. Кроме того, по данным исследований, применение римантадина также характеризуется снижением случаев гриппоподобных инфекций на 25% [Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj С, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet, 2006, 367(9507): 303-13].
Выраженный терапевтический эффект римантадин показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного М2-белка. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - Р. 10-15]. Однако, у римантадина как представителя группы адамантанов имеются ограничения в применении. При высоких дозах возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности, препарат может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.
Недостатком препаратов данной группы является быстро развивающаяся резистентность вируса к ним и ряд возможных нежелательных явлений (тошнота, снижение аппетита, головокружение, бессонница; в числе противопоказаний - острые заболевания печени, почек). В связи с этим применение римантадина не должно быть длительным (для профилактики его рекомендуют применять по 50 мг 1 раз в сутки в течение 10-15 дней). Важно, что на фоне остальных противовирусных средств римантадин наиболее выгоден экономически.
- 2 045870
В настоящее время широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа А и В - осельтамивир фосфат (oseltamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокируют способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов.
Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) действуют на вирусы гриппа А и В. Осельтамивир доступен в виде капсул. Профилактический прием разрешен с 12-летнего возраста: по 75 мг ежедневно 1 раз в сутки в течение не менее 10 дней. Препарат обладает приемлемым для рецептурного отпуска профилем безопасности, наблюдаемые нежелательные явления (головные боли, тошнота, диарея и прочие) чаще всего не требуют его отмены. Занамивир доступен только в ингаляционной форме, поэтому для профилактики не применяется.
Широкое использование ингибиторов нейраминидазы ограничивает их высокая стоимость. Кроме того, в различных регионах мира сообщается о растущей резистентности вирусов гриппа к этим препаратам [Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Рус. Мед. журн., 2009, 17(23): 1525].
В настоящее время отмечаются случаи возникновения устойчивости к осельтамивиру и занамивиру [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N353. - P.2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir Chem Chemother. - 2006. - V.17, N4. -P. 185192]. Это связано с мутациями в гене нейраминидазы, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. -V.430, N6996. - P.209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N.A., Salomon R. et al. Neuraminidase ingibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol.81. - P. 1241812426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // 30 Nature. 2005. - Vol. 437. - P. 1108]. Мутации, по некоторым данным, возникают примерно в 30% случаев. Ингибиторы нейраминидазы обладают также выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС.
В последнее время большое количество штаммов вируса гриппа А подтипа H5N1 приобрели устойчивость к осельтамивиру за счет замены одной аминокислоты в нейраминидазе (H274Y и N294S) (HuiLing Y., Ilyshina N.A., Salomon R. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol. 81. - P. 12418-12426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // Nature. - 2005. - Vol. 437. - P. 1108).
Препараты, обычно используемые против штаммов сезонного гриппа, могут оказаться неэффективными в отношении высокопатогенных штаммов.
В настоящее время широко обсуждается возможность использования для лечения и профилактики вирусных инфекций препаратов интерферонов (ИФН). Известно, что система ИФН является естественной защитной системой организма, основная роль которой - ингибирование репликации вирусов. Выделяют три основных типа интерферонов - интерфероны I типа, к которым относятся ИФН-α, ИФН-β, ИФН-τ и ИФН-ω, интерфероны II типа, к которым относится ИФН-γ, и интерфероны III типа, к которым относится ИФН-λ. Каждый из них в той или иной степени обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами, но наиболее выраженное противовирусное действие оказывает ИФН-α [Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005]. Ранее была широко распространена практика профилактического интраназального использования человеческого лейкоцитарного интерферона-α (ИФН). Однако высокая частота нежелательных явлений (кровянистых выделений из носа, гриппоподобных симптомов, сонливости, аллергических реакций и др.) снижала ценность данного метода. Сейчас в арсенале врача появились рекомбинантные формы ИФН, характеризующиеся хорошим профилем безопасности. Профилактическая эффективность интраназального применения ИФН доказана в целом ряде исследований и подтверждена результатами метаанализа [Jefferson T.O., Tyrrell D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 3]. К недостаткам данного подхода можно отнести побочные эффекты интерферонов.
Следовательно, существует потребность в разработке новых средств и доступных терапевтических форм для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.
Известно применение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты (глутарилгистамина), который обладает выраженной противовирусной активностью против широкого спектра вирусных возбудителей, в том числе вируса гриппа [Патент РФ № 2141483, 20.11.1999 г.].
- 3 045870
2-(Имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты.
Известно применение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики таких высокопатогенных инфекционных заболеваний как высокопатогенный грипп А, вызванный вирусами, имеющими индекс патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа [ЕА020283, 30.10.2014 г.].
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита С. Данное средство может также вводиться в комбинации с пэгилированным интерфероном и рибавирином. Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита С, обладающая выраженным противовирусным действием и эффективная в лечении вирусного гепатита С, позволяющая существенно снизить частоту побочных эффектов противовирусной терапии [Патент РФ № 2496512, 27.10.2013 г.].
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных (+)РНКсодержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов или роду флавивирусов, [WO 2014035297, 29.08.2013 г.].
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, за счет восстановления или увеличения плотности интерфероновых рецепторов для преодоления резистентности к терапии интерферонами [Патент РФ № 2595862, 27.08.2016 г., Патент РФ № 2668538, 01.10.2018 г.].
В связи с его выраженной противовирусной и противовоспалительной активностью, 2-(имидазол-4ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты нашел широкое применение в медицине в качестве средства для лечения и профилактики гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) и был зарегистрирован в качестве лекарственного средства под торговым названием Ингавирин®. Известное лекарственное средство Ингавирин® представлено в виде капсул.
Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в твердой лекарственной форме в виде таблеток или капсул, обладающей вирусотропной и иммуногенной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала 2(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, в качестве вспомогательных веществ лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат [Патент РФ № 2546002, 20.01.2014 г., WO 2015108440, 23.07.2015 г.].
Известен структурный аналог Ингавирина®, 1-[2-(Ш-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион, а также его применение для лечения хронических заболеваний верхних дыхательных путей, в частности, риносинусита [Патент РФ № RU 2562773], который представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции.
1-[2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион.
Риносинусит (PC) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139). Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.
При этом из уровня техники не известны жидкие лекарственные формы 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или 1-[2-(Ш-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диона, а также - их совместное применение в одной лекарственной форме для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.
Жидкие лекарственные формы, в том числе сиропы, составляют значительную часть ассортимента аптек. Их широкое применение обусловлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами:
в их составе возможно снижение раздражающего действия некоторых лекарственных веществ;
данная лекарственная форма проста и удобна для применения;
с использованием жидких лекарственных форм возможна маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ, а также возможность точного дозирования в широком диапазоне доз, что особенно важно в детской практике.
Но, вместе с тем, имеются и недостатки, основными из которых являются неустойчивость при хранении и подверженность микробиологическому загрязнению, а также то, что далеко не все биологически
- 4 045870 активные вещества эффективны в такой лекарственной форме.
Ранее авторами неоднократно предпринимались попытки создания жидкой лекарственной формы 2(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты. Несмотря на то, что жидкая лекарственная форма 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты может иметь большое количество преимуществ, включая большее удобство приема для пациентов и легкость ее дозирования, задача ее создания является очень сложной, поскольку в растворе, в отличие от твердых лекарственных форм, происходит множество химических превращений, в том числе и образование нежелательных примесей в процессе хранения. Как показано ниже, авторам после многих попыток впервые удалось разработать стабильные жидкие лекарственные формы 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, приемлемые для фармацевтического применения.
Авторы неожиданно обнаружили, что стабильность жидкой лекарственной формы 2-(имидазол-4ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты и подавление образования нежелательных примесей можно обеспечить, контролируя рН жидкой лекарственной формы в определенном диапазоне. При этом при поддержании рН в данном диапазоне не происходит образование нежелательных примесей в количествах, превышающих нормативные ограничения на уровень примесей в готовых лекарственных формах.
Также авторы неожиданно обнаружили, что уровень нежелательных примесей, например гистамина, в жидкой лекарственной форме 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты можно контролировать на приемлемом очень низком уровне при наличии в жидкой лекарственной форме некоторых количеств 1-[2-(Ш-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диона с образованием нетоксичных фармацевтически приемлемых соединений, например
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новой стабильной и пригодной для применения в фармацевтике лекарственной формы 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, обеспечивающей высокую противовирусную активность, оптимальную скорость наступления терапевтического эффекта и повышение удобства применения, а также расширение арсенала лекарственных средств, обладающих противовирусным действием.
Поставленная задача решается, а результат достигается созданием стабильной жидкой лекарственной формы для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащей 2(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и вспомогательные вещества.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что рН жидкой лекарственной формы составляет 3-8, более предпочтительно, 4-8, еще более предпочтительно, 5-8, еще более предпочтительно, 5-7, еще более предпочтительно, 6-7, еще более предпочтительно, 6,3-6,7, наиболее предпочтительно, 6,5.
Поставленная задача решается, а результат достигается также созданием новой жидкой лекарственной формы для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащей 2(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, а также 1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и вспомогательные вещества.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что массовое соотношение 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли к 1-[2-(Ш-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диону или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10000:1 до 1:2, предпочтительно от 10000:1 до 20:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 200:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 2000:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 1000:1.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что 1-[2-(1Hимидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве не более 50 мас.% от содержания 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, предпочтительно, не более 10 мас.%, еще более предпочтительно, не более 5 мас.%, еще более предпочтительно не более 1 мас.%, еще более предпочтительно не более 0,2 мас.%, еще более предпочтительно 0,1-0,01 мас.%.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что дополнительно содержит кислоту.
Кислота может представлять собой органическую или неорганическую кислоту. Неорганическая кислота может быть выбрана из группы, включающей соляную, фосфорную и серную.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что кислота представляет собой органическую кислоту.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты.
- 5 045870
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества выбраны из стабилизатора, консерванта, загустителя, подсластителя, ароматизатора и воды.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что стабилизатор представляет собой камеди, хитозан, жирные кислоты и их соли, глицерин, пропиленгликоль и трагакант.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой малиновый, клубничный, апельсиновый, ягодный, абрикосовый, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор как в сухом, так и в жидком виде.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что концентрация 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты составляет от 1 до 50 мг/мл, предпочтительно от 5 до 30 мг/мл, от 5 до 25 мг/мл, от 5 до 10 мг/мл, еще более предпочтительно 6 мг/мл.
Более предпочтительной является жидкая лекарственная форма, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества содержатся в количестве, г:
мальтитол жидкий - 20,0-50,0;
глицерин - 0,0-40,0;
кислота лимонная - 0,01-1,0;
ксантановая камедь - 0,1-5,0;
метилпарагидроксибензоат натрия - 0,1-5,0;
вода очищенная - до 100 мл.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения или профилактики гриппа и ОРВИ, согласно которому субъекту вводят жидкую лекарственную форму по настоящему изобретению перорально.
Предметом настоящего изобретения также является применение 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в виде жидкой лекарственной формы для лечения или профилактики гриппа и ОРВИ.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в 2-(имидазол-4ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа введения и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами стабилизаторов являются камеди (например, ксантановая, геллановая, конжаковая), жирные кислоты и их соли, пектин и трагакант. Примерами консервантов являются бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами загустителей являются глицерин, альгиновая кислота, гуммиарабик, глюкоза, сахароза, фруктоза, агар-агар, метилцеллюлоза и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами подсластителей являются мальтитол, изомальтит, сукралоза, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически
- 6 045870 приемлемые соли. Примерами распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли. Фармацевтическая композиция для перорального, местного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как пероральные растворы или суспензии, сиропы, сублингвальные, трансбуккальные и местные формы введения.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями. Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, например, в пероральных формах используются дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса, антисептические агенты.
Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины содержащий, содержит означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин сироп в настоящем изобретении подразумевает любую жидкую лекарственную форму, раствор или эликсир, предназначенные для приема внутрь, предпочтительно, но не обязательно, содержащую загуститель, включающую действующие и вспомогательные вещества. В зависимости от состава и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ, сироп может иметь опалесценцию или представлять собой гетерогенную дисперсную систему (чаще всего суспензию). Дополнительные жидкие лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой растворы для распыления в полости рта.
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
- 7 045870
Пример 1. Получение сиропа, содержащего 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты.
Порошки 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, а также твердых вспомогательных веществ (метилпарагидроксибензоат натрия, ксантановая камедь) просеивали через сито с размером ячеек 250 мкм. Просеянные порошки, а также жидкие вспомогательные вещества (глицерин, мальтитол жидкий), а также воду очищенную в соответствии с расчетом взвешивали на калиброванных поверенных весах в индивидуальные промаркированные емкости.
Получение раствора лимонной кислоты.
Кислоту лимонную моногидрат просеивали через сито с размером ячеек 800 мкм. К просеянной лимонной кислоте добавляли воду очищенную для приготовления 20,0% водного раствора лимонной кислоты. Полученный раствор фильтровали через металлическое сито с размером отверстий 200 мкм в чистую индивидуальную промаркированную емкость.
Получение раствора ксантановой камеди.
Глицерин помещали в производственную емкость. С помощью верхнеприводной мешалки без нагрева при перемешивании к глицерину порциями добавляли просеянную ксантановую камедь. Перемешивание продолжали с повышением оборотов мешалки при комнатной температуре от 20 до 45 мин.
Затем в подготовленный реактор с мешалкой загружали воду очищенную, включали перемешивающее устройство и порционно вносили просеянный метилпарагидроксибензоат натрия, визуально контролируя его растворение.
По окончании растворения метилпарагидроксибензоата натрия из технологической емкости в реактор порционно вносили просеянный 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, визуально контролируя растворение.
По окончании растворения 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в реактор порционно вносили отвешенный мальтитол.
По окончании растворения мальтитола в реактор порционно вносили раствор ксантановой камеди.
Затем в реактор вносили отфильтрованный 20% водный раствор лимонной кислоты. Затем в реактор порционно вносили ароматизатор.
После внесения всех компонентов обороты мешалки снижали и давали раствору выстоять от 1 до 3 ч, за это время происходила гидратация ксантановой камеди в сиропе. рН сиропа доводили до 6,4 добавлением 20% водного раствора кислоты лимонной.
По окончании времени выдержки нефильтрованного раствора полупродукт передавали на стадию получения фильтрованного раствора с помощью фильтра с размером пор не более 1,2 мкм в герметичную производственную емкость.
Наполнение проводили во флаконы. Препарат дозировали по объему. Объем дозы наполнения контролировали по массе на соответствие требованиям ГФ XIII (ОФС. 1.4.2.0007.15). Для этого использовали весы. Флаконы с препаратом укупоривали.
Согласно указанной методике получали составы, приведенные в табл. 1.
Таблица 1
Получение сиропов, содержащих в качестве активного вещества
2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты
Наименование | Состав на 100 мл фильтрованного сиропа | ||
Состав 1 | Состав 2 | Состав 3 | |
г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 0,10 | 0,600 | 5,0 |
Глицерин | 39,60 | 20,610 | 12,60 |
Ксантановая камедь | 4,950 | 0,252 | 0,155 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 0,105 | 0,177 | 4,775 |
Мальтитол жидкий | 21,50 | 34,350 | 49,50 |
Кислота лимонная моногидрат | 0,955 | 0,037 | 0,010 |
Ароматизатор | - | 0,115 | - |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100 мл | до 100 мл |
Пример 2. Исследование влияния рН сиропа на стабильность готовой лекарственной формы при хранении.
Аналогично примеру 1 дополнительно получали сиропы следующего состава, г:
2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты - 0,6;
мальтитол жидкий - 34,35;
глицерин - 20,61;
ксантановая камедь - 0,252;
метилпарагидроксибензоат натрия - 0,177;
вода очищенная - до 100 мл.
рН сиропа доводили до рН 3, 5, 8 и 9 добавлением 20% водного раствора кислоты лимонной или 1
- 8 045870
М водного раствора гидроксида натрия при перемешивании.
Стабильность сиропа оценивали по содержанию действующего вещества 2-(имидазол-4ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты при 4-х различных значениях рН методом ускоренного старения.
Все образцы хранили в стеклянных или пластиковых флаконах в климатической камере в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Метод ускоренного старения заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.
По результатам, полученным в процессе ускоренного старения лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
Срок годности (С) при температуре хранения (txp) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при повышенной температуре экспериментального хранения (t,) следующей зависимостью:
где коэффициент соответствия К = А 10 . Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°C.
В соответствии с ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (tj-txp), равного 30°C, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.
Статистическую обработку результатов исследования проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.
У становлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новой жидкая лекарственная форма в виде сиропа по настоящему изобретению остается стабильной и химически чистой при значениях рН до 8,0. При повышении рН сироп остается химически чистым в течение менее 10 суток, далее содержание действующего вещества значительно уменьшается и увеличивается содержание примесей, что обуславливает выбор значений рН нового сиропа по настоящему изобретению для достижения более высокой стабильности при хранении (см. табл. 2).
Таблица 2
Оценка стабильности полученных лекарственных форм методом ускоренного старения
время хранения при (t3-txp)=30°C, сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания в сиропе при различных значениях pH | ||||
3,0 | 5,0 | 6,4 * | 8,0 | 9,0 | |
0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
10 | 99,5 | 99,9 | 100 | 99,5 | 91,9 |
20 | 99,4 | 99,5 | 99,7 | 99,3 | 86,5 |
30 | 99,2 | 99,2 | 99,4 | 99,0 | 81,1 |
40 | 98,5 | 98,7 | 99,0 | 98,4 | 77,8 |
50 | 98,0 | 98,2 | 98,7 | 97,9 | 71,2 |
60 | 97,5 | 97,8 | 98,3 | 97,3 | 65,7 |
71 | 96,4 | 97,0 | 97,9 | 96,5 | 60,0 |
* состав 1 из примера 1.
Пример 3. Получение сиропов с различными рН и концентрациями активного вещества.
В соответствии с методикой, приведенной в примере 1, аналогичным образом получали сиропы с различными составами вспомогательных веществ, имеющие различный рН и дозировку активного вещества.
Примеры составов сиропов, полученных по настоящему изобретению, приведены в табл. 3-30.
- 9 045870
Таблица 3
Получение сиропа с рН 4,0 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 282,40 | 24,000 |
Мальтитол жидкий | 412,20 | 36,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 3,00 | 0,257 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 4
Получение сиропа с рН 3,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 282,40 | 24,000 |
Мальтитол жидкий | 412,20 | 36,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,22 | 0,210 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 5
Получение сиропа с рН 5,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 282,40 | 24,000 |
Мальтитол жидкий | 412,20 | 36,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 0,176 | 0,030 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 6
Получение сиропа с рН 7,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 282,40 | 24,000 |
Мальтитол жидкий | 412,20 | 36,000 |
Гидроксида натрия 1 М раствор | 0,077 | 0,007 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
- 10 045870
Таблица 7
Получение сиропа с рН 5,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой 1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 282,40 | 24,000 |
Мальтитол жидкий | 412,20 | 36,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 1,20 | 0,103 |
Ароматизатор клубника | 1,54 | 0,132 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 8
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор абрикос | 0,92 | 0,079 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 9
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор дыня | 0,58 | 0,050 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 10
Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
- 11 045870
Таблица 11
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 12
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор груша | 1,16 | 0,099 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 13
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор лимонад | 0,12 | 0,010 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 14
Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
- 12 045870
Таблица 15
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 3,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 3,50 | 0,300 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор манго | 0,30 | 0,026 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 16
Получение сиропа с рН 5,0 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид ________________пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл____________________
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,60 | 0,137 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 17
Получение сиропа с рН 5,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 18
Получение сиропа с рН 6,0 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,00 | 0,086 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
- 13 045870
Таблица 19
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор абрикос | 0,94 | 0,081 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 20
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор клубника | 0,58 | 0,050 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 21
Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 22
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
- 14 045870
Таблица 23
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор груша | 1,16 | 0,100 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 24
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, | Содержание, |
мг/мл | % (масс.) | |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор лимонад | 0,24 | 0,021 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 25
Получение сиропа с рН 5,8 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 17,5 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 17,50 | 1,500 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,103 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор малина | 0,24 | 0,021 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 26
Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 7,0 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 7,00 | 0,600 |
Глицерин | 326,20 | 28,000 |
Мальтитол жидкий | 286,25 | 25,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,105 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
- 15 045870
Таблица 27
Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 7,0 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 7,00 | 0,600 |
Глицерин | 209,70 | 18,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,105 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,56 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 28
Получение сиропа с рН 6,5 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 7,0 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 7,00 | 0,600 |
Мальтитол жидкий | 458,00 | 40,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 1,20 | 0,105 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,153 |
Ксантановая камедь | 2,56 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,64 | 0,055 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 29
Получение сиропа с рН 6,4 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 6,0 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 6,00 | 0,524 |
Глицерин | 206,10 | 18,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 0,374 | 0,033 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,155 |
Ксантановая камедь | 2,52 | 0,220 |
Ароматизатор малина | 1,145 | 0,100 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Таблица 30
Получение сиропа с рН 6,4 и концентрацией 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты 6,0 мг/мл
Наименование | Содержание, мг/мл | Содержание, % (масс.) |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 6,00 | 0,524 |
Глицерин | 206,10 | 18,000 |
Мальтитол жидкий | 343,50 | 30,000 |
Кислота лимонная моногидрат | 0,374 | 0,033 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | 1,78 | 0,155 |
Ксантановая камедь | 2,56 | 0,220 |
Ароматизатор слива | 0,76 | 0,060 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100% |
Все полученные составы сиропов тестируют на стабильность методом ВЭЖХ. Составы показывают высокую стабильность.
Пример 4. Получение сиропов различного состава.
В соответствии с методикой, приведенной в примере 1, аналогичным образом получали сиропы с различными составами вспомогательных веществ, имеющие рН в диапазоне 3-8.
Примеры составов сиропов, полученных по настоящему изобретению, приведены в табл. 31.
- 16 045870
Таблица 31
Получение сиропов с различным составом вспомогательных веществ
Наименование | Состав на 100 мл фильтрованного сиропа | ||
г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 0,600 | 0,600 | 0,600 |
Глицерин | - | 20,65 | - |
Глюкоза | - | - | 22,75 |
Агар-агар | 0,305 | - | - |
Геллановая камедь | - | 0,295 | - |
Стеариновая кислота | 0,485 | - | - |
Трагакант | - | - | 0,374 |
Метилпарагидроксибензоат натрия | - | 0,180 | - |
Бензиловый спир | - | - | 0,192 |
Бензойная кислота | 0,125 | - | - |
Мальтитол | 35,72 | 34,35 | - |
Лактитол | - | - | 31,54 |
Кислота лимонная | - | - | 0,042 |
Кислота яблочная | 0,055 | - | - |
Кислота уксусная | - | 0,031 | - |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100 мл | до 100 мл |
Итого: | 114,5 | 114,5 | 114,5 |
рН каждого сиропа доводили до рН 3, 5, 8 титрованием растворами гидроксида натрия и соответствующей кислотой при перемешивании.
Все полученные составы сиропов тестировали на стабильность методом ВЭЖХ. Составы показывают высокую стабильность, что свидетельствует о том, что стабильность жидкой лекарственной формы 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты обусловлена, главным образом, значением рН, а не составом конкретных вспомогательных веществ, которые сильно варьировали по химической природе для составов, приведенных в табл. 3.
Таким образом, было неожиданно установлено, что наибольшая стабильность 2-(имидазол-4ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в жидкой лекарственной форме достигается при доведении рН жидкой лекарственной формы до значений 3-8.
Пример 5. Получение сиропа, содержащего 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион.
Составы сиропов, содержащих совместно 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион получали аналогично методике из примера 1, с тем отличием, что после стадии растворения 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в реактор порционно вносили рассчитанное количество просеянного 1-[2-(Ш-имидазол-4-ил)этил]пиперидин2,6-диона, визуально контролируя растворение последнего (см. табл. 32).
Таблица 32
Составы сиропов, содержащих 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1H___________________имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион___________________
Наименование | Состав на 100 мл фильтрованного сиропа | |||
Состав 4 | Состав 5 | Состав 6 | Состав 7 | |
г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | г на флакон 100 мл | |
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты | 0,10 | 0,600 | 5,0 | 0,600 |
1 - [2-( 1 Н-имид азол-4ил)этил] пипер ид ин-2,6-дион | 0,20 | 0,012 | 0,005 | 0,00018 |
Глицерин | 39,40 | 20,61 | 12,60 | 20,610 |
Ксантановая камедь | 4,950 | 0,252 | 0,155 | 0,252 |
Метилпарагидрокси-бензоат натрия | 0,105 | 0,177 | 4,775 | 0,177 |
Мальтитол жидкий | 21,50 | 34,338 | 49,495 | 34,350 |
Кислота лимонная моногидрат | 0,955 | 0,037 | 0,010 | 0,037 |
Ароматизатор | - | 0,115 | - | 0,115 |
Вода очищенная | до 100 мл | до 100 мл | до 100 мл | до 100 мл |
Пример 6. Исследование влияния рН сиропа на стабильность готовой лекарственной формы, содержащей 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион, при хранении.
Аналогично примеру 5 дополнительно получали сиропы следующего состава, г:
2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты - 0,600;
- 17 045870
1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион - 0,012;
мальтитол жидкий - 34,338;
глицерин - 20,610;
ксантановая камедь - 0,252;
метилпарагидроксибензоат натрия - 0,177;
вода очищенная - до 100 мл, в которых рН сиропа доводили до рН 3; 5; 6; 8; и 9 добавлением 20% водного раствора кислоты лимонной или 1М водного раствора гидроксида натрия при перемешивании.
Стабильность сиропа оценивали по содержанию примести гистамина при 5 различных значениях рН методом ускоренного старения согласно примеру 2. Содержание гистамина определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартного раствора гистамина дигидрохлорида.
Таблица 33
Оценка уровня продуктов гидролиза в полученных лекарственных формах в условиях ускоренного старения
время хранения при (t3-txp)=30oC, сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество гистамина в молярных % от первоначального содержания глутарилгистамина при различных значениях pH | ||||
3,0 | 5,0 | 6,0 | 8,0 | 9,0 | |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,1 |
30 | 0 | 0 | 0 | 0,1 | 0,2 |
40 | 0,1 | 0 | 0 | 0,2 | 0,3 |
50 | 0,2 | 0,1 | 0 | 0,3 | 0,6 |
60 | 0,4 | 0,2 | 0 | 0,7 | 0,9 |
71 | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0,9 | 1,0 |
Установлено, что при хранении в условиях ускоренного старения в жидкой лекарственной форме по настоящему изобретению, содержащей 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и 1-[2(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-дион, уровень гистамина удается поддерживать на относительно низком допустимом уровне даже при щелочном рН.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии, химико-фармацевтической промышленности.
Claims (30)
1. Жидкая лекарственная форма для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащая 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет от 3 до 8.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту.
3. Лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что кислота представляет собой органическую кислоту.
4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты.
5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей стабилизатор, консервант, загуститель, подсластитель, ароматизатор и воду.
6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что стабилизатор выбран из группы, включающей камеди, хитозан, жирные кислоты и их фармацевтически приемлемые соли, глицерин, пропиленгликоль и трагакант.
7. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.
8. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.
9. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.
10. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой малиновый, апельсиновый, ягодный, клубничный, абрикосовый, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор.
- 18 045870
11. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что концентрация 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты составляет от 1 до 50 мг/мл.
12. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества содержатся в количестве, г:
мальтитол жидкий - 20,0-50,0;
глицерин - 0,0-40,0;
кислота лимонная - 0,01-1,0;
ксантановая камедь - 0,1-5,0;
метилпарагидроксибензоат натрия - 0,1-5,0;
вода очищенная - до 100 мл.
13. Лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что содержит следующие вещества, г на 100 мл:
Имидазолилэтанамид
0,600 глицерин
20,610 ксантановая камедь
0,252 мальтитол
34,350 метилпарагидроксибензоат натрия
0,177
Кислота лимонная моногидрат
0,037 вода очищенная
До 100 мл
14. Жидкая лекарственная форма для перорального введения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, содержащая 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, а также 1-[2-(Ш-имидазол-4ил)этил]пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет от 3 до 8.
15. Лекарственная форма по п.14, отличающаяся тем, что массовое соотношение 2-(имидазол-4ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли к 1-[2-(1Нимидазол-4-ил)этил]пиперидин-2,6-диону или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10000:1 до 1:2, предпочтительно от 10000:1 до 20:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 200:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 2000:1, еще более предпочтительно от 10000:1 до 1000:1.
16. Лекарственная форма по п.14, отличающаяся тем, что 1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин2,6-дион или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве не более 50 мас.% от содержания 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, предпочтительно не более 10 мас.%, еще более предпочтительно не более 5 мас.%, еще более предпочтительно не более 1 мас.%, еще более предпочтительно не более 0,2 мас.%, еще более предпочтительно 0,1-0,01 мас.%.
17. Лекарственная форма по п.14, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту.
18. Лекарственная форма по п.17, отличающаяся тем, что кислота представляет собой органическую кислоту.
19. Лекарственная форма по п.18, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты.
20. Лекарственная форма по п.14, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей стабилизатор, консервант, загуститель, подсластитель, ароматизатор и воду.
21. Лекарственная форма по п.20, отличающаяся тем, что стабилизатор выбран из группы, включающей камеди, хитозан, жирные кислоты и их фармацевтически приемлемые соли, глицерин, пропиленгликоль и трагакант.
22. Лекарственная форма по п.20, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.
23. Лекарственная форма по п.20, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.
24. Лекарственная форма по п.20, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.
25. Лекарственная форма по п.20, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой малиновый, клубничный, апельсиновый, ягодный, абрикосовый, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор.
26. Лекарственная форма по п.14, отличающаяся тем, что концентрация 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты составляет от 1 до 50 мг/мл.
27. Лекарственная форма по любому из пп.14-26, отличающаяся тем, что вспомогательные вещест
- 19 045870 ва содержатся в количестве, г:
мальтитол жидкий - 20,0-50,0;
глицерин - 0,0-40,0;
кислота лимонная - 0,01-1,0;
ксантановая камедь - 0,1-5,0;
метилпарагидроксибензоат натрия - 0,1-5,0;
вода очищенная - до 100 мл.
28. Лекарственная форма по п.27, отличающаяся тем, что содержит следующие вещества, г на 100 мл:
Имидазолилэтанамид пентандионовой кислоты
0,600
1 - [2-( 1 Н-имид азол-4-ил)этил] пиперидин-2,6-дион
0,00018
Глицерин
20,610
Ксантановая камедь
0,252
Мальтитол
34,350
Метилпарагидроксибензоат натрия
0,177
Кислота лимонная моногидрат
0,037
Вода очищенная
До 100 мл.
29. Способ лечения и/или профилактики гриппа и ОРВИ, согласно которому субъекту перорально вводят жидкую лекарственную форму по любому из пп.1-13 или жидкую лекарственную форму по любому из пп.14-28.
30. Применение жидкой лекарственной формы для перорального введения по любому из пп.1-13 или жидкой лекарственной формы по любому из пп.14-28 для лечения и/или профилактики гриппа и ОРВИ.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018137368 | 2018-10-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045870B1 true EA045870B1 (ru) | 2024-01-11 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI796665B (zh) | 1'-氰基經取代碳核苷類似物之吸入式調配物 | |
JP5683719B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
US11365216B2 (en) | Antiviral immunotropic agent for the treatment of acute respiratory viral infections | |
ES2379775T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones del aparato respiratorio | |
US20120070417A1 (en) | Anti-influenza formulations and methods | |
US20220193010A1 (en) | Methods of using dipivefrin | |
RU2728939C1 (ru) | Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции covid-19 | |
RU2737086C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
JP2004513099A (ja) | 喘息を治療するためのトルテロジンの使用 | |
EP2604264A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating viral diseases | |
RU2744854C1 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
RU2770521C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
RU2770518C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
EA045870B1 (ru) | Лекарственная форма для лечения гриппа и орви | |
WO2021049980A1 (ru) | Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
KR20190009294A (ko) | 비강 울혈을 치료/예방하기 위한 카르복실산 | |
RU2746692C1 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
EP3906934A1 (en) | Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections | |
WO2020132263A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
RU2791902C2 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2745265C2 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
EA044475B1 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2782532C2 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
US20220233683A1 (en) | Methods and compositions for treating infections | |
JP5311825B2 (ja) | 2−イミダゾリン構造を有するα−交感神経興奮薬の新規な使用 |